Разработка методов лабораторной диагностики и лечения кандида-ассоциированного пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.21, кандидат медицинских наук Носик, Андрей Сергеевич

• Носик, Андрей Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Носик, Андрей Сергеевич

Введение

ОГЛАВЛЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Классификация и общая характеристика заболеваний пародонта.

1.2. Колонизация субгингивальной зубной бляшки дрожжеподобными грибами Candida у здоровых и

• больных пародонтитом.

1.3. Современные представления о кандидо-ассоцииро-ванных пародонтитах и механизмах их развития.

1.4. Возможности применения противогрибковых средств для лечения кандида-ассоциированных пародонтитов.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследуемых групп.

2.2. Методы микробиологического исследования.

- 2.2.1. Выделение, культивирование и идентификация бактерий.

2.2.2. Выделение, культивирование и идентификация грибов.

2.2.3. Методика определения чувствительности референтных штаммов грибов к фунгицидным препаратам.

2.2.4. Методика определения чувствительности клинических штаммов грибов к фунгицидным препаратам.

2.2.5. Микроскопическое исследование мазков-отпечатков слизистой оболочки полости рта.'.

2.3. Геноидентификация грибов в материале из народонтального кармана (с применением полимеразной цепной реакции).

2.4. Иммуноферментное определение AT к Candida albicans у больных пародонтитом (твердофазным методом).

2.5. Определение рецепторных маркеров лейкоцитов больных пародонтитом (методом проточной цитофлюориметрии с моноклональными антителами).

2.6. Хемилюминесценция гранулоцитов in vitro с противогрибковыми препаратами.

2.7. Методика статистического анализа.

Глава 3. Результаты микробиологического, молекулярно-геиетического и иммунологического выявления дрожжеподобных грибов у больных хроническим генерализованным пародонтитом.

3.1. Видовой состав грибов рода Candida, выявленных при пародонтите.

3.2. Сопоставление результатов выявления Candida культуральным методом и с помощью полимеразной цепной реакции.

3.3. Сопоставление результатов выявления Candida культуральным методом и уровней AT по данным иммуноферментного анализа.

Глава 4. Клиническая характеристика кандидаассоциированного пародонтита.

4.1. Степени тяжести кандида-ассоциированного пародонтита.

4.2. Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов.

4.3. Клинико-ииммупологическая характеристика пациентов.

4.4. Основные дифференциально-диагностические критерии кандида-ассоциированного пародонтита.

Глава 5. Обоснование применения противогрибковых препаратов для лечения кандида-ассоциированного пародонтита.

5.1. Характеристика тест-штаммов грибов для изучения фунгицидной активности.

5.2. Изучение чувствительности референтных и клинических штаммов грибов Candida, выделенных у больных пародонтитом, к противогрибковым препаратам.

5.3. Комплексное лечение больных кандида-ассоциирован-ным пародонтитом с применением противогрибковых препаратов.

Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов лабораторной диагностики и лечения кандида-ассоциированного пародонтита»

Среди важнейших проблем современной стоматологии воспалительные заболевания пародонта занимают одно из ведущих мест. Как известно, в средней и старшей возрастных группах населения пародонтит является главной причиной потери зубов, что требует повышенного внимания исследователей к пробле*ме этиологии, патогенеза, диагностики и терапии данного заболевания [3, 27,41,184].

Вместе с тем, отечественные и зарубежные исследователи отмечают высокую частоту так называемых торпидных или устойчивых к терапии форм пародонтита [24, 67, 122, 137, 173]. Эффективность ортопедических и хирургических методов лечения, включая дентальную имплантацию, существенно ограничивают осложнения инфекционно-воспалительного характера, в том числе, ассоциированные с дрожжеподобными грибами рода Candida [65,98, 136, 152, 170].

В последние годы в зарубежной литературе всё чаще используется специальный термин - кандида-ассоциированные пародонтиты, которые отличаются от кандидоза слизистой оболочки полости рта избирательной инвазией грибов не только в десневой эпителий, но и область пародонталыюй связки [158, 184]. Развитие специфической грибковой патологии пародонта может быть связано с необоснованным выбором антибактериальных препаратов и развитием дисбиоза [21, 62, 66, 142, 171]. Кроме того, многие препараты, эффективные в отношении пародонтопатогенных бактерий, оказывают негативное влияние па иммунные процессы в организме больного и, таким образом, также могут способствовать развитию грибковой инвазии [32,46, 125,174].

Однако, углублённого анализа основных причин возникновения и возможных механизмов развития кандида-ассоциированных пародонтитов на современном уровне в отечественной литературе не проводилось. Дальнейшей разработки требуют методы диагностики и лечения этого тяжёлого заболевания.

Введение в пародонтальный карман под лечебную повязку лекарственных форм, содержащих полиеновые фунгицидные средства (нистатин), к сожалению, оказывает кратковременное воздействия, что не позволяет достичь элиминации грибов в большинстве случаев [149, 176, 177].

Разрешению этой проблемы может способствовать создание и поступление в отечественную фармакопею новых фунгицидных препаратов -производных азола [30, 31, 53]. Вместе с тем, не проводилось исследований их сравнительной эффективности при кандида-ассоциированном пародон-тите и кандидозе полости рта [86, 127, 143, 188, 192J. В доступной литературе мы также не нашли работ, посвященных экспериментальному обоснованию (микробиологическому и иммунологическому) выбора фунгицидных препаратов для включения в схемы лечения заболеваний полости рта, ассоциированных с дрожжеподобными грибами рода Candida.

В связи с вышеизложенным, целью пашей работы являлась разработка современных методов диагностики и лечения пародонтита, ассоциированного с дрожжеподобными грибами рода Candida, на основании данных клинического, микробиологического, молекулярно-генетического и иммунологического исследования.

Задачи исследования.

1. Выявить особенности клинического течения пародонтита ассоциированного с грибами рода Candida.

2. Апробировать отечественную диагностическую тест-систему для выявления дрожжеподобных грибов рода Candida (С.albicans, C.Krusei и др.) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также сопоставить результаты исследования с данными классического культурального метода диагностики кандидоза.

3. Провести анализ чувствительности грибковой флоры in vitro к фунги-цидным препаратам ряда фармакологических групп, используемым в настоящее время, и новым, ранее не применявшимся для лечения пародонтита.

4. Выявить особенности иммунного статуса (включая определение уровня AT к дрожжеподобным грибам рода Candida с помощью иммуно-ферментного анализа) у больных хроническим генерализованным пародонтитом и сопоставить их с данными молекулярно-генетического исследования.

5. Разработать принципиальную схему лечения пародонтита, ассоциированного с грибами рода Candida с применением фунгицидных препаратов -производных триазола.

Научная новизна

1. Определены клинические и микробиологические особенности хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с грибами рода Candida. Получены сравнительные данные о специфичности и чувствительности новой системы для этиологической диагностики заболевания, основанной на полимеразно-цепной реакции с последующей обратной Д Н К-гибр и д изацие й.

2. Изучена чувствительность грибковой флоры in vitro к фунгицидным препаратам ряда фармакологических групп, используемым в настоящее время, и новым, ранее не применявшимся для лечения пародонтита. Разработаны показания для использования фунгицидных и иммуномодулирую-щих препаратов в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита в стадии обострения, ассоциированного с грибами рода Candida.

3. Обосновано применение иммуноферментного анализа для выявления кандидоза слизистой оболочки полости рта и кандида-ассоциированного пародонтита.

4. Проведена клиническая и микробиологическая оценка эффективности антифунгальной химиотерапии в комплексном лечении кандида-ассоциированного пародонтита.

Практическая значимость

1. Определены характерные местные, общие и анамнестические признаки хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с грибами рода Candida.

2. Разработана принципиальная схема лечения кандида-ассоциированного пародонтита, установлены сроки проведения каждого компонента комплексного лечения. На основании данных, полученных в исследованиях штаммов Candida in vitro, выделенных у больных кандида-ассоциированным пародонтитом, разработаны показания для антимикробной химиотерапии пародонтита, включающей использование фунгицидных препаратов — производных триазола.

3. Проведена оценка новых диагностических систем, основанных на по-лимеразной цепной реакции, обратной гибридизации ДНК и иммунофер-ментном определении антител сыворотки крови для диагностики кандида-ассоциированного пародонтита.

Положения, выносимые на защиту

1. Кандида-ассоциированный пародонтит представляет собой вариант пародонтита, обусловленный поверхностным предынвазивным или инва-зивным кандидозом слизистой оболочки десны.

2. Представители дрожжеподобных грибов рода Candida являются компонентом ассоциаций, формируемых пародонтопатогенной микрофлорой полости рта.

3. Диагностика кандидозного поражения тканей пародонта должна быть комплексной и основываться на данных иммуноферментного определения AT к кандида (ориентировочный экспресс-метод) и обнаружения грибов микробиологическим или молекулярно-генетическим методом (окончательный диагноз).

4. Клинико-лабораторная и анамнестическая характеристика кандида-ассоциированного пародонтита отличается от пародонтитов бактериальной этиологии.

5. Фунгицидные препараты группы триазола являются эффективным средством лечения кандида-ассоциированного пародонтита.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 192 источника, в том числе - 85 отечественных и 107 - зарубежных изданий.

Текст диссертации включает 136 страниц машинописного текста, иллюстрирован 17 таблицами, 15 рисунками и фотографиями.

Апробация работы

Результаты исследований апробированы на городской межинститутской конференции (Москва, 2001), Всероссийском конгрессе с международным участием «Форум второго тысячелетия» (Москва, 2002), научно-практической конференции памяти профессора Х.А. Каламкарова «Пути совершенствования постдипломного образования специалистов стоматологического профиля» (Москва, 2002), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), межкафедральной конференции кафедры микробиологии МГМСУ и стоматологии РМАПО (18 декабря 2003 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 2 учебных пособия УМО МЗ РФ и методические рекомендации МЗ РФ.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в программу преподавания на кафедрах микробиологии МГМСУ и кафедры стоматологии РМАПО по курсу «Микробиология полости рта», практику работы пародонтологических отделений клинико-диагностических центров МГМСУ и ЛПУ г. Москвы. Изданы методические рекомендации и учебные пособия по совершенствованию лабораторной диагностики заболеваний пародонта.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Носик, Андрей Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. В развитии хронического генерализованного пародонтита у 23,3% пациентов активное участие принимают дрожжеподобные грибы рода Candida, что подтверждается с помощью комплекса методов, включающих микроскопическое, микологическое, молекулярно-генетическое и иммунологическое исследование.

2. На основании данных клинико-лабораторного исследования установлено, что кандида-ассоциированный пародонтит представляет собой вариант пародонтита, обусловленный поверхностным предын-вазивным или инвазивным кандидозом тканей десны и пародонталь-ного кармана.

3. Методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), основанные на применении отечественных систем, обладают достаточным уровнем специфичности и чувствительности, что позволяет использовать их в этиологической диагностики кандида-ассоциированного пародонтита.

4. Клинико-лабораторная и анамнестическая характеристика канди-да-ассоциированного пародонтита отличается от пародонтитов бактериальной этиологии. Это позволяет получить дифференциально-диагностические клинические, клинико-рентгенологические и клини-ко-лабораторные критерии диагностики кандида-ассоциированного пародонтита.

5. На основании данных исследований in vitro и учёта чувствительности штаммов Candida, выделенных у больных пародонтитом, разработаны показания для комбинированной химиотерапии кандида-ассоциированного пародонтита, с использованием итраконазола (орунгала) и флюконазола (дифлюкана).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для диагностики кандида-ассоциированного пародонтита пациентам группы риска (определяемой по данным анамнеза, клиническим и рентгенологическим признакам) предлагается проводить дополнительные лабораторные исследования но следующему алгоритму:

Для лечения кандида-ассоциированного пародонтита предлагается применение двух альтернативных схем лечения препаратами группы триазола: Схема №1. Орунгал (итраконазол). По 100 мг (капсулы) после еды 1 раз в сутки в течение 10—15 дней при контроле выделения грибов культураль-ным методом.

Схема №2. Дифлюкан (флюконазол). По 50-100 мг (капсулы) 1 раз в сутки в течение 7-14 дней при контроле выделения грибов культуральным методом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Носик, Андрей Сергеевич, 2004 год

1. Агапов B.C., Шулаков В.В, Современный подход к выбору способов комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области.//Стоматология для всех. — 1999. -№1(6). С.20-22.

2. Антонов В.Б. Висцеральные микозы в реаниматологическойпрактике // Анест. и реаниматол. 1999. - Вып.2. - С.41-45.

3. Барер Г.М., Лемецкая Т.Н. Болезни пародонта: клиника, диагностика и лечение. М. - 1996. - 86с.

4. Белобородова Н.В. О микрофлоре хозяина и ее участии в ответе на инфекцию.// Антибиотики и химиотерапия. 1998. - № 9. -С.44-48.

5. Белянин В.Л.// Микотическая инфекция и сенсибилизация. -1990.-Вып. 11. С.10-14.

6. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры.// Вести. РАМН. 1997. - N3. - С.7-10.

7. Боровский Е.В., Копейкин В.Н., Колесов А.А., Шаргорадский А.Г. Стоматология. М., 1987.

8. Боровский Е.В., Леонтьев В.К. Биология полости рта. М., Медицина. - 1991. - 301с.

9. Буслаева Т.Н. Современные аспекты лечения микозов // Труды VI Всероссийского научного конгресса "Человек и лекарство" / М. -1999. С.284-290.

10. Власов В.В. Реакция организма на внешние воздействия: общие закономерности развития и методические проблемы исследования. Иркутск: Изд-во Иркутского ун-та, 1994. - 344с.

11. Воложин А.И.: Филатова E.G., Петрович Ю.А. и др. Оценка состояния пародонта по химическому составу сред полости рта.// Стоматология. 2000. - №1. - С.13-16.

12. Воронин В.Ф. Обоснование основных направлений развития ка-риесологии с позиции системного подхода: Автореф. дис. д-ра мед. наук.-М. 2000. - 45с.

13. Гаврилов Е.И. Биология пародонта и пульпы зуба. М. - Медицина. - 1969.

14. Головизин М.В. Инфекция как пусковой фактор аутоиммунных процессов, обусловленных патологией Т-клеточной селекции.// Иммунология. 1996. - №1. - С. 12-17.

15. Горбачева И.А., Кирсанов А.И., Орехова Л.Ю., Калинин В.И. Обоснование использования системных терапевтических подходов в комплексном лечении больных генерализованным пародонтитом.// Тр. VI съезда СтАР. М. - 2000. - С. 183-185.

16. Григорьян А.С. Роль и место феномена повреждения в патогенезе заболевания пародонта // Стоматология. 1999. -№ 1. - С. 1620.

17. Грудянов А.И. Болезни пародонта, их лечение и профилакти-ка.//Стоматология для всех. 1997. - №1. - с.21-23.

18. Грудянов А.И. Методы профилактики заболеваний пародонта и их обоснование.// Стоматология. 1995. - №3. - С. 21-24.

19. Грудянов А.И. Пародонтология: Избранные лекции.// Стоматология. М. -1997. - С.2-23.

20. Грудянов А.И. Принципы организации и оказания лечебной помощи лицам с воспалительными заболеваниями пародонта (Эпи-демиол., эксперим., клинич. и соц.-эконом, аспекты) // Дисс. д-ра мед. наук. М., 1992, - 299 с.

21. Данилевский Н.Ф., Колесова Н.А. Особенности метаболизма и структуры околозубных тканей.// Стоматология. 1975. - №2. -С.11-14.

22. Данилевский Н.Ф., Магид Е.А., Мухин Н.А., Маликевич В.Ю. Заболевания пардонта. М. - 1993. - 319с.

23. Дмитриева JI.A., Романов А.Е., Царев В.И. и др. Сравнительная характеристика антибактериальной активности новых антисептиков и перспективы их применения в стоматологической практик е.// Стоматология. 1997. - №2. - С.26-27.

24. В.Л. Доржиева Особенности клиники и патогенеза хронического генерализованного пародонтита у больных сахарным диабет.-Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Иркутск. - 1997. - 24с.

25. Загнат В.Ф. Изучение связи признаков воспаления пародонта с изменениями микробного содержимого пародонтального кармана по данным микроскопии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М.-1992.-23с.

26. Иванов B.C. Заболевания пародонта. М. - Медицина. - 1989. -272с.

27. Иванов B.C., Ласоеский И.И. Методики обследования больных с поражением пародонта.// Стоматология. 1971. - № - С. 48-52.

28. Кирсанов А.И., Орехова Л.Ю., Горбачева И.Д., Кудрявцева Т.О. Изучение взаимодействия заболеваний пародонта с общим состоянием организма.// Пародонтология. 1996. - №2. - с.41-44.

29. Кныш Е.Г. Синтез, физико-химические и биологические свойства N-замещенных 1, 2, 4-триазола. Автореф. дис. д-ра фармац. наук. Харьков. - 1987. - 43с.

30. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рогова М.Д. и др. Роль цито-кинов в механизмах развития хронического воспаления в ткани пародонта.// Иммунология. 2000. - № 6. - С.24-26.

31. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении. Омск. - 1993.

32. Крамер Г. Математические методы статистики. — М., Мир. — 1975.- 195с.

33. Кукулянский А.А., Соколовская А.Д., Соснин Г.П. с соавт. Микрофлора десневых карманов при хронических пародонти-тах.//Мат. съезда. Минск. - 1991. - Т.2. - С.46-47.

34. Левин М.Я. Орехова ЛЛО. Значение аутоиммунных процессов в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта.// Паро-донтология. 1996. -№1. - С. 19-26.

35. Лемецкая Т.Н. Клинико-экспериментальное обоснование классификации болезней пародонта и патогенетические принципы лечебно-профилактической помощи больным с патологией пародонта: Дис. д-ра мед. наук в виде научного доклада. М. - 1998. - 62с.

36. Лемецкая Т.И. Клинико-экспериментальное обоснование классификации болезней пародонта и патогенетические принципы лечебно-профилактической помощи больным с патологией пародонта.// Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М. - 1998. - 55 с.

37. Логинова Н.К., Воложин А.И. Патофизиология пародонта: Учебно-метод. пособие. М. - 1995. - 108с.

38. Лолунова Ж.К., Петрова М.А., Банченко Г.В. Характеристика клеточных коопераций соединительнотканной основы десны при пародонтозе//Стоматология. 1989. - №5. - с. 11-15.

39. Макашовский Ю.М., Боровский Е.В., Барышева Ю.Д., Лемецкая Т.Н., Дмитриева Л.А. Терапевтическая стоматология. — М. — ООО «Медицинское информационное агенство». 1997. -544с.

40. Максимовский Ю.М., Макашовская Л.П., Орехова Л.Ю. Терапевтическая стоматология. М. - Медицина. - 2002 г. - 640с.

41. Медведев Ю.А., Арефьева Н.А., Фархутдинова Л.Р. и др. Мико-тическая инфекция и антифунгальный иммунитет при оторино-ларингологической патологии. Уфа. - 1996. - С. 72.

42. Овчинникова В.В. Сочетанное применение новых антимикробных и противовоспалительых средств в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта. Автореф. дисс. . к.м.н. - М. -2002 г.-24с.

43. Олейник И.И., Покровский В.П., Царев В.Н. Микробиоценоз полости рта в норме и при патологии // Медицин, аспекты микробной экологии. М., 1992. - вып.6. - С.61-64.

44. Орехова Л.Ю. Иммунологические механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта: Ав-тореф. дис. . д-ра мед. наук.- СПб. 1997. -34с.

45. Пауков B.C., Салтыков Б.Б., Шашлов С.В., Ермакова Н.Г. Имму-но-морфология хронического воспаления // Медицинский журнал России. 1998. - №1-2. - С.48-50.

46. Перламутров Ю. П., Ляпон А. О. Форкан в лечении кандидоза слизистой полости рта.// Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. - №1. - с.57-58.

47. Петрович Ю.А., Вавилова Т.П., Марокко И.Н. и др. Ферментные системы при воспалении пародонта человека.// Патофизиол. органов и систем. Типовые патол. Процессы. Тез. докл. 1 Респ. конф. по патфизиол с межд. участием. - М. - 1996. - С.270-271.

48. Пирузян Л.А., Харченко С.В., Гладких С.П. и др. Биологические аспекты патогенеза пародонтоза// Известия АН СССР 1983. -№2.-С. 251-259.

49. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при заболеваниях негрибковой этиологии. М. - 1989.

50. Робустова Т.Г. Современная клиника, диагностика и лечение одонтогенных воспалительных заболеваний.//Российский стоматологический журнал. 2003. - №4. - с. 11-17.

51. Сергеев АЛО. Руководство по лабораторной диагностике онихомикозов. М., Гэотар Медицина, 2000. - 160с.

52. Сергеев А. Ю., Караулов А. В., Новиков П. Д. и др. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: иммунный статус, гиперч-увствителыюсть и современные подходы к терапии.//Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2002. №3. —с.40-45.

53. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В., Маликов В. Е., Жарикова Н. Е. Дифлюкан: тактика использования при кандидозах слизистых оболочек, кожи и ногтей.//Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001. - №3. - с.44-48.

54. Сергеев АЛО. Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М., ООО "Бином-пресс", 2003. - 440с.

55. Сергеев АЛО. Сергеев Ю.В. Кандидоз. М., Триада-Х, 2001. -472с.

56. Сергеев Ю.В., Б.И. Шпигель, Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М., Медицина для всех, 2003. - 200с.

57. Соловьева A.M., КлочковаН. П., Котюрова O.J1. Роль местнодей-ствующих экзогенных факторов в развитии гингивита у лиц молодого возраста // Пародонтология.- 1996.- № 1(1).-С. 44-47.

58. Строчкова J1.C. О некоторых механизмах проникновения микроэлементов в клетку и их локализация.// Успехи современной биологии. 1990. - Т. 110. - Вып.1(4).-С.101-118.

59. Трошиков М.И., Нежиаенко Л.И., Герасима О.В. и др. Опыт применения дибунола при лечении пародонтоза.// Современные проблемы заболевания пародонта. М. - 1976. - С. 173-178.

60. Ушаков Р. В., Царев В. I I. Комплексный подход к антимикробной терапии в лечении одонтогенных гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области.//Российский стоматологический журнал. №6. — 2003. — с.40-44.

61. Ушаков Р.В., Царев В.Н. Микрофлора полости рта и ее значение в развитии стоматологических заболеваний.//Стоматология для всех. 1998. - №3. - с.22-24.

62. Федосенко Т.Д. Применение препаратов на основе гидроксиапатита в комплексном лечении заболеваний пародонта.// Автореф. дисс. . к.м.н. СПб. - 1994. - 20с.

63. Филатова Н.А. Использование препаратов группы макролидов в комплексном лечении заболеваний пародонта.//Автореф. дисс. . к.м.н. -М.- 1997. -21с.

64. Фомичев Е. В., Робустова Т. Г. Диагностика и лечение атипично текущих гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области.// Российский стоматологический журнал. 2003. - №4. — с.18-21.

65. Хазанова В.В., Земская Е.А. Микробиологические аспекты болезней пародонта (Обзор литературы 1964-1974 гг.)// МРЖ.-1975.- разд. XII, №5.-С.1-4.69