Роль неоадъювантной таргетной терапии в лечении больных местно-распространенным раком орофарингеальной зоны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Космынин, Александр Андреевич

  • Космынин, Александр Андреевич
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2013, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.12
  • Количество страниц 113
Космынин, Александр Андреевич. Роль неоадъювантной таргетной терапии в лечении больных местно-распространенным раком орофарингеальной зоны: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.12 - Онкология. Москва. 2013. 113 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Космынин, Александр Андреевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ (Настоящее и будущее в лечении ^ местно-распространенного рака орофарингеальной зоны)

1.1. Статистические данные распространенности рака органов полости рта и ротоглотки

1.2. Химиотерапия плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки

1.3. Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки

1.4. Таргетная терапия в лечении плоскоклеточного рака

1.5. Место таргетной терапии в лечении плоскоклеточного рака ^ головы и шеи

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.1. Методы исследования

2.3. Схемы лечения больных

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИИ (Сравнительная оценка лечения 45 гефитинибом и стандартной химиотерапией)

3.1. Результаты неоадъювантной химиотерапии

3.2. Результаты лучевой терапии

3.3. Эффективность терапии в зависимости от степени дифференцировки опухоли, возраста, общего состояния 51 (ЕСОв)

3.4. Эффективность лечения и безрецидивная выживаемость

3.5. Эффективность лечения и общая выживаемость

3.6. Осложнения и токсичность

3.7. Клинические случаи 71 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 86 ВЫВОДЫ 95 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 96 ПРИЛОЖЕНИЯ . 97 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

AJ1T - аланинаминотрансфераза

АС-ПЦР - аллель специфическая полимеразная цепная реакция

ACT - аспартатаминотрансфераза а-ТФР - а-трансформирующий фактор роста

ВГН - верхняя граница нормы

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

Гр - грей

ИГХИ - иммуногистохимическое исследование

КТ - компьютерная томография

МКА - моноклональные антитела

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НК — нуклеиновая кислота

ОГШ - опухоли головы и шеи

ПРГШ - плоско клеточный рак головы и шеи

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР (HRM) - полимеразная цепная реакция для аппаратов с высокой температурой плавления

РОД - разовая очаговая доза

РТК - рецепторные тирозинкиназы

РЭФР - рецептор эпидермального фактора роста

СОД - суммарная очаговая доза

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

УЗИ - ультразвуковое исследование

EGFR/Her-1 (Epidermal Growth Factor) - эпидермальный фактор роста

NCICTC (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria (CTC)) -общие критерии токсичности, разработанные Национальным Институтом Рака США

RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) - критерии оценки ответа солидных опухолей (пер. с англ.) - клиническая классификация степеней объективного ответа, основанная на изменении линейных размеров новообразования, определяемых лучевыми методами исследования

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль неоадъювантной таргетной терапии в лечении больных местно-распространенным раком орофарингеальной зоны»

Злокачественные опухоли головы и шеи в структуре онкологической заболеваемости составляют 20% [12,36]. В 60% наблюдений диагностируются распространенные формы плоскоклеточного рака орофарингеальной области, характеризующиеся опухолью значительного размера с распространением на окружающие структуры шеи с/без метастазов в регионарные лимфатические узлы и/или отдаленными метастазами (III, IV стадии). Отдаленные результаты лечения этой группы больных остаются неудовлетворительными, поскольку 5-летняя выживаемость при III стадии составляет 20-50%, при IV стадии не превышает 10-30% [128].

Традиционное лечение больных распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) предполагает хирургическое удаление опухоли и/или лучевую терапию, которая при невозможности выполнения операции, используется как самостоятельный метод. В случае комбинированного лечения 5-летняя выживаемость при 1-Й стадиях 65-80%, а у больных, отказавшихся от операции, подвергшихся только лучевой терапии, этот показатель не превышает 18%, а медиана выживаемости - 13,3 месяца. В 60-70% наблюдений после проведенного ранее хирургического или лучевого лечения у больных ПРГШ развиваются рецидивы и/или отдаленные метастазы [104]. В связи с этим все больше возрастает роль системного лечения. Применение неоадъювантной химиотерапии позволяет во многих случаях избежать калечащих операций, большинство из которых носит расширенно-комбинированный характер, что зачастую приводит к значительным функциональным нарушениям и обширным дефектам челюстно-лицевой зоны и требует выполнения сложных реконструктивных операций. Это показывает, насколько данная проблема актуальна, так как от ее решения зависит сохранение или восстановление качества жизни пациентов.

Одним из первых препаратов применяемых при неоадъювантной химиотерапии плоскоклеточного рака орофарингеальной области является метотрексат, применение которого показало некоторую эффективность в лечении, но существенно не увеличило выживаемость. В последнее десятилетие и по настоящее время «золотым стандартом» в лечении больных распространенных форм плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны является химиотерапия цисплатином и 5-фторурацилом, при которых клинический эффект при III - IV стадиях достигается в 60-90%, а полная регрессия в I-II стадиях составляет 20-50% [38]. Попытка лечения препаратами таксанового ряда (паклитаксел, доцетаксел) в монорежиме не показала значимой эффективности, но в комбинации с 5-фторурацилом и препаратами платины, объективный ответ наблюдался в 80-100% наблюдений [13]. Это сочетание сопровождается выраженной токсичностью (нейтропения, мукозиты, диарея, периферическая нейропатия), что не позволяет широко применять лечение данной комбинацией препаратов. Поэтому непрерывно ведется поиск новых способов системного лечения.

В последнее десятилетие наряду с традиционными методами системного лечения распространенных солидных опухолей активно исследуется и уже находит свое применение на практике новое направление - таргетная терапия (от англ. «target»-«MHineHb», «цель»), Таргетные препараты воздействуют на опухоль опосредованно, через молекулы-мишени, находящиеся в опухолевой ткани. Гиперэкспрессия эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor, EGFR/Her-1) отмечена при многих эпителиальных опухолях. А при плоско клеточном раке головы и шеи, по данным разных авторов, она отмечается в 80 - 100%) случаев [142].

Одним из первых таргетных препаратов, прицельно воздействующих на EGFR/Her-1, стал пероральный препарат гефитиниб (ПРЕССА). Данный препарат относится к высокоспецифичным ингибиторам тирозинкиназы EGFR/Her-1, который, воздействуя на внутриклеточную часть EGFR, блокирует процессы фосфорилирования тирозинкиназы, тем самым, препятствуя проведению сигнального каскада к ядру клетки. По данным литературы [103,112] сочетанием цитостатической терапии и таргетного воздействия на опухоль достигается максимальный позитивный эффект.

Таким образом, активный поиск методик комплексного лечения больных, страдающих распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны, продолжается и является актуальной научно-практической задачей.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить результаты неоадъювантной химиотерапии (цисплатин, 5-фторурацил) в сочетании с таргетной терапией гефитинибом в качестве 1-го этапа комплексного лечения у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной области (НЫУстадии) в сравнении со стандартной химиотерапией (цисплатин, 5-фторурацил).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить непосредственную клиническую эффективность применения таргетного препарата гефитиниб (ИРЕССА) в неоадъювантном режиме у больных местно-распространенным (НЫУстадии) плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны на первом этапе комплексного лечения.

2. Оценить глубину лечебного патоморфоза по окончании этапа неоадъювантной химиотерапии.

3. Изучить побочные реакции, осложнения и переносимость применения гефитиниба при неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта, глотки.

4. Сравнить результаты общей и безрецидивной выживаемости в обеих группах больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области.

5. Оценить качество жизни и субъективного состояния, больных на фоне проводимого лечения.

Научная новизна диссертационного исследования заключается в том, что в работе впервые в онкологии: проведена сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии гефитинибом (ИРЕССА) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом и стандартной химиотерапией (цисплатин, 5-фторурацил) у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной области с учетом биологического профиля опухоли;

- проведен мультифакторный анализ проводимого лечения;

- прослежена и изучена динамика безрецидивной и общей выживаемости у больных, получавших таргетную терапию и без нее на фоне стандартной химиотерапии;

- изучена индивидуальная переносимость и токсичность при использовании препарата гефитиниб у больных раком орофарингеальной зоны Ш-1У стадий, качество их жизни.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Доказана непосредственная клиническая и морфологическая эффективность применения гефитиниба у больных, страдающих распространенными формами плоскоклеточного рака полости рта и глотки в неоадъювантном режиме.

Определен алгоритм действий при оценке возможности проведения комплексного лечения больных, имеющих местно-распространенную опухоль орофарингеальной зоны.

Применение гефитиниба позволяет вдвое увеличивать общую и безрецидивную выживаемость в сравнении со стандартной терапией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Терапия гефитинибом в сочетании с препаратами платины и 5-фторурацилом в неоаъювантном режиме увеличивают клиническую эффективность лечения местно-распространенного рака орофарингеальной зоны.

2. Токсичность и переносимость лечения гефитинибом не превышает режимы стандартной терапии.

3. Гефитиниб увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.

Личный вклад автора: Весь представленный в диссертации материал собран, обработан и проанализирован лично автором. Диссертантом самостоятельно проведен анализ 102 медицинских карт стационарного больного, 103 амбулаторных карт больных, страдающих местно-распространенными формами плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны Ш-1У стадии. Проведена сравнительная оценка эффективности лечения с применением таргетного препарата (ИРЕССА), а также переносимость, токсичность, общая и безрецидивная выживаемость. На основании проведенного анализа автором получены данные, которые позволили разработать оптимальный алгоритм лечения данной категории пациентов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (г. Москва, 2009г.), научно-практической конференции «Новейшие технологии в клиническую практику» (г. Москва 2009г.), XXXII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (г. Москва, 20 Юг), XXXIII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (г. Москва, 2011), XV Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, ноябрь 2011г.), IX конференции «Нанотехнологии в онкологии» (г. Москва, 2011г.), «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Москва, 2012г.), IV всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном мире» с международным участием.

Под редакцией академика РАМН Ю.А. Рахманина (Москва, 27-28 сентября 2012г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции коллектива сотрудников кафедр МГМСУ им. А. И. Евдокимова: кафедры онкологии и лучевой терапии, кафедры факультетской хирургии, пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, сотрудников отделений Онкологического Центра Центральной клинической больницы №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД» 02.07.2012г.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений опухолей головы и шеи, радиологии, химиотерапии Онкологического Центра ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД». Полученные результаты включены в методические разработки и учебный процесс кафедры онкологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Материалы диссертации используются при обучении на рабочих местах врачей онкологов, в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и аспирантами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 36 отечественных и 115 зарубежных источников. Представленный материал иллюстрирован 24 таблицами и 17 рисунками, включая 4 диаграммы.

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Онкология», Космынин, Александр Андреевич

выводы

1. При местно-распространенных новообразованиях орофарингеальной области (ТЗ-4?\Г1-ЗМ0) использование неоадъювантной таргетной терапии гефитинибом в комплексе со стандартной химиотерапией препаратами цисплатин и 5-фторурацил позволяет повысить эффективность лечения до 88%, а в 32% случаев добиться полной регрессии опухоли.

2. Лечебный патоморфоз в 1П-1У ст. обнаружен у 72% больных, в то время как в группе стандартного лечения выраженного патоморфоза не наблюдалось. Отмечены более высокие показатели частоты и глубины патоморфоза.

3. Побочные реакции и осложнения в процессе неоадъювантной химиотерапии с применением гефитиниба не превышали частоту и уровень таковых при проведении стандартной полихимиотерапии (различие в показателях недостоверно). Больные хорошо переносят включение гефитиниба в неоадъювантный этап комплексного лечения, что подтверждается показателями ЕСОв.

4. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе гефитиниб+химиотерапия статистически достоверно превосходят таковую выживаемость в группе стандартного лечения.

5. Качество жизни и субъективное состояние больных местно-распространенными формами рака орофарингеальной зоны на фоне проводимой таргетной терапии не снижалось, а в сравнение со стандартной терапией отмечено улучшение общего состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным, имеющим местно-распространенный плоскоклеточный рак орофарингеальной зоны, показано проведение иммуногистохимического исследования опухоли, а также определения мутации рецептора EGFR для определения оптимального лечения.

2. Добавление таргетной терапии (гефитиниб) повышает клиническую эффективность химио- лучевой терапии при лечении больных, страдающих плоскоклеточным раком орофарингеальной области III- IV стадии, что способствует повышению общей и безрецидивной выживаемости, улучшению качества жизни онкологических больных.

3. Проявление акнеподобной сыпи на фоне лечения гефитинибом коррелирует с эффективностью терапии и не приводит к прекращению лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Космынин, Александр Андреевич, 2013 год

1. Бутомо Н. В., Гребенюк А.Н., Легеза В.И. и соав. // Основы медицинской радиобиологии. Под общей ред. И. Б. Ушакова, Санкт - Петербург -Фолиант - 2004г.-С. 387.

2. Важенин А. В. и соав. Результаты работы в Уральском центре нейтронной терапии, опыт работы с предприятиями МинАтомПрома по конверсионным программам. // Вестник РНЦРР Минздрава России. -2004г.-№3.-С. 46.

3. Возный Э.К. и др. Тактика химиолучевого лечения орофарингеальной области // Российский онкологический журнал. — М.: Медицина. 1997. -№6.— С. 52—61.

4. Гарин А. М. // Доцетаксел (таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей-М., 2003. -С. 152.

5. Гарин А. М. // Клиническое значение некоторых противоопухолевых препаратов, производимых в Японии.- М., 1998. С. 149.

6. Гладилина И. А. Сравнительный анализ результатов лучевого и химиолучевого лечения больных раком ротоглотки III IV стадии. // Медицинская радиология и радиационная безопасность.- 2001. - Т.46, № 3. - С. 44-52.

7. Гладилина И. А., Шабанов М.А., Нечушкин М.И. Современные подходы к терапии рака ротоглотки. // Практическая онкология. -2003. Т . 4 , № 1 . -С. 45-50.

8. Гуторов С.Л., Семенов H.H., Загрекова Е.И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9.№22.-С. 12-20.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. и др. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004г. // Вестник Российскогоонкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. 2006г. - №3 -т. 17- приложение 1- С. 49, 61-62, 84-87.

10. Дарьялова C.JL, Бойко A.B. и соавт. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей. // Избранные лекции по клинической онкологии под редакцией акад. РАМН В.И. Чиссова, C.JT. Дарьяловой. -М.- 2000. С. 144-145.

11. Замятин О. А., Клевчук А. В. и др. // Тезисы доклада Пленума PAP совместно с науч. практ. конф. Челябинск, М.: 2002. С. 51-52.

12. Канаев С. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи. // Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. — С. 15-24.

13. Кондратьева А. П. Лучевая терапия злокачественных опухолей. // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, № 10. -С.628-633.

14. Константинова М. М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи. // Практическая онкология. 2003. - Т.4.№ 1. - С. 25-30.

15. Копнин Б. П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения // Практическая Онкология. М., 2002,- №4. С.229-235.

16. Корман Д. Б. // Основы противоопухолевой химиотерапии. М.: Практическая медицина. 2006. С. 282-283.

17. Кропотов М. А. Общие принципы лечения больных раком головы и шеи.// Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. - С. 1-8.

18. Лучевая терапия в лечении рака. // Практическое руководство ВОЗ. М.:-Медицина. - 2000г. - С. 54-91.

19. Лучевая терапия злокачественных опухолей. // Руководство для врачей под ред. Проф. Е.С. Киселевой. М.: Медицина. - 1996г. - с. 96-110.

20. Моисеенко В. М. // Практическая онкология. М., 2002,- №4.С.253-261.

21. Пачес А.И. // Опухоли головы и шеи.- М.: Медицина. -2000. -С. 148.

22. Первый Евразийский конгресс по медицинской физики, Часть 1. // Лучевая терапия. Мед. Физика. 2001. - № 11. С. 11-94.

23. Петровский В. Ю. и др. Сочетанная лучевая терапия рака языка III IV стадии в условиях локальной радиомодификации 5-фторурацилом. // Российский онкологический журнал. - М., Медицина. -2004- №1. С. 17-20.

24. Подвязников С.О., Бяхов М.Ю. Опыт применения таксола в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи // Современная онкология 2002. -Т.4, №3. - С. 126-130.

25. Подвязников С.О., Бяхов М.Ю. Таксол в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи. // Таксол в клинический практике под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Агенство "Полина" 2001. - С. 55-78.

26. Поляков П. Ю. и др. Использование радиосенсибилизирующих свойств 5-фторурацила и платидиама в химиолучевом лечении местно-распространенного рака орофарингеальной зоны. // Российский онкологический журнал. 1996. -№ 1. - С. 27-30.

27. Соловьев М. М. Рак слизистой оболочки полости рта и языка (резервы улучшения результатов лечения). // Практическая онкология.-2003.-Т.4,№1.-С. 31-37.

28. Старинский В.В. и др. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в2000 г. // Российский онкологический журнал. —2002. № 3 . - С. 39-44.

29. Ткачев С. И. и др. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи. // VII Российский онкологический конгресс, 25-27 ноября 2003г., — Москва, 2003.-С. 115-116.

30. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. // Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1997 г. М.: РОНЦ им. Блохина РАМН, 1998.

31. Федотенко С.П. Злокачественные эпителиальные опухоли головы и шеи. // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н. И. Переводчиковой. //- М.: Практическая медицина 2005г. - 182- С. 195.

32. Харченко В.П. и др. Варианты комплексного лечения местно-распространенного рака полости рта и глотки. // Вопросы онкологии. -1999. -Т.45,№2. -С. 172-175.

33. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. // Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1995 году, М., 1997.

34. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. // Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011г. С. 17-19.

35. Adelstein D.J. et al. An Intergroup Phase III Comparison of Standard Radiation Therapy and Two Schedules of Concurrent Chemoradiotherapy in Patiets With Unresectable Squamous Cell Head and Neck Cancer.// J. Clin.Oncol. 2003. -Vol. 21. - P.92-98.

36. Adelstein D.J. Inducttion chemotherapy in HNC // Hematol. Oncol.Clin.Noth. Amer. 1999. - Vol. 13. - P ,689-696.

37. Albanell J., Rojo F., Averbuch S.//J.Clin. 0ncol.-2002. Vol. 20 - P. 110-124.

38. Al-Sarraf M. Head and neck cancer chemotherapy concepts. // Seminars in Oncology. 1988.- Vol.15. № 1. - P.70-85.

39. Al-Sarraf M. Management strategies in head and neck cancer: The role of Carboplatin. // Carboplatin (JM-8): Current Perspectives, and Future Directions. -Philadelphia. 1990.-P.37-39.

40. Ang K.K. Fractionation Effects in Clinical Practice // Textbook of Radiation oncology Ed. Leibel S.A., Phillips T.L. Philadelphia: W.B. Saunders company. 1998.-P.26-41.

41. Arias de la Vega F. Chemoradiotherapy for stage IV, unmetastatic, head and neck cancer. Preliminary results of a prospective, single-institutional, phase II trial. // European Journal of Cancer Supplements. Vol. l.-№5. September 2003. P. 43.

42. Armand J. P., Contean C., Ramires F.J. Cintra. Chemotherapy in head and neck cancer treatment.// 19-th Congress ESMO. Lissabon, 1994. -P. 119-127.

43. Bataini J. Petal. Primary radiotherapy of squamous cell carcinoma of theoropharynx and pharyngolarynx: tentative multivariate modeling system to predict the radio curability of neck nodes. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1988.-Vol.14.-P.635-642.

44. Bernier J. Alteration of radiotherapy fractionation and concurrent chemotherapy: A new frontier in head and neck oncology? // Nature Clinical Practice Oncology. Yune 2005. Vol - 2.P. 305-306.

45. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. // Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally relation between cetuximab-induced rash and survival. www.thelancet.com/oncology Published online November 7, 2009.

46. Bourhis J., A. Etessami et al. New trends in radiotherapy for head and neck cancer.// Annals of Oncology 16.- 2005.- (Supplement 2). P. 255-257.

47. Bourhis J. et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. // Lancet. Aug. 17 2006. - Vol. 368. - P.843-54.

48. Bourhis J. Phase I study of cetuximab (C225) in combination, with cisplatin or carboplatin and 5-fluorouracil (5-FU) in patients (pts) with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R&M SCCHN). //

49. European Journal of Cancer Supplements. Vol. l.№. 5. - September 2003. - P. 34.

50. Brizel D.M. et al. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced hear and neck cancer. // N. Engl*. J. Med. — 2000.- Vol. 338. P.1798-1804.

51. Browman G.P.et al. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy regimen for squamous cell head and neck cancer: A. systematic review of the published literature with subgroup analysis. // Head Neck. 2001. - Vol.23, № 7. -P.579-589.

52. Buesa J.M. et al. Phase II trial of ifosfamide in recurrent and metastatic head and neck cancer. // Annals of Oncology. -1991. Vol.2.№ 2. - P .151-152.

53. Calais G. et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced stage oropharynx carcinoma //J.Natl. Cancer.Inst. 1999. -Vol.91. -P.2081.

54. Caponigro F. et al. A phase II trial of cisplatin, methotrexate, levofolinic acid, and 5-fluorouracil in the treatment of patients with locally advanced, metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. // Cancer. 1999. - Vol.85. №4.-P.952-959.

55. Carol M. // Disease Activated Radiation Therapy: Boron Neutron Capture Therapy. Deja Vu, The plenary report at The 11-th World Congress on Neutron Capture Therapy. Official Program, Westin Hotel-Boston. MA. USA. October 11-12.-2004.

56. Cervellino J. C., C.E.Aranjo, C.Pirisi. Ifosfamide and mesna for the treatment of advanced squamous cell head and neck cancer. // Oncology. —1991.-Vol.48.-P.89-92.

57. Clarke S.J. et al. Open labeb, multi-centre phase II study of raltitrexed ("Tomudex") in patients with inoperable squamous cell carcinoma of head and neck.//Annals of Oncology. 2000. - Vol.11.№ 2. - P.239-241.

58. Conley B. A. et al. Treatment of Advanced Head and Neck Cancer: What Lessons Have We Learned ? // Journal of Clin. One. -2006,- Vol. 24.№ 7.-P.1023-1025.

59. Couteau C.et al. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. // Britain Journal of Cancer. -1999,—Vol.81. -P.457-462.

60. Day G.L. et al. Racial differences in risk of oral and pharyngeal cancer: Alcohol, tobacco, and other determinants. // J. Natl.Cancer. Inst. 1993. - Vol.85. -P.465-473.

61. Degardin M. et al. Phase II trial of oxaliplatin (L-OHP) in advanced, recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. // European Journal of Cancer. 1996. - Vol.32B. - P.278-279.

62. Dische S. et al. A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer.// Radiother Oncol. 1997. - Vol. 44. - P. 123-136.

63. Dreyfuss A.I. et al. Docetaxel: An active drug for squamous-cell carcinoma of the head and neck. // Journal of Clinical Oncology. 1996. - Vol.14. - P. 16721678.

64. Forastiere A. A. et al. Final report of a phase II evaluation of paclitaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. An

65. Eastern Cooperative Oncology Group Trial (PA 390). // Cancer. 1998. -Vol.82. -P.2270-2273.

66. Forastiere A. A. Taxoids in head and neck cancer: the American approach. // Acta. Otorhinolaryngol. Belg. 1999. - Vol.53.№ 3. - P.253-257.

67. Fu K. K. Combined-modalite therapy for head and neck cancer.//Oncology.-1997.-Vol. 11.-P. 1781-1796.

68. Giannessi P.G. A phase I study of day 1 and 8 every three weeks docetaxel infusion. // European Journal of Cancer Supplements.- Vol. l.№. 5. September 2003.P.I76.

69. GlenH.et al. Clinical pharmakinetics of 5-fluorouracil and it's metabolites in plasma, urine and bile // Cancer Research. 1987. - Vol.47, № 8. - P.2203-2206.

70. Grandis J. R., Melhem M. F., Gooding W. E. // J. Natl Cancer Inst. 1998. - V. 90. № 11.-P. 824-828.

71. Hitt R., et al. Phase I-II study of paclitaxel/cisplatin as first-line therapy for locally advanced head and neck cancer. // Seminars in Oncology. 1997. -Vol.24. -P. 19-24.

72. Hong W.K. et al. A prospective randomized trial of methotrexate versus cisplatin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck.//Cancer.-1983 .-Vol.52.-P.206-210.

73. ICRU. REPORT 63. // Nuclear Data for Neutron and Proton Radiotherapy and for Radiation Protection. International Commission on Radiation Units and Measurements. Bethesda. Maryland USA. 2000.

74. Iganej S. et al. Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse. // Head Neck. —2002. Vol.24, № 3. - P.236-246.

75. Inoue A, Kobayashi K, Naemondo M. // Eur. J. Cancer 45 (Suppl.l). 2009. (Abstract 9 LBA).

76. Inuyama Y. et al. Phase II study of UFT for head and neck cancer. // Japan Journal of Cancer Chemotherapy. 1985. - Vol.12. - P.479-484.

77. Iossifova Y. Y. Awareness of people in Varna for risk factors for cancer. // Annals of Oncology 13 -2007 (Suppl. 5): P. 125.

78. Iro H., Konig H.J. Phase III study with pirarubicin in pretreated progressive head-neck neoplasms. // Laryngorhinootologie. 1990. - Vol.69.№ 3. —P.131-134.

79. Jacobs C. et al. A phase HI randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and Neck. // Journal of Clinical Oncology. 1992. -Vol.10. -№ 2,- P.257-263.

80. Jaulerry C.et al. Induction chemotherapy in advanced head and neck tumors, results of two randomized trials. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1992. — Vol.23.-P.483-489.

81. Jian Z. et al. Combination docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil as induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. // European Journal of Cancer Supplements. Vol. 1. №. 5,- September 2003. - P.47.

82. Jones A.S. et al. Improved survival in patients with head and neck cancer in the 1990s. // Clinical Otolaryngology. 1998. - Vol. 23, № 4. -P. 319-325.

83. Kabat G.C. et al. The role of tobacco, alcohol use, and body mass index in oral and pharyngeal cancer. // International Journal of Epidemiology. — 1994. — Vol. 23.-P.1137-1144.

84. Kim E.S., Glisson B.S. et al. Phase II study of combination cisplatin, docetaxel and erlotinib in patients with metastatic/recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). II Abstract 5521. ASCO. 2006.

85. Kish J.A. et al. Cisplatin and 5-fluorouracil infusion in patients with recurrent and disseminated epidermoid cancer of the head and neck. // Cancer.-1984.-Vol.53 .-P. 1819-1824.

86. Landis S.N.et al. Cancer statistics //CA Cancer J. Clin. 1999. - V.49. - P.8-31.

87. Laramore G.E., Coltrera M.D., Karen J.H. Tumors of Head and Neck.// Rubin Ph. Clinical Oncology / Ph. Rubin. 8-th ed. - Philadelphia : W. B. Saunders compani, 2001. - P.405-461.

88. Leborgne F. et al. Accelerated hyperfractionated irradiation for advanced head and neck cancer: effect of shortening the median treatment duration by 13 days. //Head Neck. -2001. -Vol.23, № 8. -P.661-668.

89. Lee J.S., Park K., Kim S.W. // J. Trobac. Oncol.4 (Suppl.l).- 2009. (Abstract PRS.4).

90. Lefebvre J.L., Gospodarowicz M.K.et al. Oral Cavity, Pharynx and Larynx Cancer. // Prognostic Factors in Cancer 2-th ed. -New York: A. John Wiley and sons.2001. - P .151-166.

91. Lomax A.J., Bortfeld T., Goitein G., Debus J., Dykstra C, Tercier P.A., Coucke P.A., Mirimanoff R.O. // Radiotherapy and Oncology. 1999. - Vol. 51 (3). P. 257-271.

92. Lynch T.J., Bell D. W., Sordella R. // N. Engl. J. Med. -2004. -V. 350. P. 2129-2139.

93. Marcial V.A., Pajak T.F. Radiation therapy al one orin combination with surgery on head and neck cancer // Cancer. 1985. Vol.55 (suppl. 9). - P.2259-2265.

94. Martin M. et al. Ifosfamide in advanced epidermoid head and neck cancer.

95. Cancer Chemotherapy Pharmacology. 1993. - Vol.31.№ 4. - P.340-342.

96. Merlano M. Chemotherapy in head and neck cancer. // Eur. J. Cancer. B. Oral. Oncol. 1994. - Vol.30B, № 5. - P.283-289.

97. Merlano M. et al. Gemcitabine, cisplatin, and radiotherapy in squamous cell carcinoma of the head and neck. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1997. -Vol.16. -Abstr.1445.

98. Mukai H. et al. Clinical results of treatment of oral malignant tumors with UFT. // Clin. Studies. 1985. - Vol.62. - P.303-307.

99. Nguyen N. P., Sallah S. Combined chemotherapy and radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancers. // In Vivo. — 2000. —Vol.14, № 1,-P.35-39.

100. Ono M, Kowano M. // Clin.Cancer Res. 2006. - V.12. - P. 7242-7251.

101. Ota K., Taguchi I. Kimura K. Report on nation wide pooled data and cohort investigation in UFT phase II study. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1988. - Vol.22. - P.333-338.

102. Paccagnella A. et al. Phase III trial of initial chemotherapy in stage III or IV head and neck cancers: a study by the Gruppo di Studio sui Tumori della Testa e del Collo. // J. Natl. Cancer. Inst. 1994. - Vol.86. -P.265-272.

103. Paez J. G„ Janne P. A., Lee J. C. // Science. 2004. - V. 304. - P. 1497-1500.

104. Pao W., Miller V., Zakowski M. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2004. - USA. Vol. 101.-P.13306-1331 1.

105. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics. // CA Cancer J Clin.-2005.V. 55(2) P.74-108.

106. Parkin D.M et al. // Cancer incidence in five continents Lyon: IARC. -1992. -V. 6.

107. Pfister D.G. et al. Cisplatin, fluorouracil and leucovorin. Increased toxicity without improved response in squamous cell head and neck cancer. // Arch." Otolaryngol. Head Neck Surg. 1994. - Vol.l20.№ 1. - P.89-95.

108. Pinto L.H., Canary P.C., et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. -Vol.21.-P 557-562.

109. Pivot X. Phase I and pharmacokinetic study of capecitabine and cisplatin in head and neck cancer patients. // European Journal of Cancer Vol. 37.Suppl. 6. -0ctober200.p. 73.

110. Pivot X.et al. Results of two randomized trials comparing nolatrexed (Thymitad™) versus methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer.//Annals of Oncology.-2001.-Vol. 12. №11.-P. 1595-1599.

111. Posner M.R., Hershock D.M., Blajman C.R. et al. // Cisplatin and Fluorouracil Alone or with Docetaxel in Head and Neck Cancer. New Engl J Med. 2007. Vol. 17. P. 21-31.

112. Pradier O., Ambrosch P. Hyperfractionated irradiation with concurrent chemotherapy (Carboplatinum) for locally advanced head and neck cancer.//European Journal of Cancer.- Vol. 37. Suppl. 6. October 2001. P. 107.

113. Radiotherapy in Cancer Management. //Apractical manual. University Press. Cambridge. 1997. -P.335.

114. Rivera F., Garcia-Castano A., Vega N., et al. Cetuximab in metastatic or recurrent head and neck cancer: the EXTREME trial. // Expert Rev. Anticancer Ther. -2009. Vol. 9(10). P. 1421-1428.

115. Rowland K.M.et al. Cisplatin and 5-FU infusion chemotherapy in advanced, recurrent cancer of the head and neck: An Eastern Cooperative Oncology Group Pilot Study. // Cancer Treat. Rep. 1986. - Vol.70. - P.461-464.

116. Schneider M. Chemotherapy of epidermoid cancer of the oropharyngeolaryngeal region. // Rev. Prat. 1995. - Vol.45.№ 7.-P.839-842.

117. Schoffski P. et al. A promising regimen for treatment of squamous-cell carcinoma of the head and neck: docetaxel and cisplstin. //21 th Congress of the European Society for Medical Oncology. Vienna. 1996. — Abstr.P.373.

118. Schrijvers D. et al. Phase I-II study with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. // Abstracts and Proceedings from ECCO. Vienna. 1999. -Absrt.P.614.

119. Schwartz G. et al. Neoadjuvant Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy for Organ Preservation in Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1999. - Vol.18. -P.157.

120. Sheino N. et al. // Dose Calculations in "Dose-Supplementary" Therapy of Cancer, 11-th World Congress ot Neutron Capture Therapy. 11-15 October 2004. Boston. MA.USA. Abstracts. P. 48.

121. ShinD.M.et al. Role of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.//Seminars in Oncology. 1998. -Vol.25, (suppl.4). - P.40-48.

122. Skladowski K. et al. Randomized clinical trial on 7 day continuous- accelerated in adition (CAIR) of head and neck cancer- report on 3-year tumor control and normal tissue toxicity // Radiother. 0ncol.-2000- Vol.55.-P. 101-110.

123. Steward D., Cripps M.C., Lamothe A. Doxorubicin plus metronidazole in the treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.// American Journal of Clinical Oncology. 1993. -Vol.16. № 2.-P.1 13116.

124. Stuschke M., Thames H.D. Hyper-fractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1997. Vol.37. -P.259-267.

125. Tubiana-Mathieu N. et al. Clinical results of docetaxel and 5-fluorouracil in metastatic/recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck.//Abstracts and Proceedings from ECCO. Vienna. 1999. - Abstr. P. 604.

126. Van Den Brande J. A phase II feasibility study of concurrent radiotherapy and gemcitabine for patients with cancer of the head and neck.// European Journal of Cancer Supplements. Vol. 1. № 5. -September 2003.P.46.

127. Venmorven J. B. // J.clinical oncology. 2007. - V.25. № 16.- P.2171-2177.

128. Vermorken J. B. Medical treatment in head and neck cancer. // Annals of Oncology.-2005. V.16 (Supplement 2). P. 258-264.

129. Vermorken J. B., Mesia R., Rivera F. // N. Engl. J. Med. 2008. - V. 359. №11,- P. 116-1127.

130. Vernham G. A., Crowther J. A. // Clin. Otolaryngol Allied Sci. -1994. V. 19. -P. 120-124.

131. Vokes E.E. et al. Head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 1993. -Vol.328, № 3 . - P. 184-194.

132. Volling P. The status of sequential chemo-/radiotherapy in inoperable head and neck cancers. Personal results and review of the literature. // HNO. —1991. -Vol.39, № 7. -P.254-259.

133. Wheeler R. H., Jacobs C. et al. Chemotherapy of patients with recurrent head and neck cancers // Carcinomas of the Head and Neck: Evaluation and Management Boston, Kluwer Academic Publishers. -1990.- P.l71-193.

134. Wingo PA, Tong T„ Bolden S. // CA Cancer J Clin. 1995,- V. 45 - P. 8-30.

135. Zucker G., Gatot A., Reicbntbal E. // Crania resection for osseus anterior skull base tumor. Int. Base Congress, San-Diego, California 1996 - P. 131.e/'

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.