Роль синдрома инсулинорезистентности у больных с хронической болезнью почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Леванковская, Елена Игоревна

• Леванковская, Елена Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Леванковская, Елена Игоревна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Роль инсулинорезистентности (ИР) в развитии почечного поражения.

1.2 Роль гормонов жировой ткани в механизмах почечного поражения.

1.3 Роль эндотелиальной дисфункции в поражении почек.

1.4 Роль хронического системного воспаления в поражении почек.

1.5 Роль оксидативного стресса в поражении почек.

1.6 Роль нарушений липидных нарушений в поражении почек.

1.7 Клинические исследования, доказывающие роль инсулинорезистентности в поражении почек.

1.8 Клиническая эффективность сулодексида.

1.9 Клиническая эффективность метформина.

1.10 Применение метформина у больных с ХБП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль синдрома инсулинорезистентности у больных с хронической болезнью почек»

Важность проблемы хронической болезни почек (ХБП) обусловлена прежде всего высоким риском сердечнососудистой заболеваемости и смертности, которые усиливаются при усугублении дисфункции почек и в целом определяют прогноз больных с ХБП (Hypertension Détection and Follow-up Program (19711982), Heart Outcomes Prévention Evaluation (1993-1999), Framingham Heart study (1971-2003), Multiple Risk Factor Intervention Trial (1973-1982)) [135,153,174].

Результаты многоцентровых проспективных исследований (Modification of Diet in Rénal Disease study (1989-1991), Atherosclerosis Risk in Communities study (1987-1995), Third National Health and Nutrition Survey (1988-1994)) свидетельствуют о том, что метаболический синдром (МС) может быть самостоятельной причиной развития ХБП [77,143,145].

В ряде исследований было показано, что поражение почек у пациентов с МС проходит ряд последовательных стадий: гиперфилътрации - ранней и потенциально обратимой стадии ХБП, нормофилътрации и последующей гипофильтрации (с развитием хронической почечной недостаточности) [18,31, 152,175,187].

Установлена прямая связь ключевого компонента МС, представленного инсулинорезистентностью (ИР) в сочетании с вторичной гиперпродукцией инсулина, с показателями почечного процесса - скоростью клубочковой фильтрации и альбуминурией [17,32,76,125].

Однако вопрос о влиянии ИР на темпы прогрессирования нефропатии у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек в настоящее время изучен недостаточно. Результаты единичных клинических исследований, включающих больных идиопатической Ig-A нефропатией, хронической посттрансплантационной нефропатией, рассматривающих отдельные стадии ХБП, говорят о дополнительном вкладе ИР в прогрессирование почечного поражения [116,154].

Определение влияния ИР на течение хронических иммуновоспалительных заболеваний почек и изучение потенциального эффекта фармакологической коррекции ИР в отношении почечных показателей (метформином, непосредственно снижающим ИР, и сулодексидом, обладающим метаболической и ангиопротективной активностью) позволит уточнить роль ИР в прогрессировании ХБП и расширить возможности нефропротективной терапии, в первую очередь, у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и метаболическим синдромом.

Цель исследования Оценить влияние инсулинорезистентности на течение (скорость прогрессирования) хронических иммуновоспалительных заболеваний почек.

Задачи исследования

1. Сравнить скорость снижения СКФ в двух группах больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек при наличии и в отсутствии инсулинорезистентности.

2. Изучить характер связи инсулинорезистентности (индекс НОМА, сывороточный уровень С-пептида) и СКФ на ранних стадиях ХБП л

СКФ>60 мл/мин/1,73м ) и при снижении фильтрационной функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73м2).

3. Определить связь маркеров инсулинорезистентности и СКФ с воспалительными (С-РБ, ПАИ-1) и метаболическими (ОТ, ИМТ, дефицит адипонектина) факторами сосудистого и почечного поражения.

4. Изучить влияние фармакологической коррекции инсулинорезистентности (комбинация метформина и сулодексида) на течение хронических иммуновоспалительных заболеваний почек, а также динамику воспалительных и метаболических факторов сосудистого и почечного поражения.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и наличием инсулинорезистентности (ИР) ранняя стадия почечной болезни характеризуется состоянием гиперфильтрации с последующим более быстрым развитием хронической почечной недостаточности (в отличие от больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек без ИР).

2. На разных стадиях ХБП инсулинорезистентность (ИР) по-разному связана с показателем СКФ: 0

1) на ранних стадиях (СКФ>60 мл/мин/1,73м ) ИР прямо коррелирует с показателем СКФ и наличием гиперфильтрации,

2) на поздних стадиях (СКФ<60 мл/мин/1,73м ) связь имеет обратный характер: прогрессирование ХБП сопровождается нарастанием ИР с развитием «вторичного» синдрома инсулинорезистентности.

3. инсулинорезистентность (ИР) связана с нарушением функции почек через ряд системных механизмов сосудистого поражения (воспалительного и метаболического характера), которые проявляются абдоминальным ожирением (увеличение показателей ОТ, ИМТ, наличие АГ), а также высоким уровнем маркеров системного воспаления (С-РБ, ПАИ-1) в сочетании с относительным дефицитом адипонектина.

4. Фармакологическая коррекция инсулинорезистентности (метформином и сулодексидом) ведет к снижению уровня маркеров воспаления и улучшению показателей почечного процесса.

Научная новизна исследования

Впервые у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек проведено исследование влияния инсулинорезистентности (ИР) и ее фармакологической коррекции (метформин в комбинации с сулодексидом) на показатели почечного процесса, а также воспалительные и метаболические факторы сосудистого и почечного поражения.

Практическая значимость Полученные результаты позволяют уточнить роль ИР в формировании ХБП и обосновать целесообразность включения в схему лечения больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек препаратов, действие которых направлено на коррекцию инсулинорезистентности (ИР).

Реализация результатов исследования Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М. Тареева ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Университетская Клиническая больница N 3), а также используются в учебном процессе кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова. Основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первый МГМУ имени И.М.Сеченова.

Публикации

Материалы диссертации были доложены на VII съезде Научного Общества Нефрологов России (г. Москва, октябрь, 2010 год), на пленуме Научного Общества Нефрологов России (г. Ульяновск, ноябрь, 2012 год). По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «материалы и методы исследования», «результаты собственного исследования» и «обсуждение полученных результатов», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 206 источников, из которых 51 работа отечественных и 155 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Леванковская, Елена Игоревна

Выводы:

1) При анализе данных 81 больного хроническими медленно прогрессирующими заболеваниями почек (больные ХГН составили 91% (п=74), 9% - больные хТИН (п=7)), в группе больных моложе 30 лет с наличием ИР выявлено развитие гиперфильтрации на начальных стадиях ХБП (СКФ 124,4±40,3 мл/мин/1,73м"), что не наблюдается у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек без ИР (СКФ 87,8±2,8 мл/мин/1,73м ,р=0,05). Развитие гиперфильтрации связано с последующим более быстрым достижением уровня СКФ<60 мл/мин.

2) Наличие инсулинорезистентности (ИР) у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек, наряду с возрастом, является самостоятельным фактором риска снижения СКФ и более раннего развития хронической почечной недостаточности (многофакторный анализ: р-0,02 - индекс НОМА, р=0,01 - возраст, р>0,08 - протеинурия).

3) Связь ИР (индекс НОМА, содержание С-пептида) с показателем СКФ на протяжении развития нефропатии имела «и»- образную форму: выявлена положительная корреляция на ранних этапах ХБП (СКФ>60 мл/мин/1,73м : г=0,3 р—0,02) и отрицательная корреляция при снижении фильтрационной функции почек

СКФ<60 мл/мин/1,73м , г=0,3 /?=0,04). Нарастание признаков ИР по мере прогрессирования нефропатии свидетельствует о развитии «вторичного» синдрома инсулинорезистентности.

4) Маркеры ИР прямо коррелируют с уровнем системного воспаления (С-РБ: г=0,3 />=0,01; ПАИ-1: г=0,3 /?=0,03); показатель СКФ обратно коррелирует с уровнем адипонектина (г=-0,4 /7=0,01), что указывает на патогенетическое значение воспалительных и метаболических факторов, ассоциированных с синдромом инсулинорезистентности, в механизмах прогрессирования нефропатии.

5) Лечение больных метформином и сулодексидом в сочетании со стандартной нефропротективной терапией в течение 6 месяцев приводило к коррекции ИР (снижение индекса НОМА на 53,3% р= 0,02) и положительным изменениям в течении нефропатии: тенденции к снижению протеинурии (-16% р-0,07) и повышению СКФ (11,0%, р=0,07), рСКФ (9,7%, р=0,01) с нормализацией воспалительных и метаболических показателей (ОТ -1,5% р=0,02; ИМТ -2,0 % р=0,01; ПАИ-1 -82% р=0,04; уровень адипонектина 30,6%/?=0,03).

Практические рекомендации:

1. Больным хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек, как при наличии МС, так в его отсутствие, может быть рекомендовано определение индекса НОМА и сывороточного содержания С-пептида для выявления инсулинорезистентности (ИР) и определения групп высокого риска прогрессирования ХБП.

2. У больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и признаками МС необходимо рассматривать гиперфильтрацию как один из факторов прогрессирования нефропатии, связанный с наличием ИР и подлежащий коррекции.

3. В случае подтверждения наличия ИР в программу лечения необходимо включать препараты, способствующие улучшению чувствительности тканей к инсулину.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Леванковская, Елена Игоревна, 2013 год

1. Батюшин М.М., Галушкин A.A., Поганева В.Н., Асрумян Э.Г., Литвинов

2. A.C., Садовничая H.A., Цветков Д.С., Руденко J1. И. Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) новые перспективы в нефропротективной терапии. Клиническая нефрология 2012; 3: 56-61.

3. Боброва Л.А. Поражение почек при наследственных и приобретенных тромбофилиях. Авторефер. дис. канд. мед. наук. М.: 2010.

4. Гурьева И.В. Общее руководство Международной Диабетической Федерации по сахарному диабету 2 типа (краткое изложение). Сахарный диабет 2007; 4: 54.

5. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Клебанова Е.М., Креминская

6. B.М. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета. Пособие для врачей. М.: Министерство здравоохранения и социального развития РФ ГУ эндокринологический научный центр; 2005. С. 345.

7. Дедов И. И., Бутрова С. А., Мищенко Б. П., Дзгоева Ф. X. Применение метформина (Сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения Проблемы эндокринологии 2000;5(46):25-29.

8. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. (ред.). Ожирение. М.: Медицинское информационное агентство; 2004. С. 21-156.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг; 2000. С. 12-121.

10. Dedov I., Shestakova М., Vorontzov A., Palazzini Е. A randomized, controlled study of sulodexide therapy for the treatment of diabetic nephropathy Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2295-2300.

11. Демидова И.Ю., Селиванова В.В., Аметов A.C. Роль жировой ткани в развитии метаболических нарушений у больных с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением. Тер. Архив; 2006: 11: 64-69.

12. Демидова И.Ю., Горохова Т.В. Механизм действия и клиническое применение метформина (Сиофор): обзор литературы. Фарматека 2009; 17:10-15.

13. Долгов В.В. Селиванова A.B., Ройтман А.П., Щетникович К.А., Аметов A.C., Демидова Т.Ю., Ильин A.B. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов. Метаболический синдром, сахарный диабет. М.:Триада; 2006.С.24-29.

14. Долгов В.В. Селиванова A.B. Биохимические исследования в клинико-диагностических лабораториях ЛПУ первичного звена зравоохранения. М.: Витал диагностике; 2006. С. 23-35.

15. Зилов A.B., Терехова А.Л. Метформин 50 лет в клинической практике. Лечащий врач 2008; 3: 16-19.

16. Зилов A.B., Шмидт О.М. Патогенетическое лечение сахарного диабета 2 типа в дебюте. РМЖ 2006; 6: 472-475.

17. Зилов A.B. Метформин патогенетический препарат первой линии в лечении СД 2 типа. Трудный пациент 2008; 6(12): 24-28.

18. Крячкова A.A. Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 2011.

19. Козловская Л.В., Буланов М.Н., Гладкая A.A., Конечная Е.Я., Нанчикеева М.Л. Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью. Тер. архив 2004;9:29-34.

20. Кулина Е.В., Османов И.М., Воздвиженская Е.С. Специфические адипокины при стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей. Клиническая нефрология. 2011; 4: 24-25.

21. Кутырина И.М. Крячкова A.A., Савельева С.А., Шестакова М.В. Роль альдостерона в поражении почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. Клиническая нефрология 2010; 4: 34-38.

22. Кутырина И.М., Шестакова М.В., Савельева С.А., Крячкова A.A. Вклад ожирения в поражение почек у больных с сахарным диабетом 2 типа. Тер. архив 2010; 6:21-25.

23. Кутырина И.М., Шилов Е.М., Новикова М.С. Современные методы определения скорости клубочковой фильтрации у лиц с нормальной и избыточной массой тела. Тер. архив. 2010; 3: 67-7.

24. Ли O.A. Клиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в ткани почки и моче при хроническом гломерулонефрите. Дис. канд. мед. наук. М.: 2011. С.73-77, 87-97.

25. Ли O.A., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Концентрация в моче матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов как показатель, характеризующий течение хронического гломерулонефрита. Клиническая нефрология. 2009; 1: 50-54.

26. Мкртумян A.M. Метформин с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) высокоэффективный и безопасный препарат первой линии в лечении сахарного диабета 2 типа. РМЖ 2011; 13: 838-841.

27. Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Моисеев C.B., Фомин В.В. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. архив; 2004; 6: 39-47.

28. Мухин H.A., Фомин В.В., Моисеев C.B., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия 2007; 5(9): 35-39.

29. Мухин Н. А., Фомин В. В., Сагинова Е. А. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении. Вестн РАМН 2006; 12: 25-31.

30. Нанчикеева М.Л. Ранняя стадия поражения почек у больных гипертонической болезнью: клиническое значение, принципы профилактики. Автореф. дисс. доктор мед. наук М.: 2010.

31. Новикова М.С. Влияние андрогенодефицита и его коррекции на поражение почек у мужчин с метаболическим синдромом. Дис. канд. мед. наук. М.:2010. С. 38-49, 65-89.

32. Новикова М. С., Калинченко С. Ю., Борисов В. В. Метаболический синдром и хроническая болезнь почек: роль возрастного андрогенного дефицита. Новые подходы к лечению. Тер. архив 2008; 80(10): 41-46.

33. Новикова М.С., Титова Ю.А., Шилов Е.М., Калинченко С.Ю. Скорость клубочковой фильтрации у мужчин с метаболическим синдромом. Нефрология и диализ 2007; 3(9): 341-345.

34. Ройтберг Т.Е. (ред). Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ; 2007. С. 19-28.

35. Савельева С.А. Вклад ожирения в поражение почек у больных с сахарным диабетом 2 типа. Дис. канд. мед. наук. М.: 2010. С. 13-14, 49-60.

36. Савельева С. А., Крячкова А. А., Курумова К. О., Шамхалова М.Ш. Кутырина И.М., Шестакова М.В. Ожирение фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахар, диабет 2010; 2: 45-49.

37. Сагинова Е.А. Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных ожирением. Автореф. дис. канд. мед. наук М.: 2005.

38. Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М. Современные представления о поражении почек при ожирении. Клиническая нефрология 2010; 2: 66-71.

39. Сагинова Е. А., Федорова Е. Ю., Фомин В. В., Моисеев С. В., Минакова Е. Г., Гитель Е. П., Самоходская JI. М., Кутырина И. М., Мухин Н. А. Формирование поражения почек у больных ожирением. Тер. архив 2006; 78(5): 36-41.

40. Северина A.C., Галицина H.A., Парфенова Е.В., Пахомова Е.А., Цоколева З.И.,Велиткевич Е.А., Ратнер Е.И., Шестакова М.В. Роль дисфункции эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий. Пособие для врачей, М.: 2007. С.20.

41. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В., Жмеренецкая Е.В. Состояние микроциркуляции и микроальбуминурия у больных артериальной гипертензией. Клиническая нефрология 2010; 2: 46-49.

42. Смирнов A.B., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология; 2005; 9(3): 7-15.

43. Смирнова О.М. Кононенко И.В. Гюкофаж в настоящем и будущем. Проблемы эндокринологии 2010; 56(5): 43-51.

44. Тугушева Ф.А., Зубина И.М., Митрофанова О.В. Окисидативный стресс и хроническая болезнь почек. Нефрология 2007; 11(3): 29-47.

45. Федорова Е.Ю. Ранние маркеры поражения почек при ожирении. Дис. канд. мед. наук. М.: 2006. С. 9-28, 92-98.

46. Федорова Е.Ю., Кутырина И.М. Механизмы прогрессирования поражения почек при ожирении. Нефрология и диализ 2006; 8(2): 102-111.

47. Фонсека В. (ред.). Метаболический синдром. М.: Практика; 2011. С. 30-31, 191-228.

48. Шварков С.Б., Шилов Е.М., Новикова М.С., Акарачкова Е.С., Белобородова A.B., Горностаева Е.Ю. Вегетативный дисбаланс у больных с метаболическимсиндромом: роль в развитии гиперфильтрации раннего маркера поражения почек. Тер. архив 2010; 6: 49-53.

49. Шилов Е.М. (ред.). Нефрология. М.: Геотар-Медиа; 2008. С. 605-616.

50. Abrass С.К. Cellular lipid metabolism and the role of lipids in progressive renal disease. Am J Nephrol 2004; 24:46-53.

51. Aekplakorn W., Srivanichakorn S., Sangwatanaroj S. Microalbuminuria and metabolic risk factors in patients with type 2 diabetes in primary care setting in Thailand. Diabetes Res Clin Pract 2009; 84(1): 92-98.

52. Akbar D.H. Effect of metformin and sulphonylurea on C-reactive protein level in well-controlled type 2 diabetics with metabolic syndrome. Endocrine 2003; 20: 215218.

53. Alessi M., Juhan-Vague I. PAI-1 and the Metabolic syndrome: Links, causes, and consequences. Arterioscler Tromb Vase Biol 2006; 26(10): 2200-2207.

54. Allison A. Eddy, Fogo A.B. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and mechanisms of action. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2999-3012.

55. Anastassios P., Nandini A.J., Greenberg A.S. Adipocytokines and Insulin Resistance. Journal of Clin Endocrinol Metab 2004; 89(2): 447-452.

56. Anastasio P., Spitali L., Frangiosa A., Molino D., Stellato D., Cirillo E., Pollastero RM., Capodicasa L., Sepe J., Federico P., Gaspare De Santo N. Glomerular filtration rate in severely overweight normotensive humans.

57. Am J Kidney Dis 2000; 35: 1144-1148.

58. Anfossi G., Cavalot F., Massucco P., Mattiello L., Mularoni E., Hahn A., Trovati M. Insulin influences immunoreactive endothelin release by human vascular smooth muscle cells. Metabolism 1993; 42: 1081-1083.

59. Bailey, C.J., Campbell, I.W., Chen J.C.N., Davidson J.A., Howlett H. C.S., Ritz P. Metformin. The gold standard. UK.: John Wiley and Sons, Ltd. 2007. 77-89, 117130.

60. Bang K., Chin H.J, Chae D.W., Joo K.W., Kim Y.S, Ju K.D, Kim H, Ahn C, Oh K.H. Anti-Proteinuric Effect of Sulodexide in Immunoglobulin A Nephropathy. Yonsei Medical Journal 201; 52: 588-594.

61. Becker B, Kronenberg F, Kielstain JT, Haller H, Morath C., Ritz E, Fliser D. Renal insulin resistance syndrome? Adiponectin and cardiovascular events in patients with kidney disease: the mild and moderate kidney disease study.

62. J Am Soc Nephrol 200; 16: 1091-1098.

63. Benck U, Haeckel S, Clorius J.H, van der Woude F.J. Proteinuria-lowering effect of heparin therapy in diabetic nephropathy without affecting the rennin-angiotensin-aldosterone system. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 58-67.

64. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese V.M. A controlled prospective study of the effects of atorvastatin on proteinurea and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41: 565-570.

65. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Targher G, Alberiche M, Bonadonna R.C, Muggeo M. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Bruneck study. Diabetes 1998; 47: 1643-1649.

66. Briggs J.P, Schnermann J. The tubuloglomerular feed-back mechanism: Functional and biochemical aspects. Ann Rev Physiol 1987; 49: 251-73.

67. Briley L.P, Szczech L.A. Leptin and renal disease. 2006 Semin Dial; 19: 54-59

68. Calabrese A.T., Da Pos S.V., Swanson D., Rao R.H. Evaluation of prescribing practices. Risk of lactic acidosis with metformin therapy. Arch Intern Med 2002; 162(4): 434-437.

69. Chagnac A., Weinstain T., Korzets A., Ramadan E., Hirsch J., Gafter U. Glomerular hemodynamics in severe obesity 2001; 12: 1211-1217.

70. Chakraborty A., ChowdHyry S., Bhattacharyya M. Effect of metformin on oxidative stress, nitrosative stress and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2011; 93(1): 56-62.

71. Cheang K.I., Huszar J.M., Best A.M., Sharma S., Essah P.A., Nestler J. Long-term effect of metformin on metabolic parameters in the polycystic ovary syndrome. Diab Vase Dis Res 2009; 6(2): 110-119.

72. Chen J., Muntner P., Hamm L. L., Jones D. W., Batuman V., Fonseca V., Whelton P.K., He J. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004; 140: 167-139.

73. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephron 2003; 14: 469-477

74. Colagium S., Flack J., Barker G., Harris M., Guthrie R., Colman P., Dichinson S. National Evidence Based Guideline for Blood Glucose control in type 2 diabetes 2009; 121-128.

75. Deckret T., Feldt-Rasmussen B., Borch-Jonsen K., Jensen T., Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetologia 1989;32(4):219-226.

76. De Fronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The multicenter metformin group. N Engl J Med 1995; 333(9):541-549.

77. Dengel D., Goldberg A. et al. Insulin resistance, Elevated Glomerular Filtration Fraction, and Renal Injury. Hypertention 1996;28:127-132.

78. Durina J, Remkova A. Prothrombotic state in metabolic syndrome. Bristal Lek Listy 2007;108(6):279-280.

79. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet 1998;352:854-865.

80. Eynatten M., Liu D., Hock C., Oikonomou D., Baumann M., Allolio B., Korosoglou G., Morcos M., Campean V. UrinaryAdiponectin Excretion A Novel Marker for Vascular Damage in Type 2 Diabetes. Diabetes 2009;58(9): 2093-2099.

81. Faber D., Groot P., Visseren F. Role of adipose tissue in haemostasis, coagulation and fibrinolysis. Obes Rev 2009;10:554-563.

82. Fliser D., Pacini G., Engelleiter R., Kautzky-Wilier A., Prager R., Franek E., Ritz E. Insulin resistance and hyperinsulinemia are already present in patients with incipient renal disease. Kidney International 1998;53:1343-1347.

83. Fowler J., Krueth S., Bernlohr D., Katz S. Renin dynamics in adipose tissue: adipose tissue control of local renin concentrations. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;296(2):343 350.

84. Fujita H., Morii T., Koshimura J. Possible relationship between adiponectin and renal tubular injury in diabetic nephropathy. Endocrine J 2006;6:745-752.

85. Gambaro G., Kinalska I., Oksa A., Pont'uch P. Oral Sulodexide Reduces Albuminuria in Microalbuminuric and Macroalbuminuric Type 1 and Type 2 Diabetic Patients: The Di.N.A.S. Randomized Trial. J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625.

86. Gambaro G., Kong N.C.T. Glycosaminoglycan treatment in glomerulonephritis? An interesting option to investigate. J Nephrol 2010;23 (03):244-252.

87. Gambaro G., Venturini AP, Noonan DM, Fries W., Re G., Garbisa S., Milanesi C., Pesarini A., Borsatti A., Marchi E. Treatment with glycosaminoglycan formulation ameliorates experimental diabetic nephropathy. Kidney int 1994; 46:797-806.

88. Ghanim H., Aljada A., Daoud N., Deopurkar R., Chaudhuri A., Dandona P. Role of inflammatory mediators in the suppression of insulin receptor phosphorylation in circulating mononuclear cells of obese subjects. Diabetologia 2007;50:278-285.

89. Grant, P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes and Metabolism 2003;29:6s44-6s52.

90. Guan Y. Peroxisome proliferator-activated receptor family and its relationship to renal complications of the metabolic syndrome. J Am Soc Nephrol 2004; 15:28012815.

91. Guichard C., Moreau R., Pessayre D et al. NOX family NADPH oxidases in liver and pancreatic islets: A role in the metabolic syndrome and diabetes? Biochem Soc Trans 2008;36:920-929.

92. Hall JE: Mechanisms of abnormal renal sodium handling in obesity hypertension Am J Hypertens 1997; 10:49S-55S.

93. Harvey S., Miner J. Revisiting the glomerular charge barrier in the molecular era. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17(4):393-398.

94. Haban P., Simoncic R., Zidekova E., Ozdin L. Role of fasting serum C-peptide as a predictor of cardiovascular risk associated with the metabolic X-syndrome. Med Sci Monit 2002;8(3):CR175-179.

95. Hattori Y., Suzuki K., Hattori S., Kasai K. Metformin inhibits cytokine-indused Factor kB activation via AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. Hypertension 2006;47:1183-1188.

96. Herrington W.G., Levy J.B. Metformin: Effective and safe in renal disease? Int Urol Nephrol 2008;40(2):411-417.

97. Hoehner C., Greenlund K., Rith-Najarian S. et al. Association of the insulin resistance syndrome and microalbuminuria among nondiabetic native Americans. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1626-34.

98. Holmes Jr, D.R., Fitzgerald P.J., Goldberg S., Lablanche J.M., Lincoff A.M., Savage M., Serruys P.W.J.C., Willerson J.T., Granett J.R., Chan R., Shusterman N.H.,

99. Poland M. The PRESTO (Prevention of restenosis with tranilast and its outcomes) protocol: a double-blind, placebo-controlled trial. Am Heart J 2000; 139:23-31.

100. Horton JD. Sterol regulatory element-binding proteins: Transcriptional activators of lipid synthesis. Biohem Soc trans 2002;30:1091-1095.

101. Jansson P. Endothelial dysfunction in insulin resistance and type 2 diabetes. J Intern Med 2007;262:173-183.

102. Jiang T., Liebman SE., Lusia MS., Li J., Levi M. Role of altered renal lipid metabolism and the sterol regulatory element binding proteins in the pathogenesis of age-related renal disease. Kidney Int 2005; 68:2608-2620.

103. Johannes F.E.M., Hertzel C. G., Dulau-Florea I., Lonn E. Cardiovascular risk in patients with mild renal insufficiency. Kidney Intern 2003;63(S): 192-196.

104. Kaartinen K., Syrjanen J., Harmoinen A., Porsti I., Pasternack A., Huhtala H., Niemela O., Mustornen J. Insulin resistance and the progression of IgA glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:778-789.

105. Kamari Y., Avni I., Grossman E. Adiponectin a novel anti-atherogenic factor in the metabolic syndrome: mechanisms of action and therapeutic potential. Vascular Disease Prevention 2005;2:107-114.

106. Kamijo A., Kimura K., Sugaya T., Yamanouchi M., Hase H., Kaneko T., Hirata Y., Goto A., Fujita T., Omata M. Urinary free fatty acids bound to albumin aggravate tubulointerstitial damage. Kidney Int 2002;62:1628-1637.

107. Karastergiou K., Mohamed-Ali V., Jahangiri M. Kaski J.C. Adiponectin for prediction of cardiovascular risk? Br J Diabetes Vase Dis 2009;9:150-154.

108. Katz A., Van-Dijk D.J., Aingom H., Erman A., Davies M., Darmon D., Hurvitz H., Vlodavsky I. Involvement of human heparanase in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Isr Med Assoc J 2002;4:996-1002.

109. Kay J., Alemzadeh R. Langley G., D'Angelo L., Smith P., Holshouser S. Beneficial effects of metformin in normoglycemic morbidly obese adolescents. Metabolism 2001;50:1457-1461.

110. Kubo M., Kiyohara Y., Kato I., Iwamoto H. Effect of hyperinsulinemia on renal function in general Japanese population: The Hisayama study. Kidney international 1999;55:2450-2456.

111. Kurella M., Lo J. C., Chertow G. M. Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic adults. J Am Soc Nephrol 2005;16:2134-2140.

112. Lachin J.M., Viberti G., Zinnean B., Haffer S.M., Aftring R.P. Renal function in type 2 diabetes with rosiglitazone, metformin, and glyburide monotherapy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(5): 1032-1040.

113. Lasierra-Cirujeda J., Coronel P., Aza M.J., Gimeno M. Use of sulodexide in patients with peripheral vascular disease. J Blood Med 2010;1:105-114.

114. Levidiotis V., Kanellis J., Ierino F.L., Power D.A. Increased expression of heparanase in puromycin aminonucleoside nephrosis. Kidney Int 2001;60:1287-1296

115. Levidiotis V., Freeman C., Punier M., MartinelloP., Creese B., Ferro V., van der Vlag J.,Berden J.H.M., Parish C.R., Power D.A. Asynthetic heparanase inhibitor reduces proteinuria in passive Heymann nephritis. J AmSoc Nephrol 2004; 15:28822892.

116. Liang X., Kanjanabuch T., Mao S., Hao C., Tang Y., Declerck P., Hasty A.H., Wasserman D.H., Fogo A.B. Plasminogen activator inhibitor-1 modulates adipocyte differentiation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006;290(E): 103-113.

117. Lipska K.J., Bailey C.J., Inzucci S.E. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011;34:1431-1437.

118. Lopez-Alemany R., Redondo J.M. et al. Plasminogen activator inhibitor type -1 inhibits insulin signaling by competing with alphavbeta3 integrin for vitronectin binding. Eur J Biochem 2003; 270: 814-821.

119. Magee G.M., Bilous R.W., Cardwell C.R. Is hypertension associated with future risk of developing diabetic nephropathy? A meta-analysis. Diabetologia 2009;52:691-697.

120. Mann J.F.E. Cardiovascular risk in patients with mild renal insufficiency: implications for the use of ACE inhibitors. Kidney Intern 2003;63(S): 192-196.

121. Mann J.F.E., Gerstain H.C., Pogue J., Bosch J., Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: The HOPE randomized trial. Ann Int Med 2001;134:629-636.

122. Mathur S.K., Jain P., Mathur P. Microarray Evidences the Role of Pathologic Adipose Tissue in Insulin Resistance and Their Clinical Implications. J Obes 2011;2011:1-16.

123. Matthews D, Hosker J, Rudenski A, Naylor B.A, Treacher D.F, Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-419

124. Martin A.A, Woolven B.L, Harris S.J, Keeley S.R, Adams L.D, Jureidini K.F, Henning P.H. Plasminogen activator inhibitor type-1 and interleukin-6 in hemolytic uremic syndrome. J Paediatr Child Health 2000;36:327-331.

125. McCormac J, Johns K, Tildesley H. Metformin's contraindications should be contraindicated. JAMC 2005;173(5):502-504.

126. Menon V, Li L, Wang X, Green T, Balakrishnan V, Madero M, Pereira A.A, Beck G.J, Kusek J.W, Collins A.J, Levey A.S, Sarnak M.J. Adiponectin and mortality in patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17:25992606.

127. Menon V, Li L, Wang X, Green T, Beck T, Kusek J.W. Markovina S.M, Levey A.S, Sarnak M.S. Relationship between C-reactive protein, albumin, and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42(l):44-52.

128. Molitch M.E, Barret-Connor E, Crandall J, Das S, Goldberg R. et al Diabetes Prevention Program Research Group. Changes in albumin excretion in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2009;32:720-725.

129. Muntner P, He J, Astor B. C, Folsom A. R, Coresh J. Traditional and Nontraditional Risk Factors Predict Coronary Heart Disease in Chronic Kidney Disease: Results from the Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Am Soc Nephrol 2005;16:529-538.

130. Nagi Dinesh K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance? Risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. Diabetes care 1993;16(4):621-629.

131. Nieuwdrop M., Hans L. Mooij, Kroon J. Endothelial glycocalyx Damage Coincides with microalbuminuria in type 1 Diabetes. Diabetes 2006;55:1127-1132.

132. Nishikawa T., Araki E. Impact of mitochondrial ROS production in pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. Antioxid Redox Signal 2007;9:343-353.

133. Nisbet J.C., Sturtevant J.M., Prins J.P. Metformin and serious adverse effects. MJA 2004;180(2):53-54.

134. Oberg BP., McMenamin E., Lucas F.L., Mc Monaqle E., Morrow J., Ikizler T.A., Himmelfarb J. Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int 2004;65:1009-16

135. Palatini P. Glomerular hyperfiltration: a marker of early renal damage in prediabetes and pre-hypertention. Nephrol Dial Transplant 2012:0:1-7.

136. Palatini P., Mormino P., Dorigatti F. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST. Kidney International 2006;70:578-584.

137. Parikh N.I., Hwang S.J., Larson M.G., Levy D., Fox C.S. Chronic kidney disease as a Predictor of the cardiovascular disease (from the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2008;102:47-53.

138. Prabhakar S.S. Role of nitric oxide in diabetic nephropathy. Semin Nephrol 2004;24:333-344.

139. Pradhan AD., Manson JE., Rifai N., Buring JE., Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2011;286:327-334.

140. Proctor G., Jiang T., Iwahashi M., Wang Z., Li J., Levi M. Regulation of renal fatty acid and cholesterol metabolism, inflammation, and fibrosis in Akita and OVE26 mice with type 1 diabetes. Diabetes 2006;55: 2502-2509.

141. Ramcumar N., Cheung AK., Pappass LM., Roberts WL., Beddhu S. Association of obesity with inflammation in chronic kidney disease: a cross-sectional study. 2004;14:201-207.

142. Ruan X., Guan Y. Metabolic syndrome and chronic kidney disease. J of Diabetes 2009;1:236-245.

143. Sambol N.C., Chiang J., Lin E.T., Goodman A.M., Liu C.Y., Benet L.Z., Cogan M.G. Kidney function and age are both predictors of pharmacokinetics of metformin. J Clin Pharmacol 1995;35( 1): 1094-1102.

144. Satchell S., Tooke J. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role of the glomerular endothelium? Diabetologia 2008;51(5):714-725.

145. Salmon A., Neal C., Harper S. New aspects of glomerular filtration barrier structure and function: five layers (at least) not three. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18(3): 197-205.

146. Samad F., Yamamoto K. et al. Distribution and the regulation of plasminogen activator inhibitor -1 in murine adipose tissue in vivo. Induction by tumor necrosis factor-alpha and lipopolysaccharide. J Clin Invest 1996;97:37-46.

147. Sarafidis P., Ru ilope L. Insulin Resistance, Hyperinsulinemia, and Renal Injury: Mechanisms and Implications. Am J Nephrol 2006;26:232-244.

148. Saraheimo M., Forsblom C., Thorn L. Serum adiponectin and progression of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2008; 31(6): 11651169.

149. Sarnab M.J., Coronado B.E., Greene T., Wang S.R., Kusek J.W., Beck G.J., Levey A.S. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin Nephrol 2002;57(5):327-335.

150. Sechi A, Catena C, Zingaro L., Melis A., De Marchi S. Abnormalities of glucose metabolism in patients with early renal failure. Diabetes 2002;15:1226-1232.

151. Shastri Sh., Sarnak M. J. High eGFR and mortality: high true GFR or a marker of frailty? Nat Rev Nephrol 2011 ;7:680-682.

152. Sharma K., Ramachandra S., Gang.Q. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice. J Clin Invest 2008;118(5):1645-1656.

153. Shaw JS, Wilmot RL, Kilpatrick ES. Establishing pragmatic estimated GFR thresholds to guide metformin prescribing. Diabet Med 2007; 24:1160-1163.

154. Shimomura I., Funahashi T., Takahashi M., Maeda K., Kotani K., Nahamura T., Ymashita S., Miura M., Fukuda Y., Takemura K. Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat: possible contributer to vascular disease in obesity. Nat Med 1996;2:800-803.

155. Shoelson SE., Lee J., Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116:1793-1801.

156. Shulman N.B., Ford C.E., Hall W.D., Blaufox M.D., Simon D., Langford H.D., Schneider K.A. Prognostic value of serum creatinine and the effect of treatment of hypertension on renal function: HDFP results. Hypertention 1989;13:180-93.

157. Skrha J., Prazny M., Hilgertova J., Kvasnicka J. Oxidative stress and endothelium influenced by metformin in type 2 diabetes mellitus. European J of Clinic al Pharmacology 2007;63(12):1107-1114.

158. Standeven K.F., Ariens R.A., Whitaker P., Ashcroft A.E., Weisel J.W., Grant P.J. The effect of dimethylbiguanide on thrombin activity, FXIII activation, fibrin polymerization, and fibrin clot formation. Diabetes 2002;51:189-197.

159. Steinberg HO., Paradisi G., Hook G., Crowder K., Cronin J., Baron A.D. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production. Diabetes 2000;49:1231-1238.

160. Stuveling E.M., Hillege H.L., Bakker S.J., Asselbergs F.W., de Jong P.E., Gans R.O., de Zeeuw D. C-reactive protein and microalbuminuria differ in their associations with various domains of vascular disease. Atherosclerosis 2004; 172:107-14.

161. Sun L., Halaihel N., Zhang W., Rogers T., Levi M. Role of sterol regulatory element-binding protein 1 in regulation of renal lipid metabolism and glomerularsclerosis in diabetes mellitus. J Biol Chem 2002;277:18919-18927.

162. Takahashi M., Otsubo S., Uchicla K., Yumara W., Nitta K. Association between serum adiponectin levels and arteriolosklerosis in IgA nephropathy patients. Internal Medicine 2007;46(8):453-460

163. Thomas M.E. Harris K.P., Walls J., Furness P.N., Brunskill N.J. Fatty acids exacerbate tubulointerstitial injury in protein-overload proteinuria. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283(F):640-647.

164. Thomas M.E., Morrison A.R., Schreiner G.F. Metabolic effects of fatty acid-bearing albumin on a proximal tubule cell line. Am O Physiol 1995;268(F):1177-1184

165. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: Mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat rev Immunol.2006;6:772-83.

166. Tomaszewski M., Chrchar FJ., Marie C. Glomerular Hyperfiltration: A new marker of metabolic risk. Kidney international 2007;71:816-821.

167. Tonelli M., Moye L.,Sacs FM., Cole T., Curhan GC. Cholesterol and Recurrent Events Trail Investigators: Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. 2003; 14:16051613.

168. Vague P., Juhan-Vague I., Alessi MC., Badier C., Vaaladier J. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibitor capacity, plasma insulin and triglyceride levels in non diabetic obese subjects. Thromb Haemostas 1987;57:326-328

169. Van den Hoven M.J., Rops A., Vlodavsky I., Levidiotis V., Berden S.H., Vlag J. Heparinase in glomerular disease. Kidney Int 2007;72:543-548.

170. Vitale C., Mercuro G. Metformin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. J Intern Med 2005;258:250-256 .

171. Unger R.H., Orci L. Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases. Biochim Biophys Acta 2003;65:333-347.

172. Wahba I.M., Mak R.H. Obesity and obesity-mediated metabolic syndrome: mechanistic links to chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:550-562.

173. Wang T., Zhang F., Wang S., Wei M., Cheng Y., Mo L.W. The clinical significance of serum leptin level in IgA nephropathy patients. Chinese journal of cellular and molecular immunology 2011;27(8):896-8.

174. Wang Z., Yang X., Fan F., Li X., Zhao Y. Role of Leptin in Diabetic Nephropathy. World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2009;7:476-479.

175. Weinberg J.M. Lipotoxicity. Kidney Int 2006;70:1560-1566.

176. Wisse B.E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2792-2800.

177. Witko-Sarsat V., Khoa T.N., Jungers P., Drueke T.B., Descamps-Latscha B. Advanced oxidation protein products as a novel molecular basis of oxidative stress in uremia. Nephrol Dial Transplant 1999;14(l):76-78 .

178. Wu Y., Liu Z., Xiang Z., Zeng C., Chen Z., Ma X., Li L. Obesity-related glomerulopathy: Insights from gene expression profiles of the glomeruli derived from renal biopsy samples. Endocrinology 2006;147:44-50.

179. Xu H, Barnes GT., Yang Q., Tan G., Yang D., Cjou CJ., Chen H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003;112:1821-1830.

180. Zoccali C., Mallamaci F. Obesity, diabetes, adiponectin and the kidney: a podocyte affair. Nephrol Dial Transplant 2008;23(12):3767-3770.