Применение атенолола при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III - IV функционального класса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Алексинская, Татьяна Вячеславовна

• Алексинская, Татьяна Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алексинская, Татьяна Вячеславовна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение атенолола при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III - IV функционального класса»

Цель исследования .7

Задачи исследования .8

Научная новизна .8

Практическая ценность исследования .9

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .10

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .53

2.1. Критерии включения пациентов в исследование .53

2.2. Критерии исключения пациентов из исследования .53

2.3. Общая характеристика пациентов .54

2.4. План исследования .58

2.5. Методы исследования .61

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования 64 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ . 65

3.1. Динамика функционального класса сердечной недостаточности .65

3.2. Динамика отечного синдрома .67

3.3. Динамика частоты сердечных сокращений и артериального давления .69

3.4. Динамика трудоспособности пациентов .70

3.5. Динамика ЭХОКГ-показателей (ФВ ЛЖ и КДО ЛЖ) .73

3.6. Соотношение функционального класса ХСН с ФВ ЛЖ .80

3.7. Соотношение выраженности отечного синдрома с ФВ ЛЖ . 83

3.8. Общая летальность и её структура .85

3.9. Частота госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН . 89

3.10. Использование метода Теле-ЭКГ для контроля проводимой терапии . 91

3.11. Побочные эффекты при применении атенолола . 96

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ . 99

ВЫВОДЫ . 111

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ . 112

Список литературы . 113

АВ

АГ

АД

АРА

БАБ

ДКМП

ЕОК

ЖТ

ЖЭ иАПФ

ИБС кдо ксо кмц лж

РААС

САС

СВ

ФВ

ФВД

ФЖ

ФК

ФП хсн чсс эхокг

NYHA

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ атриовентрикулярный артериальная гипертегоия артериальное давление антагонисты рецепторов к ангиотензину II бета-адреноблокаторы дилатационная кардиомиопатия

Европейское общество кардиологов желудочковая тахикардия желудочковые экстрасистолы ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ишемическая болезнь сердца конечный диастолический объем конечный систолический объем кардиомиоциты левый желудочек ренин-ангиотензин-альдостероновая система симпатико-адреналовая система сердечный выброс фракция выброса функция внешнего дыхания фибрилляция желудочков функциональный класс фибрилляция предсердий хроническая сердечная недостаточность частота сердечных сокращений эхокардиография классификация Нью-Йоркской Ассоциации Сердца

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время, несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, а отчасти и благодаря им (увеличение продолжительности жизни, улучшение исходов острых кардиологических ситуаций), постоянно увеличивается число больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [13, 40]. Остается неблагоприятным прогноз у этой группы больных, растет число госпиталгоаций по поводу ХСН и финансовые затраты на борьбу с ней. Согласно данным недавно завершенного в России национального проспективного эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность клинически выраженной сердечной недостаточности среди россиян составляет 5,5%, что превышает аналогичные зарубежные показатели [29]. ХСН, как ни одно другое сердечно-сосудистое заболевание, вызывает значительное ограничение работоспособности.

На сегодняшний день международные многоцентровые рандомизированные клинические исследования убедительно доказали, что бета-адреноблокаторы (БАБ) улучшают прогноз и выживаемость больных с ХСН [82, 128, 137, 145, 146]. В этих исследованиях была показана не только высокая эффективность БАБ в снижении общей, сердечно-сосудистой, внезапной смертности и летальности из-за прогрессирования ХСН у этих больных, но и существенное влияние на регрессию клинических и эхокардиографических проявлений сердечной недостаточности. Последнее утверждение, парадоксальное на первый взгляд, в последние годы получило помимо эмпирического подтверждения и патофизиологическое обоснование, связанное, во-первых, с открытием механизма взаимоотношения симпато-адреналовой и ренин-ангиотешин-альдостероновой нейрогуморальных систем, и, во-вторых, с созданием теории кардиомиопатии перегрузки [1, 24, 26, 69, 72, 125].

На основании завершенных исследований бета-адреноблокаторы были рекомендованы в качестве основных средств лечения ХСН, наряду с ингибиторами АПФ (иАПФ) и мочегонными, у больных с любой тяжестью декомпенсации [11, 41, 113, 155]. При этом в международные рекомендации по лечению ХСН включены только три БАБ - липофильные карведилол и метопролол (форма с замедленным высвобождением препарата), а также сочетающий свойства липофильных и гидрофильных БАБ бисопролол, эффективность которых была доказана в указанных выше исследованиях. Однако по ряду причин (в первую очередь, финансовых) эти бета-адреноблокаторы сравнительно редко используются в нашей стране. Что же касается эффективности гидрофильного атенолола при лечении ХСН (наиболее доступного и чаще всего назначаемого по результатам проспективных эпидемиологических исследований в России бета-адреноблокатора [15, 29, 58, 62, 178]), то к настоящему времени она считается не доказанной в связи с отсутствием крупномасштабных рандомизированных исследований. В то же время имеются данные как российских, так и зарубежных исследований, показывающие положительные результаты применения атенолола при ХСН [20, 44, 51, 119, 132, 162].

Как известно, большинство проведенных крупномасштабных клинических испытаний с бета-адреноблокаторами при ХСН продолжалось не более 1-1,5 лет, поэтому данных об их влиянии на течение и прогноз этой патологии в более отдаленные сроки сравнительно немного. Долгосрочные эффекты БАБ продолжают изучаться.

Сведения о применении БАБ у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), которая является одной из наиболее частых причин тяжелой ХСН и имеет крайне неблагоприятный прогноз, немногочисленны и во многом неоднозначны. В большинстве крупных исследований по применению бета-адреноблокаторов при ХСН преобладали больные с ишемической болезнью сердца (ИБС), а полученные благоприятные результаты практически были экстраполированы и на больных с ДКМП. Следует отметить, что даже при опубликовании раздельных результатов в группах больных с ИБС и с «неишемической патологией», как правило, отсутствует четкое указание на количество больных именно с ДКМП. (Возможно, это связано с возникшей в последние годы дискуссией в отношении определения данной патологии.) В результате отсутствуют также сведения в отношении динамики основных клинических проявлений ХСН и эхокардиографических показателей при длительном применении бета-адреноблокаторов у этой группы больных.

Кроме того, недостаточно изучены вопросы зависимости многих показателей от этиологии ДКМП и доминирующего ритма сердца на фоне приема БАБ, а приводимые в литературе сведения по этому вопросу достаточно противоречивы [22, 47, 101].

Актуальным остается и вопрос о методах контроля эффективности и безопасности применения БАБ у больных ХСН как в период титрации дозы, так и при длительной терапии.

Всё шложенное делает дальнейшее изучение роли бета-адреноблокаторов, в том числе гидрофильного атенолола, в терапии ХСН весьма актуальным как с научной, так и с практической точки зрения.

Цель исследования

Изучение клинической эффективности и безопасности длительного (не менее 3 лет) применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности 1II-1V функционального класса по классификации NYHA у больных с дилатационной кардиомиопатией.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику функционального класса, отечного синдрома и трудоспособности у больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса на фоне длительной терапии атенололом.

2. Изучить динамику фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка у этой группы больных.

3. Определить общую летальность и ее структуру у больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса при длительной терапии атенололом.

4. Оценить роль метода Теле-ЭКГ для контроля эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов у больных дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью в период титрации дозы и при длительном их применении.

Научная новизна

Показана возможность и безопасность применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола в комплексной терапии тяжелой хронической сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией при длительном (не менее 3 лет) наблюдении.

Изучены особенности динамики функционального класса хронической сердечной недостаточности, отечного синдрома, фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка при длительной терапии атенололом.

Показано положительное влияние терапии атенололом на динамику трудоспособности у этой группы больных.

Разработан метод дистанционного контроля терапии бета-адреноблокаторами с помощью Теле-ЭКГ и последующей консультации кардиолога по телефону.

Практическая ценность исследования

Полученные результаты показали возможность успешного длительного применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола у больных дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA.

Показано, что для объективной оценки эффективности терапии и прогноза течения заболевания у больных с ДКМП и ХСН III-IV функционального класса, получающих терапию атенололом, необходимо проведение контрольных эхокардиографических исследований.

Предложено использовать метод Теле-ЭКГ для контроля эффективности и безопасности проводимой терапии у больных с ХСН как в период титрации дозы бета-адреноблокатора, так и при длительном его применении.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Алексинская, Татьяна Вячеславовна

выводы

1. У больных дилатацнонной кардномиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, получавших длительную (не менее 3 лет) терапию атенололом, отмечалось достоверное снижение функционального класса хронической сердечной недостаточности, регрессия отечного синдрома и улучшение трудоспособности в течение всего времени наблюдения.

2. На фоне длительной терапии атенололом у этой группы больных отмечалось достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка. Достигнутый положительный эффект сохранялся, как минимум, в течение трех лет от начала терапии атенололом. Достоверное уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка наступало только к шестому месяцу терапии, а после первого года наблюдалось постепенное возвращение этого показателя к исходным цифрам.

3. Трехлетняя общая летальность в группе больных с дилатацнонной кардномиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса на фоне длительной терапии атенололом составила 18,5%. В структуре летальности преобладала внезапная смерть.

4. Применение метода Теле-ЭКГ и консультаций кардиолога по телефону способствовало подбору оптимальной дозы бета-адреноблокатора (атенолола) у больных с дилатацнонной кардномиопатией и хронической сердечной недостаточностью. Этот метод позволял контролировать частоту сердечных сокращений и нарушения сердечного ритма и проводимости как в период титрации дозы атенолола, так и при длительном его применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гидрофильный кардиоселективный бета-адреноблокатор атенолол может использоваться в многолетней комплексной терапии хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса у больных с дилатационной кардиомиопатией.

2. При длительной терапии атенололом больных с ДКМП и ХСН несмотря на существенную положительную динамику клинических проявлений ХСН для объективной оценки эффективности проводимой терапии и прогноза течения заболевания следует ориентироваться также и на динамику ЭХОКГ-показателей (не только на фракцию выброса, но и на конечный диастолический объем левого желудочка).

3. У больных с хронической сердечной недостаточностью для дистанционного контроля за частотой сердечных сокращений и ритмом сердца на фоне терапии бета-адреноблокаторами, особенно в период титрации дозы, рекомендуется использование передачи ЭКГ по телефону.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алексинская, Татьяна Вячеславовна, 2004 год

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодиналшческих и негфогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1995; 11:4-12.

2. Агеев Ф.Т. Р-блокаторы и кардиологический континуум. Новая концепция активного вмешательства. Сердечная недостаточность 2003; том 4, №1(17): 30-33.

3. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. Киев: "Книга Плюс", 1999. - 421 с.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М.: «МЕДпресс-информ», 2002. - 296 с.

5. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. Бета-блокаторы в клинической практике. Сердечная недостаточность 2001; том 2, №2: 92-94.

6. Арутюнов Г.П. Проблемные вопросы исследования COMET. Сердечная недостаточность 2004; том 5, №1(23): 32-34.

7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. -М.: Инсайт, 1997.-77 с.

8. Беленков Ю.Н., Саидова М.А. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования. Кардиология 1999; 1: 6-13.

9. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности. Рус.мед.журн. 1999; том 7, №2: 51-55.

10. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины прн сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? Сердечная недостаточность 2000; том 1,№4: 135-138.

11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Медиа Медика, 2000. - 266 с.

12. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №2 (12): 57-58.

13. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? Сердечная недостаточность 2003; том 4, №1 (17): 9-11.

14. Бойцов С.А., Подлесов A.M. Нарушения ритма сердца при хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2001; том 2, №5: 224-227.

15. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Середенина Е.М. Самоконтроль и самолечение больных с хронической сердечной недостаточностью: границы эффективности и безопасности. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №5 (15): 237-244.

16. Джапашия П.Х., Круглов В.А., Назаренко В.А., Николенко С.А. Кардиомиопатии и миокардиты. М.: РГМУ, 2000. - 112 с.

17. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А. Влияние pl-адреноблокатора атенолола на состояние левого желудочка у больных с умеренно выраженной ишемпческой дисфункцией сердца (доплер-эхокардиографическое исследование). Кардиология 2002; 3: 9-11.

18. Курбанов Р.Д., Курбанов Н.А., Абдуллаев Т.А., Прохорова И.Р., Киякбаева Е.В., Бекбулатова Р.Ш. Значение клшшко-функциональных проявлений в прогнозе жизни больных дилатационной кардиомиопатней. Сердечная недостаточность 2003; том 4, №3(19): 147-148.

19. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. СПб.: ИКФ "Фолиант", 1997. - 320 с.

20. Лопатин Ю.М. Состояние нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью при лечении различными группами лекарственных препаратов. Автореферат дисс. докт. мед. наук. Москва, 1995.

21. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время p-адреноблокаторов. Кардиология 1998; 12: 4-11.

22. Мареев В.Ю. p-Адреноблокаторы новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. Рус.мед.журн. 1999; том 7, №2: 7678.

23. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. Consilium medicum; 1999; 3: 109-48.

24. Мареев В.Ю. Органшацня исследования и характеристика больных в исследовании "ФАСОН". Сердечная недостаточность 2002; том 3, №2 (12): 97-98.

25. Мареев В.Ю. (по поручению рабочей группы) Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН. Сердечная недостаточность 2003; том 4, №1 (17): 17-18.

26. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году (часть 1). Сердечная недостаточность 2004; том 5, №1 (23): 25-31.

27. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Издательство "Медпрактика", 1996. - 784 с.

28. Моисеев B.C., Сумароков А.В, Стяжкин В.Ю. Кардиомиопатии. М.: Медицина, 1993. - 176 с.

29. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. -М.: "Медицина", 1985. -208 с.

30. Нарусов О.Ю., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Клинические, гемодинамические и нейрогормональные эффекты дигоксина у больных с ХСН. Сердечная недостаточность 2000; том 1,№ 1:26-30.

31. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г.). Сердечная недостаточность 2003; том 4, №6 (22): 276-297.

32. Нестеренко Л.Ю., Мазыгула Е.П., Голицын С.П. Принципы лечения желудочковых нарушений ритма сердца у больных с сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность 2001; том 2, №5: 236-238.

33. Ольбинская Л.И., Сшова Ж.М., Игнатенко С.Б. Сравнение эффективности, переносимости и безопасности традиционной терапии хронической сердечной недостаточности и ее комбинации с карведилолом. Рос.кардиол.жур. 1999; 2.

34. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №2 (12): 87-91.

35. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова НЕ. и др. Диагностика и терапия хронической сердечной недостаточности. Consilium medicum 2002; том 4, №11: 602-614.

36. Рулева И.Ю., Домогатский С.П., Апарин И.С., Агапов И.С., Тоневицкий А.Г. Роль аутоантител к pi-адренорецепторам при идиопатической дилатащюнной кардиомиопатии у человека. Кардиология 2001; 5: 79-81.

37. Сайфутдинов Р.И. Применение бета-адреноблокаторов для коррекции периферических циркуляторных нарушений у больных с хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность 2000; том 1, №3: 106-107.

38. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. М.: "Информатик", 1996.-95 с.

39. Скворцов А.А., Челмакииа С.М., Пожарская Н.И., Мареев В.Ю. Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности. Рус.мед.журн. 2000; 8 (2): 87-93.

40. Степура О.Б., Томаева Ф.Э., Будаев Э.Т., Зверева Т.В., Иванова С.В., Мартынов А.И. Прогностические факторы при тяжелой хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №2 (12): 76-78.

41. Сторожаков Г.И. Бета-блокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2001; том 2, №1: 27-28.

42. Сторожаков Г.И., Гепдлин Г.Е., Мелехов А.В. Дилатационная кардиомиопатия. Сердце 2004; том 3, №4 (16): 203-208.

43. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Хроническая сердечная недостаточность: диагностика и лечение. Методические рекомендации. М., 2000. - 26 с.

44. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Моисеев B.C. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности. Тер.арх. 2000; 4: 75-7.

45. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Дилатационная кардиомиопатия сегодня. Consilium medicum 2001; том 3, № 2: 58-60.

46. Терещенко С.Н. Систолическая функция левого желудочка в развитии хронической сердечной недостаточности и ингибиторы АПФ. Consilium medicum 2002; том 4, № 11: 598-602.

47. Терещенко С.Н., Акимова О.С. Использование p-адреноблокаторов у больных с относительными противопоказаниями к их применению. Сердце 2002; том 1,№4(4): 180-181.

48. Терещенко С.Н. Исследование COMET. Сердечная недостаточность 2003; том 4, №6 (22): 298-299.

49. Терещенко С.Н. Как мы назначаем p-адреноблокаторы при ХСН? Сердечная недостаточность 2004; том 5, №4 (26): 123.

50. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Consilium medicum 2002; том 4, № 11:587-590.

51. Шляхто Е.В. Метаболгом миокарда у больных ИБС. Сердечная недостаточность 2003; том 4, №1 (17): 19-21.

52. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Хубутня М.Ш., Кормер А.Я., Шумаков Д.В., Козлов И.А. и др. Результаты трансплантации сердца при статусе 1А-В и 2 по UNOS у больных с дилатащюнной кардиомиопатией. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №6 (16): 284-285.

53. Щербинина Е.В., Мареев В.Ю., Фомин И.В., Шустова Т.С. Применение р-блокаторов у больных с сердечной недостаточностью в Нижегородской области. Данные реальной практики (1998-2000 гг.). Сердечная недостаточность 2001; том 2, №2: 52-54.

54. Agostini D, Belin A, Amar МН, et al. Improvement of cardiac neuronal function after carvedilol treatment in dilated cardiomyopathy: a 123I-MIBG scintigraphic study. J Nucl Med 2000 May; 41 (5): 845-51.

55. Andersson B, Hedner T, Lundqvist-Blomstrom C, Waagstein F. Exercise hemodynamics and myocardial metabolism during chronic p-blockade in severe heart failure. J ACC 1991; 18: 555-75.

56. Anker SD. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure. Europ Heart J 1998; 18 (Supply F): 56-61.

57. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet 1997; 349: 375-80.

58. Bachinski L, Roberts R. Causes of dilated cardiomyopathy. Cardiology clinics 1998; 16.

59. Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ, et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97: 1382-91.

60. Braunwald E, Chidsey CA. The adrenergic nervous system in the control of the normal and failing heart. Proc R Soc Med 1965; 58: 1063-6.

61. Brigden W: Uncommon myocardial disease. The noncoronary cardiomyopathies. Lancet 1957; 2: 1179.

62. Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W, et al. Decreased catecholamine sensitivity and р-adrenergic-receptor density in failing human hearts. N Engl J Med 1982; 307: 205-11.

63. Bristow MR, Kantrowitz NE, Ginsburg R, Fowler MB. p-adrenergic function in heart muscle disease and heart failure. J Moll Cell Cardiol 1985; 17: 41-52.

64. Bristow M, O'Connell J, Gilbert E, et al. Dose-responce of chronic beta-blocker treatment in heart failure. Circulation 1994; 89: 1632.

65. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, et al, for the MOCHA Investigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996; 94 (11): 2807-16.

66. Bristow M. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997; 80: 26L-40L.

67. Bristow M. p-adrenergic receptor blocade in chronic heart failure. Circulation 2000; 101:558-69.

68. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. b-blockers in congestive heart failure a Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 134: 550-60.

69. Caforio AL, Crazzini M, Mann JM, et al. Identification of alfa and beta-cardiac myosin heavy chain isoforms as major autoantigens in dilated cardiomyopathy. Circulation 1992; 85: 1734-42.

70. Carg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995; 273: 1450-6.

71. Carson PE. Medical Therapy for Congestive Heart Failure: Part II. Beta-blocker treatment in heart failure. Progress in Cardiovascular Diseases 1999; 41 No.4: 301-322.

72. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of b-blockade in heart failure: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765-73.

73. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.

74. Codd M, Sugrue D, Gersh B, et al. Epidemiology of idiopathic dilated and hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1989; 80: 564.

75. Cohn J, Levine T, Olivari M, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-23.

76. Cohn JN. Beta-blockers in heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. F): F52-F55.

77. Decalmer PB, Chatteijee SS, Cruickshank JM, et al. Beta-blockers and asthma. British Heart J 1978, Vol 40, 184-189.

78. Dec G, Fuster V. Idiopathic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 1994; 331: 1564-75.

79. Domanski MJ. Beta-blockers Evoluation of Survival Trial (BEST). J Am Coll Cardiol 2000; 35: 202-203.

80. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, et al. Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure independent marker of increased mortality due to sudden death. Circulation. 1996; 94 (12): 3198-203.

81. Doughty RN, MacMahon S, Sharpe N. Beta-blockers in failure: promising or proved? J Am Coll Cardiol 1994; 23: 814-820.

82. Doughty RN, Sharpe N. Beta-adrenergic blocking agents in the treatment of congestive heart failure: mechanisms and clinical results. Annu Rev Med 1997; 48: 103-14.

83. Dzau VJ, Hirch AT. Emerging role of the tissue renin-angiotensin systems in congestive heart failure. Eur Heart J 1990; 11: 65-71.

84. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 685-91.

85. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomized trials. Lancet 1997; 350: 1417-24.

86. Eichorn EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996; 94: 2285-96.

87. Eichorn EJ, Bristow MR. Practical guidelines for initiation of beta-adrenergic blocade in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 794-798.

88. Engelmeier RS, O'Connell JB, Walsh R, et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Circulation 1985; 72: 536-46.

89. Factor SM, Sonncnblick EH. Hypothesis: is congestive cardiomyopathy caused by a hyperactive myocardial microcirculation (microvascular spasm)? Am J Cardiol 1982; 50: 1148-52.

90. Fatkin D, MacRai C, et al. Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction system disease. N Engl J Med 1999; 341: 1715-26.

91. Fauchier L, Babuty D, Poret P, Casset-Senon D, et al. Comparison of long-term outcome of alcoholic and idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2000;21:4-18.

92. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Visioli O. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. Eur Heart J 1998; 18 (Suppl. F): 45-51.

93. Fowler MB. Beta-blockers in heart failure. Do they improve the quality as well as quantity of life? Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. P): 17-25.

94. Franciosa JA, Park M, Levine ТВ. Lack correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure. Am J Cardiol 1981; 47: 33-9.

95. Fujimura M, Yasumura Y, et al. Improvement in left ventricular function in response to carvedilol is accompanied by attenuation of neurohumoral activation in patients with dilated cardiomyopathy. J Card Fail 2000 Mar; 6 (1): 3-10.

96. Fujioka S, Koide H, Kitaura Y, et al. Molecular detection and differentiation of enteroviruses in endomyocardial biopsies and pericardial effusions from dilated cardiomyopathy and myocarditis. Am Heart J 1996; 131: 760-5.

97. Fukuoka S, Hayashida K, Hirose Y, et al. Use of iodine-123 metaiodobenzylguanidine myocardial imaging to predict the effectiveness of beta-blocker therapy in patients with dilated cardiomyopathy. Eur J Nucl Med 1997 May; 24 (5): 523-9.

98. Furberg CD, Hawkins CM, Lichstein E. BHAT Study Group. Effect of propranolol in postinfarction patients with mechanical or electrical complications. Circulation 1984; 69: 761.

99. Gavazzi A, De Maria R, Porcu M et al. Cardiomiopatia dilatativa: una nova storia naturale? G Ital Cardiol. 1995; 25: 1109.

100. Gottlieb SS, McCarter J, Vogel RA. Effect of beta-blockers on mortality among higt-risk patients after myocardial infarction. N Engl. J Med. 1998; 339: 489-497.

101. Gray A, Clarke P, Raikou M, et al. An economic evaluation of atenolol vs. captopril in patients with Type 2 diabetes (UKPDS 54). Diabet Med 2001 Jun; 18 (6): 438-44.

102. Gronda E, Vitali E. Left ventricle assist systems: a possible alternative to heart transplantation for heart failure patients? Patient selection, techniques and benefit. Eur J Heart Failure Dec 1999; 1: 320-5.

103. Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22: 1527-60.

104. Guillo P, Mansourati J, Malien B, et al. Long-term prognosis in patients with alcohol cardiomyopathy and severe heart failure after total abstinence. Am J Cardiol 1997; 79:1276.

105. Hall S, Cigarroa C, Marcoux L, et al. Time course of improvement in left ventricular function, mass and geometry in patients with congestive heart failure treated with beta-adrenergic blockade. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1154.

106. Heilbrunn SM, Shall P, Bristow MR, et al. Increased р-receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during long-term metoprolol therapy in heart failure from dilated cardiomyopathy. Circulation 1989; 79: 483-90.

107. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB, et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation 1993; 88: 107-15.

108. Hulsmann M, Sturm B, Pacher R, et al. Long-term effect of atenolol on ejection fraction, symptoms, and exercise variables in patients with advanced left ventricular dysfunction. J Heart Lung Transplant 2001 Nov; 20 (11): 1174-80.

109. Ishida S, Makino N, Masutomo K, et al. Effect of metoprolol on the b-adrenoreceptor density of lymphocytes in patients with dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1993; 125: 1311.

110. Ishiyama T, Morita Y, Toyama S, et al. A clinical study of the effect of coenzyme Q on congestive heart failure. Jap Heart J 1976; 17: 32-42.

111. Ismer JM, Virmani R, Itscoits JB. Left and right ventricular myocardial infarction in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1980; 99 (2): 235-42.

112. Kardos A, Long V, Bryant J, et al. Lipophilic versus hydrophilic pi-blockers and the cardiac sympatho-vagal balance during stress and daily activity in patients after acute myocardial infarction. Heart 1998; 79: 153-160.

113. Katz AM. Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Engl J Med 1990; 322: 100-111.

114. Keith M, Geranmayegan A, Sole M, et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1352-6.

115. Komajda M, Charron P, Tesson F. Genetic aspects of heart failure. Eur J Heart Failure 1999; 121-6.

116. Kupari M, Koskinen P, Snokas A, et al. Left ventricular filling impairment in asymptomatic chronic alcoholics. Am J Cardiol 1990; 66: 1473.

117. Lechat PP, Packer M, Chalon S, et al. Clinical effects of beta-adrenergic blocade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation 1998; 98: 1184-91.

118. Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323: 236-41.

119. Lin JL; Chan IIL; Du CC, et al. Long-term beta-blocker therapy improves autonomic nervous regulation in advanced congestive heart failure: a longitudinal heart rate variability study. Am Heart J 1999; 137 (4 Pt 1): 658-65.

120. Linnen P. Biochemical mechanisms involved in the beta-blockers induced changes in serum lipoproteins. Am Heart J 1992; 124: 549-56.

121. Lowes BD, Gilbert EM, Abraham WT, Minobe WA, Larrabee P, et al. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with beta-blocking agents. N Engl J Med. 2002 May 2; 346 (18): 1346-47.

122. Mattioli AV, Parato VM, Vivoli D, Bergomi M. Heart insufficiensy treated with beta-blocking agents. Comparison of responders and non-responders. Cardiologia 1992; 37 (5): 337-43.

123. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingliam Study. N Engl J Med 1971; 285: 1441 -46.

124. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-07.

125. Merlet P, Pouillart F, Dubois-Rande JL, et al. Sympathetic nerve alterations assessed with 123I-MIBG in the failing human heart. J Nucl Med 1999 Feb; 40 (2): 224-31.

126. Mestroni L, Rocco C, et al. Advances in molecular genetics of dilated cardiomyopathy. Cardiology Clinics 1998; 16: 603-9.

127. Mestroni L. Dilated cardiomyopathy: a genetic approach. Heart 1997; 77: 185.

128. Metra M, Giubbini R, Nodari S, et al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure. A prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol vs. carvedilol. Circulation 2000; 102: 546-51.

129. Packcr M, Lee WH, Kessler PD, et al. Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1987; 75 (Suppl IV): IV80-92.

130. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanisms of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 248-54.

131. Packer M, Colucci WS, Sackner-Bernstein JD, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE Trial. Circulation 1996; 94: 2793-9.

132. Packer M, Bristow MR, et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.

133. Packer M, Antonopoulos GV, Berlin JA, et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta-analysis. Am Heart J 2001; 141: 899-907.

134. Packer M, et al. The effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 334: 1651-1658.

135. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomised Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-17.

136. Poole-Wilson PA, Cleland JG, Di Lenarda A, et al. Rationale and design of the carvedilol or metoprolol European trial in patients with chronic heart failure: COMET. Eur J Heart Fail 2002 Jun; 4 (3): 321-9.

137. Poole-Wilson PA. Oral presentation June 23rd 2003 at Heart Failure 2003 Meeting, Strasbourg, France, June 21-24th.

138. Prazak P, Pfisterer M, Osswald S, et al. Differences of disease progression in congestive heart failure due to alcoholic as compare to idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 1996; 17: 251-257.

139. Rahimtoola SH. The hibernating myocardium. Am Heart J 1989; 117: 211-21.

140. Rauchhaus M, Dohner W, Koloczek V, et al. Systemically measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35 (Suppl. A): 1183.

141. Report of the World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathy. Br Heart J 1980; 44: 672.

142. Richardson P, McKenna W, Bristow M, et al.: Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies. Circulation 1996; 93: 841.

143. Rywik SL, Wagrowska H, Broda G, Sarnecka A. Heart failure in patients seeking medical help at outpatients clinics. Part I. General characteristics. Eur J Heart Fail 2000; 2 (4): 413-21.

144. Sano H, Kawabata N, Yonezawa K, et al. Metoprolol was more effective than captopril for dilated cardiomyopathy in Japanese patients. Circulation 1989; 89 (suppl II): 11-118.

145. Shammas NW, Harris ML, McKinney D, Hauber WJ. Digoxin withdrawal in patients with dilated cardiomyopathy following normalization of ejection fraction with beta-blockers. Clin Cardiol 2001; 24 (12): 786-7.

146. Sinagra G, Mestroni L, Camerini F. The classification of cardiomyopathies. Cardiomyopathies 1999; 3-8.

147. Sturm B, Pacher R, Strametz-Juranek J, et al. Effect of beta 1 blockade with atenolol on progression of heart failure in patients pretreated with high-dose enalapril. Eur J Heart Fail Dec 2000; 2 (4): 407-12.

148. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I. Beneficial effects of long-term p-blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1980; 44: 117-33.

149. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I. Adverse effects of P-blockade withdrawal in patients with congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1980; 44: 134-42.

150. Swedberg K, Viquerat C, Rouleau J-L, et al. Comparison of myocardial catecholamine balance in chronic congestive heart failure and in angina pectoris without failure. Am J Cardiol 1984; 54: 783-86.

151. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L, for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990; 82: 1730-36.

152. The Digitalis Investigation Group (DIG). The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-33.

153. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival on patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

154. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The treatment of heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 73653.

155. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201-6.

156. Tovvbin J, Bowie S K, Ortiz-Lopez R, Wang Q. Genetic basis of dilated cardiomyopathy. Cardiomyopathies 1999; 56-65.

157. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-36.

158. Waagstein F, Hjalmarson A, Swedberg K, Wallentin I. P-blockers in dilated cardiomyopathies: they work. Eur Heart J 1983; 4 (suppl A): 173-78.

159. Waagstein F, Caidahl K, Wallentin I, Bergh C-H, Hjalmarson A. Long-term P-blockade in congestive cardiomyopathy: effects of short- and long-term metoprolol treatment followed by withdrawal and readmission of metoprolol. Circulation 1989; 80: 551-63.

160. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet 1993; 342: 1441-46.

161. Witte K, Thackray S, Clark A, et al. Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS, MUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART. Eur J Heart Failure 2000; 2: 455-60.

162. Woodley SL, Gilbert EM, Anderson JL, et al. p-blockade with bucindolol in heart failure caused by ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1991; 84: 2426-41.

163. Yoshikawa T, Hauda S, Akaishi H, et al. Beta-1-selectivity is not essential to achieve therapeutic efficacy with beta-blockade therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy. Cardiology 1995; 86: 217.

164. Yusuf S, Peto R, Lewis J, et al. Beta-blocade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog. Cardiovasc. Dis. 1985; 27: 335-371.

165. Zarembski D, Nolan P, Slack M, et al. Meta-analysis of the use of low-dose beta-adrenergic blocking therapy in idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996; 77: 1247.