Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия производных ароилпировиноградных кислот с гидразидами и метиленбисгидразидами некоторых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Зверева, Ольга Владимировна

• Зверева, Ольга Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Зверева, Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРАЗИДОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Синтез и строение гидразидов и сульфогидразидов кислот.

1.1.1. Методы синтеза гидразидов кислот.

1.1.2. Спектральные характеристики гидразидов.

1.1.3. Химические свойства гидразидов кислот.

1.2. Биологическая активность гидразидов кислот.

Глава 2. СИНТЕЗ (B-N-АЦИЛГИДРАЗИДОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАД-НЫХ КИСЛОТ И ПРОДУКТЫ ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С NH-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ И ДРУГИМИ РЕАГЕНТАМИ.

2.1. Синтез и строение (З-Ы-галогенбензоилгидразидов ароилпировино-градных кислот.

2.2. Синтез и строение p-N-п-метоксибензоилгидразидов ароилпиро виноградных кислот.

2.3. Синтез и строение Р-ароилпирувоилгидразидов 3-нитробензойной кислоты (P-N-м-нитробензоилгидразидов АПВК).

2.4. Синтез и строение Р-ароилпирувоилгидразидов 2-(фенил)амино цинхониновой кислоты.

2.5. Синтез и строение никотиноилгидразидов и изоникотиноилгидразидов ароилпировиноградных кислот.

2.6. Синтез и строение п-толуолсульфогидразидов ароилпировиноградных кислот.

2.7. Взаимодействие P-N-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот и п-толуолсульфогидразида п-хлорбензоилпировиноградной кислоты с гидразингидратом.

2.8. Взаимодействие Р-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот с этилендиамином.

2.9. Взаимодействие Р-ацилгидразидов и сульфогидразидов ароилпировиноградных кислот с о-фенилендиамином.

2.10. Взаимодействие Р-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот с аминами.

2.11. Взаимодействие сульфогидразидов ароилпировиноградных кислот с аминами.

2.12. Взаимодействие метилен-бис-гидразидов кислот с эфирами ароилпировиноградных кислот.

2.13. Синтез и строение арилиденгидразидов и R-илиденгидразидов 4-метилбензолсульфокислоты.

Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Противовоспалительная активность.

3.2. Антимикробная активность.

3.3. Анальгетическая активность.

Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Химическая часть.

4.2. Биологическая часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия производных ароилпировиноградных кислот с гидразидами и метиленбисгидразидами некоторых кислот»

Актуальность темы. Одной из важных задач фармацевтической науки и практики является создание новых высокоэффективных лекарственных средств, имеющих существенное преимущество перед препаратами, применяемыми в медицине. Поэтому проблема поиска биологически активных веществ и изучения взаимосвязи химического строения с действием остается актуальной. Перспективным научным направлением в этом плане являются исследования в области гидразидов ароилпировиноградных кислот, которые образуются при взаимодействии 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (5-АФД) с гидразидами кислот. Полученные соединения проявляют противовоспалительное, анальгетическое, противомикробное, противосудорожное и другие виды действия при довольно низкой токсичности. Если /3-N-ацилгидразиды ароилпировиноградных кислот исследованы в какой-то степени как в химическом так и биологическом плане, то о получении, химических свойствах и биологической активности сульфогидразидов АПВК в литературе нет никаких сведений.

Наличие в структуре производных ароилпировиноградных кислот (эфиров, амидов, гидразидов) нескольких реакционных центров позволяет вовлекать их в реакции с различными (NH, О, S) нуклеофильными реагентами, такими, например как гидразингидрат, о-фенилендиамин, этилендиамин, тиофенол и другими.

С целью получения биологически активных веществ, а также для установления связи между структурой и биологической активностью образующихся соединений представляет интерес получить производные 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-(метокси)бензоил-, 3-(нитро)бензоил-, хино-лилгидразидами и 4-(метил)бензоилсульфогидразидом.

Цель работы. Целью исследования является синтез, установление особенностей строения и изучение биологической активности соединений, полученных на основе реакций эфиров АПВК, 5-АФД с гидразидами, сульфо-гидразидами и метиленбисгидразидами некоторых кислот, а также взаимодействия образующихся продуктов превращений с различными NH-нуклеофилами.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-(метокси)бензоил-, 3-(нитро)бензоил-, хинолилгидразидами и 4-(метил)бен-зоилсульфогидразидом.

2. Исследовать взаимодействие полученных гидразидов с гидразингид-ратом, о-фенилендиамином, этилендиамином и с ароматическими аминами.

3. Изучить реакции эфиров ароилпировиноградных кислот с метилен-бисгидразидами.

4. Изучить структуры и физико-химических свойств продуктов синтеза.

5. Провести скрининг синтезированных соединений на различные виды активности с целью отбора перспективных соединений и выявление влияния структуры на биологическое действие.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза неизвестных ранее 4-(метокси)бензоил-, 3-(нитро)бензоил-, хинол ил гидразидов АПВК и 4-(метил)бензоилсульфогидразидов АПВК, а также способы синтеза 1,3-диациламино-5-ароилметилен-имидазолидин-4-онов, 2-аминозамещенных (3-N-ацилгидразидов АПВК. На основе этих и уже известных методов осуществлен синтез 70 новых соединений, установлена их структура на основании данных ИК-, ПМР-, масс-спектрометрии. Фармакологическому скринингу подвергнуто 56 соединения, среди которых выявлены вещества с противовоспалительной, антимикробной, анальгетической и противотуберкулезной активностью. Установлены некоторые закономерности между химическим строением и биологической активностью исследованных соединений.

Практическая значимость работы. Предложены способы синтеза новых производных АПВК, которые просты по выполнению и могут быть использованы, как препаративные в синтетической фармацевтической и органической химии при поиске новых биологически активных соединений. Выявленные закономерности зависимости биологического действия от структуры синтезированных соединений могут быть использованы в дальнейшем поиске биологически активных соединений в ряду гидразидов АПВК, суль-фогидразидов АПВК и 1,3-диациламино-5-ароилметилен-имидазолидин-4-онов, 2-аминозамещенных p-N-ацилгидразидов АПВК. Соединения, проявившие выраженную биологическую активность, рекомендованы для включения в планы НИР Пермской фармацевтической академии для дальнейших испытаний.

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 7 публикациях различного уровня (6 тезисов и 1 статья в «Хим.-фарм.журнале», две статьи находятся в печати.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской фармацевтической академии в 2002, 2003 годах, областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья - 2002, 2004», на 68-й республиканской конференции студентов и молодых ученых республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины-2003», на 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых в Курске, 2002 г.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы включает 148 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 28 таблиц и 16 схем.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Зверева, Ольга Владимировна

102 ВЫВОДЫ

1. Реакцией дециклизации 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием гидразидов некоторых кислот получены P-N-ацилгидразиды АПВК.

2. Показано, что дециклизация 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием 4-метилбензолсульфогидразида протекает по ^-аминогруппе гидразидного фрагмента.

3. Изучено взаимодействие P-N-ацилгидразидов и сульфогидразидов АПВК с этилендиамином, о-фенилендиамином. Установлено, что реакции протекают аналогично эфирам и амидам АПВК.

4. Установлено, что взаимодействие p-N-ацилгидразидов и сульфогидразидов АПВК с ароматическими аминами протекает за счет наличия подвижного атома водорода в метиленовой группе, который переходит к карбо-нилу в а-положение.

5. Установлено, что взаимодействие метилен-бис-гидразидов с эфирами АПВК приводит к образованию 1,3-диациламино-5-ароилметиленимида-золидин-4-онов.

6. Исследована фармакологическая активность 56 соединений среди которых выявлены вещества, обладающие высокой противовоспалительной, антимикробной, противотуберкулезной и умеренной анальгетической активностью. Для дальнейшего исследования биологической активности и токсичности предложены 1,3-ди-(2,6-дихлорбензоиламино)-5-(4-меток-сифенил)метилен-имидазолидин-4-онов, проявляющий высокую противовоспалительную активность и 2( 4-бромфениламино)-никотиноилгидразид бензоилпировиноградной кислоты , проявляющий антимикробную активность.

7. Установлены некоторые закономерности между фармакологической активностью и строением полученных соединений. Установлено, что для проявления биологической активности имеет значение природа и положение заместителей в гидразидном и ароилпирувоильном фрагменте.

103

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Зверева, Ольга Владимировна, 2004 год

1. Амиды и гидразиды ароилпировиноградных кислот. Синтез и биологиче-ская активность некоторых арилиденгидразидов ароилпировиноградных кислот / В.О. Козьминых, Н.В. Сафонова, А.В. Милютин и др. // Хим.-фармацевт. журн.-1994.-Т.28, № 3 С. 42-45.

2. Анальгетическая и противовоспалительная активность 2-замещенных (3ароилпирувоилгидразидов цинхониновой кислоты / А.В. Милютин, JI.P. Амирова, P.P. Махмудов и др. // Человек и лекарство: Тез.докл.III Рос.нац.конгр., Москва, 1996. С.36.

3. Андрейчиков, Ю.С. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградныхкислот с о-аминофенолом / Ю.С.Андрейчиков, JI.A. Воронова, А.П. Козлов // Журн. орган, химии. 1979. Т. 15, № 4. - С. 520-526.

4. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов.ХХ1.

5. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с 1,2-оксиаминосоединениям / Ю.С. Андрейчиков, JI.A. Воронова, А.В. Милютин // Журн. орган, химии. 1979. -Т. 15, № 4. С. 847-850.

6. Андрейчиков, Ю. С. Синтез и термическое декарбонилирование 5-арил-4галоген-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов / Ю.С. Андрейчиков, Н.В. Гельт, А.П. Козлов // Журн. орган, химии. -1984. Т. 10, № 8. - С. 1749-1755.

7. А.с. 524796. Арилгидразиды N-замещенных оксаминовых кислот, проявляющие противотуберкулезную активность. / И.С. Бердинский, А.А. Онорин, А.В. Сторожева; Перм. гос. фармацевт, ин-т. -№ 2088298; Опубл. 15.08.76; Приор. 27.12.74 (СССР). Бюл. № 30. С. 62.

8. А.с. 727632. Способ получения амидов ароилпировиноградных кислот. /

9. Ю. С.Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тяндрякова и др.; Перм. гос. фармацевт, ин-т. № 2007016/23-04; Опубл. 15.04.80; Приор. 22.03.74 (СССР).- С. 115.

10. Ю.А.с. 476254. Способ получения 5-арил-2,3-дионов / Ю. С.Андрейчиков, Ю.А. Налимова, А.Л.Фридман и др.; Перм. гос. фармацевт, ин-т. -№ 1938097/23-4; Опубл. 05.07.75; Приор. 21.06.73(СССР). С.71.

11. А.с. 740747. Способ получения ароилпировиноградных кислот. / Ю. С.Андрейчиков, С.П. Тяндрякова, Ю.А. Налимова и др.; Перм. гос. фармацевт. ин-т. № 2628861/23-04; Опубл. 15.06.80; Приор. 15.06.78(СССР). - С. 140.

12. А.с. 810677. Способ получения Ы-арил-М-бензоилгидразидов ароилуксус-ных кислот / Ю.С.Андрейчиков, Ю.В.Ионов, Б.Б.Александров и др.; Перм. гос. фармацевт, ин-т. № 2570940/23-04; Опубл. 07.03.81; Приор. 23.01.78 (СССР).-С. 89.

13. А.с. 785303. Способ получения М-бензоил-1Ч-фенилгидразидов ароилпировиноградных кислот/ Ю.С Андрейчиков, Ю.В.Ионов, Б.Б.Александров ; Перм. гос. фармацевт, ин-т. № 2676233/23-04; Опубл. 07.12.80; При-ор.23.10.78(СССР). - С. 97.

14. А.с. 482453. Способ получения 2-фенацилхиноксалонов-З. / Ю.

15. С.Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тяндрякова и др.; Перм. гос. фармацевт. ин-т. № 1992692/23-4; Опубл. 30.08.75; Приор. 04.02.74 (СССР). - С. 75.

16. Беллами, А. Инфракрасные спектры сложных молекул. 2-е изд. перераб. и расшир. М.: Изд. иностр.лит., 1963.- 590 с.

17. Беленькая, Р.С. Синтез азотистых производных 2-замещенных цинхониновых кислот / Р.С. Беленькая, В.В. Лопачев, А.Е. Липкин // Хим.-фармацевт.журн.-1975.-Т. 9, № 7.-С. 13-17.

18. Бобровская О.В. Синтез и биологическая активность хиназолоновых соединений, полученных на основе N-замещенных антраниловых кислот и их производных : Дис.канд.фармацевт.наук / Перм.гос.фармацевт.акад. Пермь, 1992. - 223 с.

19. Будзикевич, Г. Интерпретация масс-спектров органических соединений / Г. Будзикевич, К. Джерасси, Д. Уильяме. М.: Мир, 1966.-324 с.

20. Взаимодействие о-фенилендиамина с производными ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.Г. Питиримова, С.П. Тендрякова и др.// Журн. орган, химии. 1978. - Т.14, № 1. - С. 169-172.

21. Влияние заместителей при протонодонорном атоме азота на внутримолекулярную водородную связь типа Н.0 / JI.H. Курковская, И.М. Радуш-нова, Н.Н. Шапетько и др. // Журн. структур, химии. 1974. - Т.15, № 3. -С. 414-417.

22. Гацура, В.В. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974. - С.39.

23. Гипогликемическая активность ароматических сульфогидразидов и их производных / В.П. Черных, В.И. Макурина, Т.С. Джан-Темирова и др.// Фармакология и токсикология.-1979. Т.42, № 3.- С. 285-287.

24. A.В. Долженко, Н.В. Колотова, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фармацевт.журн.-2002.-Т.36, № 4. С. 11.

25. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение 13. Синтез и гипогликемическая активность некоторых замещенных амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты. / А.В. Долженко, Н.В. Колотова,

26. B.О. Козьминых и др. // Хим.-фармацевт.журн. 2003.-Т.37, № 4. - С. 21.

27. Иодфенилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот и их противотуберкулезная активность / И.С. Бердинский, Т.А. Сакулина, JT.A. Орлова и др. // Хим.-фармацевт.журн.-1977.-Т. 11, № 1. С. 83-86.

28. Исследование внутримолекулярной водородной связи ряда карбалкок-сильных производных (3-дикарбонильных соединений методом ПМР / JI.H. Курковская, Н.Н. Шапетько, Ю.С. Андрейчиков и др. // Журн. структур.химии.-1972. Т.13, № 6. - С. 1026-1032.

29. Казицина, JI.M. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / JT.M. Казицина, Н.В. Куплецкая.- М.: Изд. МГУ. 1979.-236 с.

30. Каюкова, JI.A. Основные направления поиска новых противотуберкулезных средств (обзор) / JI.A. Каюкова, К.Д. Пралиев // Хим.-фармацевт.журн.-2000. Т.34, № 1. - С. 12-18.

31. К вопросу алкоксалилирования натриевых солей сульфамидов (сульфогидразидов) эфирами щавелевой кислоты. / Петюнин П.А., Шемчук JI.A., Конев В.Ф.; Харьк.фармад.ин-т. Харьков, 1982. - 5с.- Деп. в ВИНИТИ, 1982, № 1220 хп-Д82.

32. Кинетика взаимодействия метиловых эфиров бензоилпировиноградных кислот с анилином / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, С.П. Тендрякова и др.//Журн. орган, химии, 1977.-Т.13, № 12. С. 2559-2564.

33. Колла, В.Э. Фармакология и химия производных гидразина / В.Э. Колла, И.С. Бердинский. Иошкор-Ола: Марийское книж. изд-во, 1976.-263 с.

34. Краткая химическая энциклопедия / Под. ред. И.Л. Кнунянц и др.- М.: Советская энциклопедия , 1961. Т.1. - С. 882-883.

35. Махмудов Р. Р. Направленный синтез и фармакологическая активность 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основе: Дис.канд. фармацевт, наук / Перм.гос.фармацевт.акад.- Пермь, 1998.-179 с.

36. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Справ. В 2-х т. / М.Д. Маш-ковский. 14-е изд., перер., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2000. - 608 с.

37. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол № 22 от 11 ноября 1982 г. М.,1982.

38. Милютин А.В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и N-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот: Дисс. доктор, фармацевт. наук. /Перм. гос. фармацевт, акад.- Пермь, 1998.-220 с.

39. Михалев, А.И. Синтез и биологическая активность производных гидразида 2-ариламиноникотиновых кислот / А.И. Михалев, Л.Б. Фалалеева, И.И. Шрамм // Хим.-фармацевт.журн. 1981, Т.22, № 1. - С. 36-39.

40. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений/К. Наканиси. М.: Мир,1965.-С.57-58.

41. Налимова Ю.А. Синтез 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов и их взаимодействие с нуклеофильными реагентами: Дис. канд. хим. наук.-Пермь, 1981.- 152 с.

42. Неугодова, В.П. Токсикологическая оценка вольтарена / В.П. Неугодова, Г.В. Цариченко, С.Е. Рындина // Фармакология и токсикология 1986. -№ 1. - С.123.

43. Общая органическая химия. / Под.ред. Д.Бартока и У.Д. Оллиса. Карбоно-вые кислоты и их производные. Соединения фосфора / Под.ред. О.И. Са-зерленда.- М.: Химия, 1983.-4 т. С. 509-524.

44. Пат. Япония (1961). Сумимото Синдзабуро. Способ получения производных изоксазола.// РЖ Химия ЮН 140 П. - 1963.

45. Пат. Япония 48-2540. Способ получения N-ацил-пиразолкарбоновых кислот / Фукумура Масатака, Симаго Кодзо, Окано Сигэру и др. ; Опубл. 25.0173; Приор. 26.06.68; РЖ Химия - 1Н 250 П. - 1974.

46. Першин, Т.Н. Фармакологическое изучение химиотерапевтических препаратов. Методы экспериментальной химиотерапии / Т.Н. Першин. М.: Медгиз, 1971 - С. 100-105.

47. Петюнин, П.А. Амиды и гидразиды щавелевой кислоты. Ацильные производные арилгидразидов N-замещенных оксаминовых кислот / П.А. Пе-тюнин, А.В. Сторожева // Журн.общ.химии, 1962. Т.ЗЗ, № 2.-С. 400405.

48. Петюнин, П.А. Синтез и свойства гидразидов и аренсульфогидразидов щавелевой кислоты / П.А. Петюнин, В.П. Черных, В.И. Макурина // Журн.орган.химии, 1974. Т.10, № 12. - С. 2584-2587.

49. Пименова, Е.В. Противомикробная активность пиразолов и пиридазинов-продуктов взаимодействия 4-арил-3-арилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с гидразинами / Е.В. Пименова, Э.В. Воронина // Хим.-фармацевт.журн. 2001. - Т.35, № 11. - С. 18.

50. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы.Х1. Синтез и химические превращения p-ароилгидразидов ароилпировиноградных кислот / А.Н. Масливец, О.П. Тарасова, И.С. Бердинский и др. // Журн. орган, химии. 1989. - Т. 25, № 5.-С. 1039-1045.

51. Салямон, П.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса / П.С. Салямон.-Л.: Медицина, 1958.- С. 47-51.

52. Сайке, П. Механизмы реакции в органической химии / П. Сайке. М.: Химия, 1971.-280 с.

53. Сафонова Н.В. Синтез биологически активных цепных и циклических амидов и (З-Ы-ацилгидразидов на основе ароилпировиноградных кислот: Дис.канд.фарм.наук. /Перм.гос.фармацевт.акад. Пермь, 1997. - 172с.

54. Синтез, гетероциклизация и биологическая активность р-никотиноилгидразидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых и др. // Актуальные вопросы фармации: Сб. науч. статей.-Барнаул, 1995. С.121-125.

55. Синтез и антимикробные свойства гидразидов пиразол-4-карбоновых кислот и 1чГ-(4-пиразоил)гидразонов ароматических и гетероароматических альдегидов / В.А. Чорноус, М.К. Братенко, М.В. Вовк и др.// Хим.-фармацевт.журн.- 2001. Т. 35, № 4. - С. 26.

56. Синтез и биологическая активность З-ароилметилензамещенных-1-метил(фенил)-пиперазин-2-онов / А.В. Милютин, Н.В. Сафонова, P.P. Махмудов и др. // Хим.-фармацевт- журн. 1996. - Т.38, № 3. - С. 42-44.

57. Синтез, свойства и биологическая активность Р-ароилпирувоилгидразидов N-метил- и N-фенилантраниловой кислоты / А.В. Милютин, Н.В.Сафонова, В.П. Чесноков и др. // Хим.-фармацевт.журн.- 1996. Т. 30, №5.-С. 26-28.

58. Синтез и биологическая активность 3-ацилметилензамещенных 2-пиперазинонов / А.В. Милютин, Н.В. Сафонова, А.Ф. Голенева и др. // Хим.-фармацевт.журн.- 1994.-Т.28, № 12. С. 37-39.

59. Синтез и биологическая активность p-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, В.И. Ильенко и др. // Хим.-фармацевт.журн.- 1992. Т. 26, № 7-8. С. 28-31.

60. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова и др.// Хим.-фармацевт.журн.-1990.-Т.24, № 7.-С. 35-33.

61. Синтез и биологическая активность замещенных пиперазинонов-2 / А.В. Милютин, Н.В. Сафонова, P.P. Махмудов, А.Ф. Голенева // Материалы международной и 49-й науч. конф. проф.-препод.состава ПГФИ: Тез. докл..-Пермь, 1993 .-С. 101 -102.

62. Синтез и биологическая активность пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, JI.P. Амирова, Ф.Я. Назметдинов и др. // Хим.-фармацевт.журн.- 1996.-Т.30, № 5. С. 47-49.

63. Синтез и противовирусная активность новых бис-акридинилгидразидов арилоксиуксусных кислот / С.А. Ляхов, Е.А. Ляхова, Н.Н. Панченко и др.//Хим.-фармацевт.журн.-2001.-Т. 35, № 11.-С. 10.

64. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность эфиров и гидразидов N-2(п-гидроксифеиил)-1,1 -диалкилэтил.малонамовой кислоты / В.А. Глушков, О.Г. Аушева, Л.А. Аникина и др. // Хим.-фармацевт.журн.-2001.-Т. 35, № 7.-С. 12.

65. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещенных 2-амино 4-оксо 2-бутеновых кислот. / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фармацевт.журн. -2002. Т.36, № 1.-С. 28.

66. Синтез, свойства и биологическая активность р-( о- и м-оксибензоил) гидразидов ароилпировиноградных кислот / Милютин А.В., Сафонова Н.В., Махмудов P.P. и др.; Перм. гос. фармацевт.акад.-Пермь, 1995.- 7 с.-Деп. в ВИНИТИ 25.01.96, № 305. В 96.

67. Синтез та бюлопчна актившсть аренсульфопдразщцв мале1ново1 i фума-poBoi кислот та метилових эф1р1в арштсульфопдразщцв фумарово1 кислота / Черних В.П., Гриценко I.C., Березнякова A.I. та ш // Фарма-цевт.журн. 1987. - № 4. - С.42-45.

68. Сравнительное изучение гипогликемической активности амидов и гидразидов аренсульфооксаминовых кислот / В.П. Черных, И.П. Банный, В.И. Макурина и др // Хим.-фармацевт.журн.- 1978. Т. 12, № 12. - С. 79-84.

69. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машков-ский, Г.Я. Шварц и др.// Хим.-фармацевт.журн.- 1986. Т. 20, № 1. - С. 33-39.

70. Сьютер Ч. Химия органических соединений серы.-М. 1951.-Ч II. с. 275342.

71. Сычев, Д.И. 2,3-Дигидрофуран-2,3-дионы из ацетофенонов и оксалилхлорида / Д.И. Сычев // Журн.орган.химии. 1990. - Т. 26, № 12. - С. 2636.

72. Токмакова Т.Н. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с 1,2- и 1,2-бинуклеофилами: Дис. канд.фармацевт.наук

73. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства. / Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М. Клебанов. Киев, 1975.

74. Раскрытие цикла 5-арил-2,3-фурандионов. Синтез эфиров ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова и др. //Химия гетероцикл. соединений. 1977. - № 8. - С. 1030-1031.

75. Химическая энциклопедия в 5-ти томах./ Ред.кол. Кнунянц И.Л. и др. -М: Советская энциклопедия ,1988. Т.1. - С.546-551.

76. Химия оксалильных производных метилкетонов.IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран 2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тендрякова и др.// Журн.орган.химии, 1978. Т.14, № 1. - С.160-163.

77. Химия оксалильных производных метилкетонов. IV. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиаминами / Ю.С. Андрейчиков, Т.Н. Токмакова, JI.A Воронова и др. // Журн.орган.химии, 1976. Т.12, № 5. - С.1073-1076.

78. Химия оксалильных производных метилкетонов. VII. Синтез и биологическая активность 2-ароилметилен-3,4,5,6-тетрагидропиразинонов-3 / Ю.С. Андрейчиков, Т.Н. Токмакова, E.JI. Пидемский и др. // Хим.-фармацевт.журн. 1977. - Т. 11, № 5. - С. 85-87.

79. Черных, В.П. Синтез и свойства аренсульфогидразидов щавелевой кислоты. / В .П. Черных // Укр.хим.журнал. 1976. - Т. 42, № 5.- С. 512-515.

80. Черних, В. П. Синтез та бюлопчна активнють аренсульфопдразид1в малоново! кислоти та похщних / В. П. Черних, I.C. Гриценко, О.М. Князь // Фармацевт. журн.-1987. № 6. - С.57-58.

81. Шапетько, Н.Н. Химические сдвиги ЯМР протонов и инфракрасные частоты соединений с сильной внутримолекулярной водородной связью /

82. H.Н. Шапетько, Д.Н. Щигорин // Журн.структур.химии.- 1965. -Т. 6, №1.-С. 155-157.

83. Шеленкова, С.А. Поиск биологически активных соединений в ряду производных амидов и гидразидов бензоилпировиноградных кислот. / С.А. Шеленкова, В.О. Козьминых, В.Э. Колла // Синтез новых лекарственных препаратов.: Тез.докл.. Пенза, 1993. - С.4-5.

84. Якимович, С.И. Таутомерия в ряду диметилгидразонов метиловых эфиров 2,4-диоксокарбоновых кислот. / С.И. Якимович, И.В. Зерова, Н.Н. Гаврилова//Журн.орган.химии, 1977. Т.13. - Вып. 2. - С.263-271.

85. Якимович, С.И. Таутомерные превращения диметилгидразона метилового эфира 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты / С.И. Якимович, И.В. Зерова, В.А. Хрусталева // Журн.орган.химии, 1975. Т.Н. - Вып. 2. -С.453-454.

86. Янборисова, О.А. Гидразиды и Р-ацилгидразиды 2-ариламиноцинхониновых кислот и их биологическая активность. / О.А. Янборисова, М.Е. Коншин, В.Э. Колла // Хим.- фармацевт.журн.- 1991. -Т. 25, №3.-С. 23-25.

87. Barltrop, J. Seven-membered heterocyclic compounds. / J. Barltrop, Y.T. Richards, D.M. Russel // J. Chem. Soc.-1959. № 3.-P.1132-1142.

88. BeyerC., Claisen L. Ber.-1887.-Bd.20. S.2078-2081.

89. Beyer C., Claisen L. Ber.-1887.-Bd.20. S.2184-2188.

90. Biekert, E. Darstellung kondensierter l,4-Oxazinone-2 durch umzetzung von o-Aminophenolen mit a-ketoestern. / E. Biekert, D. Hoffman, F. J. Meyer // Chim. Ber. 1961.- Bd.94, № 6.- S. 1664-1675.

91. Bodfors, S. / a-Ketocarbon satire und Athylendiamin / S. Bodfors // Lieb. Ann.Chem.-1965.- Bd. 681.- S. 89-99.

92. Bodfors S. Chinaxolon-Studien. Uber 2-styryl-chinoxalon-(3) / S. Bodfors // Lieb. Ann.Chem.-1957.-Bd. 609,№ l.-S. 103-105.

93. Bzomme, E. Uber die Einwirkung des Oxalathers aut Acetophenoon / E. Bzomme, L. Claisen. Ber. -1888. -Bd.21. - S.l 131-1135.

94. Cantrell, C.L. Anti-mycobacterial cycloartanes from Borrichia frutescens. / C.L.Cantrell, Lu Т., F.R. Fronczek // Journal of Natural Prodacts, 1996, -S.l 131-1136.

95. Claisen L., Stylos N. Ber.-1887.-Bd.20. - S.2188-2189.

96. Cociwera, M. Flow nuclear magnetic resonance study of the dehydration of the tetrahedral intermediate resulting from the addition of hydroxylamine to acetaldegyde. / M.Cociwera, C.A. Fufe, A. Effio // J.Am.Chem. Soc.-1962.-Vol.84, №6.- P.4319-4328.

97. Elguero, J. Carbetexy-3(5)-pirazoles et leurs derives. / J. Elguero, G. Gnir-aung, R. Lacquier // Bull. Soc.Chim.France.-1996, № 2. P.619-624.

98. Evdokimoff, V. Sintesi di un nuovo heterocyclo la pyrazolo-(2,3-a)chinossalina / V. Evdokimoff// Gass.chim.ital.-1960.-Bd.90, № 7.-S.1133-1139.

99. Fatutta, S. Condensazione fra o-fenilendiamina ed a,y-dichetoesteri: nou-viderivate della chinossalina. / S. Fatutta, A. Stener // Gazz.chim.ital.-1958.-Bd.88, № 1. S.89-100.

100. Fox, H.H. Synthetic tuberculostats XII. Structure of reaction product of isoni-azid and formaldehyde / H.H. Fox // J.Org. Chem. 1958.-Vol.23, №3.-P.468-472.

101. Freri M. Gazz.chim.ital. -1938.-Bd. 68. S.612-614.

102. Jones, R.G. Dicarboxylic acid derivatives of pyrazole, izoxazole and pyrimi-dine. / R.G. Jones, C.W. Whitehead // J.Org. Chem. -1955.-Vol.20, № 10.-P.1342-1347.

103. Isler, O. Chemtherapie der experimentellen Tuberkulose. 11. Kernsubsti-tuierte Isonicotinic Saurehydrazide / O. Isler, H. Gutmann, O. Straub // Helv.chim.acta.-1955.- Bd.38, № 4.- S.1033-1046.

104. Iwanami, Y. Heterocycles structurally influenced by a side chain. 1. 3-Phenacyl-2-(lH)-quinoxalinones and 3-phenacyl-2H-l,4-benzoxazin-2-ones. / Y. Iwanami, T. Seki, T. Inagaki // Bull.Chem.Soc.Japan.-1971.-Vol. 44, № 5. P.1316-1321.rr

105. Knorr, L. Uber isomere Diacetbernsteinsaure / L. Knorr // Ann.-1894.-Bd.293.- S.116-117.

106. KnozzL., Wenglein E. Ann.chim.-1984.-Bd.279. S.253-255.

107. Kollenz, G. Zur Reaction substituierter 2,3-Dihydropyrrol-2,3-dion mit о— phenylendiamin / G. Kollenz // Lieb. Ann. Chem.-1972. Bd.762 .- S.13-22.

108. Kozlov, A.P. Synthesis Based on nucleophilic reaction of 5-aryl-2,2-dihydro-2,3-furandiones VI / A.P. Kozlov, I.V. Krilova, V.V. Rjabova // International conference on organic syntheses: Abstracts of papers. Moscow. USSR. -1986.-P.140.

109. Kozminykh, V.O. Reaction of 5-aryl-furan-2,3-diones with acylmetilen triphenylphosphoranes: Synthesis and biological activity of 3(2H)-furanone derivatives / V.O. Kozminykh, N.M. Igidov, E.N. Kozminykh // Pharmazie.-1993.-Vol.48, № 2. P.99-106.

110. Lintvedt, R.L. Proton magnetic resonance spectra and electronic effects in substituted 1,3-diketones. / R.L. Lintvedt, H.F.Jr.Holtzelaw // J.Am.Chem.Soc.-1966.-Vol.88,№ 11.-P.2713-2715.

111. Lintvedt, R.L. Proton magnetic resonance study of P-diketones and its application to thermodynamic formation constants of various P-diketone metal chelates / R.L. Lintvedt, H.F.Jr.Holtzelaw //Inogan.Chem. -1996.-Vol.5.-№2.-P.239-241.

112. Mondelli, R. Tautomerism in side-chain derivatives of N-heterocycles. NMR and UV spectra / R. Mondelli, L. Merlini // Tetrahedron.-1966.-Vol. 22, № 10. P.3253-3273.

113. Murai, S. Synthese und thermische Decfrbonylic-rung von 2,3-Furandionen / S. Murai, K. asegawa, N. Sonoda // Angew. Chem. -1975.-Bd.87, № 18.-S. 668-669.

114. Pat. 2233041 (Fr), МКИ c.07 с 109/10. Benzoyl hydrazines o-amino sub-stitues./ Societe dite: FERLUX, rep. Par/ Guerbilsky. Изобретения за рубе-жом.-1975, JNo3.-C.74.

115. Payard, M. Contribution аГetude de la fonction enol en serie aroyl acrylique. / M. Payard, J. Paris, J. Conquelet // Traw. Soc. Pharm. Montpellier.- 1976.-Vol.36,№ 2.-P.l 15-127.

116. Reddy, P.S.N. Reaction of 2-amino-benzoil-hydrazines with carboxylic acids: formation of quinazolin-4(3H)-one; 1,3,4-oxadiazol and 1,3,4-benzodriazepin-5-one derivatives/ P.S.N. Reddy, Reddy P. Pratap. // Indian G.Chem.B.-1988.-27, № 8. P.763-765.

117. Royals, E. The Use of Sodium Metohoxide in the Claisen Reaction / E. Royals //J.Am.Chem. Soc.-1945.-Vol.67.- P.1508-1509.

118. Rubin, B. Pharmacology of Isonicotinic Acid Hydrazide / B. Rubin, G.L. Hassert, G.H.T. Bernard//Amer. Rev. Tuberk.-1952.-V.65.- P.392-401.

119. Saalfrank, R.W. Einfache Synthese von 4-Acyl-5-alkyl-2,3-dioxo-2,3-dihydrofuran und Alkylidenbutenoliden / R.W. Saalfrank, T. Lutz // Angew. Chem.-1990.- Bd.102, N 6.- S.1064-1066.

120. Tanaka, Kuniyoshi Synthesis and anti-flammatory and analgesic activities of hydroxamic acids and acid hydrazides / Kuniyoshi Tanaka, Keizo Matsuo, Ai Nakanishi // Chem. and Pharm. Bull.-1983.-31, № 8.- P.2810-2819.

121. Zankowska-Jasinska, W. Synthesis and reactivity of furan-2,3-dione derivatives./ W. Zankowska-Jasinska, H. Borowiec, M. Burgiel // Pol. G. Chem. -1988.-Vol.62, № 7-12.- P.777-785.

122. Zankowska-Jasinska, W. Oxalil chloride in furan and lH-pyrrol-2,3-dione syntheses. / W. Zankowska-Jasinska, J. Golus, Z. Kamela // Pol. G. Chem. -1987.-Vol.61, № 1-3. P.141-148.