Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Калинин, Дмитрий Вадимович

Диссертация и автореферат на тему «Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 490297
Год: 
2013
Автор научной работы: 
Калинин, Дмитрий Вадимович
Ученая cтепень: 
кандидат фармацевтических наук
Место защиты диссертации: 
Пермь
Код cпециальности ВАК: 
14.04.02
Специальность: 
Фармацевтическая химия, фармакогнозия
Количество cтраниц: 
178

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Калинин, Дмитрий Вадимович

Введение.

Глава 1. Фармакологическая активность соединений в ряду амидов аминокарбоновых и азациклоалканкарбоновых кислот, методы их получения (обзор литературы).

1.1. Поиск биологически активных соединений в ряду ариламидов амино- и азациклоалканкарбоновых кислот.

1.1.1. Поиск биологически активных соединений в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот.

1.1.1.1. Поиск биологически активных соединений среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

1.1.2. Поиск биологически активных соединений в ряду ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот.

1.1.3. Другие виды биологической активности амидов амино- и азациклоалканкарбоновых кислот.

1.2. Методы синтеза ариламидов аминокарбоноых и азациклоалканкарбоновых кислот.

1.2.1. Методы синтеза ариламидов аминокарбоновых кислот.

1.2.2. Методы синтеза ариламидов А^-алкилпирролидинкарбоновых кислот.

1.2.3. Методы синтеза ариламидов А^-алкилпипеколиновой кислоты.

Глава 2. Синтез производных ариламидов А^-алкилпирролидин-2карбоновой кислоты.

2.1. Синтез гидрохлоридов ариламидов А^-я-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

2.2. Синтез гидрохлоридов ариламидов //-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

2.3. Синтез гидрохлоридов ариламидов А^-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

2.4. Синтез гидрохлоридов ариламидов Лг-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

2.5. Синтез солей ариламидов /У-н-пропил- и А^-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными кислотами.

Глава 3. Экспериментальная'химическая часть.

3.1. Спектральные методы анализа.

3.2. Расчет коэффициента липофильности и липофильных констант к заместителей.

3.3. Синтез солей ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

Глава 4. Методы исследования биологической активности.

4.1. Острая токсичность.

4.2. Местноанестезирующая активность.

4.2.1. Поверхностноанестезирующая активность.

4.2.2. Активность веществ при инфильтрационной анестезии.

4.2.3. Активность веществ при проводниковой анестезии.

4.3. Антиаритмическая активность соединений.

4.4. Влияние соединений на гемостаз.

4.5. Антигельминтная активность соединений.

4.6. Инсектицидная активность соединений.

4.7. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований эксперимента.

Глава 5. Результаты исследования биологической активности.] ю

5.1. Острая токсичность гидрохлоридов ариламидов 7У-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

5.2. Местноанестезирующая активность.

5.2.1. Активность ариламидов тУ-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии.

5.2.2. Активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при инфильтрационной анестезии.

5.2.3. Дополнительные исследования местноанестезирующей активности и острой токсичности гидрохлорида 2',6'-диметиланилида А^-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

5.3. Антиаритмическая активность гидрохлоридов ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

5.4. Влияние синтезированных соединений на гемостаз.

5.5. Антигельминтная активность синтезированных соединений.

5.6. Инсектицидная активность синтезированных соединений

Глава 6. Зависимость между структурой и биологической активностью соединений.

6.1. Местноанестезирующая активность гидрохлоридов ариламидов уУ-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты.

6.2. Острая токсичность гидрохлоридов ариламидов УУ-алкил пирролидин-2-карбоновой кислоты.

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты"

Актуальность работы. Одной из важнейших задач современной фармацевтической химии является синтез фармакологически активных соединений и изучение зависимости между структурой, физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью. Установление этих закономерностей дает возможность целенаправленного синтеза и отбора наиболее перспективных фармакологически активных соединений.

Производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот и пирролидин-2-карбоновой кислоты, в частности, являясь блокаторами потенциал-зависимых натриевых каналов, нашли широкое применение в медицинской практике в качестве местноанестезирующих средств (бупивакаин, ропивакаин, пиромекаин), в основном, при проводниковой, инфильтрационной и спинномозговой анестезии. Используемые отечественной практикой (офтальмология, стоматология, гинекология, урология) местные анестетики для поверхностной анестезии (лидокаин, дикаин, бупивакаин) обладают рядом недостатков, например низкой активностью при поверхностной анестезии, высокой токсичностью, вызывают аллергические реакции. В настоящее время в России не производятся препараты с выраженной поверхностноанестезирующей активностью. Кроме того, при небольших хирургических операциях, удалении зубов, аппендэктомии, удалении миндалин наряду с обезболиванием нередко возникает необходимость остановки кровотечений.

Поэтому поиск новых соединений среди производных ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, проявляющих высокую местноанестезирующую и гемостатическую активности одновременно, а также низкую токсичность, является актуальным.

Из источников литературы также известно, что производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот являются перспективным классом органических соединений для поиска веществ с разнообразной фармакологической активностью. Среди них обнаружены соединения с антиаритмическими, местноанестезирующими, противовирусными и гипогликемическими свойствами.

Тем не менее, следует отметить, что ариламиды пирролидин-2-карбоновой кислоты исследованы недостаточно с точки зрения широкого биологического скрининга. Ввиду наличия у этого класса соединений активности в отношении потенциал-зависимых ионных каналов, перспективен поиск новых местноанестезирующих, антиаритмических, антигельминтных и инсектицидных средств среди этих производных.

Цель работы - синтез солей ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, установление их структуры, исследование биологической активности и выявление зависимости активности от структуры соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. осуществить синтез ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота;

2. провести синтез солей ариламидов //-н-пропил- и М-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами;

3. доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;

4. провести скрининг биологической активности синтезированных веществ;

5. исследовать возможную зависимость структура-активность;

6. на основе полученных данных о биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных веществ для углубленных фармакологических исследований;

Научная новизна работы:

1. синтезировано 64 соединения, в том числе 53 вещества, неописанные ранее в литературе;

2. изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;

3. исследованы местноанестезирующая, антиаритмическая, антигельминтная и инсектицидная активности, а также влияние соединений на гемостаз и определена острая токсичность большинства синтезированных веществ;

4. выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением, а также установлена зависимость фармакологической активности соединений от некоторых физико-химических констант.

Практическая значимость. Осуществлен направленный синтез 64 солей ариламидов 7У-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты. Среди полученных соединений проведен скрининг местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной, инсектицидной активности, влияния веществ на гемостаз. С целью дальнейшего возможного внедрения в медицинскую практику для углубленных фармакологических исследований предложены 2 ',6'-диметиланилид А^-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид в качестве средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, 2'-этоксианилид И-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид и 2'-броманилид И-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, обладающие антиаритмическими свойствами; 4'-метиланилид Лг-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат в качестве антигельминтного средства и 2',4'-диметиланилид тУ-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидную активность. Выявлены закономерности проявления биологической активности соединений в зависимости от их структуры, на основе которых предложены рекомендации по синтезу биологически активных веществ. Научная новизна подтверждена 1 патентом Российской Федерации на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

Личное участие автора. Автор непосредственно участвовал в проведении научных экспериментов (проведение синтеза и изучение биологической активности новых соединений), обработке и интерпретации экспериментальных данных, апробации результатов исследования, подготовке публикаций и патентов на изобретение по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах, конференциях различного уровня, в том числе итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2008-2012), конференции «Фармация и общественное здоровье» в честь 110-летия организации Екатеринбургского общества по торговле аптечными товарами «РОТАТ» (Екатеринбург, 2008), межвузовской конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2009), 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ, «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2010), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), LXX всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА «Молодежная наука 2010: технологии, инновации» (Пермь, 2010), научной конференции «Curtin Health Innovation Research Institute (CHIRI) conference» (Австралия, Перт, 2012), научной конференции «The second International Conference and Exhibition, PharmaTech 2012 on Pharmaceutical, Nutraceutical and Cosmeceutical Technology» (Малайзия, Куала-Лумпур, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах списка ВАК, 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу, установлению структуры соединений и исследованию их биологической активности, методических глав: экспериментальной химической части и методов исследования биологической активности, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 30 схем, 26 таблиц, 36 рисунков. Список литературы включает 132 работы, в том числе 51 на русском языке и 81 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Калинин, Дмитрий Вадимович

выводы

1. Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов 2-бром-5-хлорпентановой кислоты осуществлен синтез 64 ариламидов 7У-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота, из них 53 вещества неописанных ранее в литературе. Также проведен синтез солей ариламидов УУ-н-пропил- и А^-я-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами. Структура соединений подтверждена с помощью ЯМР 'Н, ИК и масс-спектроскопии.

2. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, проявляющие местноанестезирующую, антиаритмическую, антигельминтную, инсектицидную и гемостатическую активности.

3. Синтезированные производные ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты превосходят действие эталонов сравнения (лидокаина, тримекаина, ропивакаина, бупивакаина и пиромекаина) по глубине и продолжительности местноанестезирующего действия, обладая при этом умеренной токсичностью. Некоторые полученные ариламиды также превосходят активность лидокаина по антиаритмическому эффекту (показателю эффективной дозы и широте терапевтического действия).

4. Природа заместителя в ароматическом ядре сказывается на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении фармакологической активности соединений. Так, для гидрохлоридов ариламидов А^-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты была выявлена корреляционная зависимость между химическим сдвигом амидного протона глубиной и продолжительностью анестезии. Показано, что электронодонорные алкильные заместители ароматического ядра смещают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле по сравнению с алкокси- и галогензаместителями остальных ариламидов. При уменьшении абсолютных величин химического сдвига амидного протона 5мН (другими словами, при возрастании электронной плотности на амидном атоме азота) в ряду ариламидов А^-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты происходит увеличение глубины и продолжительности местноанестезирующего эффекта.

5. Для проявления выраженной местноанестезирующей активности в ряду производных ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты А^-алкильный заместитель должен содержать более двух углеродных атомов. Так, для толуидидов и мезидидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты были изучены корреляционные зависимости продолжительности поверхностноанестезирующей активности, а также острой токсичности от липофильных констант я заместителей при пирролидиновом атоме азота. Полученные данные корреляционных уравнений свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное влияние на проявление биологического эффекта.

6. Соединения, проявившие значительную биологическую активность, рекомендуются для углубленных фармакологических исследований.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поиск соединений, проявляющих местноанестезирующую активность целесообразно вести среди гидрохлоридов или гидробромидов ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, содержащих в своей структуре срто-метильный, 2',4'- и 2',6'-диметильный либо 2',4',6'-триметильный ароматический фрагменты и УУ-аклкильный заместитель, представленный н-пропилом, я-бутилом, н-пентилом, «-гексилом или циклогексилом.

2. В ряду ариламидов 7У-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты поиск веществ с антиаритмической активностью целесообразен. Наиболее активны в этом отношении соединения, содержащие орто-бром-, орто-этил- и орто-этоксианилидные фрагменты.

3. Среди производных ариламидов тУ-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты перспективен поиск гемостатических, антигельминтных и инсектицидных соединений.

4. С целью дальнейшего возможного внедрения в медицинскую практику для углубленных фармакологических исследований рекомендуются: а) 2',6'-диметиланилид А^-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид в качестве средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии; б) 2'-этоксианилид А^-я-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид и 2'-броманилид А^-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, обладающие антиаритмическими свойствами; в) 4'-метиланилид А^-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат, в качестве антигельминтного средства; г) 2',4'-диметиланилид А^-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидную активность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов 2-бром-5-хлорпентановой кислоты в среде толуола с удовлетворительными выходами осуществлен синтез 64 ариламидов тУ-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота, в том числе 53 веществ, неописанных ранее в литературе. Проведен синтез солей ариламидов //-я-пропил- и #-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами. Структура соединений подтверждена с помощью ЯМР ]Н, ИК и масс-спектроскопии.

Вещества изучены на наличие местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной и инсектицидной активности, а также влияния на гемостаз. У большинства соединений определена острая токсичность. Синтезированные вещества являются умеренно токсичными, что удовлетворяет одному из требований, предъявляемых к лекарственному средству - иметь, по возможности, низкую токсичность.

Острая токсичность и местноанестезирующая активность гидрохлоридов ариламидов тУ-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты зависят как от природы заместителя в ароматическом ядре, так и от характера ТУ-алкильного заместителя пирролидинового цикла.

Среди ариламидов Л^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты наибольшую активность при поверхностной анестезии проявили орто-метильные, 2',4'-, 2',6'-диметильные и 2',4',6'-триметильные производные. Классическое 2',6'-диметильное замещение не всегда имело преимущества с точки зрения анестезирующей активности над альтернативными 2',4'-диметильными производными. Замещение метальных групп в ароматическом ядре на алкокси-, галогено-, трифторметильную группы во всех случаях выражалось в снижении анестезирующего действия.

Установлено, что природа заместителя в ароматическом ядре сказывается на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении фармакологической активности соединений.

Так, для гидрохлоридов ариламидов А/'-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты была выявлена корреляционная зависимость между химическим сдвигом амидного протона ôNH, глубиной и продолжительностью анестезии. Показано, что электронодонорные алкильные заместители ароматического ядра смещают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле по сравнению с алкокси- и галогензаместителями остальных ариламидов. При уменьшении абсолютных величин химического сдвига амидного протона ôNH (другими словами, при возрастании электронной плотности на амидном атоме азота) в ряду ариламидов А^-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты происходит увеличение глубины и продолжительности местноанестезирующего эффекта.

В ходе исследования также было обнаружено, что для проявления выраженной местноанестезирующей активности в ряду производных ариламидов Лг-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты А^-алкильный заместитель должен содержать более двух углеродных атомов. Увеличение длины углеродной цепи алкильного заместителя в ряду 1Ч-метил->1\!-этил-> К-н-пропил->Н-я-бутил->Ы-циклогексил- закономерно соответствует росту глубины и продолжительности анестезирующего эффекта, что связано с ростом липофильности молекулы вещества. Так, для толуидидов и мезидидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты были изучены корреляционные зависимости продолжительности поверхностноанестезирующей активности, а также острой токсичности от липофильных констант я заместителей при пирролидиновом атоме азота. Полученные данные корреляционных уравнений свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное влияние на проявление биологического эффекта.

Исследования местноанестезирующей активности солей ариламидов jV-w-пропил- и 7У-«-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами показали, что наибольшую местноанестезирующую активность проявляют соединения - соли галогеноводородных кислот (HCl, НВг).

Выявлено 35 соединений, активных при поверхностной анестезии, среди которых 9 веществ достоверно превосходят активность лидокаина и 14 соединений - активность тримекаина по показателю глубины и продолжительности анестезии одновременно. Среди синтезированных веществ также обнаружены соединения, превосходящие действие наиболее активных современные местных анестетиков ропивакаина и бупивакаина

В результате исследования на наличие антиаритмической активности 40 гидрохлоридов ариламидов А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, было обнаружено 26 соединений, проявляющих антиаритмическую активность. Среди активных веществ 16 соединений превосходили активность лидокаина по показателю эффективной дозы и 18 синтезированных ариламидов проявили большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) в сравнении с лидокаином.

В ходе исследований также были обнаружены соединения, проявляющие высокую местноанестезирующую и антиаритмическую активности одновременно.

Установлено, что ариламиды А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, в целом, достоверно ускоряют свертываемость крови. Наибольшую гемостатическую активность проявило соединение, содержащее орто-этоксигруппу и А^-н-пропильный заместитель при гетероатоме азота, превосходя активность этамзилата.

В связи с тем, что гидрохлориды ариламидов УУ-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты обладают местноанестезирующим и гемостатическим действиями одновременно, они могут быть использованы в стоматологии и малой хирургии для проведения местной анестезии во время операций, сопровождающихся кровотечениями.

В ходе исследований 51 ариламида А^-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты было обнаружено 37 веществ, проявляющих антигельминтные свойства, среди которых 2 ариламида достоверно превосходили активность левамизола и 2 соединения действовали на его уровне; кроме того, большинство активных изученных веществ превосходили активность пирантела.

Изучено 34 синтезированных соединения на наличие инсектицидной активности. Было обнаружено 30 веществ, влияющих на продолжительность жизни личинок комаров, среди которых 2 ариламида достоверно превосходили инсектицидную активность всех эталонов сравнения, 21 соединение достоверно было более активно в сравнении с широко применяемыми имидаклопридом, пиримифосом и диазиноном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Калинин, Дмитрий Вадимович, 2013 год

1. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим.- фарм. журн. 2003. - Т. 37, N 3. - С. 32-35.

2. Винокуров, В.Г. Физико-химические свойства и местноанестезирующая активность амидов N-замещенных а-азациклоалканкарбоновых кислот. / В.Г. Винокуров, B.C. Троицкая, A.C. Лебедева и др. // Хим.-фарм. журн. 1976. -Т. 10, N6.-С. 25-29.

3. Гатауллин, P.P. Синтез и местноанестезирующая активность производных орто-(циклопентенил)- и орто-(циклопентил)анилинов. / P.P. Гатауллин, Т.В. Кажанова, Л.Т. Карачурина и др. // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, N 9. - С. 28-32.

4. Глушков, Р.Г. Синтез и местноанестезирующая активность замещенных анилидов 6-метилпипеколиновой кислоты. / Р.Г. Глушков, О.С. Сизова, A.B. Азимов и др. // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23, N 7. - С. 20-24.

5. Горбунова, В.В. Сравнительное изучение активности антиаритмических средств при хлоридкальциевой аритмии у мышей. / В.В. Горбунова, Н.П. Горбунов // Фармакол. и токсикол. 1983. - Т. 46, N 3. - С. 48-50.

6. Горнова, H.A. Поиск новых анестетиков в ряду ароматических амидов аминокарбоновых кислот: Автореф. дис.канд. биол. наук / Горнова H.A. -M., 1985.-21 с.

7. Государственная фармакопея СССР. 10 изд. - М.: Медицина, 1968. -1079 с.

8. Каминский, JI.C. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных / JI.C. Каминский // Применение статистики в научной и практической работе врача. Л., 1964. - 156 с.

9. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. М.: Медицина, 1998.-263 с.

10. Кудряшова, Н. И., Хромов-Борисов Н. В. К вопросу о механизме действия местных анестетиков. — В кн.: Фармакология нейротропных средств. Л., 1963, С. 171—185.

11. Кудряшова, Н.И. Ариламиды диалкиламиноуксусных кислот / Н.И. Кудряшова, А.Л. Ремизов, Н.В. Хромов-Борисов // Журн. общ. Химии. -1959. Т.29, N 1.-С. 1240-1244.

12. Кудряшова Н.И. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизмы действия. / М.А. Думпис, Н.И. Кудряшова // Хим.-фарм. журн. -1983.-Т. 17, N 10.-С. 1159— 1169.

13. Лебедева, А. С. Азациклоалканы. XXXII*. Синтез и местноанестезирующая активность ариламидов альфа-гексаметилениминокарбоновых кислот / А. С. Лебедева, И. В. Чернякова, А. М. Лихошерстов и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25, N 2. - С. 13-15.

14. Лебедева, A.C. Исследования в ряду производных азациклоалканов. / A.C. Лебедева, A.M. Лихошерстов, А.П. Сколдинов // ЖОрХ 1964. - Т. 34, N 3. -С.-806-809.

15. Лебедева, A.C. Синтез и противовирусная активность некоторых алифатических амидов N-замещенных а-пирролидинкарбоновых кислот. / A.C. Лебедева, Н.С. Толмачева, H.A. Ющенко и др. // Хим.-фарм. журн. -1968.-Т. 4, N4.-С. 22-25.

16. Лихошерстов, A.M. Азациклоалканы X. Синтез и анестезирующая активность некоторых амидов N-замещенных а-азациклоалканкарбоновых кислот. / A.M. Лихошерстов, Н.Т. Прянишникова, A.C. Лебедева и др. // Хим-фарм. журн. 1971. - Т. 5, N 6. - С. 22-24.

17. Лихошерстов, A.M. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. / A.M. Лихошерстов, Н.Т. Прянишникова, A.C. Лебедева и др. // Хим.-фарм. журн. -1976.-Т. 7.-С. 36-40.

18. Малярия. Информационный бюллетень ВОЗ №94 электронный ресурс. // URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs094/ru/index.html (Дата обращения: 16.01.2013).

19. Мотовилов, П.Е. Сравнительная фармакологическая характеристика некоторых алкиламиноацетильных производных: Автореф. дис.канд. мед. наук / П.Е. Мотовилов. Л., 1958.

20. Онищенко, Н.С. Анилокаин в анестезиологии. / Н.С. Онищенко, Б.А Хлебников, О.Б. Мельник // Вестник интенсивной терапии. 2004. - N 4. - С. 88-89.

21. Панцуркин В.И., Алексеева И.В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике: Монография. Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. - 174 с.

22. Панцуркин, В.И. Анилокаин новый местный анестетик широкого спектра действия / В.И. Панцуркин, H.A. Горнова, В.Э. Колла и др. //

23. Организация медицинской помощи больным с болевыми синдромами: мат. рос. науч.-практ. конф. Новосибирск, 1997. - С. 227-228.

24. Панцуркин, В.И. Анилокаин. Опыт применения инъекционных форм в медицинской практике / В.И. Панцуркин // Фармация. 2003. - N 3. - С. 4245.

25. Панцуркин, В.И. Зависимость структура-анестезирующая и антиагрегантная активность в ряду ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты / В.И. Панцуркин, H.A. Горнова, Б.Я. Сыропятов и др. // Хим.-фарм. журн. -1994. N 9. - С. 41 -43.

26. Панцуркин, В.И. Синтез и гипогликемическая активность производных ариламидов циклоалканкарбоновых кислот. / В.И. Панцуркин, В.П. Котегов, Д.В. Калинин // Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2008, С. 249-250.

27. Петюнин, П.А. Реакции магнезиламинов X. Магнезиламинный метод получения ариламидов аминокислот. / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников,

28. A.И. Тетюева // ЖОрХ 1963. - Т. 33, N 4. - С. - 1261-1263.

29. Петюнин, П.А. Синтез и биологическая активность арилидов ß-аминопропионовых кислот. / П.А. Петюнин, М.Е. Коншин, В.В. Машевский,

30. B.П. Кобелева // Хим.-фарм. журн. 1969. -Т. 9, N 5. - С. - 21-23.

31. Прозоровский, В.Б. Экспресс- метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. 1978. -N. 4. - С. 497-503.

32. Прянишникова, Н. Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. / Н. Т. Прянишникова, Н. А. Шаров. Л.: Медицина, 1967. - 238 с.

33. Прянишникова, Н.Т. Азациклоалканы VIII. Ароматические амиды N-замещенных а-пирролидинкарбоновых кислот. / Н.Т. Прянишникова, A.M. Лихошерстов, A.C. Лебедева, А.П. Сколдинов // Хим.-фарм. журн. 1970. -Т. 9. - С. -27-31.

34. Прянишникова, Н.Т. Азациклоалканы. IX. Синтез и анестезирующая активность пирромекаина и цикломекаина. / Н.Т. Прянишникова, А.С Лебедева, А.М.Лихошерстов и др. // Хим.-фарм. журн. 1971. - Т. 5, N 1. - С. 7-9.

35. Прянишникова, Н.Т. Местноанестезирующие средства. / Н.Т. Прянишникова, А. М. Лихошерстов // Ж. Всес. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева 1970. - Т. 15, N 2. - С. 207-216.

36. Прянишникова, Н.Т. Пиромекаин новый препарат для поверхностной анестезии. / Н.Т. Прянишникова, A.C. Лебедева, A.M. Лихошерстов и др. // Хим.-фарм. журн. - 1975. - Т. 9, N 5. - С. 59-62.

37. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакц. чл.-кор. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. 2 изд., перераб. и доп. - М., 2005.- 832 с.

38. Ткачев, A.B. Пиретроидные инсектициды аналоги природных защитных веществ растений. / A.B. Ткачев. // Соросовский образовательный журнал. -2004. - Т.8, N 2. - С. 56-63.

39. Уэда Т., Като С., Японск. Пат. № 2678, 1961; РЖХим, 1962,N 7, 7Л313.

40. Черкасова, Е.М. Успехи в области химии местных анестетиков за последнее десятилетие. // Е.М. Черкасова, C.B. Богатков // Успехи химии. -1962.-Т. 31, N8.-С. 963-988.

41. Шкляев, B.C. ИК- и ПМР-спектры и константы ионизации анестетиков ряда замещенных анилидов диэтиламиноуксусной кислоты / B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, H.H. Вахрина, М.И. Вахрин // Хим.-фарм. журн. 1980. - Т. 14, N4.-С. 49-55.

42. Шкляев, B.C. Передача электронных эффектов заместителей в орто- и пара-замещенных ариламидах диэтиламиноуксусной кислоты / B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, В.Н. Рязанов, Вахрина Н.И. // Журн. общ. химии. 1983. -N 1.-С. 1153-1157.

43. Шкляев, B.C. Синтез, острая токсичность и антиаритмическая активность орто-замещенных ариламидов морфолиноуксусной кислоты / B.C. Шкляев,

44. В.И. Панцуркин, В.Н. Рязанова и др. // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т. 26, N 3. -С. 41-43.

45. Шкляев, B.C. Синтез, острая токсичность, антиаритмическая и поверхностная активность ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты / B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, В.Н. Рязанов и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25, N9.-С. 33-35.

46. Экенстам, Б.Т., Эгнер Б.П, Петтерссон Б.Г. Получение анилидов N-алкил-а-пиперидинкарбоновых кислот.// РЖХим, 1958, 28779, С. 205-206.

47. Adger, В. Stereospecific Synthesis of the Anaesthetic Levobupivacaine. / B. Adger, U Dyer, G Hutton, M Woods. // Tetrahedron Letters. 1996. - Vol. 37, N 35.-P. 6399-6402.

48. Albright, G. A. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine. / G.A. Albright // Anesthesiology. 1979. - Vol. 51. - P. 285-287.

49. Awasthi, S. Intestinal nematode infection and anaemia in developing countries. / S. Awasthi, D. Bundy. // British Medical Journal 2007. - Vol. 334. - P. 10651066.

50. Benfenati, E. Predicting logP of pesticides using different software. / E. Benfenati, G. Gini , N. Piclin , A. Roncaglioni , M.R. Vari, E. Benfenati. // Chemosphere. 2003. - Vol. 53. - P. 1155-1164.

51. Bridenbaugh, P.O. Preliminary clinical evaluation of etidocaine: (Duranest®) A new long acting local anesthetic drug. / P.O. Bridenbaugh, G.T. Tucker, D.G. Moore et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 1974. - Vol. 18. - P. 165-171

52. Bruce R. B. Pesticide Toxicity, Toxicity of 0,0-Diethyl 0-(2-Isopropyl-6-methyl-4-pyrimidyl) Phosphorothioate (Diazinon). / R. B. Bruce, J. W. Howard , J. R. Elsea.//J. Agric. Food Chem. 1955. - Vol. 3, N 12.-P. 1017-1021.

53. Bulbring, E. Biological comparison of local anesthetics. / E. Bulbring, I. Wajda. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1945. - Vol. 85. - P.78-84.

54. Byrnes, E.W. New antiarrhythmic agents. 1. Primary a-amino anilides. / E.W. Byrnes, P. D. McMaster, E. R. Smith, M. R. Blair et al. // Journal of Medicinal Chemistry. 1979. - Vol. 22, N 10. - P. 1171 -1176.

55. Carrieri, A. 2D- and 3D-QSAR of tocainide and mexiletine analogues acting as Na(v)1.4 channel blockers. / A. Carrieri, M. Muraglia, F. Corbo, C. Pacifico. // Eur. J. Med. Chem. 2009. - Vol. 44. - P. 1477-1485.

56. Chan, M.S. The global burden of intestinal nematode infections fifty years on. / M.S. Chan. // Parasitology Today. - 1997. - Vol. 13. - P. 438-443.

57. Corwin, H. «Aromatic» substituent constants for structure activity correlations / C. Hansch, A. Leo, S. H. Unger et al. // Journal of Medicinal Chemistry. 1973. -Vol. 16.-P. 1207-1216.

58. Dash, G.K. Anthelmintic activity of Evolvulus Nummularius. / G.K. Dash, B. Mishra, A. Panda et al. // Indian J. Nat. Prod. 2003. - Vol. 19, N 3. - P. 24-25.

59. Dash, G.K. Evaluation of Evolvulus alsinoids Linn for anthelmintic and antimicrobial activities. / G.K. Dash et al. // J. Nat. Rem. 2002. - Vol. 2. - P. 182-185.

60. De Luca, A. Optimal requirements for high affinity and use-dependent block of skeletal muscle sodium channel by N-benzyl analogs of tocainide-like compounds. / A. De Luca; S. Talon, M. De Bellis et al. // Mol. Pharmacol. 2003. - Vol. 64. -P. 932-945.

61. Dofek, B. Neue lokalanasthetisch wirksame Analoga des Diperodons. / B. Dofek, C Vrba. L. Kopacova. // Experientia. 1964. - Vol. 20, N 10. - P. 582-583.

62. Dutta S. Synthesis and anthelmintic activity of some novel 2-substituted-4,5-diphenyl imidazoles. / S. Dutta // Acta Pharm. 2010. - Vol. 60 - P. 229-235.

63. Edwards, CA. Testing the effects of chemicals on earthworms: The advantages and limitations of field tests. In: Ecotoxicology of Earthworms, Andover: Intercept Ltd; 1992. P. 75-84.

64. Ekenstam, B. T. Local anaesthetics: I. N-alkyl Pyrrolidine and N-alkyl Piperidine Carboxylic acid Amides. / B.T. Ekenstam, B Egner, G. Pettersson. // Acta Chem. Scand. 1957. - Vol. 11. - P. 1183-1190.

65. Ekenstam, B. T.; Bovin, C. L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide. // United States Patent № 4695576, 1987

66. Erdtman, H. Uber eine neue Gruppe von localanasthetisch wirksamen Verbindugen / H. Erdtman, N. Lofgren // Svenks. Kemisk Tidskruff. -1937. Vol. 49, N 1. - P. 163-166.

67. Flensted-Jensen, E. Lidocaine as an antiarrhythmic agent. / E. Flensted-Jensen, E. Sandoe // Acta med. scand. 1969. - Vol. 185 - P. 297-302.

68. Frazier, D.T. The site of action and active form of local anesthetics: II. Experiments with quaternary compounds. / D.T. Frazier, T. Narahashi, M. Yamada. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1970. - Vol. 171. - P. 45-51.

69. Ghelardini, C. Effects of a new potent analog of tocainide on hNavl.7 sodium channels and in vivo neuropathic pain models. / C. Ghelardini, J. F. Desaphy, M. Muraglia, F. Corbo et al. // Neuroscience. 2010. - Vol. 169. - P. 863-873.

70. Gregorio, G. Clinical Presentation of Local Anesthetic Systemic Toxicity. A Review of Published Cases, 1979 to 2009. / G. Gregorio, M. N. Joseph et al. // Reg. Anesth. Pain. Med. 2010. - Vol. 35, N 2. - P. 181 -187.

71. Guo, X. Comparative inhibition of voltage-gated cation channels by local anesthetics. / X. Guo, N. A. Castle, D. M. Chernoff, G. R. Strichartz // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1991,-Vol. 625.-P. 181-199.

72. Hansch, C. Exploring Qsar: Volume 2: Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants / H. Corwin, A. Leo, D. H. Hoekman // Oxford University Press, 1995. -348 p.

73. Harms, A.F. The effect of alkyl substitution in drugs. VI. ortho-Ethyl substituted N,N-diethylaminoacetanilides / A.F. Harms, H. M. Tersteege, W. T. //. J. Med. Pharm. Chem. 1961. - Vol. 4 - P. 575-577.

74. Harnisch, H. Das Lokalanästhetikum Hostacain in Experiment und Klinik. / H. Harnisch. // Dtsch. Zahnarztl. Z. 1953. - Vol. 8, N 22. - P. 1224-1233.

75. Herr, F. Untersuchungen über die lokalanasthetische Wirkung von quaternaren Ammoniumbasen. / F. Herr, K. Nador, G. Pataky, J. Borsi. // Arch. Exp. Pathol. Pharmakol.- 1953,-Vol. 217.-P. 447-455.

76. Holmdahl, M.H. Xylocain (Lidocaine, Lignocaine), its discovery and Gordh's contribution to its clinical use. / M.H Holmdahl // Acta Anaesthesiol. Scand. Supp/. 1998. - Vol. 113. - 8-12.

77. Iovu, M. New substituted 2-(pyrazol-l-yl)-dialkylacetanilides with potential

78. Kindler, C. H. Amide local anesthetics potently inhibit the human tandem pore domain background K+ channel TASK-2 (KCNK5). / C. H. Kindler, M. Paul, H. Zou et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - Vol. 306, /V /. - P. 84-92.

79. Koelzer, P. P. Relation between chemical constitution and pharmacological effects in several groups of new local anesthetics. VIII. Amino acid N-phenoxyethyl-amides. / P. P. Koelzer, K H Wehr. // Arzneimittel-Forsch. 1959. -Vol. 8, N 12.-761-767.

80. Kokubu, M. New Lidocaine Ester Derivatives with a Prolonged Anesthetic Effect. / M. Kokubu, K. Oda, M. Machida, N. Shinya // Journal of Anesthesia -1990. Vol. 4, N 3. - P. 270-274.

81. Kujawski, J. Prediction of log P ALOGPS Application in Medicinal Chemistry Education. // J. Kujawski, M.K. Bernard, A. Janusz, W. Kuzma, J. // Chem. Educ. - 2012. - Vol. 89. - P. 64-67.

82. Kumar, S. Studies directed towards asymmetric synthesis of levobupivacaine. / S. Kumar, U. Ramachandran. // Tetrahedron Letters. 2005. - Vol. 46. - P. 19-21.

83. Lim, T.K.Y. The quaternary lidocaine derivative, QX-314, produces long-lasting local anesthesia in animal models in vivo. / T.K.Y. Lim, B. A. Macleod, C. R Ries, S. K W Schwarz. // Anesthesiology. 2007. - Vol. 107. - P. 305-311.

84. Lofgren N. Studies on Local Anesthetics. Xylocaine: A New Synthetic Drug, Inaugural Dissertation for the Degree of Doctor of Philosophy // Stockholm,

85. Faculty of Mathematics and Natural Sciences of the university of Stockholm, 1948.- 121 p.

86. Lofgren N., Lundqvist B. Alkyl Glycinanilides. // United States Patent 2,441,498, 1948.

87. Lofgren, N. Studies on Local Anesthetics. XX. Synthesis of Some alpha-Monoalkylamino-2-methylpropionanilides. A New Useful Local Anesthetic. / N. Lofgren, C Tegner. // Acta chem. Scand. 1960. - Vol. 14. - P. 486-490.

88. Mather, L. E. The acute toxicity of local anesthetics. / L.E. Mather. // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. 2010. - Vol. 6. - P. 1313-1332.

89. Mathew, A S. Anthelmintic activity of roots and rhizomes of Corallocarpus Epigaeus. / A S. Mathew, K. N. Patel, B. K. Shah. // Indian J. Nat. Prod. 1995. -Vol. 14,N l.-P. 11.

90. McMaster, P. D. New antiarrhythmic agents. 2. Amide alkyl a-amino xylidides. / P. D. McMaster, E. W. Byrnes et al. // Journal of Medicinal Chemistry. 1979.-Vol. 22, N 10.-P. 1177-1182.

91. Narahashi, T. Anesthetic blocking of nerve membrane conductances by internal and external applications. / T. Narahashi, J.W. Moore, R.N. Poston. // J. Neurobiol. 1969. - N 1. - P. 3-22.

92. Narahashi, T. Comparison of tertiary and quaternary amine local anesthetics in their ability to depress membrane ionic conductances. / T. Narahashi, D.T. Frazier, J.W. Moore. //J. Neurobiol. 1972. - Vol. 3. - P. 267-276.

93. Nardi, A. Advances in targeting voltage-gated sodium channels with small molecules. / A. Nardi, N. Damann, T. Hertrampf, A. Kless. // Chem. Med. Chem. -2012. Vol. 7, N 10. - P. 1712-1740.

94. Rinderknecht H., Process for manufactoring basic carboxamides // Great Britain Patent 826668, 1960.

95. Rinderknecht, H. Neue Lokalanästhetika / H. Rinderknecht // Helvetica Chimica Acta. 1959. - Vol. 42, N 4. - P. 1324-1327.

96. Sawant, R. Synthesis and biological evaluation of some novel 2-phenyl benzimidazole-l-acetamide derivatives as potential anthelmintic agents. / R. Sawant, D. Kawade. // Acta Pharm. 2011. - Vol. 61. - P. 353-361.

97. Schlesinger A., Heights J., Gordon S.M. Pyrrolidino-2,6-dimethyl anilide salt of 8-2'-methoxy-3'-(7-theophyllinyl mercuri). propyl-coumarin-3 carboxylic acid. // United States Patent 2813861, 1957

98. Silver, K S. Mechanism of action of sodium channel blocker insecticides (SCBIs) on insect sodium channels. / KS. Silver, W. Song , Y. Nomura , V. L. Saigado, K. Dong. // Pesticide Biochemistry and Physiology. 2010. - Vol. 97. -P. 87-92.

99. Song, W. Analysis of the action of lidocaine on insect sodium channels. / W. Song, K S. Silver, Y. Du, Z. Liu, K. Dong. // Insect Biochemistry and Molecular Biology. 2011. - Vol. 41. - P. 36-41.

100. Southworth, J. L. Ventricular fibrillation precipitated by cardiac catheterization; complete recovery of the patient after 45 minutes. / J. L. Southworth, V. A. Mc Kusick, E. C. Pierce et al. // J. Am. Med. Assoc. 1950. -Vol. 143, N8.-P. 717-720.

101. Sowell, J.W. Synthesis of alkylaminoalkylamides of substituted 2-aminopyrroles as potential local anesthetic and antiarrhythmic agents I: a-amines. /176

102. J.W. Sowell, A.J. Block et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1981. - Vol. 70, N2.-P. 135-140.

103. Strichartz, G.R. The inhibition of sodium currents in myelinated nerve by quaternary derivatives of lidocaine. / G.R. Strichartz // J. Gen. Physiol. 1973. -Vol. 62.-P. 37-57.

104. Tegner, C. . Esters of Aminoacylamido Substituted Methylphenyl-carbamic Acids. I. / C. Tegner, N.E Willman // Acta chem. scand. 1960. - Vol. 14. - P. 855-892.

105. Tenthorey, P A. New antiarrhythmic agents. 3. Primary (3-amino anilides. / P A. Tenthorey, R. L. DiRubio, H. S. Feldman et al. // Journal of Medicinal Chemistry. 1979.-Vol. 22, N 10.-P. 1182-1186.

106. Ther, L. Hostacain, ein Leitungsanaestheticum mit grosser therapeutischer breite. / L. Ther, H. Harnisch // Klin.Wschr. 1953. - Vol. 31. - P. 850-852.

107. Thomas, C. A practical ex-chiral-pool synthesis of beta-proline and homobeta-proline. / C. Thomas, F. Orecher, P. Gmeiner. // Synthesis. 1998. - Vol. 33. -P. 1491-1496.

108. Toshio, F. A new substituent constant, n, derived from partition coefficients / F. Toshio, J. Iwasa, C. Hansch // Journal of the American Chemical Society. -1964.-Vol. 86.-P. 5175-5180.

109. Truant A.P. et al. Quaternary ammonium salts containing anilido groups. // United States Patent № 3255207, 1966

110. Vaughan, W. E. M. Classification of antiarrhythmic drugs. / W. E. M. Vaughan//Pharmacol. Ther. 1975.-Vol. l.Nl.-P. 115-138.

111. Verde -Casanova, M. J. et al. Cyclopropyl derivatives, preparation method there-of and applications.//United States Patent № 5834490, 1998.

112. Weidling, S. Studies on a-n-propylamino-2-methylpropionanilide a new local anaesthetic. / S. Weidling // Acta Pharm. Tox., Kbh. - 1960. - Vol. 17. - P. 233-244.

113. Wienrich, M. In vivo pharmacology of BUR 561 CL, a novel combined antagonist of AMPA receptors and voltage-dependent Na+ channels. / M.

114. Wienrich, M. Brenner et al. // British Journal of Pharmacology. 2001. - Vol. 133, N 6. - P.789-796.

115. Wollveber H., Hilstman R. Herstellung eines Localanaesthetikums. Пат. 1015000//РЖХим, 1958, №24, 82729П.

116. Youssef, A. F. Synthesis and local anesthetic activity of certain piperazine and ephedrine derivatives. / A. F. Youssef, A. A. Abou-Ouf, M. A. Abdel Kader. // J. Med. Chemm 1971. - Vol. 14, N 5. - P. 443-445.

117. Zavareh H.S. et al. Process for preparing Levobupivacaine and analogues thereof./AJnited States Patent № 5777124, 1998.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 490297