Поиск антагонистов пуриновых рецепторов тромбоцитов среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Стуковина, Анна Юрьевна

• Стуковина, Анна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стуковина, Анна Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.„.

ГЛАВА I. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПУРИНЕРГИЧЕСКОЙ МЕДИАЦИИ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПРОЦЕССОВ, ОПОСРЕДОВАННЫХ Р2-ПУРИНОРЕЦЕПТОРАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).~.—

L1. Структурно-функциональные особенности пуринергнческой медиации и возможностн фармакологической регуляции.»».

1.2. Пурннергнчсскис рецепторы тромбоцитов.

1.3. Лекарственные средства, проявляющие антагонистические свойства но отношению к пури новым рецепторам тромбоцитов.,.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск антагонистов пуриновых рецепторов тромбоцитов среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств»

В настоящее время накоплен обширный фактический материал, свидетельствующий о том, что Р2-пурннорецегггоры могуг представлять собой мишень для фармакологического воздействия (Знганшин А,У., Знганшина Л.Е , Бернсток Дж., 2002; Burstock G., Wood J.N,, 1996; Ziganshina L.E, et a!,, 1996; Collo G, et al,, 1997; Bodin P., Burnstock G., 1998; Inoue K-, 1998; Dunn P.M., 2QOO; Mulryan K. et al., 2000; Bogoussla%'sky 2001) и создания лекарственных средств принципиально нового механизма действия (Mast S.G., (992; Williams М.,1993; Speckling М., Williams М., 1996)~ Большое многообразие подтипов Р2рецепторов делает возможным разработку органо- или ткансслеинфкчньгх препаратов, направленно моделирующих те илн иные функции (Знганшнн А.У., Зи Ганшина JI.E., Бернсгок Дж, 2002). АДФ, являясь важнейшим физиологическим метаболитом, обеспечивающим первичный гемостаз, индуцирует агрегацию тромбоцитов под воздействием любых индукторов (Dorsam R.T., Kunapuli S.P., 2004), В настоящий момент установлено,, что на мембране тромбоцитов имеются три полтипа пуринорсиепторов: Р2Х|, P2Y, н P2Y,2 (Khakh B.S. et al., 2001; Kunapuli S.P, el a!., 2003). P2Y,-рецепторы выполняют ключевую роль в тромбообразованни и могут представлять собой возможную мишень для создания лекарственных препаратов, препятствующих реализации данного процесса на стадии обратимой агрегации тромбоцитов, для терапии ряда заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогеиного потенциала крови (Kunapuli S.P. et al, 2003). При блокаде пуриновых P2Yir рецепторов тромбоцитов не происходит связывание АДФ с рецепторами и предупреждается активируемое комплексом GP ПЬ/Ша взаимодействие тромбоцитов между собой, являющееся заключительным этапом агрегации при воздействии любого активатора (Paul B.Z., Jin J. et al., 1999; Kunapuli S.P. et al, 2003),

Химический класс производных бешнмндазола считается перспективным для разработки гемореологнческнх препаратов - эффективных ингибиторов агрегации тромбоцитов (Rusu G-, Danila G., Nechifor M„ 1993; Rehse К., Brikhofcr G., 1995; Lagorce J.F. et al., 1995; Riviere M, 1997; Saezewski F el al, 1998; Chackalamannil S, et al. 2003; Subramanian R. el al., 2003). В исследованиях, проведенных в Волгоградском государственном медицинском университете, была установлена антиагрегантная активность ряда гетероциклических производных бензимидазола по отношению к АДФ-индуцнрованной агрегации тромбоцитов (Ковалев С.Г., Турчаева А.Ф,, 1992; Турчаева А,Ф.Ч 1995; Дудченко Г.П., Спасов А,А,( Аниснмова В,А,( 1995), Учитывая данный факт, а также сходство химического строения с пуриновыми лигандамн, представляется интересным поиск веществ, избирательно блокирующих п урн новые рецепторы тромбоцитов, в частности, P2Y, и Р2Уц-подтнпы, среди данного класса соединений.

Связь задач исследований с проблемами фирмлисвтнчсски! наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом НИР Волгоградского государственного медицинского университета (номер государственной регистрации 01.20.02 15606). Тема работы утверждена на заседании Ученого Совета университета (протокол №1 от 14.01,2004 г.).

Цель исследования. Целью настоящего исследования является поиск антагонистов Р2У-рецспторов тромбоцитов среди конденсированных производных бентмидазола и изучение фармакологических свойств наиболее активных соединений.

Задачи исследования.

1. Проведение поиска веществ, демонстрирующих антагонистическую активность ктромбоиитарным Р2У,-пурнновым рецепторам.

2, Анализ зависимости между структурой и функциональной активностью исследованных соединений по отношению к Р2У| - подтипу пуриновых рецепторов тромбоцитов.

3, Изучение влияния наиболее активных соединений на P2Xt н Р2Уц подтипы рецепторов тромбоцитов.

4, Исследование влияния наиболее эффективных соединений на показатели сосуднсто-тромбонитарного и коагуляцнонного гемостаза у ннтактных животных.

5. Изучение антитромботическях свойств наиболее активных соединений на моделях артериального тромбоза (индуцированного хлоридом железа (III), электрическим током)

6. Выявление антнтромботнческих свойств соединений на модели генерализованного адреналнн-коллагеиового тромбоза.

Научная новншя. Впервые было проведено исследование способности ряда новых веществ, конденсированных производных бензнмндазола, блокировать различные подтипы пурнновых рецепторов мембраны тромбоцитов. Проведен аншп зависимости между химической структурой веществ и выраженностью антагонистических свойств по отношению к P2Y(-подтипу пурнновых рецепторов мембраны тромбоцитов. Установлено, что наибольшими P2Y| - антагонистическими свойствами среди исследованных соединений обладают Ni-замещенные имндазо( 1,2-а]бензммндаюла, содержащие морфолнноэтнльиый радикал в Ni-положсннн, при этом уменьшение полярности заместителя во втором положении гетероциклического ядра способствует повышению P2Yблокирующей активности. Полученные результаты исследований могут явиться основой для проведения целенапра&^енного поиска новых субстанций со свойствами лнгандов пурнновых рецепторов

Впервые в ходе работы получены данные о влиянии соединений РУ-722 и РУ-286 на изменение функциональной активности тромбоцитов при действии агоннстов пуриновых рецепторов: АДФ и 2-метилтио-АТФ. Изучено влияние данных веществ на сосуднсто-тромбоцнтарный и коагуляцнонный гемостаз. Похазано, что соединения РУ-722 н РУ-286 проявляют антитромботнческие свойства на моделях тромбоза различного генеза.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности поиска внтнагрегантных веществ, блокирующих Р2У-реиопторы тромбоцитов, среди конденсированных бензимндазольных систем. Результаты выявленных закономерностей между Р2У-аитагоиистической активностью производных бензнмндазола н их химической структурой могут служить основой для направленно ГО поиска веществ, обладающих данным видом фармакологической активности. Выявленные эффекты соединений РУ-722 и РУ-286, превосходящие но величине активности тиклопчднн, определяют перспективность проведения дальнейших фармакологических н токсикологических исследований данных веществ с целью создания на их основе новых лекарственных препаратов, обладающих антиагрегантными свойствами.

Реализаций результатов исследования. По результатам исследований разработаны информационное письмо «Зависимость между P2Yj-антагоннстической активностью и химической структурой кондесированных производных бензнмидазола», внедренное в план работы НИИ ФОХ при ГОУ ВПО «Ростовский государственный университет» (акт внедрения от 10,09.2006). информационное письмо «Антиагрегантные и антнтромботнческнс свойства новых соединений - производных имидаэо[1г2-а]бензимидазола РУ-722 и РУ-286, блокирующих Р2У-рецепторы тромбоцитов», внедренное в план работы НИИ Фармакологии ВолГМУ и Волгоградского научного центра РАМН и АВО (акты внедрения от 05,09,2006), Материалы информационного письма «Антиагрегантные и антнтромботические свойства новых производных имида-зо| 1,2-aJ бензимндазола, блокирующих Р2У*рецепторы тромбоцитов» внедрены в план работы кафедр фармакологии Кубанского государственного медицинского университета (акт внедрения от 08.09.2006), Саратовского государственного медицинского университета (акт внедрения от 07,11.2006), а также кафедры фармакологии и биофармзшш ФУ В Волгоградского государственного медицинского университета (акт внедрения от 06,09.2006). Основные положения, выносимые на защиту.

1. Nj- морфолнноэтнлзамещеиные нмндазо[]»2-а]бенэнмидазола перспективная группа химических соединений для поиска ноных высокоэффективных P2Y, - антагонистов.

2. Соединения РУ-722 и РУ-286 проявляют выраженную антииурннергическую активность, блокируя изменения функциональной активности тромбоцитов» вызванные агониетамн Р2У-пурннорсцепторов.

3. Соединения РУ-722 и РУ-286 ингибируют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и коллагеном, при этом не влияя на коагулографические показатели.

4. Соединения РУ~722 и РУ-286 проявляют антнтромботнческие свойства в условиях целостного организма на тромбоцит-зависимых моделях артериального тромбоза (индуцированного поверхностной аппликацией хлоридом железа (HI), электрическим током), а также при внутривенном введении адреналина и коллагена.

Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались н обсуждались на 6] - 64-й итоговых научных конференциях студентов и молодых уч£ных ВолГМУ, Волгоград, 2003-2006 гг.; VIII-XI Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград, 20032006 гг.

Публикации. По теме днссергации опубликовано J0 работ.

Объёч н структура диссертации, Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 30 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов исследования (глава II), экспериментальной части (главы iu-V), обсуждения результатов (глава VI), выводов и списка литературы, включающего 202 источника, в том числе 152 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Стуковина, Анна Юрьевна

ВЫВОДЫ

I - Исследованные N9- н N,-замешенные нмнлазо[1,2-а]бензиммдазола и N гзамещенные 2-аминобензимндазояа проявляют свойства антагонистов пуриновых P2Y|-рецепторов.

2. Наибольшей Р2Y i-б локирующей активностью обладают N | -морфол иноалкилзамешенные имндазо[ 1,2-а]беиэимндазола, содержащие у второго углеродного атома фенильный радикал.

3. Соединения РУ-722 и РУ-286 проявляют антагонистические свойства по отношению к P2Y|- и Р2У|г-подгипам тромбоцнтарных пуриновых рецепторов. Соединение РУ-722 проявляет Р2Х|-блокирующую активность.

4. Соединения РУ-722 и РУ-286 при пероральном введении проявляют выраженные антнагрегантные свойства, по влиянию на АДФ-индуцнрованную агрегацию превосходят тиклопндин в 2 и 1,7 раза соответственно, но уступают клопндогрелю. Соединения РУ-722 и РУ-286 ингибнруют коллаген-индуинрованную агрегацию тромбоцитов, при этом их эффект сопоставим с препаратами сравнения. Соединение РУ-286 достоверно понижает здрсналин-нндуцированную агрегацию тромбоцитов. При однократном введении соединения РУ-722 и РУ-286 не оказывают влияния на кекпулофафнческне показатели,

5. Соединения РУ-722 и РУ-286 проявляют выраженные антитромботическне свойства в условиях in vjvo на моделях артериальных тромбозов (индуцированного хлоридом железа (III)t электрическим током). По уровню активности соединения РУ-722 и РУ-286 превосходят препарат сравнения тиклопндин, но уступают по выражен кост и эффекта клопндогрелю.

6. Вещества РУ-722 и РУ-286 увеличивают выживаемость животных на модели генерализованного адреналин-коллагенового тромбоза, при этом их антктромботнческая активность превышает таковую тиклопндниа в 1,9 н 2,3 раза, но уступает клопндогрелю на 34.4% 20%, соответственно.

5,4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате ряда проведенных исследований, вое производящих процесс тромбообразования при повреждении стенки артерий факторами различного генеза (электрический ток, поверхностная аппликация раствора хлорида железа (Ш)), а также при сдвиге динамического равновесия систем, обеспечивающих нормальный гемостаз, в сторону повышения активности тромбообразуюшей системы, установлена высокая антитромботическая активность соединений РУ - 722 и РУ-286 при их однократном пероральном введении интактным крысам за 2 часа до моделирования тромбозов.

На модели тромбоза сонной артерии, индуцированного обработкой сосуда 50% раствором хлорида железа (III), интервал времени от момента начала действия повреждающего агента до полной окклюзии сосуда на фоне действия исследуемых соединений превышает 150 минут, что более чем в б раз превышает время полного артериального тромбоза в контрольной группе н больше, чем в 3,6 раза — по сравнению с экспериментальной группой, получивших тиклопидии. Но времени регистрации уменьшения исходного кровотока до 50% исследуемые соединения превосходят тнклопндин, для соединения РУ-286 и клопидогреля этот параметр не удастся зафиксировать в течение 2,5 часов допплерографинеской регистрации. По значениям средней объемной скорости соединение РУ-722 достоверно не отличается от клопидогреля на протяжении 40 минут от наложения аппликации хлорида железа (III), для соединения РУ-286 отличия данного параметра статистически незначнмы по сравнению с клопндогрелем в течение всего времени регистрации.

В результате изучения антитромботических свойств соединений РУ-722, РУ-286 н препаратов сравнения тнклопндина н клопидогреля на модели артериального тромбоза, индуцированного электрическим током, установлено, что прн их предварительном введении интакгным крысам перорально в дозе, эквимоляльной дозе тнклопнднна 6 мг/кг, увеличивается время сохранения кровотока в сонной артерии у интактных крыс. По выраженности ангитромботнческнх свойств соединения РУ-722 и РУ-286 превосходят тнклопидин в 2,4 и 3tl раза, соответственно,

На фоне действия исследуемых соединений РУ-722 и РУ-286 уменьшается смертность белых мышей прн системном коллаген-адреналиновом тромбозе, вызванным совместным введением больших доз индукторов в хвостовую вену животных, При этом отмечается уменьшение выраженности двигательных нарушений н уменьшение плошадн массивного тромбоза легких но сравнению с контрольной группой. По своему влиянию на выживаемость мышей соединение РУ-286 превосходит тнклопидин а 2,3 раза (р<0,01).

Проявление выраженных антнтромботнческих свойств у соединений РУ-722 и РУ-286 на всех моделях экспериментальных тромбозов различного генеза позволяет предположить, что в основе их механизма действия лежит угнетение агрегации тромбоцитов, так как именно тромбоциты играют ключевую роль в инициации тромбоза. Подобное предположение согласуется с данными, полученными при изучении влияния соединений РУ-722 и РУ-286 на функциональную активность тромбоцитов в условиях in vitro, а также прн исследовании действия веществ на сосуднето-тромбоцнтарный и коагуляцнонный гемостаз в условиях ex vivo,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стуковина, Анна Юрьевна, 2007 год

1. Аверков, О.В. АнтитромбОтические средства н чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопндогреля / О.В, Аверков, MB. Атарщнкова И Фарматека. 2004. - № 14. - С.32-38,

2. Балаболкнн, М.И. Днабетологня / М.И. Балаболкин. ■ М., 2000, 672 с.

3. Баркаган, З.С. О новых подходах к мониторингу антитромботических средств I З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовшикова, Шилова А.Н, // Клинич. фармакология и терапия, -2005. -J& 3. -С- 51-53.

4. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза f З.С. Баркаган, АЛ. Момот. М.: «Пьюдиамед», 1999. - 285 с.

5. Баркаган, З.С. Нарушения гемостаза у онкогематологическнх больных ! З.С. Баркаган // Клинич. онкогематологня. М.: Медицина, 200 L - С.469-478.

6. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта IMJ1. Беленький, Л,: Медицина, 1963, - 254с,

7. Влияние малых доз активированного протеина С на экспериментальный артериальный тромбоз у крыс / М.В. Пыж {и др. И Кардиология. 1990, — Т.30, №8. - С.74-77.

8. П. Долгов, В,В, Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В-В. Долгов, П.В. Свирин М.: Триада. 2005. - 277с.

9. Духанин, АС- Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов / А.С. Духанин, Ф Р. Губаева // Эксперим. и клннич. фармакология. 1998. -J64.-C.66-7L

10. Знганшнн, А. У. Р2-рецепторыг теоретические предпосылки клинического воздействия i А,У, Зиганшнн, Л.Е. Зиганшина, Дж. Бернсгок И Бюл. зкеперим. биологии н медицины, 2002. -Т, 134, № 10, - С, 364-370,

11. Знганшнн, А.У. Фармакология рецепторов АТФ / А.У, Зиганшнн, Л.Е, Зиганшина. М: Гэотар-мсд., 1999. - 209 с.

12. Изменение плазменно-тромбоцнтарного звена гемостаза при нсмеднкамеигозной коррекции атерогенной днелнпидемии / Е.Д- Ли н др. /I Кардиология. 1994. - № 9. - С. 44-48.

13. Иконникова, Е.И, Способ исследования внутрисосудистой агрегации тромбоцитов in vitro / Е.И. Иконникова, Л.А. Черноусова, И Р. Мошкина // Клннич. лаб. диагностика -1999. 6. -С. 20-21.

14. Ингибиторы агрегации тромбоцитов / К.М, Лакнн и др.J // Фармакология и токсн кология, 1983. -№3, - С. 113 -126.

15. Кириченко, А.А. Механизм действия и клиническое применение Тнклида ! А,А, Кириченко // Клннич. фармакология и терапия, 1997, - №6. -С.76-82.

16. Конденсированные производные бензнмидазола ингибиторы агрегации тромбоцитов t А.Ф Турчаева (и др. // Человек и лекарство: тез. докл, 2 Рос. иац. кокгр., Москва, 19-23 апр. 1995г. - М., 1995. - С. 216.

17. Крылов. Ю.Ф. Лекарственные средства производные ксагггинов / Ю-Ф. Крылов, Е.И. Карамышева И Фармакология и токсикология. - 1991, - .V? 5, -С. 72-77.

18. Лабораторные методы исследования системы гемостаза f В. П. Бал уда (н др., Томск: Медицина; 1980. - 310с.

19. Левандовскнй, В,Б. К методике получения экспериментального пристеночного тромбоза артериального тромбоза / В.Б. Левандонскнй tt Вопр. нормальной и патологич. морфологии: Сб. науч. тр.- Симферополь, 197L-T. 46.-С. 150-152.

20. Лупаноа, В,П. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики коронарной болезни сердца / В,П. Лупаиов И Рус. мед. жури. 2005.-Т.13,№15.-С. 1053-1056.

21. Люсов, В.А. Метод графической регистрации агрегации тромбоцитов и изменения ее при ишемн ческой болезни сердца / В.А. Люсов, Ю.Б, Белоусов // Кардиология. 1971. - Ш. - С,459-461

22. Люсов, В.А. К методу определения агрегации тромбоцитов н эритроцитов/

23. B.А, Люсов, КХБ. Белоусов, М.П. Савенков Н Лаб, дело. 1975.- №8.1. C.463-468.

24. Максименко. А,В, Антитромботнчсскал активность комплексов супероксндисмутазы с хонлроитннсульфатом при артериальном поражении у крыс / А.В, Максименко, Е.Г. Тищенко, В.Л. Голубых И Вопросы мед. химии, 1999. - №6. - С.45-52.

25. Мнндукшсв, И.В, Исследование кинетики активации и агрегации тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния: дис. канд. биол. наук: 03.00.02 / И.В. Мнндукшсв. СПб. 1996, - 103с.

26. Мурин, Я.К. Почему необходимо проводить антнтромботнческую терапию при ишемнческой болезни миокарда / Я.К. Мурнн // Словакофарм-ревю, -1994.-№4. С, 97-100.

27. Нетяженко, В.З. Реологические свойства кровн у больных инфарктом миокарда I В.З, Нетяженко J и др. Н Кардиология. -1992. №3- -С. 15-19.

28. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов i З.А. Габбасов и др. // Лаб, дело. 1989. - №10. -С.15-18.

29. Оценка эффективности действия пуриновых нуклеотидов на Р2-реценторы тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния / М.Р. Сэкаев и др. !( Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - №.3, - С.65-69,

30. Панченко. ЕЛ. Возможности диагностики нарушений системы гемостаза и перспективные направления антнтромботнчеекой терапии прн ИБС / Е.П. Панченко, А,Б. Добровольский // Кардиология. 1996. - №5. - С. 4-10.

31. Панченко, Е,П. Концепция атсротромбоза основа патогенеза сердечнососудистых заболеваний. Основные направления антнтромботнчеекой терапии. / Е. П. Панченко // Рус. мед. журн, - 2005. - Т. 13, №7. - С. 433438.

32. Прогностическое значение нарушений состояния тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией / С В. Шалаев н др. U Кардиология. 1995. -№ 1.-С. 9-13.

33. Сакаев, М-Р Изучение влияния некоторых еннаптотропных веществ на тромбоинтарную активность: дне. канд. бнол, наук: 14,00.25 / М.Р. Сакаев. СПб., 2000.- 115с.

34. Самаль, А.Б. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы / А,Б. Самаль, С И. Череикевнч, Н.Ф. Хмара. Минск, 1990. - 105с,

35. Си гаев, А. А. Инфаркт миокарда как провоцирующий фактор тромботическнх осложнений в ангиохирургии / А, А. Си гаев, П.Г. Швальб Н Кардиология. 1994. - te3-4. - С.37-38.

36. Сидоренко, Б.А. Антитромботичсскне препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний ! Б.А. Сидоренко, Д.В, Преображенский // Кардиология. -1996. № I - - С- 68-84.

37. Симонов, A.M. Синтез производных нмидазо[,2-а.бекзнмидазола и нмндазолнио(Е,2-а]бензимндззола / А.М, Симонов, П.М, Кочергнн if Химия гетероциклических соединений, Рига, 1965. -С.316-317.

38. Скворцова. В.И. Роль клопидогреля во вторичной профилактике ншемн чес кого инсульта / В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская // Фарматека. -2004.-№9/10.-С. 10-14.

39. Состояние мнкроцнркуляцнн, гемостаза н реологические свойства крови при гриппе, острых респираторных вирусных инфекциях у больных гипертонической болезнью / / Б.П. Богомолов и др. // Терапевтнч, арх, -2000.1L-C7-U.

40. Суслина, З.А. Антнагрегантная терапия при ншемнческих цереброваскулярных заболеваниях:пособие для практикующих врачей / З.А. Суслина, М.М. Танащян. М.: Медицина, 2003. - 268 с.

41. Турчасва, А Ф. Поиск н изучение актиагрегантных веществ среди новых производных бензимидазола: дне. канд. мед. наук: 14.00.25 / А-Ф. Турчаева. Волгоград, 1995. - 193 с.

42. Физиология системы гемостаза / В,П. Балуда и др.. М., 1995. - 244 с,

43. Фред, Дзк. Шнффман Патофизиология крови / Фред. Дж. Шнффман. -СПб.: Невский диалект, 2001. "446 с.

44. Функциональное состояние тромбоцитов и маркеры повреждения сосудистой стенки у больных ишемнческой болезнью сердца прн сенсибилизации к апопротеин-содсржашим липопротеидам / В.А. Алмазов (и др. // Кардиология. -1994. № 7-8. - С.32-34.

45. A randomized trial comparing ticlopedine hydrochloride with aspirin for prevention of stroke in high risk pathients / W.K. Haas et al. // N. Eng. J. Med. 1989. - Vol.32I, -P.501 -507.

46. A study of hemorheological behaviour for patients with Alzheimer's disease at the early stages / Z- Wen et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2000. — Vol.22.-P.261-266,

47. Activity of novel adenine nucleotide derivates as agonists and antagonists at recombinant rat P2X receptors // S.G. Brown et at. // Drug. Devel. Res. 2000, -Vol.49,-P253-259.

48. Acute paw oedema formation induced by ATP: re-evaluation of the mechanisms involved / L.E. Ziganshina et al. // Inflamm. Res. 1996. - Vol. 45. - P. 96102.

49. Adenosine diphosphate ( ADP)-induced thromboxane A(2) generatijn in human platelets requires coordinated signaling through integrin alpha (ПЬ)Ьс1а(3) and ADP receptors / J. Jin et al,. // Blood. 2002. - Vol.99, - P. 193-198.

50. Adenosine diphosphate in red cells as a factor in the adhesiveness of human blood platelets. / A. Gaarder et al. //Nature 1961.-Vol. 192. - P.531-532.

51. ADP receptor induced activation of guanine nucleotide binding proteins tn rat platelet membranes: an effect selectively blocked by the thienopyridineclopidogrcl f С. Gachet (el al,. И Thromb, Haemostasis, 1992. - Vol.68. ■ P.79-83,

52. ADP receptor target for developing antithrombotic agents ! S.P. Kunapull et al. // Cur. Pharm. Des. - 2003, -Vol.9. - P.2303-23 3 6.

53. Alpha2-adrenergic reccptor-medi aied regulation of adenylate cyclase in the intact human platelet. Evidence for a receptor reserve / R.H. Lenox et al. H Mol. Pharmacol. -1985. Vol. 27. - P. 1 - 9,

54. Amstutz, I. Inhibition of antigen-induced muscle contractions by inhibitors of thromboxane pathway in rat small intestine /1. Amstutz, M. Diener // Zentralbl, Veterinarmcd, A, 1997, - Bd.44, №6. - S.349-359.

55. An ATP-sensitive conductance in cultured smooth muscle cells from pregnant rat myometrium / H. Honore et al. // Am. J. Physiol, 1989. - Vol. 257. -P,294-305.

56. Angel illo-Scherrer, A. Targeting thrombus stabilization: protection against thrombosis without bleeding? / A. Angel illo-Scherrer i! Drug Discovery Today: Disease Models. 2004. - Vol. 11U., № 17. - P. 279-287,

57. Antithrombotic Therapy in Patients with Saphenous Vein and Internal Mammary Artery Bypass Grafts / P.O. Stein et at.): The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. // CHEST. 2004. - P. 600-608,

58. A randomised comparison of clopidogrcl and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stems / C. Mueller et al. //J. Am, Coll. Cardiol. 2003. - Vol.41. - P.969-973,

59. ATP-cvoced Ca1* mobilisation and prostanoid release from astrocytes: P2-purincrgic receptors linked to phosphoinositide hydrolysis / B. Pearce et al. tf i. Neurochem. 1989. - Vol.52. - P.971-977.

60. ATP derivates are antagonists of the P2Y( receptor; similarities to the platelet ADP receptor/ B, Hechler et al,. // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol.53- - P. 727733.

61. Banfi, A, Syntesis new imidazol derivatives as potential inhibitors of thromboxane syntetase / A. Banfi, F. Benedidi // J. Heterocycl. Chcni- 1991. -Vol.28, №2, - P,401 -104,

62. Barnard, E.A. An elusive recepior is finally caught; P2Yt2, an important drug target in platelets ! E.A. Barnard, J. Simon tf Trends Pharmacol. Sci- 2001. -Vol.22. -P.388-391.

63. Baurand, A. The P2Y| Receptor as Target for New Antithrombotic Drugs: A Review of the P2Y, Antagonist MRS-2179 t A- Baurand, C. Gachet // Cardiovascular Drug Reviews. 2003, - Vol.21, № I, -P.67-76.

64. Benham. C.D. ATP-gated channels in vascular smooth muscle cells / C.D. Benham // Ann. N Y. Acad Sci. 1990. - Vol. 603. - P.2 74-285,

65. Benzoyl ATP is an antagonist of rat and human P2YI receptors and of platelet aggregation / P. Vignc el aL. t! Biochem. Biophys Res. Commun. 1999. -Vol. 5, № 256.-P.94-97

66. Binding of JH.-2-methyothiO'ADP to rat platelets: effect of clopidogrel and liclopidinc ! P. Savi [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Thcr, 1994. - Vol.269, -P.772-777.

67. Bogousslavsky, J. Benefit of ADP receptor antagonists in athcrothrombotic patients: new evidence. / J. Bogousslavsky // Cerebrovasc. Dis, 200L -Vol.11. - P. 5-10.

68. Bonne, C- Hypothetic mechanism of ticlopidine-induced hypersensitivity to PGE1 in rat platelets./ C, Bonne, B. Martin, F. Regnault // Thromb. Res.- 1981. -Vol, 15, № 21.-P.l 57-164,

69. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R. Born it Nature. 1962. - Vol, 194 - P.927-929,

70. Bruner, G. ATP-evocked arachidonic acid mobilization in astrocytes is via a P2Y-purinergic receptor / G. Bruner. S. Murphy // J. Neurochem. 1990. -Vol.55. - P. I569-15 75.

71. Bumstock, G. A basis for distinguishing two types of purinergic receptors ! G. Bumstock; eds. by R.W. Straub, L. Botis // Cell Membrane Receptors for Drugs and Hormones: A Multidisciplinary Approach New York: Raven Press, 1978. -P, 107-118.

72. Bumstock, G. Evolution of the autonomic innervation of visceral and cardiovascular systems in vertebrates / G. Bumstock // Pharmacol. Rev. 1969. -Vol.2 L- P.247-324.

73. Bumstock, G. Purinergic nerves / G, Bumstock // Pharmacol, Rev, 1972, -Vol.24. - P.509-581.

74. Bumstock, G. Puri nergic receptors: thej r role in nociception and primary afferent neurotransmission. / G. Bumstock, J.N, Wood tt Cur. Opin. Neurobiol. 1996, -Vol. 6. - P.526-532.

75. Characterization of the IJDP-glucose receptor (re-named here the P2Yu receptor) adds diversity to the P2Y receptor family / M.P. Abbracchio et al.J (t Trends Pharmacol. Sci, 2003. - VoL24. - P.52-55.

76. Clarke, Т А, The Metabolism of Clopidogrel Js Catalyzed by Human Cytochrome P450 ЗА and Is Inhibited by Atorvastatin / T.A. Clarke, L.A. Waskell U Drug, Med, Disc. 2003. - Vol. 31, N.I. - P. 53-59.

77. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events / D.L. Bhatt (et al.J ti N. Engl. J. Med. 2006. -Vol.354. - P.315-322.

78. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infartion i S. Matetzky (et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - PJ171 -3175.

79. Contribution of individual subunits to the muliitneric P2Xi receptor: estimates based on methanethiosulfonate block at T336C / R. Stoop et al,. // Mol, Pharmacol 1999 - №56. - P 973-981.

80. Daniel, J.L. Molecular basis for ADP-induccd platelet activation; I. Evidence for three distinct ADP receptors on human platelets / J,L. Daniel let al. И L Biol, Chcm. 1998. - Vol. 273. - P. 2024 - 2029,

81. Decreased platelet aggregation, increased bleeding time and resistance to thromboembolism in P2YI-deficient mice / JJL Fabre et al. // Nat. Med. -1999.-Vol ,5-P. 1199-1202,

82. Drury, A.N. The physiological activity of adenine compounds with special reference to their action upon the mammalian heart I A.N. Drury, A. Sstent-Gyorgyi H J.Physiol. 1929. - Vol.68. - P.213-237.

83. Expression pattern of human P2Y receptor subtypes; a quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction study / DJ. Moore ct al,. // Biochim. Biophys. 2001. - Vol ,1521 ■ P. 107-119.

84. Fitzgerald, D.J. Vascular bioilogy of thrombosis; the role of platelet-vessel wait adhesion! DJ. Fitzgerald ft Neurology. 2001. - Vol. 57, - P. 1-4.

85. Functionally thromboasthenic state in normal platelets following the administration of ticlopidine / G. Di Minno (el al.J // J. CI in. Invest, 1985. -Vol.75, -P.328-338.

86. Gacbet, С. ADP receptor-induced activation of guaninc-nucleotide-binding proteins in human platelet membranes f C. Cachet, J. P. Cazenave, P. Ohlmartn ff Eur. J. Biochem. 1992. - Vol, 207, JfeL - P 259 - 263.

87. Oilman, A.G. G-proteins: transducers of receptor-generated signals.1' A.G. Oilman tf Annu. Rev. Biochem. -1987. Vol,56. - P.615-649,

88. G-protein-coupled P2-purinoreceptors; from molecular biology to functional responses / M.R, Boarder fet al,. И Trends Pharmacol. Sci, 1995. - Vol, 16, -P. 133-139.

89. Gomaa, A.A- Characteristics of analgesia induced by adenosine triphosphate / A.A, Gomaa ft Pharmacol, Toxicol. 1987. - Vol 61. - P. 199-202.

90. Gordon, J.L. Extracellular ATP: effects, sources and fate / J.L Gordon ff Biochem J. -1986. Vol.233. - P309-319.

91. Highly selective inhibitors of thromboxane synthetase. 1. Imidazole derivatives / K. lizuka et al. ft J. Med. Chem, 1981, - Vol.24. - P. 1139-48,

92. Hass, W.K. A Randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients t W.K. Hass, Y D. Easton, H.P. Adams ft W.Engl.MedJ. 1989.-Vol.321. - P.501-507.

93. Hoy le, C-H.V. Transmission: Purines t C.H.V. Hoy I e ft Autonomic Neuroeffector Mechanisms. Chur: Harwood Acad. Publishers, 1992. - P.367-407.

94. Hourani, S.M.O. PI and P2 receptors in platelets t S.M.O. Hourani ft Handbook of experimental pharmacology. 2001. - Vol. 151 /1. - P Л 21 -139.

95. Hourani, S.M.O. Pharmacological receptors on blood platelets t S.M.O. Hourani, NJ. Cusack ft Phamaco), Rev, 1991. - Vol.43. - P.243-298,

96. Hourani, S.M.O. Receptors for ADP on human blood platelets f S.M.O. Hourani, D A. Halt ft Trends Pharmacol, Set. 1994. - Vol. 15. - P. 103 - 108.

97. Identification of a novel human ADP receptor coupled to G, / D. Comtmmi et al.) // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276. - P.41479-41485.

98. Identification of competitive antagonists of the P2Y| receptor / J.L, Boyer et al.} If Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 50. - P I323-1329.

99. Identification of a P2Y-purinergic reccptor that inhibits adenylyt cyclase / J.L, Boyer et al,. if J. Pharmacol, Exp, TTicr. 1993. - Vol.267. - P, 1140-1146.

100. Identification of the active metabolite о Г ticlopidine from rat in vitro metabolites / K, Yoneda et at . ft Br. J, Pharmacol. 2004. - Vot.142. - P. 96-101.

101. Inhibition of localized thrombosis in P2YI-deficient mice and rodents treated with MRS2I79, a P2Y1 receptor antagonist / N. Lenain et al,. // j Thromb Haemost. 2003. - Лзб. - P. 1144-1149,

102. International Union of Pharmacology. XXIV. Current status of the nomenclature and properties of P2Y receptors and their subunits / B.F. King el al . // The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification. -London, 2001.-P.306-320.

103. Jin, J. Coactivalion of two different G pronein-coupled receptors is essential for ADP-induced platelet aggregation / J, Jin, S.P. Kunapuli // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95, - P.8070-8074.

104. Key role of the P2Y| receptor in tissue facior-induccd ihrombin-dcpcndent acute thromboembolism: studies in P2Yi -knockout mice with a P2Yj antagonist / C, Leon et al . // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 718-723

105. Khakh, B.S. Molecular physiology of P2X reccpiors and ATP signaling at synapses / B.S. Khakh // Nature Reviews Neuroscience. 2001. - №2. - P, 165174.

106. Koch, H. P2■Receptor-mediated inhibition of noradrenaline release in the rat hippocampus / H. Koch, I- von KOgelgen, K. Starke U Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Phannacotogy. 1997. - Vol. 355, №6. - P. 707-715.

107. Kroll, М.И. Biochemical mechanisms of platelet activation / M.H. Kroll, A.I. Schafer // В lood. 1989. - Vol .74. - P. 1181 -1195,

108. Kunapuli, S.P. Multiple P2 receptor subtypes on platelets: A new interpretation of their function / S.P. Kunapuli !t Trends Pharmacol. Sci. 1998. - Vol.19. -P. 391 -394.

109. Kurz, K.D. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride / K.D. Kurz, B.W. Main, G,E. Sandusky It Thromb. Res. 1990. - Vol. 15. - P.269-280.

110. Lefkoviz, J. Platelet glycoprotein Ilb/llla receptor antagonists in coronary artery disease / J. Lefkoviz, E.I. Topol //Eur. Heart. J, -1996. №17. -P.9-18.

111. Levi, J,H. Platelet inhibitors and cardial surgery / J.H. Levi, P.K. Smith //Ann, Thorac. Surg. 2000, - Vol.70. - P. 1 -2,

112. Li, C. Mg2* inhibition of ATP-activated current in rat nodose ganglion neurons: Evidence that Mg3* decreases the agonist affinity of the receptor / C. Li, R.W. Peoples, F.F. Weight// J, Neurophysiol 1997. - Vol. 77. - P.3391-3395.

113. MacFarlane, D.E. The effects of ATI1 on platelets: evidence against the central role of released ADP in primary aggregation / D.E. MacFarlane, D,C. Mills // Blood. 1975, - Vol,46. - P.309-320.

114. Marcus, A.J. Tromboregulation: multicellular modulation of platelet reactivity in hemostasia and thrombosis / A.J, Marcus, L B. Safier H FASEB J. 1993. - Vol. 7.-P. 516-522.

115. Mast, S.G. Therapeutic opportunities from purinergic transmission / S.G. Mast It Drug News Perspect. 1992. - Vol.5- - P.378-383.

116. Molecular basis for ADP-induced platelet activation: I. Evidence for three distinct ADP receptors on human platelets / J,L. Daniel et al. fl J. Biol. Chem, -1998. Vol. 273. - P 2024 - 2029,

117. Molecular cloning of the platelet P2T(AC) ADP receptor: pharmacological comparison with another ADP receptor, the P2Y| receptor/ J, Takasaki et al. // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol.60. - P.432-439.

118. Molecular identification and characterisation of the platelet ADP receptor targeted by thienopyridine antitromboiic drugs / CJ. Foster et al. H J. Clin. Invest. 2001 - Vol.107. - Р.159Ы598,

119. Nicholas, R.A. Identification of the P2YI2 receptor; A novel member of the P2Y family of recepters activated by extracellular nucleotides / R.A. Nicholas // Mol. Phaemacol. 2001. - Vol.60. - P. 416-420,

120. P2-purinoreceptor activation stimulates phosphoinositide hydrolysis and inhibits accumulation of с AMP in cultured ventricular myocytes / M. Yamada et al. // Cure.Res. 1992. - Vol,70, - P.477-485.

121. P2Y receptor antagonists in thrombosis / J.M. Boeynaems et al. ti Curr. Opin Invcstig Drugs. 2005. - Vot.6. ■ P.275-282,

122. P2Y12 receptors play a significant role in the development of platelet microaggrcgation in patients with diabetes / H. Matsuno et al. // J. of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004. - Vol.90, №2. - P. 920-927.

123. P2Y1 receptors plays an essential role in the platelet shape change induced by collagen when TxA2 formation is prevented / P. Martin ct al. H J. Thromb. Haemostas 2004. - Vol .2, №.6. - P.969.

124. Paul, BZ. Molecular mechanism of thromboxane A(2) -induced platelet aggregation. Essential role for p2t(ac) and atpha<2a) receptors. / BZ. Paul, J. Jin, S.P, Kunapuli // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 29108-29114.

125. Pinon, J,F. In vivo study of platelet aggregation in rats t J.F. Pinon H Jomal of Pharmacological Methods, 1984. - №.12. - P.79-84.

126. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side efFects / C. Patrono et al . // Chest. 2004. - Vol. 126 - P.234-264,

127. Platelet-Active Drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects / С Patrono et al. // Chest. 2001. - Vol.119, - P.39-63,

128. Platelet activation in patients with diabetic retinopathy / S.H, Вас et al. H J. Ophthalmol. -2003. -Vol. 17, №2. -P, 140-144

129. Platelet ADP receptors contribute to the initiation of intravascular coagulation t C. Leon et al. t! Blood. 2004. - Vol. 103. - P,594-600.

130. Platelet purttvergic receptors / S.P. Kunapuli (et al,. // Curr. Qpin. Pharmacol. -2003.-Vol.3,-PI 75-180,

131. Plavix (clopidogrel bi sulfate tablets) package insert: New York: Sanoft Pharmaceuticals Inc., 1997,

132. Potent non-peptide thrombin receptor antagonist / S. Chackatamannil ct al. It Сигт. Med, Chem. Cardiovasc. Hematol, Agents. 2003, - Vol.1. - P.37-45.

133. Quinn, M-J. Ticlopidirte and clopidogrel I M,J. Quinn, D,J. Fitzgerald tl Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1667-1672.

134. Ralevic, V. Receptors for purines and pyrimidincs / V. Ravelic, J. Burnstock H Pharmacot.Rev. 1998. - Vol.50, №3. P. 415 - 492,

135. Receptor nomenclature / Fredholm B.B. (et al. // Drug Dev.Res. 1996- - Vol, 39. - P.461-466,

136. Rehse, K, New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities, XI: 2-Nitrosiminobenzimidazoles /К, Rehse, G. Brikholcr //Arch, Pharm. 1995. -St 328, - P.77-80.

137. Reimers, H.-J. Adenine nucleotide in blood platelets / H.-J. Reimers tl The platelets: physiology and pharmacology. New-York: Academic Press, 1985. -P. 85-112.

138. Riviere, M. Imidazole derivatives, platelet aggregation inhibitors t M. Riviere, A Lattes, M Sergueeva //Ann, Pharm, Fr. 1997. - Vol,26. - №3-4. - P. 1912000,

139. Role of ADP receptor P2Y(12) in platelet adhesion and thrombus formation in flowing blood. / J.A. Remijn el al,. // Arterioscler. Thromb, Vase. Biol. 2002. - VoL22. - P.686-69I.

140. Rusu, G. Benzimidazolc derivates with antihypertensive and platelet antiaggregant action /G. Rusu, G. Danila, M. Nechifor //Rev, Med. Chir. Soc. Med, Nat, lasi. 1993. - Vol.97. - P.269-271.

141. Sage, S.O. Calcium entry mechanisms in human platelets / S.O. Sage // Exp Phystol. 1997. - Vol. 82. - P. 807 - 823.

142. SharisT P. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidjgrel / P. Sharis, C. Cannon, J. Loscalzo H Ann. Intern. Med, 1998. - Vol. 129. - P. 394-405.

143. Short-term effect of low-dose alorvastatin on hacmorrheologtcal parameters, platelet aggregation and endothelial function in patients with cerebrovascular disease and hyperlipidaemia / L. Szapary et al,. // CNS Drugs. -2004, Vol, 18, №3,-P. 165-72.

144. Siess. W, Molecular mechanisms of platelet activation / W. Siess II Physiol. Rev -1989. Vol.6, № 1.-P. 58-178.

145. Synthesis and inhibitory effects of 2-pyridyl-2-ihiobenzoxa2ole and 2- pyridyl-2-thiobenzimidazole derivates on arachidonic acid metabolism / J.F. Lagorce et at,. // Arzneimittelforschung. 1995,-Vol.45, - P. 1207-1210.

146. Synthesis, structure, and biological activities of some N-(4,5-dtgidro-lH-imidazoI-2-ylH,3-dihydrobenztmidazolc derivatives / F, Saczewski et at,J // Arch. Pharm. (Weinheim), -1998, -Vol, 331.№ 7-8. -P. 241-247.

147. Souslau, G. A possible dual physiological role of extracellular ATP in the modulation of platelet aggregation / G. Souslau, D. Youngprapakorn ff Biochim. Biophys. Acta. 1997. - Vol. 1355, № 2. - P. 131 - 140,

148. Spedding. M. Development in purine and pyrimidine receptor — based therapeutics / M, Spedding, M. Williams И Drug Dev.Res, - 1996. - Vol.39. -P.436-441.

149. Sieimle, A.E. Antiplatelet therapy for ischcmic heart disease / A.E. Steimle, R.A Lange, L.D. Hillis // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol.350. - P,2 f 01-2102.

150. Structure and stereochemistry of the active metabolite of cloptdogrel / J.M, Peieillo el al . // Drug. Med, 2002. - Vol.30. - P. 1288-1295.

151. Suzuki, T. Trombojcane A (2) mediated CL(-) secretion induced by plated-activivating factor in isolated rat colon /Т. Suzuki, H. Sakai, N, Takequch U Eur. J.Pharmacol. - 2000. - Vol. 400, № 2-3. - P.297-303.

152. The antiaggregating activity of clopidogrcl is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450-IA / P, Savi et al. U Thromb. Haemostasis. -1994. Vol.72. - P.313-317.

153. The A TP-gated P2X, ion channel acts as a positive regulator of platelet responses to collagen / C. Oury (et al.) // Thromb. HaemosL 2001, - Vol.86. -P, 1264-1271.

154. The human platelet ADP receptor activates Gi2 proteins / P- Ohlman, et al,. H Biochcm, J. -1995. Vol.312. - P. 775-779.

155. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke / M. Gent et al . И Lancet. 1989. - Vol . 1. - P. 1215-1220.

156. The in vivo pharmacological profile of CS-747, a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties / A. Sugidachi et a!. U Br. J, Pharmacol. 2000. - Vol. 129. - P.1439-t446.

157. The P2Y1 receptor is an ADP receptor antagonized by ATP and expressed in platelets and megakaryoblastic cells / C, Leon et al. // FEBS Lett. 1997. -Vol,403, - P. 26-30

158. The P2Yi-receptor, necessary but not sufficient to support full ADP-induced platelet aggregation, is not target of the drug clopidogrel / B. Heehler et al.) // Br. J. Haematol. 1998. - №103. - P.858-866.

159. Yim. H-B- Ticlopidine induced sholrstatic jaundice / H.H. Yim, p.k. Lieu, p.w. Choo II Singapune Med. J. 1997 -Vol.3S.-P. 132-133.

160. Towards a revised nomenclature for PI and P2 receplors/Fredholm B.B. eial. И Trends Pharmacol Sci. 1997. - Vol. IB. - P.79-SZ

161. Unttmnra1 K. Anil-platelet eflecis of clopidogrel in rat middle cerebral artef) thrombosis model / К Umemura, H. Ishihara, M. Nakashima И Tltromb. Res. — 1995. Vol.80. -P.209-216.

162. Von KOgelgen. I. Molccl pharmacology ol'P2Y-tcccptort. I L von Kugclgcn, A, Wetter// Maunyn-Chmicdcbcrg f Arch. Pharmacol. 2000. - Vol.362. -P3I0-323.

163. Williams, M. Purinergic Drugs: opportunities in die 1990s/М. Williams// Drug

164. Dcv.Res 1993.- Vol.28. - P 438-444 202-Zimmermann, H. Signalling via ЛТР in the nervous system / H. Zimmcrmann // Trends Neurosci. - 1994. - Vol. 17. - P.«0-426