Разработка препарата на основе энрофлоксацина для лечения острых послеродовых эндометритов крупного рогатого скота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Волкова, Мария Львовна

• Волкова, Мария Львовна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Волкова, Мария Львовна

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. ОСТРЫЙ ПОСЛЕРОДОВОЙ ЭНДОМЕТРИТ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА

1.2. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПОСЛЕРОДОВОГО ЭНДОМЕТРИТА КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА

1.3. ПРОБЛЕМА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ПУТИ ЕЕ РЕШЕНИЯ

1.4. ФТОРХИНОЛОНЫ

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Антибактериальная активность энрофлоксацина

2.2.2. Разработка лекарственной формы препарата

2.2.3. Химико-фармацевтические исследования

2.2.4. Токсичность пенообразующих таблеток на основе энрофлоксацина

2.2.5. Изучение фармакокинетики энрофлоксацина после внутриматочного введения пенообразующей таблетки

2.2.6. Сроки выведения остаточных количеств энрофлоксацина из организма коров после применения пенообразующей таблетки

2.2.7. Терапевтическая и профилактическая эффективность пенообразующих таблеток на основе энрофлоксацина

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 81 ВЫВОДЫ 102 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 103 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 104 ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка препарата на основе энрофлоксацина для лечения острых послеродовых эндометритов крупного рогатого скота»

Актуальность проблемы. В патологии крупного рогатого скота одно из ведущих мест занимает острый послеродовой эндометрит. С внедрением в практику молочного скотоводства промышленной технологии производства молока и круглогодового стойлового содержания скота, приводящего к снижению общей резистентности организма, количество коров, больных острым послеродовым эндометритом, значительно увеличилось (33, 38, 39, 42, 106).

У переболевших эндометритом коров вследствие нарушения воспроизводительной функции на 75 - 134 дня удлиняется срок от отела до оплодотворения. Бесплодие животных наносит значительный экономический ущерб отрасли за счет недополучения приплода и животноводческой продукции (19, 25, 27, 33,34,37,58, 108).

При микробиологическом исследовании содержимого матки коров, больных острым послеродовым эндометритом, выделяют стрепто- и стафилококки, эшерихии, протей, псевдомонады, грибы родов Candida, Aspergillus и Mucor, реже другие микроорганизмы (монокультуры или различные ассоциации) (1,5, 26,48,60, 63,69, 76,81,84, 101, 107, 111).

Наиболее часто острые послеродовые эндометриты вызывают ассоциации микроорганизмов, поэтому в составе препаратов для их лечения необходимо использовать антибактериальные препараты широкого спектра действия, которые активны в отношении как грамположительных так и грамотрицательных микроорганизмов (4, 94, 103).

Широкое внедрение в практику животноводческих хозяйств антибактериальных препаратов и часто их нерациональное использование привело к широкому распространению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов (44, 50, 70, 85, 100, 119).

Развитие у микроорганизмов устойчивости является основным фактором, ограничивающим эффективность антимикробных препаратов и стимулирующим разработку новых соединений, отличающихся от существующих механизмами действия (7, 14, 51).

Изучение литературных данных позволяет говорить о том, что, начиная с 80-х годов прошлого века, большой интерес для ветеринарии представляют фторированные производные хинол-карбоксиловой кислоты (73, 124, 166, 195).

Данные препараты по антибактериальной активности и широте спектра действия можно сравнить только с бета-лактамами третьего и четвертого поколения (115).

Оригинальный механизм действия фторхинолонов, отличный от других антибактериальных препаратов, обеспечил для них отсутствие перекрестной резистентности со всеми антибиотиками, сульфаниламидами и нитрофуранами. Отсутствие ДНК-гиразы, мишени для фторхинолонов, в клетках млекопитающих и птиц делает препарат практически нетоксичным для макроорганизма (114).

Энрофлоксацин, производное хинолокарбоксильной кислоты, относится к группе фторхинолонов третьего поколения и состоит из одного радикала фтора в позиции 6, одного радикала пиперазинила в позиции 7 и радикала цикло-пропила в позиции 1 (149, 206).

Этот фторхинолон обладает широким спектром антибактериального действия, подавляет рост и развитие грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (123, 131, 161, 176, 197, 198, 216).

На основании вышеизложенного нам представляется целесообразным разработать препарат на основе энрофлоксацина для лечения острого послеродового эндометрита крупного рогатого скота.

Внедрению нового антибактериального препарата в ветеринарную практику должно предшествовать всестороннее изучение его противомикробной активности, фармакотоксикологических свойств, терапевтической и профилактической эффективности.

Задачи исследования:

1. Обосновать состав и разработать лекарственную форму препарата для лечения и профилактики острого послеродового эндометрита коров на основе эн-рофлоксацина.

2. Разработать методы контроля для стандартизации качества препарата, изучить его стабильность в процессе хранения.

3. Изучить острую и субхроническую токсичность препарата на лабораторных животных.

4. Изучить фармакокинетику энрофлоксацина в организме коров и определить сроки выведения остаточных количеств фторхинолона из организма животных после применения пенообразующих таблеток.

5. Изучить терапевтическую и профилактическую эффективность препарата в производственных условиях и разработать схему применения пенообразующих таблеток на основе энрофлоксацина для профилактики и лечения острого послеродового эндометрита крупного рогатого скота.

Научная новизна.

Теоретически и экспериментально обоснован состав пенообразующих таблеток на основе энрофлоксацина.

Изучена острая и субхроническая токсичность препарата на лабораторных животных, изучена фармакокинетика, определены сроки выведения остаточных количеств энрофлоксацина из организма коров, обоснована схема применения пенообразующих таблеток на основе энрофлоксацина, а также изучена их терапевтическая и профилактическая эффективность в производственных условиях.

Практическая ценность работы.

Впервые разработан препарат в форме пенообразующих таблеток на основе энрофлоксацина для лечения острого послеродового эндометрита крупного рогатого скота.

Разработаны качественные и количественные методы контроля пенооб-разующих таблеток. Установлен срок годности препарата.

Определены сроки использования молока в пищевых целях и возможного убоя коров на мясо после обработки препаратом.

Разработана схема применения пенообразующих таблеток на основе эн-рофлоксацина для лечения и профилактики острого послеродового эндометрита крупного рогатого скота.

Разработана нормативная документация на препарат энрофлон пенообра-зующие таблетки (технические условия на опытную партию, временное наставление по применению энрофлона в ветеринарии).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• качественные и количественные методы контроля препарата на основе энрофлоксацина для лечения острых послеродовых эндометритов крупного рогатого скота;

• результаты изучения стабильности препарата при хранении;

• результаты изучения острой и субхронической токсичности препарата в опытах на лабораторных животных;

• результаты исследования фармакокинетики энрофлоксацина и определение сроков выведения остаточных количеств фторхинолона из организма коров после применения пенообразующих таблеток;

• результаты изучения терапевтической эффективности препарата при остром послеродовом эндометрите коров;

• практические предложения по применению пенообразующих таблеток на основе энрофлоксацина в ветеринарии.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Волкова, Мария Львовна

ВЫВОДЫ

1. Пенообразующие таблетки на основе энрофлоксацина - антибактериальный препарат широкого спектра действия, активный в отношении микроорганизмов, выделяемых от коров, больных острым послеродовым эндометритом в концентрациях 0,62-1,25 мкг/мл.

2. Пенообразующие таблетки на основе энрофлоксацина - лекарственная форма, стабильная в течение 3 лет хранения, характеризующаяся стандартными количественными и качественными параметрами.

3. Пенообразующие таблетки на основе энрофлоксацина по параметрам острой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к 4-му классу опасности - вещества малоопасные (для белых мышей ЛД50 - 16360 мг/кг).

4. Двадцатидневное введение белым мышам пенообразующих таблеток в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50 не вызывает функциональных изменений в организме животных. Применение препарата в максимальной дозе 1/5 от ЛД50 приводит к временному снижению массы тела и адаптационных возможностей организма, восстанавливающихся через 10 суток после отмены пенообразующих таблеток.

5. После внутриматочного введения пенообразующей таблетки на основе энрофлоксацина действующее вещество всасывается из полости матки и регистрируется в сыворотке крови животных в течение 18 часов, в молоке - в течение 32 часов, а в моче - в течение 48 часов, что свидетельствует о создании эффективных антибактериальных концентраций в эндометрии.

6. Остаточные количества энрофлоксацина полностью выводятся из организма коров через 3 суток после окончания применения пенообразующих таблеток.

7. Применение одной пенообразующей таблетки на основе энрофлоксацина в день в течение 2-3 суток обеспечивает выздоровление 86,5% животных, больных острым послеродовым эндометритом. Профилактическая эффективность препарата составляет 87,65%.

103

Заключение:

-^JMlryik

7?) г,

Г7

-с £ с л

TSР. /

АКТ учета результатов изучения терапевтической эффективности препарата ЭНРОФЛОН пенообразующие таблетки при острых послеродовых эндометритах крупного рогатого скота

Нами, главным ветврачом ОАО «Агрокомплекс Псковский» Кизяткиной З.Е., ветврачом Слыниной Е.Н., бригадиром МТФ Перовым А.В. и аспират-кой ВГНКИ Волковой М.Л. составлен настоящий акт о том, что в период с февраля по октябрь 2001 года в ОАО «Агрокомплекс Псковский» проведены производственные испытания препарата'ЭНРОФЛОН пенообразующие таблетки для лечения острых послеродовых эндометритов крупного рогатого скота.

Перед проведением испытаний больных острым послеродовым эндометритом животных разделили на контрольную и 2 опытные группы, не отличающихся по возрасту, массе тела, тяжести заболевания и находящиеся в одинаковых условиях кормления и содержания.

Коровам первой опытной группы (52 головы) применяли препарат энрофлон пенообразующие таблетки. Препарат вводили внутриматочно, по одной пенообразующей таблетке в день каждой корове. Коровам второй опытной группы (48 голов) применяли препарат энрофлон пенообразующие таблетки, который вводили внутриматочно, по две пенообразующие таблетки в день каждой корове. Животным контрольной группы (45 голов) в качестве препарата сравнения вводили препарат экзутер, применяемый в хозяйстве в соответствии с наставлением по применению.

Диагноз на острый послеродовой эндометрит ставили на основании данных анамнеза, результатов клинического и акушерско-гинекологического исследований, учитывая общее состояние животных, поведение, аппетит, состояние половых органов, характер и количество экссудата, выделяемого из половых органов.

Результаты производственных испытаний представлены в таблице:

Показатели Группы животных

Энрофлон пенообразующие таблетки Экзутер

1 таблетка 2 таблетки

Количество животных, гол. 52 48 45

Количество введений препарата 2,86 + 0,23 2,39 + 0,19 3,03 + 0,22

Выздоровело, гол % 45 86,5 42 87,5 к <ч ео £ со

Период от отела до оплодотворения, дни 47,38 + 1,79 46,59 + 1,98 49,56 + 2,06

Оплодотворилось при первом осеменении, гол % 41 78,8 39 81,3 35 77,8

Индекс оплодотворения 1,09 + 0,27 1,07 + 0,19 1,06 + 0,24

Заключение: полученные результаты свидетельствуют о том, что препарат ЭНРОФЛОН пенообразующие таблетки является эффективным терапевтическим средством для лечения острых послеродовых эндометритов у коров, и по эффективности превосходит препарат экзутер.

Главный вет. врач

ОАО «Агрокомплекс Псковский» J Е. Кизяткина служба

Вет. врач

ОАО «Агрокомплекс Псковский» Е.Н.Слынина

Бригадир МТФ J ' А.В.Перов

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Волкова, Мария Львовна, 2003 год

1. Айдник М.Э. Микрофлора матки коров после отела и ее чувствительность к антибиотикам / Теоретические и практические вопросы ветеринарии: Сб. науч. Статей Эстонской с.-х. академии. - 1981. - 127. - 49-51.

2. Аксенов В.И., Ковалев В.Ф. Антибиотики в продуктах животноводства.- М . : К о л о с - 1977.- 159 с.

3. Афиногенов Г.Е., Копылова Т.В., Владимиров Н.И. Предупреждениелекарственной устойчивости популяций бактерий применением биологически активных веществ. // Антибиотики. - 1984. - № 6. - 417-420.

4. Багманов М.А., Хайрулин И.Н. Изучение микробного фона при задержании последа у коров.// Ульяновск - 1995. - 6 с.

5. Безбородин В.В. Полимикробный фактор в этиопатогенезе послеродовых эндометритов у коров // Диагностика и профилактика инфекционных болезней с.-х. животных. - Душанбе, 1983. - 67-70.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз. - 1969. - 143 с.

7. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С , Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум Паблишинг. - 1997. - 339-343.

8. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология органов дыхания. - М.: Универсум Паблишинг. - 1996. - 24, 72-80.

9. Бил Дж., Ноулз Дж. Внеядерная наследственность. - М . : Мир. - 1981.168 с.

10. Болшев В.Н. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств. // Фармакология и токсикология. - 1980. - № 3. - 373-379.

11. Боронин A . M . Эволюция плазмид резистентности /В кн: Механизмбиосинтеза антибиотиков. - М.: Наука, 1986.- 54-68.

12. Бредихин В.Т., Бельский В.В. О влияние плазмид на показатели размножения кишечной палочки. //Антибиотики. - 1983.- № 8.- 586-588.

13. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам: Пер. С англ. - М.: Медицина, 1984.- 272 с.

14. Буланкин А.Л. // Материалы Всеросс. науч. и учебно-метод. конф. поакушерству, гинекологии и биотехнике размножения животных. - Воронеж, 1994.

15. Вакуленко СБ. , Энтина Е.Г. Гены антибиотикорезистентности: происхождение, эволюция и распространение //Антибиотики и химиотерапия. 1988.-№8.-С. 618-622.

16. Веремей Э.И., Жолнерович М.Л. Современные взгляды на антибиотикотерапию больных животных. Ветеринария. - 1999. №1, 43 - 47.

17. Вертинский К.И., Налетов H.A. Патологическая анатомия сельскохозяйственных животных. - М.: Колос, 1, 1973.

18. Ветра Я.А. Из практики акушерства // Ветеринария. - 1983. - № 3. - 51.

19. Виолин Б.В., Абрамов В.Е., Ковалев В.Ф. Химиотерапия при бактериальных и паразитарных болезнях// Ветеринария. - 2001. - № 1. - 42 - 46.

20. Волосков П.А. Профилактика половых инфекций животных. М., 1965.

21. Временная инструкция по проведению работ с целью определениясроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И 42-2-82. - Приказ Минздрава СССР и Минмедпрома № 430/224 от 18.04.83 г.

22. Гацура В.Н. Методы первичного фармакологического исследованиябиологически активных веществ. - М.: Медицина. - 1974. - 5-16, 125, 128.

23. Гейл Э., Кандлифф Э., Ричмонд М. Молекулярные основы действияантибиотиков. - М.: Мир. - 1975. - 343-360.

24. Гончаров В.П., Карпов В.А. Профилактика и лечение гинекологических заболеваний у коров. - М.: Россельхозиздат, 1981.

25. Грачева Н.М., Щетинина И.Н. Клиническая химиотерапия при инфекционных болезнях. - М.: Медицина, 1985. - 50 - 59.

26. Григорьева Т.Е. Лечение и профилактика эндометритов у коров. - М.:Росагропромиздат. - 1988. - 63 с.

27. Григорьева Т.Е., Алексеев И.А., Леонтьев Л.Б., Воронцов А.П. Сравнительная оценка микрофлоры матки у коров в послеродовой период. - Ветеринария. - 1985. - № 1. - 53.

28. Гусарова Г.А. Принципы рационального использолвания антибиотиков для лечения заболеваний бактериальной этиологии сельскохозяйственных животных. Современные аспекты диагностики, профилактики и лечения инф. и инваз. болезней. 1998, 53 - 58.

29. Дьяченко А.И., Немченко А.Г., Осипов В.П., Трефилов A .A . Справочник лекарственных ветеринарных препаратов. - Кишинев. 1980.

30. Евдокимова H.A., Смирнов И.В., Артемьева H.A., Рожкова Е.А. Влияние прометазина гидрохлорида (пипольфена) на стабильность наследования Rплазмид штаммами Escherichia coli. // Антибиотики и химиотерапия. - 1997.- № 7.-С. 8-11.

31. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа.1979.-455 с.

32. Жаров A.B. , Гончаров В.П. и др. Диагностика и терапия послеродового эндометрита крупного рогатого скота. // Ветеринария. - 1995. - № 9. - 4447.

33. Жерносенко A.A. , Васюков С В . Терапия острых послеродовых эндометритов коров. - Омск. - 1992.

34. Заянчковский И.Ф. Задержание последа и послеродовые заболеванияу коров. - М.: Колос, 1964.

35. Зуева B.C., Линевич Ю.Г., Отман Л.С. Передача внехромасомной устойчивости у стафилококков в организме экспериментальных животных и влияние на этот процесс неомицина. // Антибиотики. - 1970. - № 10. - 452454.

36. Иванов В.В., Миролюбов М.Г., Госманов Н.Г., Барсков A .A . Использование прополиса для лечения гинекологических заболеваний крупного рогатого скота. // Ветеринария. - 1998. - № 7. - 36-40.

37. Ильинский Е.В., Родин И.А., Коваль А.Н. Лечение коров, больных эндометритом. // Ветеринария. - 1999. - № 1. - 44-46.

38. Исхаков 0.3., Селиванова A.C., Авсюкович B.C., Синявин А.Н., Бирюкова И.П., Болдырев А.Г. Рациональное использование лекарственных препаратов в ветеринарии. - М.: Россельхозиздат, 1984.

39. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. - Киев: Здоров'я, 1981.- С . 22-25,31 - 3 3 .

40. Карамышев В.А. Научные основы профилактики и лечения патологиивоспроизводительной функции с.-х. животных // Тезисы докл. Всесоюзн. Науч. конф. - Воронеж, 1988.

41. Климов А.Н. Пеницилины и цефалоспорины. - Л.: Медицина, 1973.С. 25-31, 180.

42. Ковалев В.Ф., Виолин Б.В., Волков И.Б. и др. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии. - М. :Агропромиздат - 1988 - 223 с.

43. Костромитинов H.A. Современные представления о возникновениирезистентных штаммов микроорганизмов к химиотерапевтическим препаратам // Вестнгик РАСХН, 2001.- № 3.- 73 - 76.

44. Краенльников А.Н. Основнеые принципы местного применения антимикробных препаратов /Химиотерапия бактериальных инфекций. М. - 1979. 126-127.

45. Кудрявцев В.А., Сафронова Л.А., Козачко И.А. и др. Микрофлора пригнойно-катаральных эндометритах крупного рогатого скота // Микробиол. Жури. - 1991.-53,3 2 . - С . 3-9.

46. Куклин А.Д., Косорлукова З.Я. Лечение коров, больных эндометритом // Ветеринария. - 1987. - №1. - 47-48.

47. Купчинскас Ю.К., Василяускас Б.И., Кемпинскас В.В. Побочное действие лекарств. - М.: Медицина. - 1972. - 199-202, 213-215, 269-272.

48. Лебедева М.Н., Водопаева Д. Лекарственная устойчивость микроорганизмов. - М . : Медицина. - 1972. - 14-76.

49. Леонов Н.И. Передача устойчивости к лекарствам от кишечной палочки к другим видам бактерий. // Сельское хозяйство за рубежом. Животноводство. - 1968. - № 1. - 39-43.

50. Лопаткин И.А., Синюхин В.Н. и др. Фармакокинетика пефлоксацинапри гнойно-воспалительных заболеваниях почек и мочевыводящих путей. // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - № 11. - 40-42.

51. Малаускас В.А. Рациональные способы лечения коров, больных эндометритами с учетом этиологического фактора: Авгореф. дис. .. канд. вет. наук. - Ставрополь, 1988. - 23 с.

52. Малета Ю.С., Тарасов В.В. Математические методы статистическогоанализа в биологии и медицине. - М. :Московский университет - 1982 - 170 с.

53. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах - Т. 2.Изд. 13, новое. - Харьков: Торсинг. - 1998.- 592 с.

54. Мейнелл Г. Бактериальные плазмиды. -М.: Мир, 1981.- 184-185.

55. Миролюбов М.Г., Преображенский О.Н. Лечение коров с гнойнокатаральным эндометритом // Ветеринария. - 1998. - № 5.

56. Михайлов H.H. Значение инфекционных факторов в этиологии бесплодия сельскохозяйственных животных // Воспроизводство и профилактика бесплодия с.-х. животных: Научн. тр./ ВАСХНИЛ. М.: Колос. - 1976. - 65 74.

57. Михайлов H.H. Проблема патологии репродукции с.-х. животных //Труды ВИЭВ, 1976.

58. Мороз А.Ф., Глатман Л.И. Роль R-плазмид в формировании госпитальных штаммов условно-патогенных грамотрицательных бактерий. // Антибиотики. - 1983 . -№ 1 1 . - С . 859-874.

59. Морозов А.Ф., Глатман Л.И. Роль R-плазмид в формировании госпитальных штаммов условно-патогенных грамотрицательных бактерий.// Антибиотики. - 1983.-№ П . - С . 859-861.

60. Моцкялюнас Р.Ч. Бактериальная контаминация родовых путей коровдо и после отела // Тез. докл. науч.-практич. конф. «Профилактика незаразных болезней у коров» (Тарту, 1988). - Таллин, 1988. 116-117.

61. Мышкин Н.Ф. Акушерство и гинекология с.-х. животных. - М.: Сельхозгиз, 1943.

62. Навашин СМ., Иваницкая Л.П., Коробкова Т.П. Современное состояниеи перспективы применения антибиотиков в сельском хозяйстве. / Разработка и применение антибиотиков немедицинского назначения. - М. - 1987. - 3 - 4. по

63. Навашин СМ., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. - М.:Медицина. - 1982. - 496 с.

64. Нежданов А.Г., Коняев М. Т. Лечение коров при эндометрите и субинволюции матки // ветеринария. - 1982. - № 1. - 45-46.

65. Никитин В.Я., Тимченко Л.Д. Этиололгия острых послеродовых эндометритов коров// Ветеринария. - 1994. - № 10. - 44 - 45.

66. Нещадим Г.Н. Изучение путей ограничения антибиотикорезистентностиу энтеробактерий в эксперименте. - Афтореф. дисс. . . канд. мед. наук. - М. - 1972. - 2 2 с.

67. Основы клинической микробиологии и иммунологии/ под ред. А.П.Красильнникова. М: Мед. - 1989.

68. Падейская E.H. Новое в проблеме фторхинолонов. Антибиотики ихимиотерапия. 1994, №5, с. 52-66.

69. Падейская E.H., Яковлев В.П. Фторхинолоны. - М.:Биоинформ.1995.-208 с.

70. Панасенко Ф.Т. Диагностика, лечение и профилактика послеродовыхэндометритов. Ставрополь, 1954,

71. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. - М.: Мед. - 1976 - 203 с.

72. Петрякин Ф.П. Микрофлора матки крупного рогатого скота, мерыпрофилактики и терапии // Бюл. ВНИИ эксперим. Ветеринарии. - 1984. - № 5. 45-46.

73. Подкопаев В.М., Воскобойников В.Ф. и др. Борьба с лекарственнойустойчивостью микрофлоры профилакториев к антимикробным препаратам. // Сб. научн. трудов МВА. - 1977. - Т. 90. - 113-117.

74. Полянцев Н.И. Практические советы по борьбе с яловостью коров.М.; Россельхозиздат, 1986.

75. Полянцев Н.И., Синявин А.Н. Акушерско-гинекологическая диспансеризация на молочных фермах. М., 1985.

76. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства.Фторхинолоны. / Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. - М:РЦ «ФАРМЕДИНФО» - 1998. - Вып.З. - 257-269.

77. Райд Л.В., Курыкин Е.В. Микрофлора матки коров при послеродовомэндометрите // Тез. докл. науч.-практич. конф. «Профилактика незаразных болезней у коров» (Тарту, 21-22 июня 1988 г.) - Таллин, 1988. - 123-124.

78. Сазыкин Ю.О. Биохимические механизмы резистентности к ингибиторам белкового синтеза. - М. - 1972. - 28-96.

79. Саркисов А.Х., Тришкина Е.Т. Проблема устойчивости патогенныхмикроорганизмов к антибиотикам//Ветеринария. - 1964.- № 11, 19-23.

80. Сафронова Л.А., Кудрявцев В.А., Осадчая А.И. Характеристика микрофлоры, выделенной при эндометритах крупного рогатого скота. // Микробиологический журнал. - 1991.-53. - № 6.

81. Светоч Э.А., Жунусов М.К. Множественная лекарственная устойчивость бактерий и пути рационального применения антибиотиков в ветеринарной практике. // Вестник сельскохозяйственной науки Казахстана. - 1975. - № 4 . - С . 74-77.

82. Сеглиньш А.К., Дзените А.Я., Емельянова М.В. Применение раствораЛюголя для лечения эндометритов коров. - В кн.: Повышение резистентности животных в условиях их концентрации. - Рига. - 1982. - 76.

83. Семенова Н.В. Применение энрофлоксацина при сальмонеллезе телят.Автореферат диссертации на соискание ученой степени камндидата ветеринарных наук. М. - 1995. - 23 с.

84. Сен-Сир и Виоле. Руководство по ветеринарному акушерству.Харьков, 1891.

85. Сидоренко С В . Теоретические и практические аспекты проблемы антибиотикорезистентности //Антибиотики и химиотерапия. - 1992.- № 9.- 4447.

86. Сидоров М.А., Исхакова Т.И, О возможности передачи антигенныхсвойств у Е.соИ при конъюгации //Ветеринария. - 1980.- № 2.- 24-26.

87. Скрипицин Ю.А., Таран В.И. Сравнительная оценка методоа терапииэндометритов у коров // Профилактика и терапия инфекционных и незаразных болезней животных в совхозах Центральной Черноземной зоны. - Воронеж, 1984. 67-73.

88. Слинченко Н., Тимченко Л.Д. Применение лактобрила для леченияострых послеродовых эндометритов коров. // Ветеринария. - 1994. - № И. - 34-36.

89. Соколов В.Д., Рабинович М.И., Горшков Г.И. и др. Фармакология/Под редакцией В.Д. Соколова/. - М.: Колос, 1997.- 426-448.

90. Страчунский Л.С, Козлов С И . Антибиотики: клиническая фармакология. Смоленск, А/О «Амипресс», 1994, 208.

91. Стуке И.Ю. Этиологический диагноз и этиотерапия острых пневмоний. - Томск. - 1980. - 156 с.

92. Тенцова Л.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и действие лекарственного вещества // Фармация. - 1970. - № 3. - 80-86.

93. Терешин И.М. Передача устойчивости к хлорамфениколу путемконъюгации // Генетика. - 1965.- № 6.- 30-36.

94. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. - Л.: Медицина. - 1977. - 61-123.

95. Тец В.В., Борисов Л.Б. Влияние антибиотиков на популяционную изменчивость бактерий //Антибиотики и химиотерапия. - 1988.- № 4.- 299-303.

96. Тришкина Е.Т. Чувствительность к антибиотикам возбудителей бактериальных инфекций. //Труды ВИЭВ. - 1975. - Т. 43. - 147-161.

97. Тришкина Е.Т., Галушко Л.Х. Микробный фактор в этиологии послеродового эндометрита коров // Ветеринария. - 1985. - № 11. - 52-53.

98. Гурченко А.Н. Этиология и лечение послеродового эндометрита коров// Ветеринария. - 2001. - №7. 33 - 37.

99. Харченко Г.И., Задорина Т.М., Белова H.H. О трансмиссивностифакторов антибиотикорезистентности при межродовом скрещивании сальмонелл и эшерихий «Крым». // Антибиотики. - 1981. - № 1. - 841-843.

100. Чередков Н., Батяновский А.Г., Месько Г.А. Лечение острых послеродовых эндометритов у коров. Вет. Наука производству. - Минск. - 1983. 2 0 . - С . 141 - 143.

101. Чомаев A . M . Лечение послеродовых эндометритов у коров. // Зоотехния. - 1997. - № 10. - 28-29.

102. Шаталов В.Ф., Нехаев В.Е., Храпковская Л.П. Чувствительность кпрепаратам бактерий из половых органов животных // Ветеринария. - 1985. - № 9 . - С . 46-47.

103. Шелюгина З.Г., Долгова Е.А. Острые послеродовые эндометриты иих лечение // Сборник научных трудов НГАУ. - Новосибирск, 1997.

104. Ярушин А.Д. Роль микрофлоры в этиопатогенезе эндометритов у коров // Профилактика и лечение инфекционных и инвазионных заболеваний сельскохозяйственных животных в условиях Нечерноземья. - Горький, 1985. С 58-60.

105. Abd el-Aziz M.I., Aziz M.A. , Soliman F.A., Afify N .A . Pharmokineticevaluation of enrofloxacin in chickens. Brit. Poultry Sc. - 1997. - Vol . 38. - N 2. P.164-168.

106. Alestig K. The pharmacokinetics of oral quonolones (norfloxacin,ciprofloxacin, ofloxacin). // Scand. J. Infect. Dis. - 1990. - V. 68. - P. 19-22.

108. Anadón A. Les Fluoroquinolones: aspects pharmacologiques ettoxicologiques. // Bull. Acad. Vet. De France. - 1992. - V . 65. - P. 207-216.

109. Anadón A. , Martinez-Larranaga M.R., Diaz M.J. et al. Pharmacokineticsof norfloxacin and its N-desethyl- and oxo-metabolites in broiler chickens. // Am. J. Vet. Res. - 1992. - V . 53. - № 11. - P. 2084-2089.

110. Andriamanga S., Steffan J., Thibier M . Annales de Recherche Vétérinaire15,503 - 1994.

111. Aramayona J.J., Mora J., Fraile L.J. et al. Penetration of enrofloxacin andciprofloxacin into breast milk, and pharmacokinetics of the drugs in lactating rabbits and neonatal offspring. // Am. J. Vet. Res. - 1996 Apr;57(4):547-553

115. Avril J.L., Couete I., Travert M.F. et al. Susceptibility to quinolones ofSalmonella isolated from man or animal. // Pathol. Biol. - 1995. - V . 43. - № 4. - P. 270-273.

116. Barbour E.K., Hamadeh S., Talhouk R. et al. Evaluation of an enrofloxacintreatment program against Mycoplasma gallisepticum infection in broilers. // Prev. Vet. Med. - 1998 May l;35(2):91-99.

118. Belli P., Poumarat F., Perrin M . et al. Evaluación de la actividad in vivode la Enrofloxacina en la infección experimental del ternero por Mycoplasma bovis. // J. Med. Vet. - 1993. - V. 10. - № 2. - P. 85-91.

119. Borsberri S. H Dobson H. Bovine endometritis // Veterinary Record 124,217-1998.

120. Bregante M.A., Saez P., Aramayona J.J. et al. Comparative pharmacokineticsof enrofloxacin in mice, rats, rabbits, sheep, and cows. // Am. J. Vet. Res. - 1999 Sep;60(9):llll-1116

121. Broome R.L., Brooks D.L., Babish J.G. et al. Pharmacokinetic propertiesof enrofloxacin in rabbits. // Am. J. Vet. Res. - 1991. - V.52. - № 11. - P. 183 5-1841.

122. Camquilhem R., Tumut J. Flumequine treatment of experimentalEscherichia enteritis in weaned rabbit. // Cuni-Sciences. Paris. - 1986. - V . 3. - P. 30.

123. Chevalier R., Oudar J., Van Haverbeke G. Pharmacotoxcology offlumequine in chickens and laying hens. // Pharmacol. Toxicol. Vétérinaire. - INRA Publ. Paris. - 1982.

124. Chopra I., Howe T.G. Bakterial resistance to the tetracyclines //Microbiol. Rev. - 1978. - V . 42. - N4. - P. 707-724.

125. Chopra I., Howe T.G. The tetracyclines: prospects at the begining of the1980 s. // J. Antimicrob. Chemoter. - 1981. - V.8. - N l . - P.5-210.

126. Conzelman G.D., Babish J.G., Davidson J.N. et al. Pharmacokinetics ofenrofloxacin in chickens. // Proc.West. Pharmacol. Soc. - 1987. - V.30. - P. 393-395.

127. Courvalin P.M., Shaw W.V., Jacob A.E. Plasmid-mediated mechanismsof resystance to aminoglycoside - aminocyclitol antibiotics and to chloramphenicol in group D Streptococci // Antimicr. Chemother. - 1978. - V.13. - N 5 . -P.716-725.

129. Domagala J.M. et al. New structure-activity relationships of the quinoloneantibacterials using the target enzyme. The development and application of a DNAgyrase assay. // J. Med. Chem. - 1986. - № 29. - P. 394-404.

130. Duval J.M., Budsberg S.C. Cortical bone concentrations of enrofloxacinin dogs. // Am. J. Veter. Res. - 1995. - V. 56. - № 2. - P. 188-192.

131. Egerbacher M . , Seiberl G., Wolfesberger B. , Walter I. Ciprofloxacincauses cytoskeletal changes and detachment of human and rat chondrocytes in vitro. Arcy Toxicol 2000 Jan; 73 (10-11): 557-63.

133. Esslemont R.J. H Spincer I. The incidence and cost of disease in dairyherds. DAISY Report № 2. Department of agriculture, university of Reading - 1993.

134. Femandes P.B. Mode of action, and in vitro and in vivo activities of thefluoroquinolones. // J. Clin. Pharmacol. - 1988. - V . 28. - P. 156-168.

135. Flammer K., Aucoin D.P., Whitt D.A. Inframuscular and oral dispositionof enroloxacin in African grey parrots following single and multiple doses. // J. of Vet. Pharmac. and Therapeutics. - 1991. - V . 14. - P. 359-336.

136. Ford R.B. Enrofloxacin: a new antimicrobial strategy in small animalpractice. // Western Veterinary Conference (Nevada). - 1988. - P. 17-24.

137. Geliert M . DNA topoisomerases. // Ann. Rev. Biochem. - 1981. - V . 50.- R 879-910.

138. Gilfillan E.C., Pelak B.A., Bland J.A et al. Pharmacokinetic studies ofnorfloxacin in laboratory animals. // Chemotherapy. - 1984. - V . 30. - P. 288-296.

139. Glawischnig E., Frank H. , Weber E. Uber die Wirkung von Baytril beieinigen durch Mikroorganismen verursachten Infektionskrankheiten des Schweines. // Wien. Tierarztl. Mschr. - 1989. - № 76. - P . 91-96.

140. Goa K.L . , Bryson H.M., Markham A . Sparfloxacin. A review of itsantibacterial activity, pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability in lower respiratory infections. // Drugs. - 1997. - V. 53. - P. 700-725.

143. Hahn F.E. New derivatives of chloramphenicol active against resistantbacteria // Naturwissenschaften. - 1980.- V. 67.- P. 89-94.

144. Hannan P.C.T., O'Hanlon P.J., Rogers N.H. In vitro evaluation for variousquinolone antibacterial agents ageinst veterinary mycoplasma and porcine respiratory bacterial pathogens. // Res. Vet. Sei. - 1989. - V . 46. - P. 202-211.

145. Hannan P. C. Т., Windsor G. D., SchmeerN., Stegemann M . Comparativesusceptibilities of various animal-pathogenic mycoplasmas to fluoroquinolones. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1997. - V. 41. - № 9. - P. 2037-2040.

146. Hapke H.-J., Abel J., Ghosch H . Chloramphenicol-Wirkungen aufEnzym-systeme innerhalb des Arzneimittelabbaus. //Zbl. Vet. Med. A . - 1974.- Nr. 24.-S. 701-714.

147. Hathcock T.L., Schumacher J., Wright J.C., Stringfellow J. The prevalence ofAeromonas species in feces of horses with diarrhea. // J. Vet. Intem. Med. - 1999 JulAug;13(4):357-360.

148. Hinz K.H. , Rottman S. Studies in vivo on the efficacy of enrofloxacinagainst Mycoplasma gallisepticum. // Avian Pathology. - 1990 - V . 19. - P. 511-522.

149. Hinz K.H. , Will B. Zur antibakteriellen in vitro- und in vivo-Wirksamkeitvon Enrofloxacin gegen Haemophilus paragallinarum. // Berl. Munch. Tierarztl. Wschr. - 1988. - V.108. - P. 408-412.

150. Holmes B., Brogden R.N., Richards D .M. Norfloxacin a review of itsantibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. // Drugs. 1985.-V. 3 0 . - P . 482-513.

151. Hooper D.C. Mode of action of fluoroquinolones. // Drugs. - 1999; 58Suppl 2:6-10.

152. Hooper D . C , Wolfson J.S. Fluoroquinolone antimicrobial agents. // N .Engl. J. Med. - 1991. - V. 324. - P. 384-394.

155. Jenkins W.L., Friedlander E.G. Pharmacology of the quinoloneantibacterial agents. // Western Veterinary Conference (Nevada). - 1988. - P. 5-15.

156. Jordan F.T.M., Gilbert S., Knight D.L. Effects of baytril, tilosin andtiamulin on avian Mycoplasmas. // Avian Pathology. - 1989. - V . 18. - P. 659-673.

160. Kayser F.H. The quinolones: mode of action and mechanism ofresistance. // Res. and Clin. Forums. - 1985. - V. 2. - № 2. - P. 357-359.

161. Köhler T., Michea-Hamzehpour M . , Plesiat P. et al. Differential selectionof multidrug efflux systems by quinolones in Pseudomonas aeruginosa. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1997. - V . 41. - P. 2540-2543.

162. Kono M . , O'hara K. Mechanism of chloramphenicol resistance mediatedby K P 102 factor of Pseudomonas aeruginosa//J. Antibiotics.- 1976.- V. 29.- P. 176180.

163. Kossaibati M.A. , Esslemont R.J. Wastage in Dairy Herds. DAISY report№ 4/ Department of Agriculture, University of Reading, 1995.

164. Lacey R.W. Mechanism of action of trimethoprim and sulfonamides,relevance to synergy in vivo // J. Antimicrob. Chemother. - 1979. - V.5(B). - P. 7584.

165. Lekeux P., Art T. Effect of enrofloxacin therapy on shipping feverpneumonia in feedlot cattle. // Vet. Ree. - 1988. - V . 123. - P. 205-207.

166. Lewin C S . , Allen R.A., Amyes S.G.B. Potential mechanisms ofresistance to modem fluorinated 4-quinolones. // J.Med.Micr. - 1990 - V.31. R153-161.

167. Lietman P. Fluoroquinolone toxicities. // Drugs. - 1995. - V . 49. - № 2.R 159-163.

168. Markusfeld O. Veterinary Record 114, 539 - 1994.

169. Malbe M. , Salonen M . , Fang W. et al. Disposition of enrofloxacin (Baytril)into the udder after intravenous and intra-arterial injections into dairy cows. // Zentralbl. Veterinarmed. A. - 1996 Aug;43(6):377-386

170. McQueen Charlene A. , Gary M.W. Effects of quinolone antibiotics in testfor genotoxicity. // The American J. of Med. - 1987. - V . 82. - P. 94-96.

171. Mevius D.J., Breukink H.J. et al. In vitro activity of flumequine incomparison with several other antimicrobial agents five pathogens isolated in calves in the Netherlands. // Vet. Quarterly. - 1990. - V . 12. - P. 212-220.

172. Minta Z., Bugajak P., Karczewski W. The evaluation of the effectivenessof Baytril in the treatment of salmonellosis in chicken broilers. // Medycyna Weterynaryjna. - 1990. - V. 46. - № 9. - P. 325-328.

173. Molinari G., Baudelloni R, Paglia P. In vitro antimicrobial activity andpostantibiotic effect of lomefloxacin a new difluoroquinolone. // Diagn. Microbiol. 1.f Dis. - 1989. - V . 12. - № 3. - P. 53-56.

174. Murray R.D., Allison J.D., Gard R.P. Bovine endometritis: Comparativeefficacy of alfaprostol and intrauterine therapies, and other factors influencing clinical success // Veterinary Record - 1990 - 127. - P. 86-90.

175. Nagai Y. , Mitsuhashi S. New type of R-factors in capable of inactivitingchloramphenicol // J. Bact.- 1972.- V . 100.- P. 1-7.

176. Nakagawa Y. , Nitahara Y . , Miyamura S. Kinetic studies on enzymaticacetylation of chloramphenicol in streptococcus faecalis // Antimicr. Ag. Chemother. - 1979.- V. 16.-N. 6.-P. 719- 723.

177. Neu H.C. Quinolones in perspective. // J. Antimicrob. Chemother. - 1990.- V . 2 6 . - R 1-6.

178. Newsom S.W.B. The antimicrobial spectrum of norfloxacin. // J.Antimicrob. Chemother. - 1984. - V . 13. - P. 25-31.

179. Norris S., Mandell G.L. / The Quinolones ed. V.T.Andreiole. - 1988. - P.1-22.

180. Pellerin JL, Bourdeau P, Sebbag H, et al. Epidemiosurveillance ofantimicrobial compound resistance of Staphylococcus intermedins clinical isolates from canine pyodermas. Comp Immunol Microbial Infect Dis 1998 Apr; 21(2): 115-33.

181. Piddock L.J. Mechanisms of fluoroquinolone resistance: an update 19941998. Drugs. - 1999; 58 Suppl2:ll-8.

182. Plasmids and the evolution of chloramphenicol resistance / Fitton I.E.,Packman L.E. , Harford S. - In: Microbiology, ed. D.Schlessinger // American Society for Microbiology. - Washington: 1978.- P. 249-252.

185. Rogstad A., Ellingsen O.F., Syversten C. Pharmacokinetics andbioavailability of flumequine and oxolinic acid after various routes of administration to Atlantic salmon in seawater. // Aquaculture. - 1993. - V . 3-4. - P. 207-220.

186. Rubinstein E. Safety profile of Sparfloxacin in the treatment of respiratorytract infections. // J. Antimicrob Chemother. - 1996. - V . 37 (Suppl A). - P. 145-160.

187. Samaha I., Ebrecht A., Ellerbroek L. et al. Flumequine residues in eggs. //Arch. Fuer Lebensmittelhyg. - 1991. - V. 2. - P. 37-39.

189. Shau W.V. Chloramphenicol acetyltransferase from chloramphenicolresistant bacteria / In: Methods in Enzymology // Ed. J.H. Hash.- New York: Academic Press.- 1977.- V . XLIII.- P. 737-753.

190. Shaw W.H. The enzymatic acetylation of chloramphenicol by extracts ofR-factors-resistant Escherichia coli // J. Biol. Chem. - 1967.- V . 242.- P. 687-693. /

191. Sheer M . Studies on the antibacterial activity of enrofloxacin. // Vet. Med.Rev. - 1987. - № 2. - P. 90-99.

193. Shen L.L. , Perne A.G. Mechanism of inhibition of D N A gyrase byanalogues of nalidixic acid: the target of the drugs is DNA. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1985.-V. 82 . -P . 307-311.

194. Shimizu T., Saito T., Mitsuhashi S. Macrolide resistance in Stafilococcusaureus. Induction of macrolide resistance in erythromycin and its derevatives // Japan. J. Microbiol.- 1971.-V. 15.-P. 198-200.

195. Stahlmann R., Lode H . Toxicity of quinolones. Drugs 1999; 58 Suppl 2:37-42.

196. Stein G.E. Review of bioavailability and pharmacokinetics of oralnorfloxacin. / /Am. J. Med. - 1987. - V . 82. - R 18-21.

197. Sugar A .M . , Liu X-P., Chen R-J. Effectiveness of quinolone antibiotics inmodulating the effects of antifungal drugs. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1997. - V. 41. - № 11. - P. 2518-2521.

198. Suzuki Y. , Ohamoto S. The enzymatic acetylation of chloramphenicol bythe multiple drug-resistant Escherichia coli carrying R-factor // J. Biol. Chem. 1967.- V. 242.- P. 4722-4730.

199. Trolldenier H. Antibiotika in der Veterinermedizin.- Jena:Fescher.- 1972.S. 184- 196.

200. Tumidge J . Pharmacokinetics and pharmacodynamics offluoroquinolones. Drugs 1999; 58 Suppl 2:29-36.

201. Vancutsem P.M., Babich J.G., Schwark W.S. The fluoroquinoloneantimicrobials: structure, antimicrobial activity, pharmocokinetics, clinical use in domestic animals and toxicity. // Cornell. Vet. - 1990. - V . 80. - P. 173-186.

202. Van der Auwera P. et al. In vitro activity of lomefloxacin in comparisonwith Pefloxacin and ofloxacin. // J. Antimicrob. Chemother. - 1989. - V . 23. - P. 209-219.

203. Wolfson J.S., Hooper D.C. The fluoroquinolones: Structures, Mechanismsof Action and Resistance, and Spectra of Activity in vitro. // Antimicrob. Ag. Chemother. - 1985.-Jfo 2 8 . - P . 581-586.

204. Zehl U . Beitrag zur Pharmakokinetik des neuen Gyrasehemmers Baytril(Enrofloxacin) beim Pferd. Hannover. 1989.

205. Zinner S.H., Gilbert D., Dudley M .N . Activity of trovafloxacin (with orwithout ampicillin-sulbactam) against enterococci in an in vitro dynamic model of infection. // Antimicrob. Agents and Chemoth. - 1998. - V . 42. - № 1. - P. 72-77.