Разработка и исследование вагинальных лекарственных форм с рекомбинантными белками теплового шока для стимуляции гуморальных реакций иммунитета, применяемых для лечения рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Ульянов, Андрей Михайлович

  • Ульянов, Андрей Михайлович
  • кандидат фармацевтических науккандидат фармацевтических наук
  • 2010, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.04.01
  • Количество страниц 151
Ульянов, Андрей Михайлович. Разработка и исследование вагинальных лекарственных форм с рекомбинантными белками теплового шока для стимуляции гуморальных реакций иммунитета, применяемых для лечения рака шейки матки: дис. кандидат фармацевтических наук: 14.04.01 - Технология получения лекарств. Москва. 2010. 151 с.

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ульянов, Андрей Михайлович

Содержание.

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Рак шейки матки.

1.2.Принципы лечения генитального папилломатоза.

1.3.Факторы местного иммунитета женской половой системы.

1.4. Строение вируса папилломы человека. Механизм канцерогенеза.

1.5. Белки теплового шока и их роль в иммунитете.

1.5.1. Белки теплового шока и процессинг антигенов.

1.6. Хитозан. Применение хитозана в медицинской и фармацевтической практике.

1.7. Интравагинальные лекарственные формы.

1.7.1. Вагинальные суппозитории.

1.7.1.1. Влияние лекарственной формы препарата и путей введения в организм на эффективность.

1.7.1.2. Характеристика суппозиторных основ.

1.7.1.3. Биофармацевтические исследования суппозиториев.

1.7.1.4. Теоретическое обоснование выбора суппозиторной основы.

1.7.1.5. Гидрофобные основы.

1.7.1.6. Гидрофильные основы.

1.7.1.7. Дифильные основы.

1.7.2. Вагинальные мягкие желатиновые капсулы.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы.

2.2. Методы.

2.2.1 Методы идентификации и количественного определения композиции рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70M.tub. и pE7/18-Hspi

70M.tub. в субстанции и лекарственных формах.

2.2.1.1. ДСН -электрофорез в полиакриламидном геле.

2.2.1.2. Вестерн-блот анализ.

2.2.1.3. Спектрофотометрическое определение рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. с применением бицинхони-новой кислоты.

2.2.2. Рентгеноструктурный анализ.

2.2.3. Методы определения физико-химических и структурно-механических свойств суппозиториев.

2.2.4. Методы определения физико-химических и структурно-механических свойств мягких желатиновые капсул.

2.2.5. Микробиологические методы исследования суппозиториев.

2.2.6. Фармакокинетические методики.

2.2.6.1. Животные, использовавшиеся для проведения фармакокинетических исследований.

2.2.6.2. Постановка фармакокинетического исследования.

2.2.6.3. Методика оценки фармакокинетических показателей.

2.2.7. Иммунизация мышей.

2.2.8. Статистическая обработка.

ГЛАВА Ш. ИДЕНТИФИКАЦИЯ КОМПОЗИЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫХ

БЕЛКОВ pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. В СУБСТАНЦИИ И ОЦЕНКА ИХ СПОСОБНОСТИ СТИМУЛИРОВАТЬ ГУМОРАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ИММУНИТЕТА.

3.1. Идентификация композиции рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и рЕ7/18-Hsp70 M.tub.

3.1.1. Идентификация композиции рекомбинантных белков рЕ7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. с помощью электрофореза в поли' акриламидном геле.

3.1.2. Идентификация композиции рекомбинантых белков pE7/16-Hsp

1 M.tub. и рЕ7/18-Hsp70 M.tub. с использованием вестерн-блот анализа.

3.1.3. Идентификация композиции рекомбинантых белков рЕ7/16-Hsp

M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. с помощью иммуноферментного метода анализа.

3.1.4. Спектрофотометрическое определение композиции рекомбинант-! ных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub., в модификации с применением БХК.

3.1.4.1. Методика спектрофотометрического определения композиции I рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub., в модификации макрометода с применением БХК. f 3.1.4.2. Методика спектрофотометрического определения композиции

7 рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub., в модификации микрометода с применением БХК.

3.2. Стимулирование гуморальных реакций иммунитета экспериментальных животных белками теплового шока.

3.2.1. Безадъювантная иммунизация.

3.2.2. Иммунизация с использованием адъюванта Фрейнда.

глава iv. разработка технологии получения: вагиi нальных суппозиториев; содержащих компози

ЦИЮ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ pE7/16-Hsp70 M.tub. и ; pE7/18-Hsp70 M.tub. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И ИЗУЧЕНИЕ СТА-I БИЛЬНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ ВАГИНАЛЬНЫХ СУППОЗИТО

4.1. Обоснование состава вагинальных суппозиториев.

4.2 Технология получения вагинальных суппозиториев.

4.2.1. Разработка технологии получения вагинальных суппозиториев на

I гидрофобной основе.

4.2.2. Разработка технологии получения вагинальных суппозиториев на гидрофильной основе.

4.2.3. Разработка технологии получения вагинальных суппозиториев на дифильной основе.

4.3. Оценка качества вагинальных суппозиториев с композицией рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub.

4.4; Исследование стабильности вагинальных суппозиториев с композицией рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp

M.tub.

ГЛАВА V. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ВАГИНАЛЬНЫХ МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ, СОДЕРЖАЩИХ КОМПОЗИЦИЮ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ рЕ7/16-Hsp70 M:tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub; ОЦЕНКА КАЧЕСТВАМ И! ИЗУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ;.

5.1. Обоснование состава вагинальных мягких желатиновых капсул.

5.2. Технология получения мягких желатиновых капсул с композицией рекомбинантных белковьрЕ7/16-Нзр70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. для интравагинального введения.

5.3. Оценка качества вагинальных мягких желатиновых капсул с композицией рекомбинантных белков. pE7/16-Hsp70 M;tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub.:.

5.4. Исследование стабильности вагинальных МЖК с композицией: рекомбинантных белков рЕ7/16-Hsp70 M.tub. и рЕ7/ 18-I-lsp70 M.tub.

ГЛАВА VI. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ НА БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

6.1. Отработка методики определение: концентрации, композиции рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. в плазме крови экспериментальных животных.

6.2. Результаты определения концентрации композиции рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 Mitub. в плазме крови экспериментальных животных.

6.2.1. Фармакокинетические показатели.

6.3.Результаты определения микробиологической контаминации образцов.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и исследование вагинальных лекарственных форм с рекомбинантными белками теплового шока для стимуляции гуморальных реакций иммунитета, применяемых для лечения рака шейки матки»

Актуальность темы

Диагноз рак шейки матки занимает второе место в мире как причина смерти от онкологических заболеваний среди женщин. При этом средний возраст заболевших составляет 25-30 лет. За последние 15 лет эпидемиологические и вирусологические исследования однозначно подтверждают связь этой патологии с вирусами папилломы человека.

По данным эпидемиологических исследований самыми распространенными типами ВИЧ в Европе и России являются 16 и 18, поэтому для создания устойчивого иммунного ответа было предложено использовать ранние белки вируса папилломы человека;Е7, так как они играют решающую роль в-репликации вируса, малигнизации клеток и присутствуют на всех стадиях жизненного цикла ВПЧ [17,18].

В ряде исследований: было высказоношредположение, что для усиления иммунного ответа- целесообразно использование белка теплового шока 70г из М;ШЬегси1оз18, которые являются прекрасными» адъювантами и способны повышать титры антител [18];

Поэтому представляется* актуальным? создание препарата, представляющего в качестве действующего начала композицию рекомбинантных, белков, состоящих из аминокислотных последовательностей белка Е7 вируса; папилломы человека 16 и 18 типов с белком теплового, шока 70 из; М:и1Ьегси1о818 для имму нотерапии и профилактической вакцинации опухолевых заболеваний ано-генитальной сферы, ассоциированных с вирусами папилломы человека. Выбор лекарственной формы был обусловлен необходимостью обеспечения! прямого воздействия композиции рекомбинантных белков: на иммунокомпетентные клетки слизистой, что должно было обеспечить повышение ее терапевтической эффективности. Поэтому в качестве, лекарственной формы были выбраны вагинальные суппозитории и вагинальные мягкие желатиновые капсулы.

Цель и задачи планируемого исследования

Цель настоящего экспериментального исследования разработать и исследовать вагинальные лекарственные формы с рекомбинантными белками, состоящих из аминокислотных последовательностей белка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов с Hsp 70 из М.tuberculosis, для стимуляции гуморальных реакций иммунитета, применяемых для лечения рака шейки матки.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить способность рекомбинантных белков, состоящих из аминокислотных последовательностей белка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов с Hsp 70 из M.tuberculosis стимулировать гуморальные реакции иммунитета на экспериментальных животных;

2. Разработать составы и технологию вагинальных лекарственных форм (суппозитории, мягкие желатиновые капсулы)' с композицией рекомбинантных белков, состоящих из аминокислотных последовательностей белка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов с Hsp 70 из M.tuberculosis, обеспечивающих терапевтическую эффективность в месте введения;

3. Разработать методы идентификации и количественного определения композиции рекомбинантных белков, состоящих из аминокислотных последовательностей белка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов с Hsp 70 из M.tuberculosis, в субстанции и готовых лекарственных формах;

4. Изучить фармакокинетические характеристики разработанных лекарственных препаратов, содержащих композицию рекомбинантных белков, состоящих из аминокислотных последовательностей белка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов с Hsp 70 из M.tuberculosis, на экспериментальных животных. t

Научная новизна результатов исследования

В результате проведенных исследований выявлено, что введение реком-бинатных белков, состоящих из аминокислотных последовательностей белка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов с Hsp 70 из М.tuberculosis вызывает увеличение титра антител в крови экспериментальных животных в 12-16 раз в зависимости от типа белка.

На основании полученной комбинации рекомбинантных белков разработаны составы и технология вагинальных лекарственных форм в виде суппозиториев и мягких желатиновых капсул.

Разработаны методики качественного и количественного анализа композиции рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. в субстанции, так и в вагинальных лекарственных формах: суппозиториях и мягких желатиновых капсулах, содержащих композицию рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub.

Изучены фармакокинетические показатели лекарственной формы рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub.

Подана заявка в ФИПС и получено положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2008146809' «Вагинальные суппозитории для лечения рака шейки матки».

Практическая значимость полученных результатов

Разработанные методики качественного и количественного определения композиции рекомбинантных белков pE7/16-Hsp70 M.tub. и pE7/18-Hsp70 M.tub. могут быть использованы при проведении качественного и количественного анализа субстанции и вагинальных лекарственных форм. Данные методики внедрены и применяется в НИИ молекулярной медицины ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Личный вклад соискателя

Похожие диссертационные работы по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Ульянов, Андрей Михайлович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В опыте на экспериментальных животных - мыши линии ВАЬВ/с доказана способность белков теплового шока 70 из МШЬегсикш стимулировать гуморальные реакции иммунитета;

2. Предложены составы и технология получения вагинальных суппозиториев с композицией рекомбинантных белков рЕ7/16-НБр70 М.ШЬ. и рЕ7/18-Нзр70 МШЬ. на гидрофобной, гидрофильной и дифильных основах. Доказано, что оптимальными параметрами высвобождения композиции рекомбинантных белков ■ рЕ7/16-Нф70 М.йдЬ. и рЕ7/18-Нф70 МШЬ. обладают суппозитории на дифильной основе. Проведена оценка качества, изучена стабильность полученных вагинальных суппозиториев. Доказано, что через 18 месяцев содержание композиции рекомбинантных белков рЕ7/16-НБр70 М.ШЬ. и рЕ7/18-№р70 М.ШЬ. в суппозиториях соответствует изначально введенной;

3. Разработаны составы желатиновой оболочки дшвагинальныхМЖК с композицией рекомбинантных белков рЕ7/16-Н5р70 М.й1Ъ. и.рЕ7/18-Нф70 М.ШЬ. Доказано, что оптимальными параметрами высвобождения; композиции1; рекомбинантных. белков. рЕ7/16-Няр70 М.ШЬ. и рЕ7/18-Нф70 М-ШЬ. обладает оболочка, содержащая 12,5 вес. ч. желатина, 30,0 вес: ч. глицерина, 36,0 мл вода очищенной:и 0,65 вес. ч. МГД Проведена оценка качества, изучена стабильность полученных вагинальных МЖК Доказано, что через: 18 месяцев содержание композиции рекомбинантных белков рЕ7/16-Н5р70 М.ШЬ: и рЕ7/18-Нзр70 М.ШЬ. в капсулах, соответствует изначально введенной;

4. ^ Проведена стандартизация рекомбинантных белков рЕ7/16-Нф70 М:ШЬ. и рЕ7/18-Нф70 М.ШЬ по показателю молекулярной массы и разработаны методы идентификации и количественного определения композиции рекомбинантных белков рЕ7/16-Нф70 М.ШЬ. и рЕ7/18-Нф70 М.ШЬ. в лекарственных формах с помощью электрофореза, вестерн-блот анализа, им-муноферментного и спектрофотометрического анализа;

5. В результате проведенных фармакокинешческих исследований вагинальных суппозиториев с композицией рекомбинантных белков рЕ7/16-1-Ьр70 ММ>. и рЕ7/18-Нзр70 М.ШЬ. Установлено, что максимальный уровень концентрации рекомбинантныхбелков рЕ7/16-Бзр70 МШЬ. ирЕ7/18-Нф70 МШЬ. (180-250 нг/мл) в крови экспериментальных живошых досшгаегся через 2 часа после ишраваганального введения суппозиториев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ульянов, Андрей Михайлович, 2010 год

1. АюповаТ.В. Технологические и биофармацевтические исследования суппозиториев с натрия гидрокарбонатом./ Г.В. Аюпова, А.М. Алтынбаев, В.А. Ли-ходед // Современные проблемы фармацевтической науки и практики: науч. тр. М., 1999. - Т. 38. - С. 129-134.

2. Бейли Н. Статистические методы в биологии.//М., "Мир", 1963, 271 с.

3. Биохимические методы исследования в клинике. Справочник. (Под ред. акад. АМН СССР A.A. Покровского). М., "Медицина", 1969, 256 с.

4. Биофармацевтические аспекты исследования суппозиториев «Эрконд» / A.B. Джангирянц и др./ Человек и лекарство: тез. докл. 8 Рос. Нац. Конгр. 2-6-апреля 2001г.-М.,2001.-С. 560-561.

5. Биофармацевтические исследование суппозиториев с натрия > нитропрусси-дом / В,А. Головкин и др. // Фармац. Журш 1991е. -№Г. - С. 51-54.

6. Биофармацевтическое исследование- состава и- технологии суппозиториев с натрия сукцинатом / В.А. головкин и др. // Фармация; 1991. - №6. - С. 9-12.

7. Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии; лекарственных форм/ВШ; Большаков;-Л., 1991%-48 е.

8. Головастикова Ж.М. Разработка и фармакокинетические исследования суппозиториев с оксиметилурацилом: автореф. дис. канд. Фармац. Наук: 15.00.01 / Головастикова Жанна Михайловна. М., 2001. - 22 с.

9. Головкин В.А. Влияние лекарственной формы и путей введения препаратов на их фармакокинетику и биологическую доступность / В.А. Головкин // Вра-чеб. Дело. 1987. - №11. - С. 85-89.

10. Гужова И.В., Новоселов С.С., Маргулис Б.А. Шаперон Hsp70 и перспективы его использования в противоопухолевой терапии. // Цитология - 2005. -Т.47. -N.3. - С.187-199.

11. Додсон Р., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М., "Мир", 1991, 543 с.

12. Драник Л.И. Мягкие лекарственные формы и вспомогательные вещества для их производства / Л.И. Драник // Фармац. Журн. 1990. - №3. - С. 45-47.

13. Кигель Г. Б., Харабаджахян Я.В. Показатели биологической нормы для лабораторных животных.//Ростов-на-Дону, 1978, 95 с.

14. Киселев В.И.- Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки.// Москва «Димитрейд График Групп» 2004.

15. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова A.A.- Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем' и онкологических заболеваний урогени-тального тракта// Вестник дерматологии и венерологии. 2000. N.6. - С. 20-22.

16. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Латыпова М.Ф.- Полимеразная цепная .реакция в диагностике урогенитальных инфекций.// Пособие для врачей, Москва, 2000.

17. Киселев В.И., Ляшенко A.A., Катлинский A.B., Северин Е.С. — Структура, функции, биологическая активность белка теплового шока HSP70. // Вопр.биол.мед.фарм. химии. 2003. N.4. - С.3-11.

18. Киселев В.И., Ляшенко A.A. // Вакцины на основе белков теплового шока.-В кн. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М.2005 С.179-187.

19. Киселева Г.С. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм / Г.С. Киселева, А.И. Тенцова // Фармация. 1992. - №4. -С. 58-62.

20. Козлова Н.Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / Н.Г. Козлова, Е.Е. Замараева, Л.И.Драник // Фармация. -1992.-Т. 41,№6. С. 80-83.

21. Куликов С.Н., Долбин Д.А., Тюрин Ю.А. / Использование антибактериальных свойств хитозана при атопическом дерматите // Практическая, Медицина, 2007, №4(23), с.46.

22. Курилова О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01. / Курилова Оксана Олеговна. Курск, 2000. - 22 с.

23. Лекарственные препараты в форме суппозиториев / Н.Г. Козлова и др. // Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. ГНЦЛС / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. -Харьков, 2000. Т.2. - С. 415-444.

24. Методические рекомендации «Забор, транспортировка, хранение клинического материала для ПЦР-диагностики>>//Москва-2004.

25. Молохова Е.И. Разработка и биофармацевтическая оценка суппозиториев с гиалуронидазой / Е.И. Молохова, Г.М. Сафонова, Е.Б. Кулакова // Фармация. -2002. Т. 51, №4. - С. 22-24.

26. Новые тенденции в производстве суппозиториев / Л. И. Драник и др. // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: тез. докл. Харьков, 1990. - С. 103.

27. Общая фармакопейная статья №42 «Определение белка».// вып.2, с. 28-35.

28. Орлова Т.В. Разработка состава и технологии комбинированных суппозиториев, содержащих парацетамол / Т.В. Орлова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. -Вып. 59.-С. 105-106.

29. Патент 1Ш 2 224 542 «Вакцина против урогенитальных инфекций на основе вагинального суппозитория». 1998.

30. Патент 1Щ 2102977 С1 «Суппозитории ректальные и вагинальные, обладающие антимикробным, антивирусным и противовоспалительным действием, и способ получения.»

31. Порай-Кошиц М. А., Практический курс рентгеноструктурного анализа// М.- 1960.

32. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (РД 64-126-91). М., МЗ России, ФК, 1992, 45 с.

33. Прозоровский В.Б., Прозоровская М., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки — Фармакол. и токсикол., 1978, №4, с. 497-502.

34. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств (Официальное издание). Части 1, 3. Фармакологический комитет. М,, 1975, 1981.

35. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М., "Медицина", 1975, 318 с.

36. Лабораторные методы исследования в клинике (под ред. проф. Меньшикова В.В.). М., "Медицина", 1987, 282 с.

37. Ackerman A.L.,Kyritsis C.,Tampe R.et al. Early phagosomes in dendritic cells form a cellular compartment sufficient for cross presentation of exogenous anti-gens.//Proc.Nat. Acad.Sci.US A.-2003 .-Vol. 100.-N.22.-P. 12889-12894.

38. Amato R.J.- Vaccine therapy for renal cell carcinoma.// Rev.Urol.-2003.Vol.5.-N.2.-P.65-71.

39. Aosai F., Rodriguez Pena M.S., Mun H.S. et al. Toxoplasma gondii-derived heat shock protein 70 stimulates maturation of murine bone marrow-derived dendritic cells via Toll-like receptor 4. // Cell Stress Chaperones. - 2006.- Vol.11. - N.l. -P. 13-22.

40. Arnold D.,Faath S.,Rammensee H. et al.- Cross-priming of minor histocompatibility antigen-specific cytotoxic T-cells upon immunization! with the heat shock protein gp96.// J.Exp.Med.-1995.-Vol.l82.-P.885-889.

41. Arnold D.,Wahl C.,Faath S. et al.-Infiuences of transporter associated with antigen processing (TAP) on the repertoire of peptides associated with the endoplasmic reticulum-resident stress protein gp96.// J.Exp.Med.-1997.-Vol.l86.-P.461-466.

42. Asea A., Rehli M., Kabingu E. et al. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70. Role of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4. // J.Biol.Chem- 2002.-Vol.277.-N.17.-P.15028-15034.

43. Basu S., Binder R.J., Ramalingam T. et al. CD91 is a common receptor for heat shock proteins gp96, hsp90, hsp70, and calreticulin. // Immunity - 2001. - Vol.14. -P.303-313.

44. Basu S., Srivastava P.K. Calreticulin, a peptide-binding chaperone of the endoplasmic reticulum, elicit tumor- and peptide-specific immunity. // J.Exp.Med. -1999.-Vol. 189.-P.797-802.

45. Bauer S„ Groh V., Wu J. et al. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA.// Science.-1999.- Vol.285.-P.727-729.

46. Bausero. M.A.,Gastpar R.,Multhoff G et al.- Alternative mechanism by which IFN-(gamma) enhances tumor recognition: active release of heat shock protein 72.//J.Immunol.-2005.-Vol.l75.-N.5.-P.2900-2912.

47. Becker T., Hartl F.-U., Wieland F. CD40, an extracellular receptor for binding and uptake of Hsp70-peptide complexes. // J.Cell Biol. - 2002. - Vol.158. - P.1277.

48. Berwin B., Delneste Y., Lovingood R.V. et al. SREC-1, a type F scavenger receptor, is an endocytic receptor for calreticulin. // J.Biol.Chem. - 2004. - Vol.279. -N.49.-P.51250-51257.

49. Berwin B;, Hart J.P., Rice S.et al. Scavenger receptor-A mediates gp96/GRP94 and calreticulin: internalization by antigen-presenting cells.// EMBO J. - 2003;-Vol.22.-N. -P.6127-6139.

50. Beutler B., Jiang Z., Georgel P. et al. Genetic analysis of host resistance:, tolllike receptor signaling and immunity at large. // Ann.Rev.Immunol. - 2006. - Vol.24. - P.353-389.

51. Blachere N.E.,Li;Z!,ChandawarkarR.Y. et all- Heat;shock protein-peptide complexes,reconstituted in vitro, elicit peptide-specific cytotoxic T lymphocyte response and tumor immunity.// J.Exp.Med. -1997.-Voi: 187.-N.8.-P. 1315-1322.

52. Boice J;A., Hightower L.E. A mutational'study of: the peptide-binding domain of Hsc70 guided; by secondary structure prediction. // 1997 -Vol.272.r P.24825-24831.

53. Brinton L.A., Reeves W.C., Brenes M.M.-The male factor in the etiology of cervical cancer among monogamous women.// Int. J. Canccr.-1989.-N.44. P. 199-203.

54. Bulut Y., Michelsen K.S., Hayrapetian L. et al. Mycobacterium tuberculosis heat shock proteins use diverse Toll-like receptor, pathways to activate proinflammatory signals. - J.Biol.Chem. - 2005. - Vol.280. - N.22. -P.20961-20968.

55. Campisi J., Leem T.H., Fleshner M. Stress-induced extracellular Hsp72 is a functionally significant danger signal to the immune system. // Cell Stress Chape-rones. -2003.- Vol.8.-N.3. - P.272-286.

56. Celentano D.D., Klassen A.C., Weisman C.S.- The role of contraceptive use in cervical cancer: the Maryland cervical cancer case-control study.// An. J. Epidemiol.-1987.-N. 126. P. 592-604.

57. Chen D., Androlewicz M.J. Heat shock protein 70 moderately enhances peptide binding and transport by the transporter associated with antigen proceeding. // Immu-nol.Lett. 2001. - Vol.75. - N.2. - P. 143-148.

58. Cid-Arregui A, Juarez V., Zur Hausen H. // J Virol. 2003. - Vol. 77, N 8. - P. 4928-4937.

59. Ciuffo* G. Innesto positivo con filtrato di verruca volgare // Giorn. Ital. Mai. Venereol. 1907. - Vol. 48. P. 12-17.

60. Crystallographic computing, ed. F. R. Ahmed, Cph., 1970

61. De Crouy-Chanel A.,Kohiyama M.,Richarme G. et al.- Specificity of DnaK for arginine/lysine and effect of DnaJ on the amino acid specificity of DnaK.//J.Biol.Chem.-1996.-Vol.271 .-N.26.-P. 15486-15490.

62. Delneste Y., Magistrelli G., Gauchat J: et al. Involvement of LOX in dendritic cell-mediated antigen cross-presentation. // Immunity - 2002. - Vol.17. - P.353-362.

63. Detanico T.,Rodrigues L.,Sabritto A.C. et al.- Mycobacterial heat shock protein 70 induces interleukin-10 production: immunomodulation of synovial cell cytokine profile and dendritic cell maturation. // Clin.Exp.Immunol.-2004.-Vol. 135.-N.2.-P.336-342.

64. Dybdahl B.,Slordahl S.A.,Waage A. et al.- Myocardial ischaemia and the inflammatory response: release of heat shock protein 70 after myocardial infarction.// Heart.-2005.-Vol.91 .-P.299-304.

65. Flechtner J.B., Cohane K.P., Mehta S. et al. High affinity interactions between peptides and heat shock protein 70 augment CD8+ T lymphocyte immune responses. // J.Immunol. - 2006.-Vol.l7.-N.2.-P. 1017-1027.

66. Fourie A.M.,Sambrook J.F.,Gething M.J.-Common and divergent peptide binding specificities of hsp70 molecular chaperones.//J.Biol.Chem.-1994.-Vol.269.-N.48.-P.30470-30478.

67. Franco E.L., Campos-Filho N., Villa L.L.-Correlation patterns of cancer relative frequencies with some socioeconomic and demographic indicator in Brazil: an eco-logic study.//Int. J. Cancer.-1988.-N.41:24-9.

68. Guideline for the format and content of nonclinical pharmacology/toxicology section of the application. U.S.A., U.S. department of health and human services. U.S. government printing office, 1987, 27 p.

69. Gehrmann M., Schmetzer H., Eissner G. et al.- Membrane-bound heat shock protein 70 (Hsp70) in acute myeloid leukemia: a tumor specific recognition structure for the cytolytic activity of autologous NK cells.// Haematologica.-2003.-Vol.88.-P.474-476.

70. Glick B. R., Pasternak J. J. Molecular Biotechnology, Principles and Applications of Recombinant DNA. 2nd ed. - ASM Press. - Washington, D.C., 1998.

71. Gor D.O.,Mambula S.S. Evaluation of antibody responses elicited by immunization of mice with a pneumococcal antigen genetically fused to murine HSP-70 and murine interleukin-4. // Acta Biochim.Biophys.Sin. (Schanghai).-2006.-Vol.38.-N.2.-P.129-135.

72. Gross G., Joblonslca S., Pfister H.-Genital pappiloma virus infections.//l989.

73. Habich C., Baumgart K., Kolb H. et al. The receptor for heat shock protein 60 on macrophages is saturable, specific, and distinct from receptors for other heat shock proteins. - J.Immunol. -2002. - Vol.168. - P.569-574.

74. Haug M., Dannecker L., Schepp C.P. et al. The heat shock protein Hsp70 enhances antigen-specific proliferation of human CD4+memory T cells. // Eur. J.Immunol.-2005 .-Vol.35 .-N. 11 .-P.3163-3172.

75. Hauet-Broere F.,Wieten L.,Quichelaar T. et al.- Heat shock proteins induce T cell regulation of chronic inflamation.// Ann.Rheumat.Dis.-2006.-65 (suppl.3).-P.65-68.

76. Henderson B., Allan E., Coates A.R.M. Stress wars: the direct role of host and bacterial molecular chaperones inbacterial infection. // Infect.Immun.-2006.-Vol.74.-N.7.-P.3693-3706.

77. Herrero R., Brinton L.A., Reeves M.M.- Invasive cervical cancer and smoking in Latin America.// J. Nat. Cancer Inst.-1989.- N. 81:205-11.

78. Hinrichs C.S., Gattinoni L., Restifo N.P. Programming CD8+Tcells for effective immunotherapy. // Curr.Opin.Immunol.- 2006.-Vol.l8.-N.3.-P.363-370.

79. Horvath L.,Cervenak L.,Oroszlan,M. et al.- Antibodies against different epitopes of heat-shock protein 60 in children with type I diabetes mellitus. // Immuno.Lett.-2002.-V0I.8O.-N.I.- P. 155-162.

80. Hsu K.F., Hung C.F., Cheng W.F. et al. Enhancement of suicidal DNA vaccine potency by linking Mycobacterium tuberculosis heat shock protein4 70 to an antigen. // Gene Ther. -2001,- Vol.8.-N.5.- P.376-383.

81. Huurman V.A.,Decochez K.,Mathieu C. et al.- Therapy with the hsp 60 peptide DiaPep 277 (trade mark) in G-peptide positive type 1 diabetes patients.// Diabetes Metab.Res.Rev.-2006.-Vol.6.

82. Jablonska S., Milewslci B. Zur Kenntnis der Epidermodysplasia Verruciformis Lewandowsky-Lutz 11 Dermatológica. 1957. - Vol. 115. - P. 1-22.

83. Javid B., MacAry P.A., Oehlmann W. et al. Peptides complexed with the protein HSP70 generate efficient human cytolytic T-lymphocyte responses.// Bio-chem.Soc.Trans.-2004.-Vol.32.-Pt.4.-P.622-625.

84. Johansen P.,Stamou P.,Tascon R.E. et al.-CD4 T cells guarantee optimal competitive fitness of CD8 memory T cells.// Eur.J.Immunol.-2004.-Vol.34.-N.l.-P.91-97.

85. Jungbauer A. et al. Comparison of protein A, protein G and copolymerized hy-droxyapatite for the purification of human monoclonal antibodies // J.Chromatogr. -1989. Voh 476. - P. 257-268.

86. Kohler G., Milstein C. Continuous Cultures of Fused Cells Secreting Antibody of Predefined Specificity // Nature. 1975. - Vol. 256. - P. 495-497.

87. Korbelilc M., Sun J., Cecic I. Photodynamic therapy-induced cell surface expression and release of heat scock proteins: relevance for tumor response. // Canc.Res.-2005.-Vol.65 .-N.3 .-P. 1018-1026.

88. Kumaraguru U.,Gouffon C.A.,Ivey R.A. et al.-Antigenic peptides complexed to phylogenically diverse Hsp 70s induce differential immune responses.// Cell Stress Chaperones. -2003 .-Vol. 8. -N. 2.-P.134-143.

89. Kumaraguru U., Suvas S., Biswas P.S. et al.- Concomitant helper response res-ques otherwise low avidity CD8+ memory CTL to become efficient effectors in vivo. // J.Immunol. 2004.- Vol.172.- P.3719-3724.

90. Lancaster G.I., Febbaraio M.A. Exosome-dependent trafficking of Hsp70. A novel secretory pathway for cellular stress proteins. // J.Biol.Chem. - 2005. -Vol.280. -N.24.- P.23349-23355.

91. Lazarevic V., Myers A.J., Scanga C.A. CD40, but not CD40L, is required for optimal priming of T cell and control of aerosol M.tuberculosis infection. // Immuni-ty.-2003.-Vol.19.-P.823.

92. Lehner T., Wang Y., Whittall T. et al. Functional domains of HSP70 stimulate generation of cytokines and chemokines, maturation of dendritic cells. // Bio-chem.Soc.Trans. - 2004.-Vol.32.-Pt.4.- P.629-632.

93. Li J., Ye Z.X., Li K.N. et al.- HSP 70 gene fused with Hantavirus S segment DNA significantly enhances the DNA vaccine potency against hantaviral nucleocapsid protein in vivo. // Vaccine.-2006.

94. Liso A.,Benedetti R.,Fagioli M. et al.- Modulatory affects of mycobacterial heat-shock protein 70 in DNA vaccination against lymphoma. // Haematologica.-2005.-Vol.90.-N. 1 .-P.60-65.

95. MacAry P.A., Javid B., Floto R.A. et al. HSP70 peptide binding mutants separate antigen delivery from dendritic cell stimulation. // Immunity.- 2004.-Vol.20.-N.1.-P.95-106.

96. Mackay C.R., Sallusto F. A new role for CCR5 in innate immunity - binding to-bacterial heat shock protein 70. // Eur.J.Immunol. - 2006. - Vol.36. - N.9.- P.2293-2295.

97. Maezaki Y., Keizuke T., Nakagawa Y., et. All// T. Biosci. Biotechnol. Biochem.-1993.- Vol. 57.-P.1439

98. Mambula S.S., Calderwood S.K. Heat shock protein 70 is secreted from tumor cells by a nonclassical pathway involving lysosomal endosomes. // J.Immunol. -2006. - Vol. 117. - P.7849-7857.

99. Manjili M.H., Henderson R., Wang X.-Y. et al. Development of a recombinant HSP110-HER-2/neu vaccine using the chaperoning properties of HSP 110. // Cane.Res. - 2002.- Vol. -P. 1737-1742.

100. Menoret A., Chandrawarkar R.Y., Srivastava P.K. Natural autoantibodies against heat shock proteins hsp70 and gp96: implication for immunotherapy using heat-shock proteins. //Immunology. -2000.-Vol.l01.-N.3.-P.364-370.

101. Millar D.G.,Garza K.M.,Odermatt B. et al.- Hsp 70 promotes antigen-presenting cell function and converts T cell tolerance to autoimmunity in vivo.// Nat.Med.-2003.-Vol.9.-P. 1469-1476.

102. Muir C., Waterhouse J., Mack T., ets.- Cancer incidence in five continents.// Vol.5. Publ.88. Lyon, France: International Agency for on Cancer, 1987.

103. Multhoff G.-Heat shock proteins in immunity.// Handb. Exp.Pharmacol.-2006.-Vol. 172.-P.279-304.

104. Murata Y., Kojima N., Kawashima S.// Biol. Pharm. Bull.- 2003.- Vol. 26.- P. 687

105. Muzzarelli R.A.A.- Chitin//Oxford: Pergamon Press. 1977.

106. Nicchitta C.V., Carrick D.M., Baker-LePain J.C. The messenger and the message: gp96 (GRP94)-peptide interactions in cellular immunity. // Cell Stress Chape-rones.-2004.-Vol.9.-N.4.-P.325-331.

107. Nonclinical laboratory studies. — GLP Federal Registered.43, 247, December 22, 1978, p. 59986-60024.

108. Noriaki H., Katsuya S., Tachio A. -Effect of simultaneous insertion of oleaginous base absorption and on anticonvulsant effect of diazepam suppository.// Biol. Pharm. Bull.-2006-№29- P. 705-708.

109. Nussbaum G., Zanin-Zhorov A., Quintana F.et al.- Peptide p277 of HSP60 signals T cells: inhibition of inflammatory chemotaxis. // Int.Immunol. 2006.-Vol.18.-N.10.-P.1413-1419.

110. Osterloh A., Meier-Stiegen F., Veit A. et al. LPS-free heat shock protein 60 activates T cells. // J.Biol.Chem.-2004.-Vol.279.-P.47906-47911.

111. Palliser D.,Quillen E.,Ju M. et al.- Multiple intracellular routes in the cross-presentation of a soluble protein by murine dendritic cells. // J.Immunol.-2005.-Vol. 174.-P. 1879-1887.

112. Patent, USA, WO 0154713. Method for determining risk of developing cervical cancer, 2002.

113. PCT, USA, W02005/028510 Methods, Kits and Compositions for the Developments and Use of Monoclonal Antibodies Specific to Antigens of Low Immunogenecity, 2005.

114. Park J-E.,Facciponte J.,Chen X. et al.- Chaperoning function of stress protein grp 170, a member of the hsp 70 superfamily, is responsible for its immunoadjuvant activity.// Cancer Res.-2006.-Vol.66.-P.l 161-1168.

115. Parkin D.M., Laara E., Nuir C.- Estimates of the worldwide frequency of sixteen major cancers in 1980.//Int. J. Cancer.- 1988.-N.41-P.184-197.

116. Peng M., Chen Ml, Ling N. et al-. Novel vaccines for the treatment of chronic HBV infection based on mycobacterial heat shock protein 70. // Vaccine - 2006.-Vol.24. - N.7. - P.887-896.

117. Peters R.K., Thomas D., Hagan D.G. Risk factors for invasive cervical canceramong Latinas and nonlatinas in Los Angeles Country.// J. Nat. Cancer Inst.-1986.-N. 77. P. 1063.

118. Pilla L.,Valenti R.,Marrari A. et al.- Vaccination: role in metastatic melanoma.-// Expert Rey Anticancer Ther.-2006.-Vol.6.-N.8:-P.1305-1318.

119. Quintana F.J., Cohen I.R. Heat shock proteins as endogenous adjuvants insterile and septic inflammation. // J.Immunol. - 2005. - Vol.175. - P.2777-2782.

120. Radons J., Multhoff G. Heat shock protein 70 (Hsp70) peptide elicits an NK cellmediated immune response against cancer. // Res.Adv.in Cancer. — 2005.-Vol.5.-P.77-86.

121. Radons J., Multhoff G. -Immunostimulatory Functions of membrane-bound and exported heat shock protein«70. // Exerc.Immunol.Rev.-2005.-Vol.1 l.-P. 17-33.

122. Ravi Kumar M. N. V., Muzarelli R. A. A., Muzarelli C.,Sashiva H., Domb A. J.-Chitosan Chemistry and Pharmaceutical Perspectives// Chem. Rev.- 2004.- Vol. 104-P. 6017-6084

123. Reed R.C.,Berwin B.,Baker J.P. et al.- GRP 94/gp96 elicits ERK activation in murine macrophages. A role for endotoxin contamination in NF-kB activation and nitric oxide production.// J.Biol.Chem.-2003.-Vol.278.-N.34.-P.31853-31860.

124. Ren W., Strube R.,Zhang X. Et al.- Potent tumor-specific immunity induced by an in vivo heat shock protein-suicide gene-based tumor vaccine.// Canc.Res.-2004.-Vol.64.-P.6645-6651.

125. Ritossa F.M. A new puffing pattern induced by a temperature shock and DNP in Drosophila. // Experiencia. - 1962. - Vol.l8.-P.571-573.

126. Rockley A.G.,Shepherd J.,Corton J.V.- Detection of heat shock protein 70 (Hsp70) and anti-Hsp70 antibodies in serum of normal individuals.//Immunol.Invest.-1998.-Vol.27.-N.6.-P.367-377.

127. Sabroe I., Read R.C., White M.K.B: Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain. // JJmmunol. - 2003. - Vol.171. -P.1630-1635.

128. Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd ed. - Cold Spring Harbor Laboratory Press. - New York, 1989:

129. Schiffman M.H., Haley N.J;, Felton J.S.-Biochemical epidemiology' of cervical neoplasia: measuring cigarette smoke constituents in-the servix.// Cancer res.-1987.-N.47:3886-8.

130. Schirmbeck R.D., Kwissa M., Fissolo N. et al. Priming polyvalent immunity by DNA vaccines expressing chimeric antigens with a stress protein-capturing, viral J-domain: // FASEB J. - 2002. - Vol.16.-P. 1108-1110.

131. Schirmbeck R., Riedl P., Kupferschmitt M. et al. Priming protective CD8 T cell immunity by DNA vaccines encoding chimeric, stress protein-captuting tumor-associated antigen. // J.Immunol. - 2006.-Vol.l77.-N.3.-P.1534-1542.

132. Seedorf K., Oltersdorf T., Krämmer G., Röwekamp W. Identification of early proteins of the human papilloma viruses type 16 (HPV 16) and type 18 (HPV 18) in cervical carcinoma cells // EMBO J. 1987. - Vol. 6 N 1. - P. 139-144.

133. Sen Gupta D., Norris P.J., Suscovich T.J. et al. Heat shock protein-mediated cross-presentation of exogenous HIV antigen on HLA class I and class II. // J.Immunol. - 2004. - Vol.173. -P. 1987-1993.

134. Shingai R.,Maeda T.,Onishi S. et al.- Autoantibody against 70 kD heat-shock protein in patients with autoimmune liver diseases.// J.Hepatol.-1995.-Vol.23.-P.382-390.

135. Singh-Jasuja H., Hilf N., Scherer H.U. et al.-The role of heat shock proteins and their receptors in the activation of immune system. //Cell Stress Chaperones. 2000.-Vol.5.-N.5.-P.462~470.

136. Smotkin D., Prokoph H., Wettstein F. Oncogenic and nononcogenic human genital papillomaviruses generate the E7 mRNA by different mechanisms. J Virol. 1989. -Vol. 63.-P. 1441-1447.

137. Srivastava P.K., Menoret A., Basu S. et al. Heat shock proteins come of age: primitive functions acquire new roles in an adaptive world. // Immunity - 1998. -Vol.8.-P.657-665.

138. Srivastava P.K. Therapeutic cancer vaccines. - 2006. - Vol.l8.-N.2.-P.201-205.

139. Stebbing J., Gazzard B., Portsmouth S. et al. Disease-associated dendritic cells respond to disease-specific antigens through the common heat shock protein receptor. // Blood. - 2003. - Vol. 102. - N.5. - P. 1806-1814.

140. Stebbing J., Savage P., Patterson S. et al. All for CD91 and CD91 for all. // J.Antimicrob.Chemother. - 2004.- Vol.53. - P. 1-3.

141. Stevens S.Y.,Cai C.,Pellecchia M. et al.-The solution structure of the bacterial HSP70 chaperone protein domain DnaK (393-507) in complex with the peptide NRLLTG.//Protein Sci.-2003.-Vol. 12.-P.2588-2596.

142. Stout G. H., Jensen L. H.- X-ray structure determination// N. Y. —1968.

143. Svith P.G., Kinlen L.J., White G.C.- Mortality of wives of men dying with cancer of the penis.//Br. J. Cancer.-1980.-N.41.:422-8.

144. Syrjanen K.-Human papillomavirus (HPV) infections of the female genital tracts and their associations with intraepithelial neoplasia and squamoces cell carcino-ma.//Pathol.Ann.-1986.-N.21. P.53-89.

145. Syjanen K., Mantyjarvi R., Saarikoski S.- Factors associated with progression of cervical human papillomavirus (HPV) infections into carcinoma in situ during a long-term prospective follow-up.//Br. J. Obstet-Gynoecol.-1988.-N.95. P. 1096-1102.

146. The rules governing medical products in the European Community. Volume III. Guidelines on the quality, safety and efficiency of medical products for human use. Luxembourg, Office for official publications of the European Community, 1989, 272 P

147. Theriault J.R., Adachi H., Calderwood S.K. Role of scavenger receptors in the bindingand internalization of heat shock protein 70. // J.Immunol. - 2006.- Vol. 177.-N.12. - P.8604-8611.

148. Theriault J.R., Mambula S.S., Sawamura T. et al. Extracellular HSP70 binding to surface receptors present on antigen presenting cells and endothelial/epithelial cells. // FEBS Lett. - 2005. - Vol.579. -N.9. - P. 1951-1960.

149. Thomas D.B. An epidemiologic study of carcinoma in situ and squamous dysplasia of the uterine cervix.// Am. J. Epidemiol.-1973.- N.98. P. 10-28.

150. Tobian A.A.R., Hardling C.V., Canaday D.H. Mycobacterium tuberculosis heat shock fusion protein enhances class IMHC cross-processing and - presentation by B lymphocytes. // J.Immunol. - 2005. - Vol.174. - P.5209-5214.

151. Tsan M.-F.,Gao B.-Endogenous ligands of Toll-like receptors.//J.Leucocyte Biol.-2004.-Vol.76.-P.514-519.

152. Udono H., Yamano T.3 Kawabata Y. et al. Generation of cytotoxic T lymphocytes by MHC class I ligands fused to heat shock cognate protein 70. // International Immunol. - 2001.- Vol.13. - N.10. - P.1233-1242.

153. Vabulas R.M., Braedel S., Hilf N. et al.- The endoplasmic reticulum-resident heat shock protein Gp96 activates dendritic cells via Toll-like receptor 2/4 pathway. // J.Biol.Chem. 2002.- Vol.277.-P.20847-20853.

154. Vaeteewoottacharn K., Chamutpong S., Ponglikitmongkol M., Angeletti P. Differential localization of HPV16 E6 splice products with E6-associated protein // Virol J*. -2005.-Vol. 2.-P. 50.

155. Vanags D., Williams B., Johnson B. et al.- Therapeutic efficacy and. safety of chaperonin 10 in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomised trial. // Lancet.-2006.-Vol.368.-N.9538.-P.55-63.

156. Wang H.-H., Mao C.-Y., Teng L.-S. et al. Recent advances in heat shock protein-based cancer vaccines. // Hepatobil., Pancreat. Dis.Intern. - 2006.- Vol.5.-N.1.-P.22-62.

157. Wang R., Town T.} Gokarn V. et al. HSP70 enhances macrophage phagocytosis by interaction with lipid raft-associated TLR-7 and upregulating p38 MAPK and PI3Kpathway. // J.Surg.Res.- 2006.- Vol.l36.-N.l.-P.58-69.

158. Wang X.-Y, Chen X.,Manjili M.H. et al.-Targeted immunotherapy using reconstituted chaperone complexes of heat shock protein 110 and melanoma-associated antigen gpl00.//Cancer Res.-20003.-Vol.63.-N.10.-P.2553-2560.

159. Wang Y., Whittall T., McGowan E. et al. Identification of stimulating and inhibitory epitopes within the heat shock protein 70 molecule that modulate cytokine pro1 ?duction and maturation of dendritic cells. // J.Immunol. 2005.-Vol.174.-P.3306-3316.

160. Wewers M.D. IL-lp: An endosomal exit.// Proc.Nat.Acad.Sci.USA.-2004.-Vol. 101.-N.28.-P. 10241-10242.

161. Whittall T., Wang Y., Younson J. et al. Interaction between the CCR5 chemo-kine receptors and microbial Hsp70. // Eur.J.Immunol. - 2006. - Vol.36. - N.9.-P.2304-2314.

162. Wieland U., Pfister H. Molecular diagnosis of persistent human papilloma virus infections // Intervirology. 1996. -Vol. 39. - P. 145-157.

163. Winlcelstein W. Jr.- Smoking and cervical cancer-current status: a review.// Am. J. Epidemiol.-1990.- N. 131:945-5726.

164. Wu T., Tanguay R.M. Antibodies against heat shock proteins in environmental stresses and diseases: friend or foe? // Cell StressChaperones. - 2006.- Vol.1 l.-N.l.-P.1-12.

165. Zanin-Zhorov A., Cahalon L., Tal G. et al. Heat shock protein 60 enhances CD4+CD25+ regulatory T cell function via innate TLR2 signaling. // J.Clin.Invest.-2006.-Vol. 116.-N.7.-P.2022-2032.

166. Zeng H., Li Z. Cross-presentation of cell-associated antigens to MHC class I molecule is regulated by a major transcription factor for heat shock proteins. // J.Immunol. - 2004. - Vol.173. - P.5929-5933.

167. Zhou J., An H., Xu H. et al. Heat shock up-regulated expression of Toll-like receptor-2 and Toll-like receptor-4 in human monocytes via p38 kinase signal pathway. // Immunology.- 2005.-Vol.l 14.-N.4.-P.522-530.

168. Zügel U., Kaufmann S.H.E. Role of heat shock proteins in protection from and pathogenesis of infectious diseases. // Clin.Microbiol.Rev. - 1999.-Vol.12.- N.l. -P. 19-39.

169. Zunzunnegui M.V., King M.-C., Coria C.F., Charlet J.- Male influences on cancer risk.// AM Journ. Of Epidimiol.-1986.-N. 123:302-7.

170. Минллерсгво здравоохранения и социального развития Российской Федерации

171. ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.