Роль измененной реактивности организма в генезе нарушений репродуктивной функции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор биологических наук Ильин, Владимир Петрович

• Ильин, Владимир Петрович
• доктор биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации доктор биологических наук Ильин, Владимир Петрович

ЛЮВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ ощая характеристика работы

1АВА 1. ПРОБЛЕМЫ ФОРМИРОВАНИЯ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ И ЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ В НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ

ЛОВИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Формирование состояния здоровья населения в неблагоприятных экологиских условиях

2.Формироание адаптации во время беременности у женщин.

1АВА 2. МЕТОДИЧЕСКАЯ СХЕМА, ОРГАНИЗАЦИЯ, ОБЪЕМЫ И МЕТОДЫ

ССЛЕДОВАНИЙ

1.Методическая схема и организация исследований.

2.0бъемы исследований

З.Эколого-гигиенические, клинические и биохимические методы исследований

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1АВА 3. ЭКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЗАГРЯЗНЕНИЯ ИЗУЧАЕМЫХ

ЭРОДОВ.

1АВА 4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ РГАНИЗМА ЖИВОТНЫХ В НАТУРНЫХ ЭКОЛОГИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ

ЛОВИЯХ

Сравнительная оценка адаптивных и дизадаптивных реакций.

2.Моделирование и обобщенная оценка формирования адаптивных реакций

3.Оценка иммунно-биологического статуса организма животных

4.Морфологическая оценка состояния внутренних органов и репродуктивной ункции у животных.

1АВА 5. ФОРМИРОВАНИЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НАСЕЛЕНИЯ КАК ИНТЕГРАЛЬ-ОЙ ОЦЕНКИ ИЗМЕНЕННОЙ РЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА В УСЛОВИЯХ ХРОНИ-ЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ

Сравнительная характеристика общей заболеваемости населения изучаемых

1Йонов города

Возрастные закономерности формирования реактивности организма при юническом воздействии загрязнения воздушной среды малой интенсивности

Сравнительная оценка влияния кратковременных повышенных уровней грязнения на заболеваемость населения

1АВА 6. ОЦЕНКА РОЛИ ИЗМЕНЕННОЙ РЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА В НАРУШЕ-4ЯХ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕНЩИН И ДИЗАДАПТИВНЫХ СОСТОЯНИЯХ

ЭВОРОЖДЕННЫХ В НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ УСЛОВИЯХ

1 .Эпидемиолога- клиническая оценка роли измененной реактивности организма процессе беременности и рождении ребенка

2.0ценка информативности показателей системы ПОЛ- АОА при прогнозирова-1И исходов беременности у женщин с физиологической беременностью, при розах невынашивания плода и преждевременных родах.

З.Закономерности адаптивных изменений у беременных женщин с патологией ПК в неблагоприятных экологических условиях.

ВКЛЮЧЕНИЕ

ЫВОДЫ

ПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ: лс - автоматизированная информационная система

ЮА - антиокислительная активность

ЮЗ - антиокислительная защита

ЮС - антиокислительная система

1Т-Ш - антитромбин III

-ТКФ - а-токоферол

ФТ - а-фетопротеин

1ЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ПР - врожденные пороки развития

ЛП - гиперлипопротеинемия

Т1 - глутатионпероксидаза ил - гидроперекиси липидов

- глутатионредукгаза тг - гипертриглицеридемия

ХС - гиперхолестеринемия

1К - диеновые конъюгаты. р - деформируемость эритроцитов

3 - эстриол

БУР - задержка внутриутробного развития плода тг - кардиотокография э - коэффициент этерификации

1ДГ - лактатдегидрогеназа гп - липопротеины гпвп - липопротеины высокой плотности (а-ЛП)

1ПНП - липопротеины низкой плотности ((3- ЛП) шонп - липопротеины очень низкой плотности (пре-|3- ЛП)

1ХАТ - лицетин-холестерол-ацилтрансфераза

ЛДА - малоновый диальдегид ж - молочная кислота, лактат лос - минутный объем сердца

1А/Г - никотинамидадениннуклеотид

1АДФ+ - никотинамидадениннуклеотидфосфат

1СГ - нейросонография

1ЭЖКи - неэтерифицированные жирные кислоты

Л - общие липиды

С - окружающая среда

ПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

РЭ - осмотическая резистентность эритроцитов

ХС - общий холестерол

ЦК - объем циркулирующей крови

ЦП - объем циркулирующей плазмы

1ЦЭ - объем циркулирующих эритроцитов

АГ - пограничная артериальная гипертензия

ВК - пировиноградная кислота, пируват

1ДК - предельно допустимая концентрация ш - плацентарный лактоген ижк - полиненасыщенные жирные кислоты юл - перекисное окисление липидов

1РЭ - перекисная ре зистентность эритроцитов

1ЭК - промыщленно - энергетический комплекс аг - симптоматическая артериальная гипертензия ад - систолическое артериальное давление ар - супероксидный анион радикала од - супероксид дисмутазы флп - суммарная фракция липопротеинов хс - свободный холестерол т - триглицериды ю - ударный объем л - фосфолипиды шн - фетоплацентарная недостаточность с - холестерол

10 - частота осцилляций

СС - частота сердечных сокращений

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль измененной реактивности организма в генезе нарушений репродуктивной функции»

экологических факторов негативную роль в большинстве своем играют антро-югенные факторы, неблагоприятное действие которых усиливается на фоне при-юдно - климатических, социальных и других условий жизни. В настоящее время фовни загрязнения отдельными примесями селитебной зоны не столь велики, как это отмечалось в некоторых классических катастрофических случаях загрязнения типа Лондонский смог), зато резко увеличилось количество вредных веществ одновременно присутствующих в ОС. Ведущее место занимают проблемы ком-1лексного, сочетанного, комбинированного, совместного длительного воздейст-зия многих факторов, одновременно присутствующих в различных средах (вода, ючва, воздух). В таких условиях вместо специфических реакций организма зна-нительно чаще наблюдаются неспецифические, способные вызвать предпатоло-ические изменения в организме, снижающие общую резистентность организма к действию патогенных причин (Саноцкий И.В., Уланова И.П.,1975; Литвинов H.H., Меркурьева Р.В.,1981; Сидоренко Г.И.,1981; Савченков М.Ф. с оавт.,1998). Одна-:о, антропогенные факторы малой интенсивности при длительном воздействии обладают не меньшей, чем их высокие уровни потенциальной опасностью для юстояния здоровья населения (Дорожнова К.П.,1983; Сидоренко Г.И., Можаев Е.А.,1987; Гичев Ю.П.,1999) Они чаще выступают не как причина, а как условие Развития патологического процесса, теряя при этом свою специфичность. Хроническое неспецифическое действие - наиболее типичное для проявления 1лительного влияния факторов окружающей среды малой интенсивности вообще 1 атмосферных загрязнений в частности" (Буштуева А.К.,1986).

В такой ситуации характерным откликом организма на хроническое воздейтвие факторов малой интенсивности стало существенное изменение общей реактивности организма, на фоне которой формируются неспецифические полиэтиологические заболевания и различные нарушения репродуктивной функции. В этой связи возросла роль комплексного учета и анализа различных, множественных характеристик состояния здоровья, в первую очередь неспецифической за-эолеваемости и пограничной области между здоровьем и болезнью - предпато-югических состояний (Гурвич Е.Б.,Стогина В.П.,1982).

Особую актуальность и практическую значимость приобрели исследования, направленные на изучение неспецифической резистентности организма и вменения состояния репродуктивной функции в условиях длительного воздейст-зия факторов малой интенсивности и кратковременного повышенного воздействия повышенных уровней многокомпонентных химических примесей, поступаю-цих в окружающую среду с промышленными выбросами (Сидоренко Г.И., Прокопенко Ю.И., Корнеев Ю.Б.,1983; Воробьев Е.И., Прусаков В.М., Душутин К.К.,1985; (олесников С.И.,97).

Изучение измененной реактивности, неспецифической резистентности ор-■анизма и изменение состояния репродуктивной функции при хроническом воздействии неблагоприятных экологических факторов малой интенсивности требует проведения комплексных динамических клинико-эпидемиологических исследований. Однако, многие вопросы методологии комплексных динамических исследований по оценке воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды ма-юй интенсивности еще не достаточно изучены, в полной мере не разработаны зопросы количественной и качественной оценки степени опасности реального за-рязнения окружающей среды. Важную проблему медицинской науки представ-пяют разработка методологии проведения оценки и прогнозирования роли измененной реактивности женского организма в формировании адаптивных и диза-даптивных реакций организма новорожденного. Очень важно при этом опреде-пить суммарные биологические изменения по физиологическим сдвигам в системах организма, изменениям показателей основных обменных процессов, иммунного статуса и, что особенно важно, изменениям репродуктивной функции. При проведении комплексных кпинико- эпидемиологических исследований важен вопрос выбора наблюдаемых контингентов населения, характеристик состояния щоровья и нарушений репродуктивной функции. С одной стороны следует вы-эрать группы населения, отражающие общие закономерности всей популяции, писываемые информативными, значимыми характеристиками и показателями, а : другой стороны "не утонуть" в их огромном количестве.

Как отмечают многие авторы, здоровье населения и, в первую очередь щоровье детей представляет собой интегральное выражение или "индикатор" ка-1ества окружающей среды (Агаджанян H.A., Баевский P.M.,1989; Колесников И.,1996г.).

Фактически в настоящее время показатели здоровья становятся (но не признаются) на государственном уровне единственным интегральным мерилом социально- экономического благополучия территории" (Колесников С.И.,97). Эценка составляющих вклада, с позиции концепции факторов риска, определяю-цих нарушение здоровья населения, по оценке экспертов ВОЗ отводится 50- 55% условиям и образу жизни, техногенным факторам- 20- 25%, генетическим и наследственным- 15-20%, органам здравоохранения - 8-10% (Лисицын Ю.П.,1992). D позиции результатов данной оценки факторы окружающей среды могут быть яветственны за 20-25 % изменения состояния здоровья населения, а социально-экономические факторы и здравоохранение - за (50-55%) + (8-10%), что представляет собой величину от 55 до 65%. Но индивидуальное здоровье в наиболь-ией степени формируется в период раннего онтогенеза и, более того, именно этот период считается наиболее благоприятным для эффективного воздействия управления) и коррекции возможных нарушений здоровья (Колесников С.И.97). В этой связи актуальна потребность глубокого изучения взаимообусловленности и ззаимосвязи факторов окружающей среды, факторов периода формирования плода во время беременности (онтогенеза) и состояния раннего неонатального периода с показателями здоровья населения. Ведь, как известно, здоровье ре-эенка закладывается в процессе развития и формирования плода. Вклад осложнений периода беременности у матери в последующее состояние здоровья ре-эенка количественно измерен до сих пор не был. Хотя следует отметить доста-гочно полное изучение влияния осложнений периода беременности на формирование плода.

Так отмечено, что в структуре осложнений периода беременности основное лесто (59,5-70%) занимают экстрагенитальные заболевания различного характе->а (М. Verma et al.,1991; М.М.Шехтман,1999;), среди которых сердечно-сосудистые 1аболевания занимают первое место в структуре причин материнской и перина-ильной заболеваемости и смертности. Беременность и обусловленные ею измеения гемодинамики, метаболизма, водно-солевого обмена требуют от сердечно-осудистой системы усиленной работы и нередко отягощают течение заболева-1ий, и, наоборот, патология гемодинамики, в свою очередь, способствует разви-ию осложнений в период беременности и родов, неблагоприятно влияет на раз-¡итие плода (О.М.Елисеев, 1983,1994; Л.Б.Гутман,1990; З.Ш.Гилязутдинова, 1998).

Осложнения беременности вызывают выраженные нарушения метаболиз-ia в системе «мать-плод» и у новорожденного, обусловливающие снижение об-цей реактивности организма и влияющие на состояние здоровья ребенка на про-яжении всего периода раннего детства и на дальнейшее его формирование в по-:ледующие годы жизни (Г.Н. Верещагина, М.А. Перекальская, 1989; Е.М. Лукьяно-ia, 1990; Г.М. Савельева, 1990; Г.М. Савельева, Л.Г. Сичинава, 1990; В.К. Зубо-1ич,1989; Ю.Е. Вельтищев, 1994; Y.H. Lee, 1976; F. Boutitle et al., 1997).

Вместе с тем, исследования отдельных звеньев системы «мать-плод» и но-юрожденных при осложненной беременности не позволяют оценить ее состояние i целом и установить причинно-следственные связи в сложном комплексе изме-юний в организме новорожденного, их взаимосвязь с измененной реактивностью »рганизма матери. Имеются лишь отдельные работы, посвященные закономерностям и механизмам формирования измененной реактивности организма беремен-юй женщины под влиянием факторов ОС и раскрытию роли измененной реактив-юсти организма в генезе как различных заболеваний, так и нарушений репродук-ивной функции (Малышев В.В.,1988; Бодиенкова Г.М.,1997; Бишарова Г.И.,1998; 1ротопопова Н.В., Колесникова Л.И.,1999). Непосредственные механизмы разви-ия различных осложнений беременности и возникновение репродуктивных по-ерь, предупреждение перинатальной заболеваемости новорожденных у матерей ; общими патологическими осложнениями и патологией фетоплацентарного ком-шекса, в частности, изучены крайне недостаточно. Еще менее изучены непосредственные механизмы влияния измененной реактивности матери до беременности i различных осложнений беременности на формирование адаптивных и дизадап-ивных реакций новорожденных. Не разработаны объективные критерии оценки щаптивных и дизадаптивных реакций, не выявлены механизмы и время возник-ювения дизадаптивных реакций в процессе беременности у женщин и в неона-альный период у новорожденных.

В связи с этим, особую актуальность представляют работы, оценивающие юблагоприятное влияние факторов окружающей среды на формирование изме-юнной реактивности женского организма и оценки ее роли в развитии патологии о время беременности и их влиянии на формирование состояния здоровья ново-южденного на популяционном уровне. Особую значимость в данной ситуации иг-1ают работы методического плана, показывающие как и с помощью каких мето-[ов, методик и алгоритмов можно оценить факт наличия связи, установить и ин-ерпретировать количественную меру связи и степень влияния факторов на био-югический ответ организма. Важны разработки методических подходов, позво-1яющих выявлять механизмы формирования патологических реакций и наруше-1ий репродуктивной функции в условиях длительного воздействия факторов ма-юй интенсивности конкретного региона, и что очень важно, позволяющие полу-1ать количественную оценку обусловленности данных патологических нарушений.

Проведение таких исследований необходимо выполнять с использованием :истемного анализа и многомерных статистических методов. Проблема оценки 1заимодействия факторов окружающей среды, факторов онтогенеза и множества цветных реакций в состоянии здоровья - это проблема многофакторная и ее ре-иение должно основываться на применении количественной оценки с использо-!анием средств математического моделирования и медико- биологических крите-)иев оценки полученных результатов (Измеров Н.Ф., Гурвич Е.Б., Лебедева 1В.,85; Шиган Е.Н.,86; Колесников С.И.,97). При этом особое место принадлежит )бобщенным показателям. Их смысл заключается в том, чтобы суммарные изме-юния описать с помощью меньшего числа (одного или двух) синтетических пока-1ателей, несущих в себе максимально возможную дисперсию всей системы. Все >то требует соответствующего методического обеспечения медико- экологических ^следований.

Учитывая вышеизложенное, основной целью работы явилось выявление юли измененной реактивности организма в генезе нарушений репродуктивной функции и разработка на этой основе системы анализа и прогнозирования изме-юнной реактивности, репродуктивных нарушений и дизадаптивных реакций у шселения (на примере населения, проживающего в неблагоприятных экологи-юских условиях типовых промышленных городов Восточной Сибири).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.

1.Провести комплексную оценку реакций организма экспериментальных жи-ютных в неблагоприятных условиях антропогенного воздействия.

2. Разработать интегральные критерии оценки развития измененной реак-ивности населения, проживающего в неблагоприятных условиях окружающей ;реды.

3.Раскрыть закономерности и механизмы формирования измененной реак-ивности организма беременных женщин в условиях экологического прессинга.

4. Разработать систему критериев прогноза нарушений репродуктивной функции у беременных женщин Восточной Сибири.

5.Выяснить роль измененной реактивности организма матери в формиро-(ании адаптивных и дизадаптивных реакций организма новорожденного.

6.Разработать методический комплекс для анализа и прогнозирования за-ономерностей и механизмов формирования измененной реактивности организма I оценки ее роли в генезе нарушений репродуктивной функции населения.

Научная новизна и практическая значимость исследований.

Установлены закономерности и механизмы формирования измененной ре-жтивности организма и их роль в генезе нарушений репродуктивной функции в гсловиях хронического воздействия неблагоприятных факторов загрязнения воз-;ушной среды малой интенсивности. Показано, что в типовом промышленном го-юде при сравнительно небольшом (расстояние более двух санитарно- защитных юн) и существенном удалении (5-10 кратное превышение) от промышленной зо-1Ы загрязнение воздушной среды оказывает неблагоприятное воздействие на ор-анизм, сказывающееся угнетением компенсаторно- приспособительных реакций. У1ишенями неблагоприятного воздействия являются обменные процессы (угле-юдный, жировой, белковый), иммунный статус и состояния функций печени и ре-1родуктивной системы. С удалением от санитарно-защитной зоны уменьшается степень биологических изменений организма. На основании выявленных закономерностей изменения сформирован донозологический комплекс, представляю-ций собой обобщенный показатель - математические модели изменения адап-ивных реакций организма экспериментальных животных в неблагоприятных ус-ювиях воздействия загрязнения атмосферы. Новыми результатами являются не ■олько полученные сравнительные количественные оценки закономерностей по )айонам с различными уровнями загрязнения, но и математические зависимости, юлученные для каждого из районов с различными уровнями загрязнения атмосферы с оценкой динамики возникновения адаптивных реакций.

Изученные и установленные закономерности формирования измененной )еактивности организма на популяционном уровне показали существенно увели-юнные уровни заболеваемости детей в возрасте 1-4 года, значимое угнетение 1ащитно- приспособительных свойств организма в более загрязненном районе, роявляющееся увеличением числа случаев заболеваемости уже в возрасте 250 лет, в среднем начинающееся на 10 лет раньше, чем в менее загрязненном районе, как своеобразной платы за длительное состояние напряжения неспеци-эической защиты организма на воздействие факторов малой интенсивности. Ус-ановлено, что общая заболеваемость по стандартизованным показателям и рас-|ространенность заболеваний в ведущих классах болезней (органы дыхания, ораны пищеварения, нервной системы и органов чувств) выше при более интен-:ивном загрязнении, хотя в классах болезней (системы кровообращения, кожи и юдкожной клетчатки) распространенность заболеваний оказалась выше в менее агрязненном районе. Вид патологии определялся интенсивностью воздействия.

Впервые получена абсолютная оценка экологически обусловленной диза-1аптации различных групп населения типового промышленного города Восточной Сибири. Установлена зависимость дизадаптации от интенсивности и длительно-:ти воздействия неблагоприятных факторов. Показано, что неблагоприятные эко-югические условия изменяют дизадаптацию на 12,7 -20,5% в возрасте 1-4 года и I группе 50 лет и более в менее загрязненном районе. По мере возрастания ин-енсивности загрязнения увеличивается степень дизадаптации до величины 24,8 -28,7% в этих же возрастных группах.

Беременность у женщин в условиях длительного воздействия факторов ма-юй интенсивности формируются на фоне измененной реактивности организма нарушениях обмена веществ, диспропорциях компонент системы ПОЛ- АОА, уве-1ичении числа соматической патологии сердечно- сосудистой, эндокринной и мо-юполовой систем и неспецифической защиты) и существенно чаще развивается ; осложнениями процесса гестации, угрозы невынашивания, что приводило к уве-1ичению сроков беременности, количества патологических родов и числа ново-южденных с признаками гипотрофии, ЗВУР и маловесных детей.

Приоритетной является оценка степени напряжения системы "мать - плод и юворожденный" как саморегулирующейся биологической системы, находящейся 5 состоянии структурного и функционального системогенеза (Е.Д.Гольдберг с со-шт., 96г.). Установленные дополнительные статистически значимые корреляци-жные связи в системе с измененной реактивностью, ограничивают степени сво-5оды при ее развитии, по отношению к системе с физиологической беременно-лъю, указывают на компенсаторную или патологическую перестройку межсис-■емных взаимосвязей. Выявлена более существенная «напряженность» (почти в 6 >аз) в функциональной и структурной организации систем метаболизма матери и оворожденного в группе с патологией ФПК.

Новыми являются построенные математические модели раннего прогнози-ования исходов беременности при клинических признаках невынашивания пло-,а, преждевременных родах по состоянию показателей системы ПОЛ- АОА у бе-еменных женщин. Вероятностная оценка прогноза в срок 8-12 недель составила 3- 91 %. Показано, что наиболее информативными критериями прогнозирования благоприятного исхода беременности являются показатели гидроперекиси липи-,ов и а- токоферола. Показатели восстановленный глутатион и МДА служат кри-ериями срыва процесса адаптации, приводящей к прерыванию беременности и |реждевременным родам.

Новизной обладает семейство моделей, показывающее закономерности формирования адаптивных и дизадаптивных реакций у беременных женщин в роки 8, 12, 28, 35 недель беременности по показателям углеводно- липидного омеостаза и соотношения показателей ПОЛ- АОА.

Предложен новый методический подход для установления зоны дизадап-ивных изменений у беременных и их новорожденных по состоянию основных обойных процессов, эритроцитов и системы ПОЛ- АОА и построено семейство магматических моделей для объективной оценки зоны различий данных реакций по ;истемам обмена и ПОЛ- АОА

Обладает новизной полученный результат, что у детей, рожденных мате->ями, имеющими во время беременности патологию фетоплацентарного ком-текса, основным механизмом адаптационных нарушений неонатального периода юляется патология углеводно- липидного обмена и клеточной адаптации, показа-ели которых не стабилизируются даже в поздний неонатальный период. Данные крушения у новорожденных основаны на измененной реактивности организма латери до беременности, развитии патологии ФПК во время беременности и на-)ушениях систем обмена и диспропорциях компонент ПОЛ -АОА.

Разработано новое методическое обеспечение комплексных медико- эколо-ических исследований, направленных на установление закономерностей и меха-шзмов формирования измененной реактивности организма и нарушений репро-1уктивной функции населения, проживающего в условиях длительного воздейст-мя антропогенных факторов малой интенсивности. Показана работоспособность юмплекса и его высокая эффективность.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Хроническое воздействие антропогенных факторов малой интенсивно-ти в промышленных городах Восточной Сибири вызывает у экспериментальных сивотных динамические изменения обменных процессов, иммунного статуса, [эункций печени и репродуктивной системы, что свидетельствует об угнетении омпенсаторно- приспособительных реакций .

2.Популяционные закономерности изменения реактивности организма в юблагоприятных экологических условиях заключаются в формировании максимальных уровней заболеваемости детей в возрасте до 4 лет с их последующим 'быванием до 7 лет, угнетении защитно- компенсаторных механизмов у взрослых ш десять лет раньше в возрасте 25-30 лет, что проявляется повышением уровней ¡аболеваемости, и у лиц пожилого возраста в возрасте 55- 65 лет срывом адапта-\\л\л раньше на 5-10 лет по отношению к населению, проживающему в более бла-оприятных экологических условиях.

3.Дизадаптивные нарушения возрастают от 12.7% до 24.8% в возрасте до ' лет, от 20.5% до 28.7% - в возрасте 50 лет и старше, от 17.2% до 25.7% - в руппе всех возрастов с увеличением интенсивности и длительности неблагоприятного экологического воздействия.

4. В экологически неблагоприятных условиях Восточной Сибири беременность у женщин развивается существенно чаще на фоне измененной реактивности организма, соматической заболеваемости, приводящих к нарушениям процесса гестации и патологии фетоплацентарного комплекса, что в дальнейшем приво-1ит к увеличению числа запоздалых родов и частоты рождения детей со ЗВУР.

5. Измененная реактивность организма женщины до беременности служит >сновой дизадаптации во время беременности (нарушения энергопродукции, дис-Заланс в составе жирных кислот и их транспорте, диспропорция компонент ПОЛ-\ОА) и последующих дизадаптивных нарушениях у новорожденного в неонаталь-■юм периоде.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции (Ангарск, 1983), Всесоюзной научно-фактической конференции (Ангарск, 1984), Всесоюзном совещании по вопросам диспансеризации населения (Москва, 1984), республиканской конференции (Ир-:утск,1983), Всесоюзном съезде токсикологов (Ростов-Дон, 1986), зональной науч-ю-практической конференции профпатологии восточных регионов страны (Новоузнецк,1988), Всесоюзной научной конференции "Актуальные вопросы профи-актики воздействия шума, вибрации, ультразвука в условиях современного про-зводства" (Москва, 1988), Всесоюзной научной конференции "Проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов" (Ангарск, 1989), Всесоюз-юй научной конференции "Проблемы донозологической гигиени ческой диагно-тики", (Ленинград, 1989), совместном совещании представителей института био-эизики Минздрава СССР и Главного санитарно-эпидемиологического управления Линздрава СССР (Москва, 1988), расширенном заседании Проблемной комиссии Научные основы гигиены окружающей среды" (Иркутск, 1989), Российско- Амери-анской научной конференции (Иркутск, 1992), Российско -Японской международ-юй конференции (Иркутск, 1994), Международной конференции института педи-1трии (Иркутск, 1997), президиуме СО РАМН (Новосибирск, 1999), проблемной комиссии ГУ НЦ МЭ ВС НЦ СО РАМН (Иркутск,2000).

Публикации.

По материалам выполненных исследований опубликовано в печати 44 рабо-ы, в том числе 4 монографии.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 263 страницах машинописного текста, состоит из шедения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав )езультатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы (334 источника на русском языке и 108 на английском), иллюстрирована^ таблицами, [9 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Ильин, Владимир Петрович

ВЫВОДЫ.

1.Хроническое воздействие загрязнения на организм экспериментальных животных вызывает комплексные изменения углеводного, жирового, белкового обменов, иммунного статуса, показателей функции печени и репродуктивной системы, упорядоченные во времени их возникновения.

2.В районе РЭН стандартизованные показатели общей заболеваемости населения(1138,7+8,08; 1043,4+7,56), а так же распространенности заболеваемости в классах болезней органов дыхания (578,48+4,1; 513,95+3,73), органов пищеварения (121,99+4,3; 85,31+3,1), нервной системы и органов чувств (72,3+3,13; 59,94+ 4,35) значимо выше соответствующих показателей района при менее интенсивном экологическом воздействии. В тоже время распространенность заболеваний в классах болезней системы кровообращения (13,36+0,95; 18,83+1,37), кожи и подкожной клетчатки (83,04+2,8; 95,3+3,4) выше в районе с меньшей интенсивностью воздействия неблагоприятных факторов. Полученные закономерности характеризуют степень угнетения защитно- компенсаторных функций и определяют адаптационный порог организма.

3.В экологически неблагоприятных условиях индикаторными возрастными группами с наиболее выраженными изменениями общей реактивности организма являются дети в возрасте 1-4 года и взрослые 55-65 лет. Большая интенсивность экологического загрязнения приводит к торможению развития у детей 1-4 и 4-7 лет, угнетению у взрослых защитно- компенсаторных свойств организма на 10 лет раньше, начиная с 25- 30 лет и их срыву в возрасте 55- 60 лет, что на 510 лет раньше, чем при менее интенсивном загрязнении .

4.0бусловленность нарушений защитно- компенсаторных свойств организма у населения типового промышленного города Восточной Сибири загрязнением атмосферы составляет 12,7-20,5 % при малой интенсивности воздействия и нарастает до 24,8-28,7% по мере возрастания интенсивности загрязнения.

5.В неблагоприятных экологических условиях формирование беременности у женщин существенно чаще происходит на фоне измененной реактивности организма и нарушениях сердечнососудистой, эндокринной и мочеполовой системы и развивается с осложнениями процесса гестации, что приводит к увеличению числа патологических родов, оказывающих неблагоприятное влияние на состояние новорожденного.

6.На основе математических моделей формирования адаптивных реакций организма беременной с угрозой невынашивания плода при наличии клинических изменений установлены наиболее информативные критерии для прогнозирования невынашивания беременности (совокупность показателей глутатиона и МДА) и завершения беременности родами (совокупность показателей гидроперекиси липидов и а токоферол). Вероятность прогноза от 77 до 93% в ранние сроки беременности (8-12 недель).

7.Комплексные динамические изменения ОЛ (8 недель), синтеза ХС(13 недель) и транспортной функции ХС и ТГ (28 недель) и соотношений показателей системы ПОЛ-АОА у беременных женщин с патологией фетоплацентарного комплекса, имеющих в анамнезе соматическую заболеваемость, позволяют прогнозировать закономерности развития дизадаптивных реакций у их новорожденных.

8.Разработанный методический комплекс позволяет выявить закономерности и механизмы формирования измененной реактивности организма и нарушений репродуктивной функции и прогнозировать развитие дизадаптивных реакций в условиях неблагоприятного экологического воздействия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящей работе представлены результаты комплексной оценки формирования измененной реактивности организма и ее роли в нарушениях репродуктивной функции в условиях хронического воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды. Названные процессы изучали в двух городах Иркутской области, представляющих два различных направления градостроения, от которых существенно зависит загрязнение среды обитания населения. Один из изучаемых городов - Ангарск. Модельный город с развитой промышленностью, имеющий высокий уровень промышленных выбросов в воздушную среду, но с разделением промышленной и жилой зон. Другой город - Иркутск со старыми в несколько столетий планировочными решениями, без явного деления на промышленную и жилую зоны. Многие промышленные предприятия не вынесены за границу города. Тем не менее, в обоих городах выделены по два экологически контрастных района, имеющие статистически существенные различия в уровнях загрязнения воздушного бассейна. При этом "чистого" и "грязного" районов в полном смысле нет. Оба района имеют загрязнения воздушной среды, но один более загрязнен, чем другой (см. результаты главы 2.). Результаты исследования уровней сложившегося загрязнения позволили отнести загрязнение воздушной среды по интенсивности к фактору малой интенсивности.

Учитывая, что загрязнение воздушного бассейна промышленно развитого города представлено многокомпонентной смесью химических веществ с неизвестным характером биологического действия, мы изучили состояние основных звеньев, иммунно- биологического статуса, отражающего процессы адаптации организма, а так же отдаленные эффекты: мутагенный, тератогенный, эмбриотоксический и гонадотоксический, необходимые при определении характера действия вредного фактора.

Последующее полное исследование (глава 4, раздел 4.4)) биологических реакций экспериментальных животных в натурных условиях воздействия неблагоприятных факторов с неизвестным характером действия на организм позволило заключить, что специфического характера действия по отдаленным эффектам (мутагенному, тератогенному, эмбриотоксическому и гонадотоксическому), изучаемые факторы воздействия не имеют. Данный научный результат позволил все наблюдаемые изменения в организме, происходящие в данных условиях неблагоприятного воздействия, считать неспецифическими и классифицировать их как адаптационные.

В этой связи на протяжении 18 месяцев мы изучали основные обменные процессы по 57 показателям обмена (табл.4.1) в 8 сроков наблюдений на 6 животных каждого из районов в каждом сроке наблюдения. Изменений в показателях было выявлено множество в различные сроки наблюдений, характер которых был разнонаправленным при сравнительной оценке по Т и Р критериям. Обилие информации затрудняло провести биологически значимую оценку при использовании традиционных методов анализа полученных наблюдений. Использование многомерного дискриминантного статистического анализа и метода построения канонических величин, как основы формирования обобщенного комплексного показателя и построения статистических моделей, позволило выявить наиболее значимые существенные изменения адаптивных реакций организма и упорядочить их по времени возникновения.

Так было установлено, что первичными наиболее значимыми для организма в условиях неблагоприятного воздействия оказались реакции углеводного и жирового обменов при накоплении продуктов молочной и пировиноградной кислоты, сопровождающиеся дефицитом неэстерифицированных жирных кислот. В более поздние сроки изменилось пластическое звено(белковый обмен) и иммунный статус организма (ТТсупрессоры, затем 4Л~супрессоры и ТТхелперы, затем активизировались иммунно глобулины, О звено и В звено). На последующих этапах к данным изменениям присоединяются функциональные нарушения репродуктивной функции (время подвижности сперматозоидов). В условиях более интенсивного воздействия к вышеназванным изменениям добавились функциональные нарушения печени (длительность сна после гексеналовой нагрузки) при избыточном накоплении лактата.

Наблюдаемые измененные реакции на основании построенных дискриминантных функций (глава 4) были разделены на адаптивные и дизадаптивные реакции организма экспериментальных животных в условиях хронического воздействия неблагоприятных факторов малой интенсивности. Концептуальная схема формирования измененных реакций приведена на схеме 7.1.

Интерполяция выявленных закономерностей формирования адаптивных и дизадаптивных реакций с экспериментальных животных на население имеет известные сложности, и в этой связи мы провели изучение популяционных закономерностей формирования измененной реактивности организма человека в неблагоприятных условиях. С этой целью на протяжении трех лет проводили наблюдения за населением двух районов города численностью почти по 20 тысяч человек, используя метод сплошной выборки на основе полицевой регистрации социально- бытовых условий проживания и учета заболеваемости.

Из показателей состояния здоровья изучали общую заболеваемость населения и ее возрастную динамику с учетом интенсивности воздействия неблагоприятных факторов. Возраст при этом рассматривали как длительность воздействия неблагоприятных экологических факторов. В данной постановке построенные возрастные модели заболеваемости позволительно трактовать по схеме "время - доза - эффект", что важно при выявлении закономерностей формирования измененной реактивности организма.

Оценка общей заболеваемости по интенсивным и стандартизованным показателям в двух районах города показала следующее.

1. Показатели распространенности заболеваемости более загрязненного района, существенно превысили показатели менее загрязненного района в сумме по всем болезням и по классам болезней: нервной системы и органов чувств; органов дыхания; органов пищеварения. Обратное превышение показателей заболеваемости выявлены по классам болезней: системы кровообращения; инфекции кожи и подкожной клетчатки (табл.5.4.).

Из данного результата видны точки приложения неблагоприятного воздействия, которые не являются проявлением специфического характера. А так же подтверждается известный факт, что низкие уровни загрязнения постоянно присутствующие в атмосфере города, так же представляют собой опасность, которую необходимо учитывать.

2. Количество часто болеющих мужчин и женщин в более загрязненном районе значимо больше. Показатели контингентов лиц, обращавшихся за медицинской помощью по кратности первичных обращений (табл. 5.5.) свидетельствует, что в условно загрязненном районе число лиц, обращавшихся 4 и более раз в году, превышает таковой у мужчин чистого района на 42,9% и на 26,1% у женщин. Обратное достоверное превышение в условно чистом районе показателя неболевших лиц у мужчин на - 34,4%, у женщин на 8,7% по сравнению с таковыми в загрязненном районе. Данный результат показывает группу людей более загрязненного района с ослабленной реактивностью организма (часто болеющих), вносящих основную долю в показатели общей заболеваемости. И группу здоровых людей менее загрязненного района, за счет которых показатель заболеваемости существенно снижен. Отметим, что приведенная пропорция зависит от пола.

Схожесть возрастных закономерностей формирования измененной реактивности организма (рис5.1) показывает, что общая реактивность организма изменяется не зависимо от интенсивности воздействия неблагоприятных факторов. Однако выявленные различия по интегральным оценкам стандартизованных показателей заболеваемости, показали особенности формирования измененной реактивности в зависимости от степени выраженности хронического воздействия неблагоприятных факторов малой интенсивности. Общая динамика изменения реактивности организма схожая, но имеются существенные возрастные различия в угнетении общей сопротивляемости организма. Так более интенсивное неблагоприятное воздействие на детей в возрасте 1-4 года и 4- 7 лет препятствует развитию адаптивных реакций (1 и 6 ранговые места против 1 и 10 места более чистого района). В менее загрязненном районе возраст 4- 7 лет имеет ранг 10, что означает по сравнению с более загрязненным районом (ранг 6) более низкие показатели заболеваемости и более развитую сопротивляемость организма к патогенному воздействию факторов среды. Возрастной период от 7 лет до 25 - 35 лет характеризуется минимальными уровнями заболеваемости, что соответствует наиболее развитой сопротивляемости организма. Дальнейшее угнетение общей сопротивляемости организма в более неблагоприятных условиях происходит, как правило, в 25- 30 лет, что на 10 раньше, чем в менее загрязненном районе. Платой за хроническое воздействие является более ранний срыв общей сопротивляемости организма, который в экологически более неблагоприятном районе начинается так же существенно раньше, чем в более благоприятных условиях проживания (в возрасте 55 лет против 60-65).

Степень влияния неблагоприятных антропогенных загрязнений воздушного бассейна на состояние здоровья населения, составляет величины от 12,7% до 28,7% в зависимости от интенсивности и длительности воздействия факторов. Так, в менее загрязненном районе атмосферное загрязнение вызывает 12,7% заболеваемости возрастной группы до 7 лет; 20,5% -группы 50 лет и старше; 17,2% - населения всех возрастов. В районе с большим загрязнением воздушной среды данные показатели составили соответственно: 24,8%; 28,7%, и 25,7% угнетения общей реактивности организма. Примененный шаговый алгоритм построения регрессионной зависимости позволил выявить вклад изучаемых факторов загрязнения среды в измененную реактивность. При этом вычисляется абсолютная, а не относительная сравнительная оценка вклада.

Полученный более высокий процент вклада факторов в заболеваемость нами так же рассматривается как показатель сравнительно повышенного воздействия загрязнения воздушного бассейна на здоровье населения.

Выполненные исследования выявили наличие количественной связи в обоих районах, которая оценивается как средняя степень связи. В более экологически неблагоприятном районе воздействие загрязнения на здоровье населения более выраженное по всем известным и предложенным нами критериям.

Таким образом, вышеизложенные результаты являются доказательством того, что хроническое воздействие неблагоприятных экологических факторов малой интенсивности оказывает систематическое и кратковременное воздействие на здоровье населения, существенно изменяя общую реактивность организма. Закономерности изменения реактивности организма в динамике по возрасту в зависимости от интенсивности воздействия приведены на рис.5.1.

Исследования биологических реакций у животных в натурных условиях показало, что кроме адаптивных и дизадаптивных изменений, значимым показателем является угнетение репродуктивной функции.

В этой связи дальнейшее исследование было направлено на выявление закономерностей и механизмов формирования адаптивных реакций у женщин в процессе беременности, обусловленных измененной реактивностью организма, при проживании в экологически неблагоприятных условиях.

В неблагоприятных экологических условиях адаптация к беременности состоит в способности организма отвечать общими неспецифическими реакциями и поддержанием гомеостаза эндогенной среды для развития плода на основе саморегуляции живой системы(В.В. Абрамченко, Е.В. Костюшов, Л.А. Щербина, 1995).

Несомненно, что здоровье новорожденного зависит не только от загрязнения окружающей среды, но и в большей мере определяется состоянием репродуктивного здоровья матери. Детородная функция женщины -это результат взаимодействия многих составляющих репродуктивной системы на всех этапах ее развития и формирования, отличающихся различной степенью чувствительности организма к воздействию как отрицательных, так и положительных факторов окружающей среды (ОС), формирующих физиологические, морфологические и другие специфические и неспецифические изменения в организме.

Выполненное нами клинико- эпидемиологическое исследование показало, что неблагоприятные факторы среды оказывают существенное влияние на организм женщины, вызывая значимые изменения в ее соматическом здоровье еще до начала беременности (раздел 6.1, диаграмма 1.).

В зоне экологического неблагополучия формирование беременности происходит, как правило, на фоне выраженных нарушений соматического состояния здоровья (патология сердечно- сосудистой, эндокринной, мочеполовой систем и угнетение системы неспецифической сопротивляемости организма). Измененная реактивность организма, уже приведшая к увеличению соматической и экстрагенитальной заболеваемости беременных, оказывает влияние на формирование осложненной беременности в процессе гестации (диаграмма 2), что проявляется повышением частоты случаев преэклампсий, анемий, многоводий, ХФПН и угрозы прерывания беременности. Измененная реактивность оказывает влияние на характер нарушений функционирования фетоплацентарного комплекса, время возникновения которых и продолжительность имеют определяющее значение для возникновения, развития и тяжести ЗВУР и маловесности новорожденных в экологически напряженных районах.

Экологические неблагоприятные условия проживания оказывают влияние на характер родов, которые в неблагоприятных регионах чаще являются запоздалыми и заканчиваются рождением ребенка с признаками гипоксии и тяжелыми формами ЗВУР. Запоздалые роды могут означать тот факт, что у беременных женщин с измененной реактивностью в физиологический срок не успевает произойти созревание плода. В неблагоприятных условиях существенно чаще регистрируются случаи преждевременных родов и угрозы невынашивания плода.

Математические модели, построенные для прогнозирования исхода беременности (досрочные роды или срочные) по состоянию системы ПОЛ -АОА и наличию клинических признаков ФПН у женщин позволили установить прогностическую значимость отдельных показателей и комплекса в целом с позиций обобщенной оценки показателей на основе методов многофакторной математической статистики.

Общеизвестна биологическая значимость перекисного окисления липидов как универсального механизма биохимических превращений в организме при адаптивных реакциях и развитии патологии (Бурлакова Е.В. и др.,75; Меерсон Ф.З., 81).

Кроме того, как отмечает Храпова Н.Г.(76г.) перекисное окисление липидов (ПОЛ) отличается высокой чувствительностью к самым незначительным изменениям в составе компонентов окисления, в концентрации его ингибиторов или активаторов. Такая особенность реакций ПОЛ обуславливает их чрезвычайную лабильность при действии различных факторов внешней среды на организм как при нормальных физиологических реакциях, так и при патологических. Данное свойство обусловлено высокой биологической активностью соединений, образующихся в результате перекисного окисления липидов, а также обусловлено комплексом системных перестроек метаболизма, изменениями характера межклеточных и межсистемных взаимоотношений, потенциируемых ими.

Так, Р.И.Шалина с соавт.(1988) отмечают существенную активацию процессов ПОЛ в сыворотке крови и эритроцитах по отношению к небеременным женщинам. Наряду с повышением конечных продуктов пероксидации и гидроперекисей, они отмечают увеличение показателей АОА, что стабилизирует процессы ПОЛ. Повышенные уровни липоперекисей и ПОЛ

В.А.Бурляев (1992) рассматривает как необходимое условие для адекватной проницаемости маточно- плацентарного барьера.

Построенные математические модели (табл.6.2.5) выявили значимость ранних изменений в организме беременной (срок 6-12 недель), как результат системной перестройки, и диагностическую значимость показателей "гидроперекиси липидов" в группе физиологической беременности, а в группе угроза невынашивания беременности- "восстановленный глутатион" (значимость показателей от 81% до 89%).

Более поздние различия в изменениях формирования беременности с угрозой невынашивания и физиологической беременностью характеризует показатель "восстановленный глутатион" со значимостью от 74.5% до 93 %. Установлено, что комплексная оценка, построенная на показателях гидроперекиси липидов и а-токоферола, может служить биологической характеристикой адаптивной возможности организма, направленной на поддержание гомеостаза, способствующего завершению беременности родами, в то время как показатели глутатиона и МДА могут характеризовать срыв процесса адаптации, приводящий к прерыванию родов и преждевременным родам. Математическая модель в виде дискриминантной функции определяет границу между физиологической беременностью и беременностью с угрозой невынашивания в совокупности по всем срокам беременности, описываемую комплексом показателей, дающим правильный процент отнесения к группам, с их последовательной оценкой вклада информативности: гидроперекись липидов - 81,7%, глутатион- 83.3%, а- токоферол 84,2%.

Таким образом, построенные математические модели и обобщенные показатели комплексных изменений системы перекисного окисления липидов показывают информативность и значимость как отдельных показателей ПОЛ, так и их комбинаций в различные сроки беременности. В противовес существующему мнению, что изменения ПОЛ и АОА должны быть пропорциональными, наши результаты доказывают положение, что изменения не должны быть одними и теми же на протяжении всего срока гестации беременности. Пропорции между отдельными показателями в разные сроки должны меняться согласовано, но данные согласованные изменения не выражаться постоянным числом, а по крайней мере, функциональным соотношением.

Доказательством данного положения могут служить результаты приведенные в разделе 6.3.3 и выраженные математическими моделями в виде канонических величин для различных сроков беременности. Качественная картина данных изменений дается при сравнительном анализе в соответствии с методической схемой 6.3.1.

В группах физиологической беременности и беременности с неспецифической патологией ФПК, завершившейся рождением ребенка со ЗВУР, полученные значения показателей эритроцитов, ПОЛ и АОЗ (далее по тексту Э ПОЛ и АОЗ) приведены в табл. 6.3.13. Пересчитанные в относительные величины по отношению к небеременным - в табл. 6.3.14. вместе с оценкой статистических различий показателей в вариантах сравнения в группах КГ и ОГ (см. схему 6.3.1).

Сравнение динамики формирования беременности в группе КГ по отношению к сроку до начала беременности позволяет выявить вклад физиологической беременности в изменение показателей системы Э ПОЛ -АОА.

Оказалось, что статистически значимые различия на 5% процентном уровне значимости отмечены по показателям а-ТКФ во все сроки беременности и АОА в сроки 13, 28 недель и ДК в срок 8 недель. При этом оказалось, что относительное изменение показателей изучаемой системы МДА, ДК, АОА, а-ТКФ и эритроцитов несхожее между собой. Так, при нормальной физиологической беременности показатель а-ТКФ монотонно увеличивается с начальных сроков беременности до родов (121%, 123%, 127%, 142%). Диеновые конъюгаты также монотонно увеличиваются на протяжении всей беременности, но от величины 64,4% по отношению к концентрации до беременности, т.е. отмечается начальное уменьшение в сроке 8 недель беременности с последующим монотонным ростом концентрации (64,4%, 103% 109%, 115%).

Характер изменения МДА оказался следующим. В 8 недель беременности изменений почти нет (99,7%), затем происходит увеличение до 116% в срок 13 недель, в 28 недель - снижение до 102% и в 35 недель следует выход МДА ниже уровня до беременности (87%).

Изменения АОА таковы, что все значения в динамике беременности превосходят значение до беременности (176%, 256%,266%, 249%). Причем наблюдается статистически существенный рост концентраций с начального срока и до 35 недель беременности, когда значение снижается с 266% до уровня 249%. Значения эритроцитов в динамике беременности изменяются волнообразно. Максимальные значения регистрируются в срок 8 недель, затем несколько убывает, но достаточно большое значение в 13 недель, в 35 недель и минимальные величины регистрируются в срок 28 недель беременности.

Таким образом, в динамике нормальной физиологической беременности изменяются все показатели системы Э ПОЛ- АОА. Но статистически существенные изменения зафиксированы у системы антиокислительной защиты по показателям а-ТКФ во всех сроках беременности (увеличение активности), АОА в сроки 13 и 28 недель (увеличение активности). Изменения активности ПОЛ существенны по показателю ДК в начальный срок беременности (8 недель - снижение).

В группе женщин ОГ с воздействием экологического фактора выявлены следующие особенности в формировании измененного метаболизма системы Э ПОЛ - АОА. Статистически значимые изменения отмечены по показателям МДА, ДК, а-ТКФ во се сроки беременности и показателю АОА в 8 недель. Изменение количества эритроцитов (абсолютный рост) зафиксировано в сроки 13, 28 и 35 недель беременности. Отмечены устойчивые относительные превышения показателей системы Э ПОЛ - АОА у женщин при воздействии экологического фактора, за исключением угнетения структурного антиоксиданта а-ТКФ во всех сроках беременности (49%, 51%, 40%, 38%) и АОА в срок 28 недель(87%). Следует обратить внимание на характер увеличения показателей. Так количество эритроцитов остается сравнительно стабильным на протяжении всей беременности (104%, 104%, 105%, 105%). Концентрации МДА увеличиваются от 130% в начальный период беременности до 186% перед родами. АОА вначале повышается до величины 185% в срок 8 недель, затем снижается до 87% в срок 28 недель и увеличивается до 125% перед родами. Изменения ДК - колебательные от 154% до 170% с промежуточными значениями 142 и 157.

Таким образом, воздействие экологического фактора на фоне беременности вызывает увеличение активности ПОЛ во всех сроках беременности (показатели МДА и ДК), угнетение антиокислительной защиты (структурный антиоксидант а-ТКФ) при сравнительно постоянном количестве эритроцитов.

Корреляционный анализ взаимосвязей показателей системы Э, ПОЛ -АОА в динамике беременности позволил выявить следующие закономерности (табл.6.3.16., табл.6.3.17).

В группе нормально протекающей физиологической беременности сумма числа значимых корреляционных связей представлена в нижней строке корреляционных таблиц 6.3.16. и составляет 14 единиц. Большая их часть принадлежит системе антиокислительной защиты -9. Причем 6-антиокислительной активности, а 3 - структурному компоненту- а-ТКФ.

В группе беременности с осложнением ФПК качественно картина корреляционных связей иная. Общая сумма числа существенных связей = 94. Показатель МДА имеет 38 значимых связей, АОА - 9, ДК - 41 и а-ТКФ -6 за все сроки. Максимальное число связей -41 у показателей ДК, примерно равномерно распределившихся по срокам гестации, в среднем 10 связей. У показателей МДА -38 связей по 9(10) в каждый срок. Антиокислительная активность на начальных сроках беременности связей почти не имеет 1,2,0 и перед родами их количество увеличивается до 6. Связи а-ТКФ (6 штук) строго убывают по срокам беременности от 3,2,1, до 0 перед родами.

Из данного вида анализа видна особая роль показателей активности перекисного окисления. Нам думается, что программа компенсации во время беременности при неблагоприятных экологических условиях в большей мере реализуется через систему перекисного окисления. Общее число измененных связей показателей этой системы составило число 41+38= 79. Роль антиокислительной активности и структурного а-ТКФ в перестройке АОЗ значительно ниже. На их долю в сумме отводится всего 9+6=15 связей. На основании данных результатов можно предположить, что еще одна роль системы ПОЛ заключается в инициировании дополнительных ресурсов организма по мере увеличения количества связей.

Таким образом, с системных позиций при нормальной физиологической беременности система ПОЛ - АОА практически не имеет жестких связей на всем протяжении беременности. В группе с патологией ФПК происходит существенно более "масштабная" перестройка, что отражается большим числом статистически значимых жестких связей между показателями по срокам вынашивания плода: 23, 25 ,20, 26.

Значимость отдельных показателей системы Э, ПОЛ - АОА и сроков выявили применением дискриминантного анализа, служащих для выяснения роли изучаемой системы в процессе беременности при патологии ФПК в условиях воздействия экологического фактора.

Наиболее информативными показателями из общего числа наблюдаемых показателей системы Э, ПОЛ - АОА за все сроки гестации оказались АОА в 8 недель беременности, МДА в 28 недель и ДК в 35 недель. Срок 13 недель оказался не информативен при данном виде анализа. Процент правильной классификации по показателям АОА, МДА и ДК всех беременных женщин на протяжении всего времени гестации в группу нормальной физиологической беременности составил 100% и в группу с беременностью, осложненной патологией ФПК, - 86,7% и общим процентом правильной классификации -93,3%. Уравнение дискриминантной функции приведено в табл.6.3.18.

Построенная дискриминантная функция является обобщенным выражением различий (границы раздела беременных женщин) по показателям системы Э.ПОЛ-АОА между нормальной физиологической беременностью и беременностью с патологией ФПК и может рассматриваться численной моделью различий. Многофакторной моделью развития самих изменений в системе Э, ПРОЛ- АОА служит уравнение канонической величины, построенное на комбинации наиболее информативных показателей, представляющих новые координаты, и включающей в себя максимальную вариабельность всей системы Э, ПОЛ- АОА (ЭПА).

Построенные диаграммы распределения по пересчитанным значениям для индивидуально каждой из наблюдаемых женщин в обоих группах (рис.6.3.5, 6.3.6.) убедительно демонстрируют возможности данной модели. В распределении (рис.6.3.5) легко видеть, что в группе женщин с физиологической беременностью имеется разделение на три подгруппы, которые условно можно обозвать "напряжение системы Э, ПОЛ- АОА ", "норма системы Э, ПОЛ- АОА" и активация системы Э, ПОЛ- АОА". Состояние напряжение адаптивных реакций в группе женщин с физиологической беременностью по количественным характеристикам находится на обобщенной шкале рядом с количественными характеристиками женщин, родивших детей со ЗВУР. Однако, данные изменения показателей системы Э,ПОЛ - АОА еще не закрепились патологическими изменениями фетоплацентарного комплекса и, похоже, имеют промежуточные функциональные значения, ибо пока еще не диагностированные акушером и не приведшие к родам ребенка со ЗВУР. Группа осложненной беременности имеет иное распределение. На обобщенной шкале значения расположились очень плотно друг к другу от 1,5 до -3,5. Верхняя граница пересекается с подгруппой напряжения адаптации по показателям системы Э, ПОЛ- АОА женщин нормальной физиологической беременности. И несколько дальше влево по оси расположилась подгруппа с выраженным нарушением показателей системы Э, ПОЛ- АОА. В группе с патологией имеются первичные изменения, отдельно стоящие на обобщенной оси, затем группа с более глубокими изменениями на оси от +0,5 до -1,0. Левее границы -1,5 до -3,5 - расположились значения, по-видимому, с закрепленной патологией системы Э, ПОЛ- АОА.

Таким образом, построенная система моделей представляет возможности для объективной оценки адаптивных и дизадаптивных состояний во время беременности. Установленные граничные значения объективно делят набор реакций на адаптивные и дизадаптивные.

Подобные наборы моделей и граничных точек по основным обменным системам (углеводному, липидному и системе Э, ПОЛ -АОА) построены в разделе 6.3.3 и предназначены для объективной оценки адаптивных реакций во время беременности по показателям измененной реактивности организма как по отдельным системам обмена (углеводному обмену, липидному, системе Э,ПОЛ-АОА и всем изучаемым системам в совокупности), так и отдельным срокам беременности (8, 13, 28, 35 недель и всем срокам в совокупности).

Исследование математических моделей, построенных в разделе 6.3.3, показывает существенные нарушения у беременных женщин с патологией ФПК соотношений компонентов жирового обмена и транспортной формы липидов. Причем методы дискриминантного анализа позволили упорядочить во времени беременности возникновение данных нарушений. Схема дизадаптационных нарушений системы липидного обмена нам видится таковой. Первичными явились нарушения общих липидов (8 недель), перешедшие в нарушения синтеза ХС (срок беременности 13 недель), затем закрепившиеся нарушениями транспортной функции ХС ТГ (28 недель) и процессов этерификации (показатель ЭХС в срок 35 недель). Как известно, концентрация в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности зависит от деятельности одного органа - печени, которая синтезирует и утилизирует большую часть плазменных липопротеидов. Постоянство содержания атерогенных липопротеидов в крови определяется согласованностью между скоростью синтеза и секреции в сосудистое русло и скоростью элиминации липопротеидов (В.С.Ретин, 1990). На основании вышеполученных результатов и известных литературных фактах выявленные закономерности изменений липидного обмена при патологии ФПК у беременных могут быть отнесены к нарушениям деятельности печени.

Исследования углеводного обмена в процессе адаптации к беременности с патологией ФПК показывают существенное изменение окислительно -восстановительных соотношений. Вероятно, блокируется окисление и нарушается равновесие МК <-> ПВК в сторону МК. Известно, что концентрация молочной кислоты в организме увеличивается при усилении анаэробного обмена, нарушении ресинтеза МК в печени и мышечных тканях, изменении активности лактатдегидрогеназы.

Корреляционный анализ взаимосвязей показателей углеводного обмена в динамике беременности позволил выявить следующие закономерности (табл.6.3.9., табл.6.3.10).

В группе нормально протекающей физиологической беременности сумма числа значимых корреляционных связей (табл. 6.3.9) составляет 4 единицы.

В группе беременности с осложнением ФПК общая сумма числа существенных связей = 60. Показатель ГЛ имеет 19 значимых связей, МК 27 и ПВК 14 за все сроки. Максимальное число связей -27 у показателей молочной кислоты. Примерно равномерно распределившихся по срокам гестации, в среднем 7 связей. У показателей Глюкозы связи неравномерно распределены 6- в 13 и 8 в 35 недель, 2 и 3 связи в8 и 28 недель. Из 14 значимых связей ПВК 8 в 28 недель беременности, а остальные 3, 1 и 2 связи в оставшиеся сроки.

Из данного вида анализа видна особая роль молочной кислоты в динамике беременности роль глюкозы перед родами и ПВК в срок 28 недель.

Таким образом, с системных позиций при нормальной физиологической беременности система углеводного обмена не имеет жестких связей на всем протяжении беременности (по одной в каждый срок гестации). В группе с патологией ФПК происходит существенно более "масштабная" перестройка, что отражается большим числом статистически значимых жестких связей между показателями: 12, 14, 17, 17 и их увеличением по срокам вынашивания плода.

Итак, адаптивных изменений в углеводном обмене при нормально протекающей беременности минимальное число и дополнительных функциональных перестроек от углеводного обмена не требуется. В отличии от этого при осложненной беременности адаптивных перестроек в углеводном обмене происходит существенно больше и количество функциональных изменений нарастает с увеличением сроков беременности.

Применение дискриминантного анализа позволило выявить наиболее информативные показатели углеводного обмена, служащие для выяснения роли углеводного обмена в процессе беременности при патологии ФПК в условиях воздействия экологического фактора.

Наиболее информативными показателями из общего числа наблюдаемых показателей углеводного обмена за все сроки гестации оказались ПВК в 8 недель беременности, МК в 28 недель и ГЛ в 35 недель. Процент правильной классификации по показателям ПВК, МК и ГЛ всех изучаемых беременных женщин на протяжении всего времени гестации в группу нормальной физиологической беременности составил 100%, а в группу с беременностью, осложненной патологией ФПК, - 86,7% и общим процентом правильной классификации - 93,3%. Уравнение дискриминантной функции приведено в табл.6.3.11.

Известно, что молочная кислота (МК) образуется в организме во время процесса гликолиза - последовательных реакций приводящих к превращению глюкозы в пировиноградную кислоту (ПВК). Соотношение МК и ПВК характеризует интенсивность гликолитических процессов и степень обеспеченности организма кислородом. В первой половине беременности ведущими показателями различий явились ПВК и ГЛ. Это может характеризовать нарушения гликолитических процессов. Но, что очень существенно, конечный продукт МК в первой половине беременности не является значимым при классификации, т.е. его дефицита или избыточного накопления в системе обмена не наблюдается. Однако, в срок 28 недель именно МК описывает все существенные различия, оставляя за границей значимости показатели ГЛ и ПВК. В срок 35 недель перед родами к МК добавляется ПВК, характеризуя наиболее существенные различия.

Таким образом, на наш взгляд нарушения первой половины беременности могут быть связаны с нарушениями в гликолитических процессах, определяемые измененными концентрациями ПВК и ГЛ, т.е. конечные и начальные продукты процесса. В срок 28 недель данные изменения трансформировались в изменения МК - промежуточного продукта гликолиза. В срок 35 недель перед родами вся совокупность изменений привела к угнетению МК и ПВК, т.е. промежуточному и конечному продуктам гликолиза. Видимо, это может характеризовать состояние измененного углеводного обмена организма с исчерпанными ресурсами компенсации.

Увеличение концентрации МК может указывать на увеличение активности анаэробных процессов. Особенность второй половины беременности при патологии ФПК, возможно, заключается в активизации анаэробного гликолиза.

Трактовка полученных результатов, возможно, может быть проведена по известному механизму развития тканевой гипоксии. Так известно, что содержание молочной кислоты в крови увеличивается с усилением анаэробного обмена, нарушением ресинтеза молочной кислоты в печени и мышечных тканях, изменении лактатдегидрогеназы. Возможно, в анаэробных процессах недостаток акцепторов кислорода нарушает равновесие в системе лактатдегидрогеназы, что и определяет увеличение лактата в сыворотке крови. В связи с этим избыток лактата может служить показателем гипоксии тканей.

Таким образом, на основании полученных результатов можно предположить о существенных нарушениях у беременных женщин с патологией ФПК гликолитических процессов с механизмами развития тканевой гипоксии. Обратим внимание на следующую возможность, представленную семейством полученных моделей. Для каждой женщины можно вычислить обобщенный показатель каждого из обменов веществ. По полученному значению обобщенного показателя отнести ее в группу адаптивных реакций, напряжения адаптивных реакций или дизадаптивных реакций. Далее дать суммарную оценку состояний адаптации: по какому виду обмена имеется дизадаптация или по нескольким обменам одновременно. Данный подход к дифференцированной оценке степени дизадаптации может быть полезен при выборе средств комплексной профилактики и лечению

Примененный корреляционный анализ выявил напряжение систем обменов в сравнительном плане у женщин с физиологической беременностью и патологией ФПК.

Рассматривая организм беременной женщины с системных позиций как биологическую самонастраивающуюся систему с ограниченными ресурсами, а статистически значимые корреляционные связи как ограничители числа свобод в системе, можно заключить следующее. При нормальной физиологической беременности липидный обмен имеет существенно меньшее число жестких связей по сравнению с беременностью, осложненной экологическими факторами и нарушениями фетоплацентарного комплекса.

Переход организма из состояния нормальной адаптации в измененное состояние сопровождается перестройкой системных взаимосвязей организма с нарушением структурночувствительных связей. Структура и характер взаимосвязей показателей системы метаболизма достаточно полно определен и стабилен, что определяет гомеостаз организма. В состоянии патологии взаимосвязи, как правило изменяются и появляются новые, характеризующие компенсаторные, либо патологические изменения.

Понимая значимую статистическую связь как напряжение, ограничивающее развитие в системе « мать-плод и новорожденный», можно оценить по числу таковых связей степень напряжения всей системы. Таковых связей при физиологической беременности в сумме по изучаемым системам обмена = 38+4+14=56 , а при беременности с патологией ФПК в условиях неблагоприятного воздействия =172+ 60+94=326 связей. Данные корреляционные связи показывают, что степень напряжения биологической самонастраивающейся системы во время беременности с патологией ФПК примерно в 6 раз превосходит степень напряжения систем организма женщины при физиологической беременности и соответственно снижает возможности его развития.

Аналогичный анализ, выполненный для системы мать- новорожденный, показывает, что при физиологической беременности и здоровом новорожденном значимых связей в системе = 130, а в группе с патологией =873. Коэффициент соответствия связей примерно тоже равен 6, что близко к ранее полученной оценке.

Таким образом, получена оценка степени системной перестройки взаимодействия систем организма, приводящие к ограничениям на развитие новорожденного при измененной реактивности организма матери до беременности, в процессе развития плода при патологии ФПК и новорожденного с нарушенной неонатальной адаптацией.

Закономерности формирования дизадаптационных нарушений у новорожденного описываются моделями, построенными в разделе 6.3.3., которые убедительно доказывают, что беременность с хронической плацентарной недостаточностью приводит к существенному изменению энергетического (углеводный и жировой обмены) и пластического (липидный обмен) звеньев у новорожденных детей.

У новорожденных со ЗВУР выявлены неспецифические изменения, связанные с торможением гликолитических реакций. Изменена пропорция содержания глюкозы по отношению к ПВК. В липидном обмене отмечена несбалансированность прямого и обратного транспорта ХС (увеличены концентрации ТГ- богатых липопротеидов и уменьшены - ХСЛПВП). Проведенные исследования изменений показателей углеводного и липидного обмена у детей со ЗВУР указывают на нарушения углеводно-липидного гомеостаза, а также на повреждение становления метаболической адаптации в раннем неонатальном периоде.

У новорожденных от матерей с патологией ФПК уже при рождении фиксируется высокая активность ПОЛ эритроцитов с наибольшей выраженностью начальных реакций процесса. К концу раннего неонатального периода большинство показателей ПОЛ остается повышенным. Их нормализации не происходит и в начале позднего неонатального периода. Установленная активация ПОЛ у плодов с отсутствием нормализации у новорожденных в начале позднего неонатального периода является свидетельством значительных обменных нарушений, повреждений метаболической и клеточной адаптации у новорожденных от матерей с патологией ФПК.

Неспецифические изменения, происходящие в организме матери во время беременности могут приводить к соответствующим изменениям в аналогичных структурах плода, находящихся в состоянии структурного и функционального системогенеза. Основываясь на гипотезе о закономерностях структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологии (Е.Д.Гольдберг с соавт., 1996г.), методами корреляционного анализа нами выявлена более существенная «напряженность» в структурной организации систем метаболизма матери и новорожденного по отношению к контролю. Известно, что всякая система при нормальном развитии стремится к автономности, что и обеспечивает гомеостаз, имеющий некоторое постоянство внутренней и внешней среды, описываемой минимальным числом связей. Изменение состояния системы изменяет структурные связи, которые характеризуют степень зависимости от источника. Поэтому новые связи при ограничении ресурсов развития системы в целом описывают меру перестройки или меру зависимости системы. Показатель числа корреляционных связей системы в состоянии нормы и показатель числа корреляционных связей при патологии характеризуют степени структурной перестройки системы.

Построенная многофакторная регрессионная модель массы тела новорожденного в зависимости от показателей метаболизма матери в группе детей, рожденных матерями с патологией ФПК указывает на иную функциональную структуру систем обмена и их детерминированность по отношению к аналогичной модели детей, рожденных матерями при физиологической беременности.

Многофакторный анализ и моделирование системы «мать- плод и новорожденный» позволили выявить изменения энергетического и пластического звеньев метаболизма, что, по-видимому, является отражением такой интеграции одноименных систем и органов новорожденного с аналогичными (гомологичными, подобными) системами и органами матери, еще провозглашенный Клоссовским Б.Н.

В основе выявленных закономерностей изменения обменных процессов у беременных с неспецифическими плацентарными изменениями лежат неспецифические изменения реактивности организма, соматическая заболеваемость. Дальнейшее угнетение реактивности ограничивает возможности нормального обеспечения плода и представляет собой неблагоприятный фон для формирования измененной реактивности новорожденного еще в чреве матери. У новорожденных детей в неонатальном периоде регистрируются закрепленные функциональные изменения аналогичных показателей с материнскими (энергетического и пластичного звеньев). Данный набор донозологических изменений является прототипом изменений, установленный в условиях натурного токсикологического эксперимента на животных (глава 4) при длительном воздействии экологического фактора малой интенсивности. По-видимому, в основе дизадаптивных изменений у животных, женщин до беременности и во время беременности, а так же новорожденных лежит общий патологический процесс нарушений обмена веществ и системы ПОЛ - АОА.

Таким образом, состояние новорожденного по обобщенному критерию можно определить как существенное угнетение компенсаторно-приспособительных реакций и наличии слабо выраженной неонатальной адаптации новорожденного к внеутробной жизни. Последующие развитие компенсаторно- приспособительных реакций определит созревание и развитие жизнеобеспечивающих систем организма, имеющих существенные ограничительные связи.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Ильин, Владимир Петрович, 2000 год

1. Абрамченко В.В., Хугаева Ю.П. Поздний токсикоз беременных. Владикавказ, 1992,- 217 с. Абрамченко В.В., Киселев А.Г., Орлова О.О., Абдуллаев Д.Н. Ведение беременности и родов высокого риска. - С-Пб, 1995. - 188 с.

2. Абрамченко В.В., Костюшов Е.В., Щербинина Л.А. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. С-Пб, 1995. - 217 с.

3. Айвазян С.А., Енюков И.О., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика. Основы моделирования и первичная обработка данных ,-М.: Финансы и статистика, 1983.-471с

4. Новосибирске. Новосибирск: ВО Наука. - 1993. - С.96. '.Аламаха В.И. Диагностика хронической гипоксии плода у беременных с группы риска //

5. Э.Андерсен Т. Введение в многомерный статистический анализ.Пер с англ.-М.:Физматгиз,1963. З.Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. -М.: Медицина, 1989. -С. 164-213.

6. Аршавский И.А. Очерки по возрастной физиологии.-М.,19б7.-с.25.

7. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. -М. :Мир, 1982,-488с

8. Бабаджанов А.С* Влияние природно-климатических факторов на распространемность заболеваний верхних дыхательных путей в Узбекистане// Факгоры окр.среды и здоровье населения: Сб.науч.тр.-М.,1988,- с. 76-79.

9. Бабенко А.И., Крапивко P.E., Мингазов И.Ф., Чернышев В.М. Обзор состояния здоровья населения и службы охраны материнства и детства в Сибири. Межрегиональная ассоциация. Новосибирск, 1994

10. Баевский P.M., Прогнозирование на грани нормы и патологии.-М.: Медицина,1979,- 295 с.

11. Балабаева Л. Сероводород как атмосферный загрязнитель и его возможное воздействие на заболеваемость населения // Летописи по хигиенко-эпидемиологигната служба. -1983, -№2. -с. 32-39

12. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования гемостаза. -Томск, 1980. -313 с.$.Барашнев Ю.И. Неонатальная неврология: действительность, иллюзии, надежды //Акуш. и гинекол. 1993,- №1.-С.14-19.

13. Барашнев Ю.И., Фуре В.А., Ананенко A.A. Клиника и диагностика наследственных гиперлипопротеидемий у детей // Вопр. охр. матер, и детства. -1982. Т. 27, № 10. - С. 8-13.

14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1980. - 525 с

15. Барков Л.В., Очередко О.М., Перевощикова Н.К, и др. Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы у детей при воздействии атмосферных загрязнений, // Гиги сан,-1996.-№1 .-с. 8-10.

16. З.Баркова М.Х., Барков Л.А. Некоторые показатели мать-плацента-плод при позднем токсикозе беременных // Вопр. охр. матер, и детства. -1981. № 12. - С. 73-74.

17. Бедный М.С. Демографические факторы здоровья.-М.: Финансы и статистика, 1984.-c.55, 124127

18. З.Безуглая Э.Ю. Метеорологический потенциал и климатические особенности загрязнения воздуха городов. -Л.: Гидрометеоиздат, -1980. -с. 184

19. З.Безуглая ЭЮ. Мониторинг состояния загрязнения атмосферы в городах. -Л. Гидрометеоиздат, 1986. -200с

20. Г.Беккер С.М. Патология беременности. Л.: Медицина, 1975. - 504 с.

21. З.Берлянд М.Е. Современные проблемы атмосферной диффузии и загрязнения атмосферы. -Л.:Гидрометеоиздат, 1975.-448С.

22. Э.Бишарова Г.И. Роль измененной реактивности организма в генезе заболеваемости детей Севера Забайкалья: Автореф. . докт. мед. наук,- Иркутск, 1998.-44 с.

23. Э.Бодиенкова Г.М. Роль иммунологических механизмов естественной резистентности организма в развитии экологически обусловленной и профессиональной патологии человека: Автореф. Дис. .докт.мед.наук.-Иркутск, 1997.-41 с.

24. Божко Г.Х., Кулабухов В.М., Волошин П.В. Динамика распределения липопротеидов при ранней гиперхолестеринемии // Биохимия. -1991. Т. 56, №10. - С. 1886-1893.

25. Бокина А.И. Физиологические исследования в гигиене окружающей среды // Медицинские проблемы охраны окружающей среды. -МТ, 1981.-е. 58-65

26. Бранли К.А. Статистическая теория и методология в науке и технике. Пер с англ.-М.:Наука,1977.

27. Брехман И.И. // Вопросы философии. -1982. №2. - С.48-53.1990 Брудтланд Г.Х. // в согласии с природой. Здоровье мира. -1990, №1-2. с.4-5.

28. Бунин А.Т. Задержка внутриутробного развития плода (патогенез, диагностика, акушерская тактика): Автореф. дис. д-ра мед. наук. -М., 1993. -32 с.

29. Бурлев В.А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: Автореф. дис. д-ра мед. наук. -М., 1992. -50с.$.Буштуева К. А. -В кн.: руководство по гигиене атмосферного воздуха.-М. Медицина, 1976. -с. 415

30. Буштуева К. А., Случанко И.О. Методы и критерии оценки состояния здоровья населения в связи с загрязнением окружающей среды ,-М., 1979. -160сз.Буштуева К.А. Атмосферные загрязнения и здоровье // Гиг. и сан.-1971.-№3.-с. 3-6.

31. З.Буштуева К.А., Елескин В.В., Ермаков С.П. и др.1979f.Быстрицкая Т.С. Ранняя диагностика и профилактика ОПГ-гестозов: Автореф.дис. . д-ра мед. наук. М., 1990,- 20с.

32. З.Бышевский А.Ш., Полякова В.А., Кожевников В.Н. и др. Коагуляционный гемостаз у беременных с токсикозом и влияние на него витаминов-антиоксидантов // Акуш. и гинекол.- 1995.-№2.-С.42-43.

33. Э.Ваганов H.H., Зелинская Д.И., Гаврилова Л.В. О федеральной программе "Безопасное материнство" // Росс, вестн. перинатол. педиатр. 1994. - Т39, №4. -С. 2-7.

34. З.Ващилко С.Л. О нарушении адаптационно-регуляторных механизмов при позднем токсикозе беременности //Акуш. и гинекол. -1981. № 8. - С. 22-24.

35. Вельтищев Ю.Е., Ананенко A.A., Святкина О.Б. Проблемы клинической биохимии // Лабор. дело.- 1989.-№ 5.-С. 35-39.

36. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Аноненко A.A. и др. Обмен веществ у детей. М.: Медицина,1983.-464 с.

37. Воробьев Е.И., Резниченко В.Ю. Проблемы создания системы охраны окружающей среды издоровья населения.//Атомная энергия .-1981.-т. 50,-с. 243-248 З.Воронин К.В., Дзюба Ю.Н., Шевцова А.И. Фибронектин и его функциональная активность при

38. ОПГ-гестозе // Акуш. и гинек. -1994. -№3. -С.47-48. Э.Воронцов И.М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки. Учебно-методическое пособие.-л., 1986.-56

39. Гаппаров М.М., Никольская Г.В. О роли углеводов в питании детей // Вопросы питания. 1991. -№2.-С. 15-22.кГаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистектность организма.

40. Ростов-на-дону,1979.- с.124Гаркави Л.Х., 1979 >.Гармашева Н.Г., Константинова H.H. Введение в перинатальную медицину. М.: Медгиз, 1978. -160 с.

41. Гилязутдинова З.И. Экстрагенитальная патология и беременность. -М. ООО "Медпресс", 1998. -442 с.

42. Гичев Ю.П., Турбинский В.В, Сравнительная оценка смертности в зависимости от выраженности экологического неблагополучия. // Актуальные вопросы современной медицины.: Тез. докл.4 науч.-практ. конф. врачей. Новосибирск, 1994.-c.29.

43. Глазырин А.Л. Колесников С.И. Маркерно-гистохимическое выявление остатков глюкозо-6-фосфата в плаценте человека // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1992. -Т.11. -С. 539-541.

44. Ф.Голиков С.Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. -Л.

45. Медицина, 1986.-е. 264-268 5. Голубев И.Р., Руслев А.П., Новикова Э.А. Методические подходы к комплексной оценке и прогнозированию состояния здоровья населения // Сов.здравоохранение.-1982.-№б,-с. 15-17.

46. Гоппе Д.И. Комплексная оценка здоровья детей, проживающих в зоне влияния атмосферных загрязнений. //Теорет.и метод.вопр.изуч- влияния факт.окр.среды на здоровье населения. -ДСП. -М„ 1983. -С.117-120.

47. Гордеев В.В., Факторы внешней среды и развитие обструкции бронхов у детей Алтайского края// Комплексн.гиг.исслед.в районах интенсивного пром, освоения: 1982

48. Гордюнина C.B. Система гемостаза у беременных // В кн.: Шехтман М.М., Будули Г.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных.- М.: Триада-Х, 1997,- С. 240-290.

49. Горячев В.В. Хроническая плацентарная недостаточность и гипотрофия плода. Саратов, 1990,- С.26-34.

50. Грищенко В.И. Современные методы диагностики и лечения позднего токсикоза беременных. -М.: Медицина, 1977. 198 с.

51. Громбах С.М. О критериях оценки состояния здоровья детей и подростков // Вести. АМН СССР. -1981. -II. с. 29-34 Е.М „1981

52. ЗЗ.ГУрвич Е.Б., Стоногина В.П. Эпидемиологические исследования в гигиене труда // Обзорная информация. Сер. Гигиена.-М.: ШИИМИ, 1982,-Вып. 4.-61 с

53. Давыдовский А. В. О социальном и биологическом в этиологии психических болезней // Сцциальная реадапта-ция психических больных/Д. Е. Мелехов. -М., 1965-е. 7-15.

54. Дашкевич Е.Е., Гордиенко И.Ю., Тутченко Л.И. Взаимосвязь показателей иммунологической реактивности, гормонального баланса и липидного обмена во время беременности у здоровых женщин // Акуш. и гинек. -1989. № 6. - С. 66-69.

55. Зб.Демидов В.Н., Бычков А.П., Логвиненко A.B., Воеводин С.М. Ультразвуковая биометрия // Клинические лекции по УЗ диагностике в перинатологии. -М., 1990. С. 83-92.

56. Джеоосрерс Дж. Введение в системный анализ: применение в экологии. -М. : Мир, 1981.-2 52с

57. Джонсон П. Периферическое кровообращение: Перевод с английского. М.: Медицина, 1982. - 459 с.

58. ЗЭ.Джумабаева A.A., Хусанова Г.К., Латыпова Н.М. и др. Состояние плода и новорожденного у женщин с экстрагенитальными заболеваниями // Вопросы перинатологии. Алма-Ата, - 1988. -С. 44-45.

59. Ш.Дильман В.Д., Четыре модели медицины.-Л.,М.:Наука, 1997. -288с.

60. И.Дмитриев А.Д Изучение влияния загрязнения атмосферного воздуха на состояние системы внешнего дыхания у детей.// Гиг и сан.-1994,- №7,- с.7-9.

61. Дмитриев А.Д., Щербин О.Д. Опыт изучения влияния совокупности средовых факторов на здоровье детского населения // Гиг. и сан. -1985. -№6-с. 33-34.

62. Долгих В.В., Колесникова Л.И. Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии у детей. -Иркутск, 1999. 216 с.

63. Дорожнова К.П. 1983 Дорожнова К.П. Роль социальных и биологических (факторов в развитии ребенка.-М., 1983,-180сб.Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ.-М., 1986. -кн. 1,2. -366с. , 351с.

64. Дубинина Е.Е., Сафронова Л.Н., Раменская Н.П., Ефимова Л.Ф. и др. Состояния антиокислительной системы эритроцитов у новорожденных детей при острой и хронической гипоксии// Вопр. мед. хим. -1989. -35 (1). -С. 56-59.

65. Дубинская И.Д, Влияние состояния атмосферного воздуха на здоровье детей//Вестн. АМН СССР.-1981. №1. - с.45-50.

66. Дубинская И.Д., Веремкович Л.В. и др. Изучение состояния здоровья детских коллективов в связи с загрязнением атмоссрер-ного воздуха // Гигиена детей и подростков / Г.Н.Сердюковская, С. Н. Тромбах. -М., 1978. -Вып. 6. -с. 132-143

67. Иванов С.Н. Микроциркуляция и кислородное снабжение тканей при гиперлипидемиях // Патология внутренних органов при нейрогуморальных и обменных нарушениях Л, 1988. - С. 118-123.

68. Ивахненко А. Г. Системы эвристической самоорганизации в технической кибернетике. -Киев: Техника, 1971.-230с.

69. Ивченко В.Н., Богданова Г.Ю. Эклампсия. Киев: Здоровья, 1984. - 165 с.

70. Измайлова Н.д., Карханин Н.П., Бондаренко Т.Н. Функциональное состояние сердечнососудистой системы в процессе адаптации к воздействию производственных факторов//Гиг.и сан.-1984.-№3.-с. 17-20

71. Ю.Измеров Н.Ф., Гурвич Е.Б., Лебедева Н.В. Социально-гигиенические и эпидемиологические исследования в гигиене труда. М.: Медицина ,1985.-192с.

72. И.Израйлег А. И. Гигиенические аспекты аллергии // Гигиена и санитария. -1979. -№6. -с. 14-16.

73. Израэль 10.А. Экология и контроль состояния природной среды.-М., 1984.-560с.

74. Изучение показателей здоровья населения в связи с загрязнением окружающей среды: Методические рекомендации.-Киев: НИИ общей и коммунальной гигиены.-1985.-ЗЗс

75. Казначеев В.П. Очерки теории и практики экологии человека.-М., 1983.-264с.

76. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации .-Новосибирск: Наука, 1980.-191 с

77. Какорина Е.П. Донозологические обследования при изучении состояния здоровья детей. // Здравоохр. Рос. Федерации. 1985. - №10. - с. 18-20.

78. Э.Калинкин M.H., Бельченко Д.И., Доманский В.Ю., Ханина Н.Я. О механизме самоподдержания экспериментальной артерогенной гиперлипопротеинемии // Патологическая физиология. 1992.- № 5.-С. 14-16.

79. Калцов В.А., Суворов C.B. Этиология как теоретическая составляющая гигиенической науки. // Гиг.и сан.-1995. №3.-с,3-5.

80. Каримова Д.Ф. Особенности ведения беременных с экстрагенитальной патологией // Вопр. охр. матер, и детства. 1982. - № 8. - С. 63-66.

81. Карлсон Л.А., Херхеулидзе П.Н., Йоханссон Я.О. Распределение липопротеидных частиц высокой плотности у новорожденных// Педиатрия. 1990. - № 10. - С. 16-19.

82. Каюпова H.A. Критерии выделения групп риска акушерских осложнений у беременных // Акуш. и гинекол. -1992. -№1. -С.5-8.

83. Клиорин А.И., Тиунов A.A. Функциональная неравнозначность эритроцитов. П.: Наука, 1974. -146 с.

84. Клод Бернар. Лекции по экспериментальной патологии.-М.-л. : Биомедгиз, 1937. -512с. »8.Князев Ю.А., Таболин В.А., Косиченко С.Г. Спектр липидов крови и их транспортная функция у здоровых новорожденных // Педиатрия. 1987. - № 5. - С. 24-27.

85. Э.Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. Минск: "Белорусь", 1976. - 311 с. Ю.Колесников С.И., Морозова Л.М. Генетико-физиологические взаимоотношения матери и плода.- Новосибирск: "Наука", 1985. 181 с.

86. Комаров Ю.М., Школьников В.М. Медико-географический анализ смертности за рубежом. М.: ВИНИТИ, 1989. - 202с. - (Итоги науки и техники. Сер. Мед. география; T.16).

87. Комаров Ю.М. О влиянии атмосферных загрязнений на здоровье населения // Тез.докл. 4 Респ. Съезда эпидемиологе, микробиологов, инфекционистов и гигиенистов ЭССР, 12-13 окт.1982г.-Таллин, 1982.-е. 163-165

88. Короткое Ф.Г., Быковский A.B., 1Усаров В.Г. Гигиенические вопросы загрязнения окружающей среды в Японии // Гиг.и сан.-1974. -№6. -с. 75-78

89. О.Кост Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования.-М.: Медицина,1975.-383 с.

90. Крылов Д.Н., Кулакова Г.П. и др. Некоторые вопросы психогигиены подросткового возраста // Гиг.и сан. -1984. -№3. -с. 32-35.

91. Г5.Кузнецова В.А. Клинико-метаболические проявления энергетической недостаточности у плода и новорожденного, родившихся при нарушении маточно-плацентарного и плодового кровообращения: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М, 1992. - 49 с.

92. J5.Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестозов //Акуш. и гинекол. 1995,- №6,- С. 3-5.

93. П.Кулаков В.И., Прошина И.В. Экстренное родоразрешение Н. Новгород, 1997. - 276 с.

94. Г8.Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова A.M., Федорова Т.А. Интенсивная терапия в акушерстве и гинекологии. МИА: Москва, 1998. 204 с.

95. ГЭ.Кутепов E.H., Ильин В.П, Пугачева О.А, и др. // Охрана окружающей среды, М.,1990.-с.69-72

96. Ларичева И.П. Гормональная адаптация новорожденных в раннем неонатальном периоде принормальной и нарушенной функции фетоплацентарной системы. Автореф.дис. д-ра мед.наук. -М, 1984. 36 с.

97. J3.Ларичева И.П., Витушко С.А. Гормональная диагностика нарушений адаптации плода у беременных с экстрагенитальной и акушерской патологией и принципы их коррекции // Акуш. и гинек. 1990. - № 12. - С.22-26.

98. Лебедева Н.В., Родионова Г.К. О создании общесоюзной автоматизированной системы профилактики профессиональных заболеваний II Проблемы создания и совершенствования

99. АИС охраны труда, окружающей среды и здоровья населения промышленных городов: Тезисы докл. Всесоюзн .конф. -Ангарск, 1986. -с. 40-41.

100. Лебедькова С.Е., Белова O.K. Липопротеидный спектр сыворотки крови у новорожденных и детей первого года жизни с учетом факторов "внешней среды" плода.// Вопр. охр. матер, и детства. -1985. -T.30, №1. -С.24-27.

101. Лещенко Я. А.Мониторинг здоровья населения: Теоретико-методологические аспекты//.-Новосибирск: Наука . Сиб. Предприятие РАН ,1998. 207 с.$7.Лисицын Ю.П. Здоровье как функция образа жизни//Тер.архив.-1983.-№9.-с.4-14.

102. Лисицын Ю.П. Социальная гигиена и организация здравоохранения. М.: Наука, 1992.-147с.$9.Лисицын Ю.П. Концепция факторов риска и образа жизни // Здравоохранение РФ.-1998.-№3,-С.49-52.

103. Ю.Литвинов H.H., Меркурьева Р.В. Пути совершенствования показателей и критериев оценки биологического действия факторов малой интенсивности // Медицинские проблемы охраны окружающей среды ,-М., 1981.-е. 58-65

104. Я.Литвинов H.H., Прокопенко 10. И. К проблеме оценки степени опасности для здоровья населения Факторов окружающей среды // Гиг.и сан.-1981.-№10.-с. 71-74

105. Литвинцев А.Н., Лысак Л.И., Гаськова Н.П. Влияние загрязнения атмосферного воздуха на заболеваемость детей. //Сибирский мед.журн.-1995.-№3.-с.31.

106. ЭЗ.Литл Р., Рубин Д. Статистический анализ данных с пропусками. М.: Ф и С, 1991.

107. М.Логвиненко A.B., Бычков П.А., Воронкова М.А. О возможности антенатального выявления гипотрофии плода // Вопр. охр. матер, и детства. 1989. - №7.- С.40-43.

108. Зб.Ломов О.П. Гигиенические аспекты адаптации организма к факторам окружающей среды.// Военномед.журнал.-1983.-№6.-с. 43-46

109. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериоз.-М.: Медицина, 1983,-352с.

110. Лоули Д., Максвелл А. Факторный анализ как статистический метод: Пер. с анг. -М.: Мир. -1967.-144 с

111. Лоэв М. Теория вероятностей. Пер.с англ.-М.: Мир,1977.

112. ЗЭ.Лукьянова Е.М. Антенатальная профилактика нарушений состояния здоровья ребенка первого года жизни // Вестн. АМН СССР,- 1990.-№7.-С.46-49.

113. Максимов Г.К., Синицын А .Н. Статистическое моделирование многомерных систем в медицине. -Л.: Медицина, 183г. -143с

114. Малашенко A.M., Суркова Н.И., Семенов Н.И. Определение мутагенности химических соединений (генетический скрининг) на лабораторных животных. Методические указания. -М. , 1977. -12с.

115. Малыгина О.Ю. Гигиеническая оценка влияния атмосферных загрязнений химического комбината на здоровье детского населения в условиях Восточной Сибири: Дис.канд.мед.наук.-Иркутск.-1989.

116. Маслов М.Л. Влияние разных уровней загрязнения атмосферного воздуха на состояние функций внешнего дыхания детей. // Гиг.и сан-1980.- №1.-с.10-12.

117. Малышев В.В.Динамика развития и пути предупреждения стрессорных повреждений сердца: Дис. Докт.мед.наук.-М.,1988.-345с.

118. Марусов. А.П. Доклиническая форма позднего токсикоза беременных: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. -М, 1991.-32 с.

119. Маслов M.J1. Некоторые данные о физическом развитии детей, проживающих в зоне влияния газовых выбросов нефтехимического производства // Здравоохранение РСФСР. -1980. -№11. -с. 41-42.

120. Матвеева Е., Кацулов А., Бранкова Ю., Макавеева В. Ультразвуковая диагностика при плацентарной недостаточности. //Акуш. и гинекол. 1986,-Т. 25, №3. - С. 19-34.

121. Махмудов Э.С. Обмен липидов в период беременности при изменении питания и внешней температуры // Мед.жур. Узбекистана.- 1990. №6. - С.74-77.

122. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. -М: РаВУЗДПВ, 1998. -208 с.

123. Ю.Меерсон Ф.З. Основы адаптационной защиты сердца,- М.: Медицина, 1992.- 385 с.

124. И.Меерсон Ф.З., Пшенникова Т.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и нагрузкам,- М.: Медицина,1988,- С.126-142.

125. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. -М: Медицина, 1987. -363 с.

126. Мериакри B.C., Колесникова Л.И., Мериакри A.B. Факторы риска и особенности течения позднего токсикоза беременных в Прибайкалье // Материалы Международной научной конф. -Улан-Батор, 1991. -С.122-123.

127. Мериакри B.C., Мериакри A.B. ОПГ-гестоз. Прогнозирование, ранняя диагностика, лечение, реабилитация. -Иркутск, 1998. -254 с.

128. Методы учета хромосомных аберраций лак биологический индикатор влияния внешней среды на человека / Под ред.Н.П.Бочкова.

129. Милованов А.П. Новые подходы в изучении патологической анатомии болезней плодного и неонатального периодов.//Арх. патол.-1990.-Т.52, №2.-С. 3-6.

130. Милованов А.П. Патология системы "мать-плацента-плод". -М: Медицина, 1999. -446 с.

131. Милованов А.П., Фокин Е.И., Рогова Е.В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности //Арх. патол.-1995.-Т.57, №4.-С.11-16.

132. Минченко В. А. Комплексный показатель для оценки пороговых эффектов в токсикологическом эксперименте // Гит. и сан.-1984.-№8-с.52-55

133. Неводник В.И., Коцарев О.С. Адаптационные механизмы респираторного отдела легких и их роль в патологии. // Морф.крит, дизадапт. дых. сист. к факт, внеш. среды: Тез. докл, Респ, конф.-Благовещенск.-1985.-Ч.2.-с.31-33.

134. З.Неустроева Э.Н., Юмашева Р.П. и др. Состояние здоровья и социально-бытовые условия школьников с различной успеваемостью // Охрана здоровья детей и подростков.-М., 1979,-Вып. 9.-е. 27-31.

135. Никитин Д.П., Новиков 10. В. Окружающая среда и человек.-М., 1986.-415с

136. Никитин Ю.П., Верещагина Г.Н., Андросова В.Г. и др. Липиды и липопротеиды крови в разных возрастных группах здоровых людей. //Терапев. арх. -1982. -№2,- С.137-140.

137. Никитин Ю.П., Денисова Д.В., Томиленко A.C., Ветепов В.И. Состояние здоровья детей в Западно-Сибирском регионе // Здравоохр. Рос. Федерации,- 1993.-№4.-С. 17-20.

138. Никитин Ю.П., Денисова Д.В., Томиленко A.C., Ветепов В.А. Состояние здоровья детей в Западно-Сибирском регионе // Здравоохр.Рос.Федерации.-1993.-№4.-С. 17-20.

139. Николаева Л.Д. Адаптационные и компенсаторные реакции иммунитета у детей, проживающих в условиях загрязненного атмосферного воздуха.-В кн.Проблемы адаптации населения Башкирии к условиям окружающей среды. -Уфа, -1979. -с. 77-80

140. Нисевич Н.И., Марчук Г.И., Зубикова И.И., Погожев И.Б. Математическое моделирование вирусного гепатита.-М.: Наука, 1981

141. О.Новиков С.М., Поройков В.В., Семеновых Л.Н. Современные проблемы применения компьютерных систем для оценки токсикологической и экологической опасности химических веществ. // Гиг.и сан.-1994.- №5. с.4-8.

142. Пакет прикладных программ "Автоматизированная обработка экспериментальной медицинской информации (ППП"СОМИ"). -Калинин Центрпрограммсистем, 1981 .-472с.

143. Пестрикова Т.Ю., Григорьев В.Ф. Диагностика невынашивания беременности путем определения антиокислительной активности сыворотки крови // Акуш. и гинек. -1990. -№3. -С. 37-38.

144. Пестрикова Т.Ю., Чижова Г.В., Шапиро Е.П. Гестоз // Ведение беременности и родов высокого риска. М., 1994,- С.89-106.

145. Петров Р. В. Я или не Я: иммунологические мобили.-М.: Молодая гвардия,1983.-272с

146. Петров-Маслаков М.А., Сотникова Л.Г. Поздний токсикоз беременных. М.: Медицина, 1971.-214с.

147. Пинигин М.А. Задачи научных исследований по регламентации и оценке атмосферных загрязнений // Гигиена и санитария. -1979. -№2. -с. 3-6

148. Покровский В.А. Гигиена. -М., 1979. -496с

149. Посисеева Л.В., Панова И.А. Роль специфических и неспецифических белков репродуктивной системы человека в генезе поздних токсикозов // Вестн. асс. акуш-гин. -1996. -№3. -С. 17-20

150. Прокопенко Ю.И., Литвтнов H.H. Резистентность популяции и порога биологического действия факгров окружающей среды// Проблемы пороговости в токсикологии /Под ред. Г.Н.Красовского.-М.: 1979, с.18-23.

151. О.Пуртов П.П. Социально-гигиеническое исследование состояния здоровья часто болеющих детей дошкольного возраста // Гиг.и сан.-198Ь. -№5. -с. 71-72.

152. П.Радзинский В.Е., Милованов АЛ. Патология околоплодной среды. Киев: Здоровье, 1993.-С.54-55.

153. Сабирова З.Ф. К оценке влияния реальной химической нагрузки на организм человека//Зашита воздушного бассейна от выбросов промпредприятий и транспорта:Тез.докл.-ДСП.-Пермь, 1986.-c.41 -42.

154. Сабирова З.Ф. К оценке влияния реальной химической нагрузки на организм человека//Зашита воздушного бассейна от выбросов промпредприятий и транспорта:Тез.докл.-ДСП.-Пермь, 1986.-c.41 -42.

155. Г7.Савватеева В.Г., Похолкова Н.В., Павлюченко Т.П. и др. Современные проблемы и методические подходы к изучению влияния факторов производственной и окружающей среды на здоровье человека: Тез.докл.-Ангарск.-1993.-с.113-115.

156. Савельева Г.М. Медицинские аспекты снижения перинатальной смертности и перинатальной заболеваемости // Вестн. АМН СССР .- 1990.-№7.-С.4-6.

157. Савельева Г.М., Дживелегова Г.Д., Шалина Р.И. и др. Гемореология в акушерстве,- М.: Медицина, 1986,- 224с.

158. Ю.Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. Перспективы развития охраны здоровья плода во время беременности // Вопр. охр. матер, и детства. 1990,- №1,- С. 3-6.

159. И.Савельева Г.М., Федорова М.М., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. -М.: Медицина, 1991,- 267 с.

160. Самсыгин Г.А. Проблемы перинатологии и неонатологии на современном этапе развития педиатрии // Педиатрия.-1990.-№10.- С. 5-8.

161. З.Саноцкий И. В., Германова А.Л., Савина Н.И. Изучение применения функциональных нагрузок с целью дифференцированных процессов адаптации и компенсации: Закл .отчет по теме НИР № 77023.-M.-1978.-60c.

162. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений.-М. ,1975. -327с.

163. Саноцкий И.В., Фоменко В. И., Сальникова В. С. и др. Методы экспериментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию с целью нормирования. Методические рекомендации. -М., 1978.

164. Ш.Саноцкий И.В., Фоменко В.Н., Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. -М. :Медицина, 1979. -230с.

165. Севастьянов Б.А. Курс теории вероятностей и математическая статистика.М.: Наука ,1982.

166. Сердюковская Г.Н. Итоги научных исследований и задачи органов здравоохранения в области дальнейшего улучшения охраны здоровья детей //Педиатрия. -1982. -№12. -с. 22-25.

167. Сердюковская Г.Н. Социальные условия и состояние здоровья школьников. -М., 1979. -184с.

168. О.Сердюковская Г.Н, Влияние факторов окружающей среды на здоровье подрастающего поколения. // ВестникАМН СССР.-1981,- №3,- с. 19-26.

169. Н.Сердюковская Г.Н., Минх А. А. Современные проблемы гигиены детей дошкольного возраста // Вести .АМН СССР.-1979.-№10.-с. 11-15.

170. М.Сидоренко Г. И. Гигиена окружающей среды.-М.,1985г

171. Сидоренко Г.И., Можаев Е.А. Санитаное состояние окружающей среы и здоровье населения. -М.: 1985 Г. И., 1985

172. Б.Сидоренко Г.И. Медико-биологические исследования в гигиене окружающей среды и перспективы на развитие в двенадцатой пятилетке // Гигиена и санитария .-1986 .- №12 .-с .4-7.

173. Э.Сидоренко Г.И., Кутепов Г.Н., Гедымин М.Ю. методология изучения состояния населения в зависимости от качества окружающей среды. // Вестн. АМН СССР. 1991. - №1. - С. 15

174. Ю.Сидоренко Г.И., Кутепов E.H. Проблемы изучения и оценки состояния здоровья населения. // Гиг.и сан,-1994.-№8.-с-33-36.1 .Сидоренко Г.И., Можаев Е.А. Санитарное состояние окружающей среды и здоровье населения.-М., 1987.-128с.

175. Сидоренко Г.И., Прокопенко Ю.И- Методологические аспекты в предпатологии //Вестник АМН СССР.-1976.-№4.-с, 13-21.

176. Сидорова И.С. Поздний гестоз. -М.: ММА им. И.М. Сеченова, 1996. 222 с.$4.Сорокин А.П., Стельников Г.В., Вазин А.Н* Адаптация и управление свойствами организма.-М» :Медицина.-1977.-е. 190.

177. Состояние здоровья и диспансеризация детей раннего возраста / Т.Я.Черток, Г. Нибш,-М.:Медицина, 1987. -с. 10-19.

178. Ш.Студеникин М.Я., Ленарский Е.А., Махельская Н.П. Региональные особенности младенческой смертности // Вестн. АМН СССР,- 1990,- №7,- С. 6-9.

179. Сутокская И.В.Анализ основных направлений отечественных и зарубежных исследований по зколого-гигиеническим аспектам охраны окружающей среды за 1990-1991 г.// Гигиена и санитария,- 1993.-№5.-С.50-54.

180. Суханова Л.П., Елизарова И.П., Черная В.В., Керова А.Н. Клинико-биологическая оценка состояния детей при рождении и тактика ведения раннего постнатального периода // Акуш. и гинек. 1990,- №5.-С. 44-46.

181. Таланкин Ю.Н., Уманский В. Я. и др. Влияние атмосферных загрязнений в крупном городе на функциональные резервы организма практически здоровых детей // Гигиена окружающей среды.-лиев ,1984.-е. 170-173.

182. Ю.Тигранян Э.Ф., Смирнова Л.И., Каширина Т.Н. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при неосложненном течении беременности //Акуш. и гинек. 1989,- №8,- С.60-61.

183. Тимонов М.А., Юшко Я.К. Клинико-гигиенические исследования состояния здоровья детей, проживающих в промышленных районах// Гиг. и сан.-1987.-Ш.-с. 32-38.

184. Э2.Тимофеев В.П., Пересыпкин О.И., Ерохин В.Несовременные проблемы и методические подходы к изучению влияния факторов производственкой и окружающей среды на здоровье человека: Тез, докл.-Ангарск.-1993.-е. 133-135.

185. З.Титов В.Н., Аламдарова М.А. Холестерин липопротеидов высокой плотности в крови женщин // Лаб.дело.-1983.-№10,- С.7-12.

186. Титов В.Н., Чернядьева И.Ф. Липопротеиды высокой плотности: метаболизм и диагностическое значение (Обзор литературы)//Лабор. дело.- 1987,- №8.-С.563-572.

187. Трахтенберг И.М. и соавт. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте.-М.: Медицина, 1978.-176с.

188. Тьюки Дж. Анализ результатов наблюдения.Разведочный анализ. М.:Мир,1981.

189. Убайдуллаев Р.У.,Ильинский И.И. Атмосферный воздух и здоровье человека. -Ташкент, 1986. -159с

190. Федорова М.В. Диагностика, лечение и прогноз нарушений состояния плода при плацентарной недостаточности //Диагн. и корреция наруш. сост. плода: Респ. сб.научн.тр.- М., 1990,- С.12-18.

191. Э.Федорова М.В. Плацентарная недостаточность //Акуш. и гинекол. 1997.-№5.-С.40-43.

192. Ю.Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М., 1986. -С.52-132.

193. И.Хамракулов Х.М., Холматова М.С., Ташбаева О.С. Особенности липидного и пуринового обмена у детей // Вопр. охр. матер, и детства. 1988.-Т.ЗЗ, №3,- С.38-40.

194. Хандакер А.Х., Курданов Х.А. Современные представления о патогенезе семейной гиперхолистеринемии // Кардиология 1988,- Т.23, №5.-С. 123-128.

195. З.Харди Р. Гомеостаз: Пер. с англ. М.: Мир, 1986.-80с.

196. Харман Г.Г. Современный факторный анализ Пер. с англ.-М.: Статистика, 1972.

197. Хачатрян Т.О. Количественная оценка взаимосвязи показателей состояния здоровья детей и факторов среды // Гигиена и санитария.-1983.-?7.-с. 18-20.

198. Хачатрян Т.О. Методические подходы к изучению комплексного влияния факторов среды на состояние здоровья детей // Гигиена и санитария. -1982. -№7. -с. 48-50.

199. Хеймани Г. Влияние загрязнений атмосферного воздуха на здоровье человека.-В кн.: Загрязнение атмосферного воздуха.-Женева, ВОЗ, 1962.-е. 171-237.

200. Хемминг Р.Б. Численные методы. М.: Наука, 1972.-400с

201. Ходжаева З.С. Морфофункциональное состояние плацентарной системы при синдроме задержки роста плода (диагностика и лечение): Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1985.

202. Ю.Царфис П.Г. Природа и здоровье человека (лечебнопрофилакгические основы курортологии).-М.: Высшая школа,1987.-480 с.

203. И.Цирельников Н.И. Плацентарно-плодовые взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей //Бюлл. СО РАМН. 1996.-№1.-С.71-76.

204. Чаяло П.П. Нарушения обмена липопротеидов. Киев: Здоровье, 1990,- 184с.

205. Черепов Е.М. К методике изучения неспецифической заболеваемости детского населения в связи с загрязненностью атмосферного воздуха // Гит.и сан.-1974.-М-с. 65-68.

206. Чижова Г.В. Гипоксия плода и асфиксия новорожденного, основные методы диагностики и лечения,- В кн.: "Ведение беременности и родов высокого риска: Руководство для врачей"// Под общей ред. Пестриковой Т.Ю.- М.: АО фирма "Релакс", 1994,- С. 132-140.

207. Шабад Л.М. Методы определения и изучения бластомогенности химических веществ. -М. : Медицина. 1970. -240с.

208. Шабалов Н.П. Неонатология,- Издательство "Специальная литература", 1996 (в 2т.).

209. Шалина Р.И. Мембранные нарушения в патогенезе ОПГ-гестоза // Вест.Росс.асс. акуш.-гинекол. 1997,- №1.- С. 16-43.

210. Шалина Р.И., Кущ И.Б., Чехонин В.П. Синтез простагландинов и перекисное окисление липидов у беременных с гестозом //Акуш. и гинекол,-1988.- №6.- С.25-29.

211. Шандала М.Г. Факторы окружающей среды и здоровье детей дошкольного возраста // Вести .АМН СССР. -1979. -№10. -с. 45-49.

212. Шапарова Е.И. Состояние и тенденции материнской смертности в Российской Федерации //

213. Шехтман М.М., Бархатова Т.П. Заболевания внутренних органов и беременность.- М.: Медицина, 1982,- 272с.

214. AI-Muehini A., Al-Najahi S., Rachman M.S., Management of eclampsia: A review of 50 cases // Am. J. Obstet. Gynecol. -1994. -V.14, N 6. -P.405-406.

215. Amon E., Allen S.R., Perie R.H. Acute fatty liver of pregnancy associated with preeclampsia: management of hepatic failure with postpartum liver transplantation //Am. J. Perinat. -1991. -V. 8, N 4. -P. 278-279.

216. Anderson G.D., Libsinits C., Iriis-Hensen B. Dietary habits and serum lipids during first 4 years of life// Acta Paediat. Scand. 1984. -V.62, N2. -P.155.

217. Barton J.R., Sibai B.M. Low-dose aspirin to improve perinatal outcome // Clin.Obstet.Gynecol.-1991. -V.34, N2. -P.251-261.

218. Bashore R.A., Westlake J.R. Plasma unconjugated estriol values in high-risk pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. -1977. -N128 . P. 371.

219. Beck J., Peeters L.L. Pathogenesis of preeclampsia: a comprehensive model // Obstet.Gynecol. SurV.-1998.-V.53,N4.-P.233-239.

220. Bertenson G.S., Gresamta J.L., Webber L.S. High blood pressure in the young // Arm.Ref.Med.-1984.-V.35.-P.353.

221. Brosens J. The utero-placental vessels at term the distribution and extent of physiological changes // Trophobl. Research .-1988.-V.3-P.61-67.

222. Brosens J., Dixon H., Robertson W. Fetal growth retardation and the arteries of the placental bed // Brit. J. Obstet. Gynecol.-1977.-V.79. -P.656-663.

223. Brown M.A., Whithworth J.A. Hypertension in human renal disease II J. Hypertens.-1992.-V. 10, N8,-P.701-712.

224. Brown M.A., Zammit V.S., Mitar D.M. Extracellular fluid volumes in pregnancy induced hypertension // J. Hypertens.-1992.-V. 10,N1 .-P.61 -68.

225. Cambien J., Jacgueson A., Richard J.L. et al. At the level of serum triglycerides a significant predictor of coronary death in "normocholesterolemic" subjects? //Amer. J. EpidimioI.-1986-.V.124,N4.-P.624-632.

226. Camman W.R. Physiological adaptation during pregnancy //Intern. Anesth. Clin. -1990. -V.28. -P.86-94.

227. Campbell S., Kurdi W., Harrington K. Doppler ultrasound of the utero-placental circulation in the early predictions of preeclampsia and intrauterine growth retardation // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 1995,-V.6, N2.-P.29.

228. Candell S.P., Smith S.J., Cooper G.R. Cholesterol-based personal risk assessment in coronary heart disease // Statist. med.-1989.-V.8, N3.-P.295-309.

229. Cararach Y., Monleon J., Andren S„ Coll O. Pregnancy after renal transplantation. A 25 year experience in Spain, hypertension as a risk factor // Clin, and Exp. Hypertens. B.- 1991.-V.10,N1-2,-P.79.

230. Casaria R., Mollo F., Hoffan M. Gestation hypertension and ingress. // Clin, and Exp. Hypertens. B. -1991.-V.10,N1-2.-P.154.

231. Castelli W.P. Cholesterol and lipids in the risk of coronary artery disease.- The Framingham heart study // Can. J. Cordial.- 1988.-4,suppl.A., P.5-10.

232. Chait A. Effects of anti-hypertensive agents on serum lipids and lipoproteins // Amer. J. Med. -1993. -V.86, N1. -P.5-7.

233. Chard T., Yoong A., Macintosh M. The myth of fetal growth retardation at term // Brit. J. Obstet. Gynecol.-1993.-V.100. -P. 1076-1081

234. Cheek T.G., Samuels P. Pregnancy-induced hypertension. In: Datta S. (ed.) Anesthetic and Obstetric management of high-risk pregnancy. Mosby.-1996. -P.386-412.

235. Chesley L.S. Hypertensive disorders in pregnancy. New-York: Appleton. -1978. -136 p.

236. Clark S.L., Cotton D.B., Hankins G.D.V. et al. Handbook of critical care obstetrics // Boston: Blackwell Scientific publication.-1994.-P.118-119.

237. Cross J.C., Werb Z., Fisher S.J. Implantation and the placenta: Key pieces of the developmental puzzle // Scince. -1994. -V.266. -P. 1508-1518.

238. Davison J.M. Kidney function in pregnant women //Amer. J. Kid. Dis. -1987. -V.9. -P.248-252.ro.Dawes G.S., Hougton C.R.S., Redman C.V.G., Visser G.H.A. Pattern of the normal fetal heart rate //

239. Dubinscy L., Zau M., Powell.F. Predicting poor neonatal outcome: a comparative study of noninvasive antenatal testing methods//Am. J. Roentgenol., -1997. -V.168, N 3. P.827-831.

240. Eggena P., Barret J.D. Regulation and functional consequences of angiotensinogen gene expression //J. Hypertens.-1992.-V.10.-P.1297-1311.

241. Eliot R.S. The dynamic of hypertension .-An over view: present practices, new possibilities and new approaches//Amer. Heart.J.-1988.-V.116,N2.-P.583-589.r7.Engels L.H.,1991

242. O.Fadigan A.B., Sealy D.P., Shneider E.F. Preeclampsia: progress and puzzle // Am. Fam. Phys. -1994. -V. 49, N 4. -P.849-856.

243. M.Ferrario C.M. The renin-angiotensin system: importance in physiology and pathology //J.Cardiovasc. Pharmacol.-1990.-V.15. -P.1-5.

244. Friedman S.A., Lubarsky S.L., Ahokas R.A. et al. Preeclampsia and related disorders: Clinical aspects and relevance of endothelin and nitric oxide //Clin.Perinat.-1995.-V.22,N2.-P.343-355.

245. Friedman S.A., Schiff E., Emeis J.J. et al. Biochemical corroboration of endothelial involvement in severe preeclampsia //Am.J.Obstet.Gynecol.-1995.-V.172, N1.-P.202-203.

246. Friedman S.A., Taylor R.N. Pathophisiology of preeclampsia //Clin.Perinat.-1991.-V.18,N4.-P.661-682.

247. Friedman S.A., Vogel M„ Under M et al. Letaler Verlauf eines HELLP-Syndroms //Zent.bl.Gynak.-1990.-Bd.112,N14.-S.925-929.

248. Furuhashi N., Tsujiei M., Kimura H. et al. Plasma endothelin concentrations in normal pregnancy and preeclampsia // Int. J. Feto-Mater.Med.-1992.-V.5,N1.-P.1-6.

249. Gajraj N.M., Hutter C. Serotonin in pre-eclampsia // Brit. J. Anesth. -1996. -V.76. -P.748-749.

250. Gant N.F., Worley R.J. Tension in pregnancy: concept and management // New York: Appleton-century-crafts. -1980. -211 p.

251. J9.Gant N.F., Worley R.J. A clinical test useful for predicting the development of acute hypertension in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. -1980. -N 2. -P. 21.

252. Giles W., Trudinger B.J., Baird P.J. Fetal umbilical artery flow velocity waveforms and placental resistance: pathological correlation // Brit. J. Obstet. Gynecol. -1985. -V. 92. -P-31-38.

253. Goodlin R.S. Severe preeclampsia: Another great imitator//Am. J. Obstet. Gynecol. -1983. -N 6. -P. 747-753.

254. Holst N., Oian P., Aune B et al. Increased plasma levels of vasoactive intestinal polypeptide in preeclampsia // Brit.J.Obstet.Gynecol.-1991. -V.98.-P.803-806.

255. Johja Willey & Sons / Ghichesf'r- New York Brisbane-Toronto, 19784.Kwan et al C., 1994

256. Leduc L., Wassersrum N., Spillman T et al. Baroreflex function in normal pregnancy //Amer.J.Obstet.Gynecol.-1991. -V.165.-P.886-890.

257. Lee J.H. Familial aggregation of blood pressure newborn infants and their mothers // Pediatrics. -1976.-V.58. -P.722-729.

258. Lowe S.A., Macdonald G.J., Brown M.A. Regulation of natriuretic peptide release in pregnancy: responses to posture //Amer. J. Obstet. Gynecol. -1991. -V.165. -P.591-596.

259. Natanson C„ Hoffmann W.D., Suffredini A.F. et al. Anti-cytokine therapies. Selected treatment strategies for septic shock based on proposed mechanisms of pathogenesis // Ann.lnter.Med.-1994. -V.120.-P.771-783.

260. National High Blood Pressure Education Programmer Working Group, report on high blood pressure in pregnancy//Amer.J.Obstet.Gynecol.-1990. -V.163.-P.1689-1712.

261. Page E.W., Christianson R. The impact of mean arterial pressure in the middle trimester upon the outcome of pregnancy // Amer. J. Obstet. Gynecol. -1979. -V.125. -P.740-746.

262. Pagnan A., Cerutti R., Donadon W. et al. Cord blood cholesterol, triglycerides and lipoprotein electrophoresis in 124 Italian infants // Ric. clian e lab.-1976.-N6.-P.259-266.

263. Parer J.T. Handbook of fetal heart rate monitoring 2-nd ed. Philadelphia: W.B Saunders Company. -1997.-P. 36-48.

264. Parrel H. Binflud d@s Milliens auf die Fodorung von Gesundhiftt undkorperlich@r Entwichiung // Z. arrti. Fortbild. -1962. H. 1,- s.30- 36

265. Paul R.H., Suidan A.K., Yeh S.Y. Clinical fetal monitoring //Amer. J. Obstet. Gynecol. -1978. -V.123. -P.206-210.

266. Poranen A.K., Ekblad U., Uotila P. et al. The effect of vitamin C and E on placental lipid peroxidation and antioxidative enzymes in perfuse placenta // Acta Obstet.Gynecol.Scand.-1998.-V.77, N4.-P.372-376.

267. Rettig R. Genetische Disposition bei der primaren Hypertonie// Fortsehr. Med. -1989. Bd.107, N33,-S.709-711.

268. I.Robins S.J., Fasula J.M., Collins M.A., Patton G.M. Cholesterol exchange and synthesis in the liver rat//J. lipid. Res.-1985.-V.26, N10.-P. 1230-1240.

269. Rochelson B., Schulman H., Farmakides G. et al. The significance of absent and diastolic velocity in umbilical artery velocity waveforms//Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - V.156, N5. -P.1213-1218.

270. Rosenfeld L. Aterosclerosis and the cholesterol connection: Evolution of clinical application // Clin. Chem.-1989.-V.35, N4.-P.521-531.

271. Sady M.A., Haydon B.B., Sady S.P. et al. cardiovascular response to maximal cycle exercise during pregnancy and at two and seven months postpartum // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990,- V.163, N5,-P.1181-1185.

272. Sanchez A., Fonseca G., Santibanez G. et al. Cholesterol sérico total y de la fracción lipo proteica de alta densidad: Esutio preliminar en ninos desde recien nacidos hasta 2 anos de edad // ReV.Cubana Radiatr.-1989.-V.61, N3,- P.341-348.

273. Taylor S.L., Lamden M.P., Tapper A. L. Sensitive fluoremetric method for tissue tocopherol analysis

274. Lipids. -1976. -V.11, N7. -P. 530-538. JO.Thaler J. Kol S. Paz N. Use of neural network for the analysis of fetal heart rate records // J. Matern. Fetal Ivest. -1993. -V.3, N3. -P.192.

275. Thaler J., Wiener Z., Itskovitz J., Brandees J.M. Uterine blood patterns in patients with absent or reverse end-diastolic flow velocity in umbilical artery waveforms // J. Matern. Fetal Ivest. -1991. -V.1, N2. -P.83-86.

276. Thomas P. Does blood pressure in pregnancy influence the subsequent blood pressure of the child? //Clin, and Exp. Hypertens. B.- 1989.-V.8.N1.-P.282.

277. Uzan M., Uzan S., Breart G. et al. Can uterine artery velocimetry be a predictor for IUGR and be an indication for ASA treatment? // Fetal.Diagn.Ther.-1992.-V.7.- P.1.4.Van Stiphout, 1987

278. J.Walsh S.W., Wang Y.P. Secretion of lipid peroxides by the human placenta // Am. J. Obstet. Gynecol. -1993. -V.169, N6. P.1462-1466.