Разработка состава, технологии и биофармацевтическое изучение твердых лекарственных форм индапамида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Машутин, Александр Борисович

• Машутин, Александр Борисович
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Машутин, Александр Борисович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Гипертоническая болезнь

1.2. Диуретики как антигипертензивные препараты

1.3. Индапамид в антигипертензивной терапии

1.4. Лекарственные формы индапамида

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и биофармацевтическое изучение твердых лекарственных форм индапамида»

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее распространённых хронических заболеваний, основным проявлением которого является повышение артериального давления. В основе развития гипертонической болезни лежат нарушения нормальной деятельности тех нервных механизмов, которые регулируют работу сердечно-сосудистой системы. Под влиянием воздействия различных неблагоприятных факторов окружающей среды, стрессов, первичные нарушения, возникающие в коре головного мозга, приводят к повышению кровяного давления. Дальнейшему развитию гипертонической болезни могут способствовать обильное или недостаточное питание, систематическое употребление алкоголя, неумеренное курение, недостаточная физическая активность и другие.

Для снижения артериального давления и предупреждения развития различных осложнений необходимо длительное назначение эффективных антигипертензивных средств в качестве монотерапии или в комбинации друг с другом.

Среди множества классов антигипертензивных препаратов диуретики, несомненно, являются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм артериальной гипертонии, учитывая их низкую стоимость и бесспорные доказательства способности улучшать отдаленный прогноз. Среди диуретиков особое место занимает индапамид, который не вызывает существенных нарушений обмена веществ в организме человека.

Индапамид является препаратом, обладающим диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью. Препарат является диуретиком,производным сульфониламида, который ингибирует обратную абсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выделение с мочой ионов натрия, хлора, кальция и магния. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез простагландина Е 2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектами; угнетает ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации давления. Индапамид высокоэффективен при артериальной гипертензии легкого и среднетяжелого течения; дает стойкий эффект снижения давления при длительном применении; высокобезопасен в применении у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью [10, 27].

Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и медицины - создание оптимальных составов лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.

Цель исследования: Разработать составы твердых лекарственных форм индапамида, провести экспериментальное и теоретическое обоснование составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтнческой оптимальности.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические свойства субстанции индапамида.

2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.

3. Разработать рациональную технологию получения лекарственных форм индапамида; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных масс и гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия, режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Обосновать выбор методики оценки качества полученных лекарственных форм индапамида по разделам «Подлинность»,

Количественное определение», «Посторонние примеси»; Изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) для обоснования срока годности.

5. Изучить профили теста «Растворение» разработанных лекарственных форм и препаратов сравнения.

6. Изучить биофармацевтическне характеристики разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) с препаратами сравнения.

7. Разработать необходимую нормативную документацию - ФСП, регламенты.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав капсульных масс, гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственных форм.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблетируемой массы (метод брикетирования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

Впервые для матричных систем на основе таких всполмогательных веществ как: Metolose SR, КПН, Карбопол 71 G, Карбопол 971 Р , Коллидон SR, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения индапамида из пролонгированных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток индапамида, обладающих заданными параметрами высвобождения.

Биофармацевтические исследования разработанных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

- Состав и методики стандартизации таблеток индапамида покрытые оболочкой (проект ФСП на «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации капсул индапамида (проект ФСП на «Индапамид, капсулы 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации таблеток индапамида пролонгированного действия (проект ФСП на «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»),

- Технология получения «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2;5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» (Лабораторные регламенты на производство ООО «Анкитафарм»).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг»;

- результаты исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных лекарственных форм;

- результаты контроля качества разработанных лекарственных форм индапамнда;

- результаты изучения профилей «Растворение» индапамида из разработанных лекарственных форм в сравнении с импортными аналогами;

- результаты сравнительного биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм с импортными аналогами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2008 г., межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО РУДЫ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, в т.ч. 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ФПК MP Российского университета дружбы народов и является фрагментом исследований кафедры фармацевтической технологии.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 110 источников, из них 30 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Машутин, Александр Борисович

Общие выводы

1. Основываясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции индапамида, свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (низкой прессуемости, сыпучести и влажности) при разработке состава и технологии таблеток пролонгированного действия, нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции индапамида.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм индапамида методом сухого гранулирования, методом прямого прессования на процесс растворения индапамида. Разработаны оптимальные составы капсул, таблеток индапамида, покрытых оболочкой и таблеток индапамида пролонгированного действия, отвечающие требованиям ГФ XI и позволяющие достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований определены оптимальные технологические параметры: для капсул индапамида наиболее оптимальный гранулометрический состав получен при использовании в технологии вспомогательных веществ - капсулака; для таблеток индапамида, покрытых оболочкой - лудипресс, магния стеарат; для таблеток индапамида пролонгированного действия: сухое гранулирование - Metolose SR,

Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеарат; прямое прессование -Карбопол 71 G, Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеарат. Обоснованы оптимальные давления прессования для получения таблеток и подобраны режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Предложены технологические схемы получения ядер таблеток с использованием метода сухого гранулирования и прямого прессования. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм индапамида апробирована в производственных условиях ООО «Анкитафарм». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы индапамида отвечают требованиям проектов ФСП.

5. Изучение профилей теста «Растворение» капсул и таблеток индапамида и препаратов сравнения свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препаратов. Исследование растворения таблеток индапамида пролонгированного действия и препарата сравнения «Арифон ретард 1,5 мг» фирмы «Сервье Индастри», Франция свидетельствует о том, что модификация высвобождения используемая в сравниваемых препаратах, обеспечивает сопоставимый пролонгирующий эффект.

6. Проведено исследование стабильности разработанных лекарственных форм индапамида в процессе хранения. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях.

7. Проведенное исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения индапамида при применении разработанных нами для ООО «Анкитафарм» (Россия) лекарственных форм индапамида и препаратов сравнения сопоставимы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

Заключение

Таким образом, имеющаяся литература о применении индапамида в различных лекарственных формах свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата в лечении артериальной гипертонии [9, 17, 82].

Таблетки индапамида ретард 1,5 мг имеют оригинальный состав, который позволяет заданно изменять фармакокинетику препарата. Наибольшее значение для поддержания стабильного антигипертензивного эффекта имеет процесс всасывания лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте. Чтобы добиться медленного высвобождения и всасывания, при создании таблеток индапамида ретард 1,5 мг использованы современные вспомогательные вещества и технологии. Технология ретардной формы индапамида основана на влажной грануляции, позволяющая равномерно распределять малые количества лекарственного вещества, а добавление гелеобразующего полимера (ГПМЦ), приводит к эффекту замедленного контролируемого высвобождения. Оптимальное соотношение вспомогательных веществ в пролонгированной лекарственной форме обеспечивает высвобождение 70% индапамида на протяжении около 16 ч, при этом период полувыведения индапамида существенно не изменяется.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1. Физико-химические свойства субстанции индапамида

Объектами наших исследований являются: субстанция, капсульная масса, таблеточная масса и таблетки индапамида, покрытые оболочкой.

Субстанция индапамида (НД 42-11668-01) представляет собой белый или желтовато-белый кристаллический порошок, легко растворимый в растворах сильных щелочей. .

4-хлор-1М-(2-метил-1 -индолинил)-3-сульфамопл бензамид Брутто формула: Ci6H16ClN303S, М.М 365,83

Субстанция (индапамид) и препараты (таблетки, покрытые оболочкой) описаны в USP 24 и BP 2001.

Торговое наименование: Индапамид

Международное непатентованное название: Индапамид (Indapamide).

Групповая принадлежность: Антигипертоническое средство. 2.1.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке

Вспомогательные вещества вводятся в лекарственную форму с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, определённых уровней качества готовых лекарственных средств. В зависимости от физико-химических свойств состава и технологии таблеток и капсул лекарственных веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие вещества, разбавители, разрыхлители (дезинтегранты), скользящие, смазывающие вещества и другие группы вспомогательных веществ. [2, 14, 19]

Значительное количество используемых в настоящее время фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ включено в Государственный реестр лекарственных средств и на эти же вещества оформлена нормативная документация, регламентирующие их качество.

Качество современных вспомогательных веществ определяется рядом требований: фармакологическая индифферентность, эффективность и широта технологических свойств, стабильность физических показателей, необходимая химическая чистота, доступная стоимость и наличие производственной базы. Вспомогательные вещества в ряде случаев влияют на биологическую доступность таблетированных лекарственных форм и это необходимо учитывать при разработке состава. [4, 45]

Целью введения вспомогательных веществ в лекарственную форму является придание ей необходимых физико-химических, структурно-механических, биофармацевтических свойств, способствующих достижению требуемых фармакокинетических и фармакодинамических показателей. [39,41,42]

При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующих НД.

Compri Sugar© (Suedzucker AG) специально разработан для прямого прессования. Сахара Compri - белые гранулы с хорошими сыпучими свойствами; выпускаются в широком ассортименте заданного состава, структуры, размера частиц и насыпной плотности. Compri Sugar® хорошо подходят для рецептур, в которых важнейшими параметрами являются однородность получаемой таблетируемой массы, а также эффективность и скорость производства.

Parteck® М (DC) - маннит для прямого прессования производится с использованием оригинальной технологии компанией Merck KGaA двух марок с различным размером частиц - Parteck® М 200 и Parteck® М 300. Специфическая волокнистая структура частиц Parteck® М позволяет получать таблетки методом прямого прессования при малом давлении прессования. Благодаря этому использование Parteck® М снижает износ пресс-инструмента таблеточных машин. Высокая сыпучесть Parteck® М позволяет использовать его в различных лекарственных формах. Структура частиц Parteck® М п большая площадь поверхности способствуют распадаемости даже очень твердых таблеток. Parteck® М применяют в рецептурах с низким содержанием лекарственных веществ, так как для таких рецептур гомогенность является важнейшим показателем. Маннит Parteck® М не гигроскопичен, химически инертен, маскирует вкус лекарственных веществ, нечувствителен к стеаратам.

Formaxx® СаСОз 70, является торговой маркой компании Merck KGaA для вспомогательных веществ полученных с использованием специальных технологий и представляет собой карбонат кальция (70%) и сорбит (30%). Карбонат кальция и сорбит соответствуют Ph.Eur, BP, USP/NF, а также E170/E420. Formaxx® СаСОз 70 применяется в качестве вспомогательного вещества для прямого прессования и проявляет высокие показатели прессуемости при низких давлениях. Истираемость таблеток, изготовленных из Formaxx® СаС03 70, не превышает 0,2%. Благодаря хорошей сыпучести Formaxx® достигается высокая однородность таблеток, что в свою очередь обеспечивает точную дозировку лекарственных веществ.

Ludipress, BASF (Германия). НД 42-8803-98. Белый легко сыпучий гранулят без запаха и вкуса. Легко растворим в воде, практически не растворим в этаноле. Количественно состоит на 91,0-95,0% из лактозы, на

3,0-4,0% из Коллидона 30 и на 3,0-4,0% из Коллидона CL. Лудипресс специально разработан для прямого прессования.

Tabulose® (Blanver Farmoquimica Ltda). Tabulose - коллоидная форма микрокристаллической целлюлозы. Tabulose имеет неволокнистую структуру, гигроскопична, диспергируется в воде; нерастворима в органических растворителях или разбавленных кислотах, частично растворима в щелочах, быстро гидратируется, достигая равновесной вязкости, остается стабильной при рН 5-11.

Пласдон S-630 (USP, сополимер винилацетата и винилпирролидона) выпускается в виде гранул шарообразной формы с размером частиц 100 - 150 мкм и сыпучестью 6,5 ± 0,3 г/с.

Коллидон SR (USP). Высушенная с помощью распылительной сушки смесь полимеров поливинилацетата и повидона в соотношении 8:2. В качестве стабилизатора используется примерно 0,8% лаурилсульфата натрия, 0,6% диоксида кремния. Представляет собой слегка желтоватый сыпучий порошок, насыпная плотность - 0,45 г/мл, хорошо прессуется. Характеризуется рН-независимым высвобождением включенного в образуемую матрицу лекарственного вещества [86].

Кальций фосфорнокислый двузамещенный двуводный (Eur.ph). Кристаллический порошок белого цвета, Благодаря сферической форме кристаллов обладает хорошими реологическими свойствами. Практически не растворим в воде [25].

Стеарат кальция. ТУ 6-09-4223-76; Mr 625,04. Белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком порошок. Не растворим в воде. Используется как скользящий компонент, облегчающий выскальзывание таблетки из матрицы, препятствующий налипанию таблеточной массы на поверхность пуансонов и стенки матрицы. Снимает электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что улучшает их сыпучесть.

Лактоза (BP) Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Хорошо растворим в воде, практически не растворяется в спирте.

Capsulac 60 MESH (Meggle, Германия) - лактоза фармакопейная для капсул. Капсулак 60- торговая марка, под которой выпускается просеянная лактоза. Капсулак 60 соответствует определению монографии "моногидрат лактозы" согласно Фармакопеи Европы, Фармакопеи США и Фармакопеи Японии. Капсулак 60 - белый, не имеющий запаха, имеющий кристаллическую структуру порошок. Свободно, но медленно растворяется в воде, почти нерастворимо в спирте. Зарегистрирован МЗ РФ. № 77.99.33.15.У.5828.11.04 от 12.11.2004.

Микрокристаллическая целлюлоза - Microcel® МС 500 (Blanver Farmoquimica Ltda) - продукт с наибольшим размером частиц наиболее подходит для субстанций, обладающих плохой сыпучестью

МКЦ Авицел РН-200 (BP) белый гигроскопичный порошок без вкуса и запаха. Влажность не более 6%. Практически нерастворим в разбавленных минеральных кислотах и органических растворителях. Частично растворим в разбавленных основаниях и в воде.

КПН (ФСП 42-0354196501). Композиционный полимерный носитель представляет собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты н полиэтиленгликоля эквимолярного соотношения.

СНз

Н2 —с — н2 -с н2 -с соон / / / / о— п

КПН - мелкодисперсный порошок белого цвета со специфическим запахом. Практически не растворим в воде, легко растворим в 0,1 М растворе натра едкого, в спирте метиловом при нагревании до 40°С. Легко растворим в 75% этиловом спирте. В 95% спирте наблюдается явление синерезиса. Во всех указанных растворителях явление происходит медленно. Основные

39 показатели качества КПН: средний размер частиц - 0,3 мм; потеря в массе при высушивании должна быть не более 5%; удельная вязкость 1% раствора полимера в спирте метиловом при температуре 25±1°С, измеренная в вискозиметре Освальда типа ВПЖ -1 - 0,5-0,9. Остаточное количество метакриловой кислоты и толуола определяемое методом газожидкостной хроматографии не должно превышать 0,15% и 0,1% соответственно. Сульфатной золы должно быть не более 0,2%, тяжелых металлов - не более 0,001% ( в соответствии с ГФ XI изд.).

Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). ГПМЦ представляет собой химически модифицированную (О-метилированную и 0-(2-гидроксипропилированную)) целлюлозу, известную под названием гидроксипропилцеллюлоза или гипромеллоза.

В ходе исследований использованы ГПМЦ следующих производителей и марок:

Walocel® НМ 100000 РА 2208 (Wolf Cellulosics GmbH & Co. KG — предприятие концерна Bayer AG). Walocel представляет собой белый порошок без вкуса и запаха, растворимый в холодной воде и водных растворах некоторых органических растворителей. Продукт обладает высокой химической инертностью и относительно устойчив к микробной контаминации. Использованный Walocel удовлетворяет требованиям статьи USP Hypromellose.

Согласно Американской Фармакопеи Walocel® НМ классифицируется натри группы в зависимости от типа замещения: 2910, 2208 и 2906, различающиеся содержанием метокси - и 2-гидроксипропилоксигрупп и обладающих различной вязкостью.

Использованный в работе тип гипромелозы 2208 содержит 19-24% метокси-групп, 4-12% гидроксипропокси-групп, CAS номер 9004-65-3. Вязкость, измеренная согласно USP, 80000-120000 мПа.с.

Metolose® 90SH-4000 SR (Shin-Etsu). Metolose SR - порошок с размером частиц 50 - 70 мкм удовлетворяет требованиям статьи USP Hypromellose, тип замещения 2208. Содержание метоксн-групп 22,0-24,0%, гидроксипропокси-групп - 8-12%. Потеря в массе при высушивании - не более 5,0%. Вязкость - 3000-5600 мПа.с.

Pharmacoat® (Shin-Estu) представляет собой модифицированную гидроксипропилметилцеллюлозу. Pharmacoat - порошок с размером частиц 50 -70 мкм. Pharmacoat хорошо растворяется в воде и смеси органических растворителей.

Pharmacoat 606G представляет собой гранулированный продукт для быстрого приготовления пленкообразующих растворов и используется не только как пленкообразующий раствор, но может также применяться для закрепления сахарного покрытия и в качестве связующего агента при грануляции.

Таблетки покрытые Pharmacoat обладают такими свойствами как твердость, улучшенное сопротивление истиранию, равномерность окраски, хорошие вкусовые качества, течение при фасовке, возможность нанесения печати. Pharmacoat в отличие от рН зависимых пленкообразующих полимеров, таких как акриловые и виниловые полимеры не имеет четких растворяющих характеристик, что делает его удобным в использовании.

Kollicoat МАЕ 30DP, Kollicoat МАЕ 100 Р ( BASF (Германия)).

Kollicoat МАЕ представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 и является вспомогательным веществом для нанесения кишечнорастворимой оболочки на таблетки. Относительная молекулярная масса полимера - около 250000.

00 он

СООСгНБ гп

Kollicoat МАЕ 30 DP - 30% водная дисперсная система, молочно-белого цвета, низкой вязкости, со слабым специфическим запахом.

Kollicoat МАЕ 100 Р - белый порошок, со слабым специфическим запахом; обработан гидроксидом натрия для нейтрализации карбоксильных групп, что позволяет легко диспергировать порошок в воде без применения дополнительных вспомогательных веществ.

Kollicoat МАЕ содержит в составе 0,7% лаурилсульфата натрия (USP) и 2,3% полисорбата-80 в качестве эмульгатора.

Kollicoat МАЕ 30 DP соответствует требованиям статьи USP «Сополимеры метакриловой кислоты типа С», статьи JP «Сополимеры метакриловой кислоты LD» и ЕР «Метакриловая кислота - этилакрилат сополимеры, дисперсия 30%».

Дисперсия, приготовленная на основе Kollicoat МАЕ 100 Р, также соответствует требованиям выше названных статей.

Физико-химические свойства Kollicoat МАЕ приведены в таблице 2.1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Машутин, Александр Борисович, 2008 год

1. Алексеев, К.В. Новые лекарственные формы направленного действия и с регулируемым высвобождением лекарственных веществ / К.В.Алексеев и др. // Фармакология и фармация: обзорная информация ВНИИМИ 1987. - Вып. 1. - 67 с.

2. Алексеев, К.В. Технологические аспекты производства современных твердых лекарственных форм. / К.В. Алексеев // Производство лекарств по GMP. Москва: «Медицинский бизнес», 2005. - С. 165-176.

3. Алюшин, М.Т. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации /М.Т. Алюшин, К.В. Алексеев, В.Н. Ли //Фармация.- 1986.-Т. 35, № 1.-С. 71-76.

4. Андреев, П.В. Применение отечественных модифицированных крахмалов в химико-фармацевтической промышленности / П.В. Андреев // Хнм.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 8. - С. 37-41.

5. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации. / В.Г.Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак И- М.: Медицина, 1973. С. 232 - 233.

6. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер М.: Медицина, 1980.- 216 с.

7. Белоусов, В.А. Прессование негранулированных порошков /В.А. Белоусов//Хим. -Фарм. Журн. -1987. -№ 11. С. 1355 - 1361.

8. Белоусов, В.А. Характер уплотнения порошковых материалов при прессовании / В.А. Белоусов, В.Б. Федин, Н.П. Поддубная // Хим. -Фарм. Журн. -1978. -№ 3. С. 133 - 139.

9. Белоусов, Ю.Б. Индапамид ретард 1,5 мг оптимальный диуретик для длительного лечения артериальной гипертонии. /Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова//РГМУ, Москва. - 2001. - 97 с.

10. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. (Руководство для врачей). / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин // М., Универсум Паблишинг, 1997. - 245 с.

11. Белоусов, Ю.Б. Современные подходы к лечению артериальных гипертоний. / Ю.Б. Белоусов, Е.О. Борисова // «Фарматека» 2001. -№12 - С. 11-18.

12. Борисенко, Ю.Б. Современное состояние и перспективы развития методов производства таблеток (производство таблеток с пленочным покрытием) / Ю.Б. Борисенко, Н.А. Бугрим // Обзорн. инф. ЦБНТИ медпром., сер. «Хим.-фарм.пром.». 1976. -№ 1. С. 18 -20.

13. Борзунов, Е.Е. Исследование структурно-механических свойств фармацевтических пресс-порошков / Е.Е. Борзунов, Н.Н. Крутицкий // Физико-химическая механика и лиофильность дисперсных систем Киев: Наукова думка, 1971. - № 2. - С. 319 - 321.

14. Борзунов, Е.Е. Производство таблеток, Сообщение 111, Вспомогательные вещества в производстве таблеток методом влажной грануляции / Е.Е. Борзунов и др. // Фармацевтич. журн. (укр.). 1994. - №4. - С. 79 - 84.

15. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, О. JT. Тютенков, Н.А. Филиппин // М.: Медицина, 1982. - С. 208-209.

16. Вальтер, М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. / М.Б. Вальтер, В.А. Белоусов //- М.: Медицина, 1980. С. 216-217

17. Васильев, А.Е. Макромолекулярные терапевтические системы: проблемы и перспективы / А.Е. Васильев, А.Б. Давыдов // Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1985. - Т. 30, № 4 - С. 395 -402.

18. Васильев, А.Е. Макромолекулярные терапевтические системы /А.Е. Васильев, М.М. Фельдштейн //Новые материалы и новые технологии.— Вып. 5. М.: ВНТИЦентр. 2, 1988- 177 с.

19. Глезер, Г.А. Основные группы современных мочегонных препаратов /Г.А. Глезер //Тер. арх. 1992. - Т.4. - С. 107-112.

20. Голиков, С.Н. Пути и способы пролонгирования действия лекарственных веществ (состояние вопроса и перспективы) /С.Н. Голиков, Г.А. Гурьянов, В.К. Козлов //Фармакология и токсикология. -1989.-T.52,N2.- С.5-15.

21. Городничев, В.И. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственных гранулятов при таблетировании / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов // Хим.-фармац. журн. 1973. - Т.7, №7. - С. 38 -42.

22. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.-Вып. 1,2.-С. 154- 160.

23. Демина, Н.Б. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина / Н.Б. Демина и др. // Хим.-фармац. журн. 2003. - Т. 37, № 5. - С. 13-19.

24. Дитковская, А.Г. Создание таблеток триметазидина методом прямого прессования / А.Г. Дитковская и др. // Фармация. 2007. - № 3. - С. 22-24.

25. Евсиков, Е.М. Индапамид — современный гипотензивный препарат с сочетанным механизмом действия. Индап.- Методические рекомендации для врачей /Е.М. Евсиков М.-2000.- С. 26-51.

26. Езерский, M.JI. Об измерении сыпучести порошков антибиотиков/M.JI . Езерский//Хим.-фармац. журнал. 1970. - № 7. - С. 54 - 57.

27. Емшанова, С. В. Использование метода прямого прессования в технологии таблеток золпидема / С.В. Емшанова и др. // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.- 2006. N 2, - С. 173- 178.

28. Емшанова, С. В. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ /С.В. Емшанова, Н.П. Садчикова, А.П. Зуев // Химико-фармацевтический журнал. 2007. - Т. 41, N 1. - С. 41 - 49.

29. Емшанова, С. В. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования /С.В. Емшанова и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2006. -Т. 40, N8.-С. 91 -94.

30. Емшанова, С. В. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций /С.В. Емшанова // Фармацевтические технологии и упаковка. 2007. - N 10. - С. 48 - 57.

31. Емшанова, С.В. Разработка состава, технологии и фармакокинетическое изучение таблеток нооглютила /С.В. Емшанова, О.Ю. Лащева, И.И. Мирошниченко // Фармация.- 1994.- N 5.- С. 5-7.

32. Емшанова, С.В. Разработка таблетированной формы противотуберкулезного препарата / С.В. Емшанова и др. // Фармация. -2005. -№2.-С. 173-178.

33. Ефимова, JI,C. О пористости таблеток /Л.С. Ефимова, С.А. Минина // Хим.-Фарм. Журн,- 1971,- № 7.-С. 56-59.

34. Житомирский, З.С. Исследование процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки в кипящем слое из водных растворов полимеров. / З.С. Житомирский // Дисс. на соиск.к.фарм.н. Спб., 1975. - С.180 -181.

35. Зимина, И.А. Разработка состава и технологии препарата ноотропного и ненропротектнвного действия. / И.А. Зимина и др. // Биомедицпнские технологии. 2004. № 24. - С. 83-87.

36. Зуев, А.П. Биофармацевтика препарата Акрипамид ретард / А.П. Зуев, С.В. Емшанова, С.Б. Фитилев // На пути создания новых лекарственных средств: от эксперимента до клиники. Тез.докл.- Москва, 2007.- С.86.

37. Зуев, А. П. Оптимизация состава и технологии таблеток-ядер пентоксифиллина /А.П. Зуев и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37, N 10. - С. 27-30.

38. Зуев, А. П. Разработка состава и технологии таблеток карведилола /А.П. Зуев и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37, N11.- С.38-41.

39. Зуев, А.П. Фармакокинетические и биофармацевтические характеристики различных лекарственных форм индапамида / А.П. Зуев и др. // «Человек и лекарство»: Тез. докл. Росс. нац. конгр,- М.,-2003.-С. 812.

40. Капуцкий^ Ф.Н. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы / Ф.Н. Капуцкий, Т.Д. Юркштович. // Минск: Университетское, 1989.-С. 111.

41. Кариева, Ё.С. / Влияние некоторых вспомогательных веществ на качественные показатели прессуемой массы. // Ё.С. Кариева, Х.М.

42. Юнусова // Актуальные проблемы образования, науки и производства в фармации, Сборник научных трудов, Ташкент. 2005. - С. 16 - 17.

43. Киселева, Г.С. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм /Г.С. Киселева, А.И. Тенцова // Фармация.- 1992.- Т. 41, № 4.- С. 58-62.

44. Корягин, Д.А. Эволюция технологии производства твердых лекарственных форм за последние 20 лет / Д.А. Корягин // Производство лекарств по GMP. Москва: «Медицинский бизнес», 2005.-С. 183-187.

45. Кузнецов, А.В. Разработка метода оптимизации выбора вспомогательных веществ при таблетировании прямым прессованием / А.В. Кузнецов // Фармация. 2002. - № 2. - С. 21-23.

46. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. I 12-е изд., перераб. и доп. / М.Д. Машковский // М.: Медицина, 1994. - С. 502.

47. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица — 2-е изд. — М. — СПб, 2002. — 926 с.

48. Минина, С. А. Оптимизация процесса таблетирования пармидина методом прямого прессования /С.А. Минина, С.В. Емшанова // Химико-фармацевтический журнал. 1990. - N 8. - С. 67-69.

49. Минина, С.А. Покрытие таблеток защитными пленками в аппаратах с псевдоожиженным слоем / С. А. Минина, Н.И. Рощин, Л.С. Ефимова // Обзорн. инф. ЦБНТИ Медпром. 1984. -№ 2. - 49 с.

50. Носовицкая, С. А„ Борзунов Е.Е., Сафиулин P.M. Производство таблеток -М,: Медицина, 1969.- 136 с.

51. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваск. тер. и проф. / Р.Г. Оганов 2002. - С. 5-9.

52. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарт качества лекарственх средств. Основные положения.

53. Остроумова, О.Д. Нолипрел первая фиксированная низкодозовая комбинация для лечения артериальной гипертензии. / О.Д. Остроумова, В.А. Сергеев, Т.Е. Сергеева // Русский кардиологический журнал. -2001. -№ 6. -С. 74-80.

54. ОФС 42-0003-04 "Растворение"

55. Петров, В.И. Ретроспективный клинико-экономический анализ результатов клинических исследований гипотензивных препаратов. / В.И. Петров, С.В. Недогода, А.В. Сабанов //Клин. Исследования, 2004. С. 36-43.

56. Плюшкин, С.А. Влияние технологических свойств таблеток и пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / С. А. Плюшкин и др. // Хим.-Фарм. Журн. 1986. - Т 20, № 1. - С. 99 - 102.

57. Подзолков, В.И. Клиническая эффективность индапамида у больных гипертонической болезнью. / Подзолков В.И., Платонова М.В., Булатов В.А. //Российский кардиологический журнал №4. - 2004. - С. 48 -51.

58. Полимеры в фармации, под ред. Тенцовой А.И. и Алюшина М.Т. // Москва, «Медицина». 1985.

59. Преображенский, Д.В. Лечение артериальной гипертензии /Д.В. Преображенский, Б. А. Сидоренко Москва, 1999. - 126 с.

60. Преображенский, Д.В. Принципы и цели антигипертензивной терапии при гипертонической болезни/Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, М.К Пересыпко // Кардиология. 1999. - № 9. - С. 80-90.

61. Препарат диклофенак натрия длительного действия // Патент РФ N 2221559. Бюллетень 2004. 20.01.

62. Противогистаминное средство и способ его получения // Патент РФ N 2164796. Бюллетень 10. 2001. 10.04.

63. Рощин, Н.И. Исследование процесса нанесения защитных покрытий на таблетки в аппарате кипящего слоя из водных растворов полимера/ Н.И. Рощин, З.С. Житомирский, Г.Н. Наумчик, // Хим.- Фарм. Журн. 1973. - № 8.-С. 46-49.

64. Рощин, Н.И. Псевдоожижение в производстве лекарств / Н.И. Рощин -М.: Медицина, 1981. 184с.

65. Сидоренко, Б.А. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. 4.II / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский М. - 2000. - 243 с.

66. Сидоренко, Б.А. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни/Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский — Москва, 1997, 156 с.

67. Сидоренко, Б.А. Фармакотерапия гипертонической болезни / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский М.,1999. - 198 с.

68. Свищенко, Е.П. Артериальная гипертензия. Практическое руководство (Под ред. В.Н. Коваленко) /Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко. — К., 2001. — 528 с.

69. Свищенко, Е.П. Влияние индопресса (индапамида) на суточный профиль артериального давления и нейрогуморальные факторы его регуляции /Е.П. Свищенко // Доктор. — 2000. — № 4. — С. 46^17.

70. Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения // Патент РФ N 2288713. Бюллетень 34. 2006. 10.12.

71. Тенцова, А.И. Использование математических уравнений для описания процесса растворения лекарственного вещества из таблеток / А.И. Тенцова, А.А. Литвин, Г.С. Киселева // Фармация. 1986. - Т.35, №3. -С. 26- 29.

72. Тенцова, А.И. Технология матричных таблеток. / А.И. Тенцова , А.Е. Добротворский , С.Н. Егорова // Фармация. 1985. - Т. 34, №5. - С. 82 -84.

73. Технология и стандартизация лекарств, Сб. Научных трудов под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева, ГНЦЛС, ООО «РИРЕГ»/ Харьков, 1996. С. 187-215.

74. Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения // Патент РФ N 2201751. Бюллетень 10. 2003. 10.04.

75. Чижиков, Д.В. Сравнительное изучение кишечнорастворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров. / Д.В. Чижиков, Б.В. Теплякова, З.С. Житомирский // Фармация. 1986. -Т. 35. №1. — С. 40 -52.

76. Эпштейн, Н.А. Исследование взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в твёрдых лекарственных формах /Н.А. Эпштейн, С.В. Емшанова //Химико-фармацевтический журнал. 1995. -Т. 29, N 3. - С. 47 -50.

77. Achhammer, J. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide / J. Achhammer, P. Metz // Drugs. 1991. -V.41 (suppl 3).-P.80-91.

78. Achimastos, A. The effects of the addition of micronised fenofibrate on uric acid metabolism in patients receiving indapamide / A. Achimatos et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2002. - V. 18. - P. 59-63.

79. Ames, R.P. A comparision of blood lipid and blood pressure responsesduring the treatment of systemic hypertenssion with indapamide and with thiazides / R.P. Ames // Am. J. Card.— 1996.— Vol. 77.— P. 128-168.

80. Bataillard, A. Pharmacological properties of indapamide / A. Bataillard, P. Schiavi, J. Sassard //J. Clin. Pharmacokinet. 1999. - V.37. - P. 7-12.

81. Brody, Т. Human Pharmacology. Molecular to Clinic / T. Brody, J. Larner, K. Minneman — Mosby, 1998. — 1001 p.

82. Buhler, V. Kollidon. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry / V. Buhler // BASF, Germany. 2001. - P. 301.

83. Donnelly, R. Clinical implications of indapamide sustained release 1,5 mg in hypertension. / R. Donnelly // Clin. Pharmacokinet. 1999. - V. 37. - P. 2132.

84. Donnelly, R. Comparative effects of indapamide and captopril on blood pressure and albumin excretion rate in diabetic microalbuminuria / R. Donelly et al. // Am. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 77. — P. 26B-30B.

85. Flores, L.E. Study of Load Capacity of Avicel PH-200 and Cellactose, Two Direct-Compression Excipients, Using Experimental Design / L.E. Flores, R.L. Arellano, J.J.D. Esquivel // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - v. 26, № 4. -P. 465-469.

86. Gosse, P. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study /Р. Gosse et al. // J. Hypertens. 2000. - V.18. - P. 1465-1475.

87. Kasiske, B.L. Effects of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: A meta-regression analysis / B.L. Kasiske et al. // Ann. Intern. Med. -1993. V.118. P.129-138.

88. Koren, M.J. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M.J. Koren et al. //Ann. Intern. Med. 1991. - V. 114. -P.345-352.

89. Kuo, S. W. Effect of indapamide SR in the treatment of hypertensive patients with type 2 diabetes/ S.W. Kuo et al. // Am. J. Hypertens . 2003. - V.16. - P. 623-628.

90. Lachaund-Petiti, V. Bioequivalence study of combination of indapamide and perindopril administered as one tablet or two capsules after oral single dose / V. Lachaund-Petiti et al. // Am. J. Hypertens. 1995. -V.8. - P.181.

91. Lacourciere, Y. Long-term comparison of losartan and enalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy / Y. Lacourciere, A. Belanger, C. Godin //Kidney Int. 2000. - V.58 (suppl.2). -P.762-769.

92. Marre, M. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR study / M. Marre et al. // J. Hypertens. 2004. - V.22. - P.1613-1622.

93. Materson, B.J.Thiazide diuretics and derivates / B.J. Materson, M. Epstein //In: F. Messerli (ed.) Cardiovasculardrug therapy. 2th edition. -Philadelphia, 1996. pp. 412-420.

94. Memorandum from a WHO/JSH meeting 1993 Gnidelines for management of mild hypertension. / Clin. Exp. Hypertens. - 1993. -VI5. -P. 1363-1395.

95. Molyneaux. L.M. Comparative effects of indapamide and captopril on blood pressure and albumin excretion rate in diabetic microalbuminuria / L.M. Molyneaux, K.A. Willey, D.K. Yue // Am. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 77.—P. 268-308.

96. Nikas, S. The effects of the addition of losartan on uric acid metabolism in patients receiving indapamide / S. Nikas, E. Rizos, H. Milionis // J. Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. 2000. - V.l (suppl.3). - P.289-291.

97. Ocon, J. Twenty-four-hour blood pressure monitoring and effects of indapamide / J.Ocon, J. Mora // Am J Cardiol. 1990. - V.2 (suppl.17). -P.58H-61H.

98. Psaty, B.M. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents/ B.M. Psaty et al. //JAMA / 1997. - V.34. - P. 139.

99. Salerno, E. Pharmacology for Health professionals / E. Salerno. — Mosby, 1999. —827 p.

100. Satish, K. Nachaegari. Coprocessed Excipients for Solid Dosage Forms / Satish K. Nachaegari, Arvind K. Bansal // Pharm. Technol. 2004. -P. 52-64.

101. Schmieder, R.E. Predictors for hypertensive nephropathy: results of a 6-year follow-up study in essential hypertension/R.E. Schmieder et al. // J. Hypertension. 1994. - V.13. -P.357-365.

102. Senior, K. Indapamide reduces hypertensive left ventricular hypertrophy: an international multicenter study/ K. Senior et al. // Cardiovasc. Pharmacol. — 1993. — Vol. 22 (suppl. 6). — P. 106-110.

103. Steinberg, M. From Inactive Ingredients to Pharmaceutical Excipients / M. Steinberg, L. Blecher, A. Mercill // Pharm. Technol. 2001. - v. 25, № 7. -P. 62-64.

104. Tobyn, M.J. Physicochemical Comparison between Macrocrystalline Cellulose and Silicified Micro crystalline Cellulose / M.J. Tobyn et al. // Int. J. Pharm.- 1998.-P. 169, 183-194.

105. Weidmann, P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension: data from three randomised double-blind studies / P. Weidmann // Drug Saf. 2001. -V.24. - P.l 155-1165.