Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Карманова, Татьяна Михайловна

• Карманова, Татьяна Михайловна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Карманова, Татьяна Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

1.1. Введение.

1.2. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства:

I история открытия и механизмы действия.

1.3. Классификация НПВП.

1.4. Применение диклофенака натрия в медицине и его место в ряду НПВП.

1.5. Фармакокинетика диклофенака натрия.

2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ И МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА.

2.1. Строение и синтез.

2.2. Методы анализа.

2.3. Требования к качеству субстанции диклофенака натрия.

3. ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ ТАБЛЕТОК ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ.

3.1. Номенклатура таблетированных лекарственных форм диклофенака натрия.

3.2. Фармакопейные требования.

II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОСТОРОННИХ ПРИМЕСЕЙ В ОБРАЗЦАХ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ.

1.1. Материалы и методы исследования.

1.2. Результаты и их обсуждение.

1.3. Выводы.

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ КОЛИЧЕСТВ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В СУБСТАНЦИЯХ ДИКЛОФЕНАКА

НАТРИЯ.

2.1. Пределы содержания остаточных органических растворителей.

2.1.1. Растворители, которых необходимо избегать.

2.1.2. Растворители, которые должны нормироваться.

2.1.3. Растворители с низким токсичным потенциалом.

2.1.4. Растворители, для которых не найдено адекватных токсикологических данных.

2.1.5. Оценка содержания остаточных органических растворителей в лекарственных препаратах.

2.2. Методы определения остаточных органических растворителей в лекарственных средствах.

2.3. Материалы и методы исследования.

2.3.1. Условия проведения анализа.

2.3.2. Результаты и их обсуждение.

2.4. Выводы. 79 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ ИЗ ТАБЛЕТОК.

3.1. Общие положения.

3.2. Растворение как показатель качества лекарственных форм. 84 3.2.1. Аппаратура и условия проведения теста «растворение».

3.3. Материалы и методы исследования.

3.4. Проведение исследования.

3.4.1. Исследование препарата «Вольтарен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг».

3.4.2. Исследование препарата «Неодол, таблетки, покрытые кишеч- , норастворимой оболочкой, 50 мг».

3.4.3. Исследование препарата «Ортофен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг».

3.4.4. Исследование препарата «Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг».

3.5. Выводы.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия)»

Актуальность темы.

В течение последнего десятилетия вопросы стандартизации и контроля качества лекарственных средств продолжают оставаться актуальными как на международном, так и на национальном уровне [59]. Это обусловлено рядом причин:

1. Общим увеличением числа зарегистрированных лекарственных средств, которые выпускаются в различных лекарственных формах для разного способа введения, с разной скоростью и длительностью высвобождения. Одно и то же лекарственное средство выпускается различными фармацевтическими фирмами под разными торговыми наименованиями.

2. Введением в медицинскую практику высокоактивных веществ, принадлежащих к новым классам природных и синтетических соединений.

3. Экономическими изменениями на фармацевтическом рынке за счет включения в сферу обращения на международном и региональном уровне, наряду с готовыми лекарственными средствами, лекарственных веществ (субстанций), а также вспомогательных веществ.

4. Вовлечением в сферу производства лекарственных средств организаций и предприятий различных форм собственности, не занимавшихся ранее фармацевтическим производством (коммерческие структуры, предприятия химической промышленности, военно-промышленного комплекса).

В ведущих странах мира национальная политика в области обеспечения высокого качества лекарственных средств базируется на системе GMP, которая регламентирует контроль исходного сырья и производственный процесс в целом. В России центр тяжести этой политики переносится на контроль качества готового продукта [39, 40]. Совокупность фармакопейных показателей в сочетании с объективными методами контроля является в настоящее время единственным средством, гарантирующим возможность медицинского применения лекарственных средств. В связи с этим проблема повышения эффективности контроля качества лекарственных средств путем разработки национальных стандартов качества, не уступающих международному уровню, является актуальной [2, 4].

Это в первую очередь относится к лекарственным веществам, нормативная документация на которые не соответствует современным требованиям: не предусмотрено нормирование посторонних примесей, остаточных органических растворителей и других показателей, которые позволяют дать сравнительную оценку качества субстанций, производимых различными фирмами [49, 54].

В качестве объекта наших исследований был выбран диклофенак натрия, один из наиболее широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 7 субстанций диклофенака натрия зарубежных производителей и одна субстанция российского производства. Количество зарегистрированных в РФ различных лекарственных форм, содержащих диклофенак натрия, к 2005 году составило более 400 наименований, около 70 % которых - таблетирован-ные лекарственные формы [23].

Качество готовых лекарственных средств в значительной степени определяется уровнем требований к исходным субстанциям, который должен быть не ниже фармакопейного и обеспечивать безопасность медицинского применения лекарственного средства. Целью настоящего исследования явилась разработка Государственных стандартов качества диклофенака натрия и его таблетированных лекарственных форм с учетом современных гармонизированных требований путем сравнительной оценки качества субстанций различных производителей. Задачи исследования: 1. Оценить уровень требований к диклофенаку натрия по данным ведущих зарубежных фармакопей и другой нормативной документации для обоснования выбора нормативных показателей с целью последующего включения в Государственный стандарт качества.

2. Экспериментально установить уровень посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ВЭЖХ с целью сформировать требования к качеству лекарственного вещества по разделу «Посторонние примеси» для последующего включения в проект ФС «Диклофенак натрия».

3. Определить природу и установить фактический уровень остаточных органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ГЖХ для обоснования норм их содержания в лекарственном веществе.

4. На основании полученных результатов составить проект нормативного документа «Диклофенак натрия» для XII издания Государственной фармакопеи.

5. Изучить высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей для последующего формирования раздела «Растворение» в проекте Государственного стандарта качества «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорас-творимой оболочкой».

Научная новизна.

Предложены методы стандартизации диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органически растворители» в соответствии с современным уровнем развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.

В условиях теста «Растворение» проведено экспериментальное изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей относительно препарата сравнения «Воль-тарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг».

Получены профили растворения, которые могут быть использованы при выборочном контроле лекарственного средства и для подтверждения постоянства состава и технологи производства в течение всего срока регистрации на территории РФ.

Практическая значимость работы.

На основании полученных экспериментальных результатов сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», включенные в проект ФС «Диклофенак натрия» для Государственной фармакопеи XII издания.

По результатам изучения высвобождения диклофенака натрия из таб-летированных форм различных производителей рассчитаны коэффициенты подобия и различия относительно препарата сравнения с целью решения вопроса об их фармацевтической эквивалентности. Полученные результаты подтверждают необходимость оценки качества твердых дозированных форм по показателю «Растворение» в сочетании с профилем растворения действующего вещества.

Связь темы с проблемным планом фармацевтических наук.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической химии «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ 01.200.110545)». Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета фармацевтического факультета ММА имени И.М. Сеченова (протокол № 10 от 27.12.99).

Внедрение в практику.

На основании выполненных экспериментальных исследований разработаны проекты нормативных документов «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», представленные в Фармакопейный Государственный комитет.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава (протокол № 5 от 17.12.04).

Публикации по работе.

По результатам выполненных исследований опубликовано 8 работ. На защиту выносятся:

1. Результаты сравнительного изучения посторонних примесей методом ВЭЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей для обоснования норм их содержания в объекте исследования.

2. Результаты определения остаточных органических растворителей методом ГЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей и обоснование их нормирования с учетом требований ОФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители».

3. Экспериментальное установление фармацевтической эквивалентности таблетированных форм диклофенака натрия на основании изучения высвобождения действующего вещества и расчета коэффициентов различия и подобия относительно препарата сравнения.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Карманова, Татьяна Михайловна

выводы

1. На основании сравнительной оценки требований к качеству диклофенака натрия по зарубежным фармакопеям и отечественной нормативной документации показана необходимость формирования национального стандарта качества на лекарственное вещество «Диклофенак натрия» с включением разделов «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», что отвечает современному уровню развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.

2. Методом ВЭЖХ проведена экспериментальная оценка посторонних примесей в образцах диклофенака натрия различных производителей. Установлено, что количество примесей варьирует от одной (образец производства России) до четырех (образцы производства Индии, Китая) с максимальным содержанием единичной примеси 0,136 % и сум* мой примесей 0,159 %, что находится в пределах регламентируемых норм (не более 0,2 % и не более 0,5 %, соответственно).

3. Специфическая примесь - 1-(2,6-дихлорфенил)индолин-2-он -выявлена в одном из образцов, произведенных в Китае, на уровне 0,136 % при норме ее содержания не более 0,2 %.

4. Методом ГЖХ установлена природа и фактический уровень остаточных органических растворителей в анализируемых образцах диклофенака натрия. Показано, что все растворители относятся к третьему классу токсичности. Этанол в количестве от 0,55 до 1,79 ррт присутствовал в двух субстанциях производства Индии и в образце, произведенном в России; этилацетат (около 0,3 ррт) был найден в образцах, произведенных в Индии. Ацетон в количестве от 0,68 до 2,82 ррт обнаружили в одной из субстанций производства Индии и в образце, произведенном во Франции. Н-пропанол на уровне около 0,8 ррт содержался в одном из образцов производства Индии. Изопропанол в количестве 0,28 ррт присутствовал в субстанции, произведенной во Франции.

5. На основании полученных экспериментальных результатов показана целесообразность устанавливать природу органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия, поступающих для регистрации в РФ с целью последующего использования для производства лекарственных препаратов, что позволяет судить о технологии их получения и выявить производителя конкретной субстанции.

6. В условиях теста «Растворение изучено высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм относительно препарата сравнения «Вольтарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг». На основании экспериментальных результатов получены профили растворения, рассчитаны коэффициенты подобия и различия для выбранных объектов и параметры t-теста, которые свидетельствуют о различном высвобождении действующего вещества из исследуемых препаратов при соблюдении требований по показателю «Растворение».

7. На основании проведенных экспериментальных исследований показано, что на этапе регистрации в РФ таблетированных форм диклофенака натрия целесообразно оценивать их качество по показателю «Растворение» с учетом кривой высвобождения действующего вещества, что позволяет судить о постоянстве состава и технологии производства лекарственного средства в течение срока регистрации на территории РФ.

8. Сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия и его таблетированным формам, на основании которых разработаны проекты Государственных стандартов качества «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой» для включения в XII издание Государственной фармакопеи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Карманова, Татьяна Михайловна, 2005 год

1. Арзамасцев А.П. Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. -2001. № 4. -С. 3-5.

2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П. О необходимости нормирования остаточных органических растворителей в лекарственных и вспомогательных веществах. Медико-фармацевтический форум. Тезисы докладов.-М.-2002.-С. 135.

3. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Багирова В.Л. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа // Химико-фармацевтический журнал. -2000. -№ 5. -С. 46-48.

4. Багирова В.Л., Киселева Г.С., Тенцова А.И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты // Фар-матека. -1997. -№ 1. -С. 39 40.

5. Багирова В.Л., Прокофьева В.И., Сашенкова Н.С. Сравнительная характеристика теста «растворение» как метода оценки качества лекарственных препаратов по ГФ XI и зарубежным фармакопеям // Фармате-ка. -1995. -№ 6. -С. 2 -4.

6. Бекетов Б.Н., Лисионкова Г.А. Сравнительная оценка фармацевтической доступности клофелина в таблетках и его зарубежных аналогов. Фармация на современном этапе развития проблемы и достижения: Сб. ст. -М., 2000. -Ч. 1. -С. 166 - 170.

7. Беллами JI. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. -М.: Мир, 1971.-318 с.

8. Березкин В.Г., Пахомов В.П., Сакодынский К.И. Твердые носители в газовой хроматографии. -М.: Химия, 1975.

9. Н.Будукова Л.А., Кондратьева T.C., Урибе-Эчеваррия В.Д. и др. Состав, технология, анализ и изучение стабильности суппозиториев ортофена // Фармация. -1989. -Т. 38. № 3. -С. 16 - 20.

10. Вигдергауз М.С. Количественный газо-хроматографический анализ органических соединений. -Куйбышев, 1987.

11. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга // Ремедиум. -№ 12. -С. 30 32.

12. Волченок В.И., Мурашкина Л.В., Кукес В.Г. и др. Проникновение ор-тофена через биологические мембраны // Химико-фармацевтический журнал. -1991. -№ 12. -С. 77 79.

13. ВФС 42-3422-99 «Натрия диклофенак».

14. Георгиевский Г.В., Гризодуб А.И., Пиотровская А.Г. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворение» для контроля качества дозированных лекарственных форм // Фармаком. -1194. -№ 5/6. -С. 28 40.

15. Гиошон Ж., Гийемен К. Количественная газовая хроматография для лабораторного анализа и промышленного контроля. -М.: Мир, 1991. -Т. 2. -375 с.

16. Государственная фармакопея СССР. XI изд. - М., 1998. - Вып. 1. - С. 159.

17. Государственный реестр лекарственных средств. -М., 2002.

18. Дементьева Н.Н. Физико-химические и биологические методы анализа в контроле качества лекарственных средств. Юбилейный выпуск к 50-летию Института: Сб. ст. -Москва, 1994. -С. 168-191.

19. Изучение антиканцерогенных эффектов комбинации ортофена и токоферола / В.Г. Беспалов, В.А. Александров, М.Ю. Лидак, А.К. Вейнберг // Химико-фармацевтический журнал. -1993. -№ 1. -С. 43 45.

20. Кирсанова Т.Г. Анализ состояния фармацевтического рынка России // Фарматека. -1998. -№ 1. -С. 6 9.

21. Киселева Г.С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств. «Современные проблемы фармацевтической науки и практики: Сб. ст.» -М., 1999.-Ч. 1.-С. 117-122.

22. Киселева Г.С. Биофармацевтическая оценка качества лекарств // Фармацевтический вестник. -1998. -№ 8. -С. 21.

23. Контроль полупродуктов производства ортофена методами полярографии / В.И. Левина, С.Ю. Рябова, Е.Ю. Хмельницкая, Н.Б. Григорьев // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. -2000. -№ 2.-С. 39-43.

24. Либерман С.С., Яхонтов Л.Н. Противовоспалительные средства. -Итоги науки и техники, ВНИИТИ АМН СССР. -М., 1973. -Т. 4. -С. 127.

25. Либерман С.С., Яхонтов Л.Н. Противовоспалительные средства (стероидные и нестероидные). Итоги науки и техники. Фармакология. Химико-терапевтические средства. -Токсикология. М., ВНИИТИ АН СССР, 1973. -Т. 4. -125 с.

26. ЗБ.МашковскийМ.Д. Лекарственные средства. -Изд. 13-е, новое-Харьков: Торсинг, 1997. -Том 1. -С. 172.

27. Мешковский А.П. Обеспечение качества фармацевтических субстанций за рубежом сегодня и завтра // Фарматека. -2000. -№ 1. -С. 29 -34.

28. Мешковский А.П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов // Фарматека. -1998. -№ 3. -С. 3-7.

29. Митрука Б.М. Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине. Под ред. Проф. К.М. Синяка. -М.: Медицина, 1978. -607 с.

30. Молдавер Б.Л., Смехова И.Е., Абышев А.З. Разработка условий высвобождения диуманкала из таблеток. Фармация на современном этапе развития проблемы и достижения: Сб. ст. -М., 2000. -Ч. 1. -С. 243 -246.

31. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: (Перспективы применения в медицине). -М.: Анко, 2000. -с. 143.

32. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы: (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал. -1999. Т. 33. -№ 2. С. 30 35.

33. Некрошус Е.С., Решетняк В.Ю. Получение соединений-включений ортофена и индометацина с циклодекстрином и их анализ // Фармация. -1986.-№ 4. -С. 38-41.

34. Некрошус Е.С., Решетняк В.Ю., Арзамасцев А.П. Координационные соединения переходных металлов с ортофеном // Фармация. -1990. -№ 4.-С. 40-43.

35. Некрошус Е.С., Арзамасцев А.П. Стойкость комплексов ортофена с переходными металлами // Фармацевтический журнал. -1992. -№ 1. -С. 76-78.

36. Обеспечение качества фармацевтических препаратов: Сб. рекомендаций и тематических материалов: Перевод. / ВОЗ. -М., 1998. -VI. -С. 82.

37. Отраслевой стандарт 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».52.0ФС 42-0003-00 «Растворение».53.0ФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители».

38. Прикладная ИК-спектроскопия. -/Пер. с англ. под ред. Д. Кендала. -М.: Мир, 1970.-С. 105- 130.

39. Рейхарт Д.В., Багирова B.JL Состояние и проблемы регистрации и качества субстанций для изготовления лекарственных средств. Медико-фармацевтический форум. Тезисы докладов. -М. —2002. -С. 135.

40. Решетняк В.Ю. Методологические аспекты анализа и стандартизации лекарственных веществ на основе их физико-химических характеристик. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук. -М. -1992. с. 45.

41. Рышкова Н.Е. Совершенствование методов стандартизации лиофильно высушенных лекарств на примере противоопухолевого препарата из класса нитрозомочевины. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. -М. -2000. -с 150.

42. Сакодынский К.И. Теория и практика газовой хроматографии. -Москва, 1977.

43. Салихов И.Г., Зиганшина JI.E., Зиганшин А.У. Нестероидные противовоспалительные средства: Методическое руководство. -Казань: Государственный медицинский университет, 1997. —38 с.

44. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. и др. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническаяфармакология противовоспалительного процесса. -М.: Медицина, 1988.-240 с.

45. Сильверстейн Р., Басслер Г., Морилл Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. -М.: Мир, 1977. -590 с.

46. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия /Т.М. Карманова, E.JI. Ковалева, Н.П. Садчикова и др. // Фармация. -2002. -№> 1. -С. 13-15.

47. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Клиническая фармакология врачу. -Смоленск: Смоленская государственная медицинская академия, 1997. -с. 70.

48. Сюбаев Р.Д., Шварц Г.Я., Фаермарк И.Ф. Нестероидный противовоспалительный препарат ортофен и его лекарственные формы. Первый Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы, 12 16 апреля 1992 г. -М. -1992. -С. 353.

49. Таджиева А.Д. Изучение стабильности и скорости высвобождения диа-золина из таблеток диафита // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. -2000. -№ 2. -С. 43 44.

50. Тринус Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства. -Киев: Здоровье, 1975. -С. 239 240.

51. ФС 42-2828-99 «Таблетки ортофена, покрытые оболочкой, 0,025 г».

52. Чеботаренко Н.А. Фармакокинетика диклофенака натрия у детей призаболеваниях суставов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / ММА им. И.М. Сеченова. -Москва, 1995.-22 с.

53. Шварц Г.Я. Успехи в изучении механизмов действия и создании новых нестероидных противовоспалительных средств // Химико-фармацевтический журнал. -1980. -Т. 14. -№ 29. -С. 22-41.

54. Bicchi С., Bertolio A. Determination of residual solvents in drugs by head-space gas chromatography. -Farmaco Prat. -1982, Mar; 37 (3). -P. 99 -97.

55. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -1993. Addendum 1994.-p. 1320.

56. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -1993. Addendum 1996.-p. 1759.

57. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -1998. -p. 462.

58. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -2001. -p. 559.

59. British Pharmacopoeia. Diclofenac sodium. -London. -2003.

60. Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities / N. Engl. J. Med. 1993. -V. 324. -P. 1716 - 1725.

61. Camarasu С., Mezei M., Varga G.B. Residual solvents determination in pharmaceutical products by GC-HS and GC-MS-SPME // J. Pharm. Biomed. Anal. -1998 Dec; 18 (4 5). -P. 623 - 638.

62. Chan K.K.H., Vjas K.H., Whuck K.A. A rapid and sensitive method for determination of diclofenac sodium in plasma by high-performance liquid chromatography // Anal. Lett. -1982. -V. 15. -P. 1649.

63. Costa P., Lobo J.M.S. Modeling and comparison of dissolution profiles // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2001. - № 13. -P. 123 - 133.

64. Diaz-Gonsales F., Gonsales-Alvaro I., Campanero M.R. et al. Prevention of in vitro neutrophil-endotelial attachment through shedding of L-selectin by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. Clin. Invest. -1995. -V. 95. -P. 1756- 1765.

65. European Pharmacopoeia. 4th edition. Diclofenac sodium. -Council of Europe, 67075, France-2001. -p. 1032.

66. FID Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products // Final Draft. -1995. Pharmacopeial Forum. -1995. -V. 21. -№ 5. -P. 1371 1379.

67. Flower R.S. Drugs which inhibit prostaglandin biosynthesis / Pharmacol. Rev. -1973. -V. 26. -P. 33 67.

68. Flower R.S., Grygleveski R., Herbacynska C.K. et al. Effect of antiinflammatory drugs on prostaglandin biosynthesis // Nature (New Biol.). -1972.-V. 238.-P. 104- 106.

69. Flower R.S., Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explain the antipyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol) // Nature. -1972.-V. 240.-P. 410-411.

70. Fowler P.D. Voltarol: diclofenac sodium // Clin. Rheumatol. Dis. -1979. -V. 5.-P. 427-464.

71. Franke J.P., Wijsbeek J., R.A. De Zeeuw et al. Systematic analysis of solvents and other volatile substances by gas chromatography // J. Anal. Toxical. -1988. -V. 12. -P. 20 24.

72. Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. Office of training and communications. Division of communications management the drug information branch, HFD-210, 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857. - 1997.

73. Guimbard S.P., Person M., Vergnaud J.P. Determination of residual solvents in pharmaceutical products by gas chromatography coupled to a head-space injection system and using an external standard // J. Chromatogr. -1987, Aug 21; 403.-P. 109-121.

74. Haky J.E., Strickney T.M. Automated gas chromatographic method for the determination of residual solvents in bulk pharmaceutical // J. Chromatogr. -1985, Mar 8; 321 (1). -P. 137 144.

75. Hucker H.B., Kwan K.C., Duggan D.E. Pharmacokinetics and metabolism of non-steroidal anti-inflammatory agents // Progr. Drug. Metabol. -1980.-V. 5.-P. 166-221.

76. Ieiger U.P., Degen P.H., Sioufi A. Quantitative assay of diclofenac in biological material by gas-liquid chromatography // J. Chromatogr. -1975. -V. III. -P. 293 298.

77. Ikeda M., Kawase M., Hiramutsu M. et al. Improved gas chromatographic method of determination diclofenac in plasma // J. Chromatogr. -1980. -V. 183. -№ 1. -P. 41 47.

78. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence Commission of the European Communities III /54/98-EN. -1991.

79. John V.A. The pharmacokinetics and metabolism of diclofenac sodium (voltarol) in animal and man // Rheumatol. Rehabil. -1979. -V. 17 (suppl. 2). -P. 2-11.

80. Kandell M.S., Thornbill D.P. Willis J.V. Factors affecting the pharmacokinetics of diclofenac sodium // Rheumatol. Rehabil. -1979. -V. 17 (Suppl. 2).-P. 22-35.

81. Kujuba D.A., Herschman H.R. Dexamethason inhibits mitogen induction of the TISIO prostaglandin synthesis/cyclooxygenase gene // J. Biol. Chem. 1992. -V. 267. -P. 7991 - 7994.

82. Lewis J. Leeson, J. Thuro Carstensen. Dissolution technology, 1974. -P. 58- 106.

83. Martin S., Smith R. Some application of GC/MS in the forensic laboratory // Amer. Lab. -1978, 10, 5. -P. 53 54.

84. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. Twenty-ninth edition. — London. -The Pharmaceutical Press. -1989.

85. Mfadden W. Techniques of combined gas chromatography/mass spectrometry: Application in organic analysis. -New York. -1973.

86. Mulligan K.S. Factors that influence the determination of residual solvents in pharmaceuticals by automated static head-space sampling coupled to capillary GC-MS // J. Chromatogr. Sci. -1995. -Jan; 33 (1). -P. 49 54.

87. Ojala M., Poutaleh M., Mattila I. et al. Analysis of residual solvents in pharmaceuticals with purge-and-membrane mass spectrometry // Rapid-Commun-Mass-Spectrom. -2000; 14 (11). -P. 994 998.

88. Owen S.C., Roberts M.S., Friesen W.T. Rapid high performance liquid chromatographic assay for the simultaneous analysis of non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma // J. Chromatogr. -1987. -V. 416. -№ 2. -P.293 302.

89. Riess W., Stierlin H. Pharmacokinrtics and metabolism of the antiinflammatory agent voltaren // Scand. J. Rheumatol. -1978. -Suppl. 22. -P. 17 -29.

90. Rodnan G.P., Benedek T.S. The early history of antirheumatic drugs / Arthritis Rheum. -1970. -V. 13. -P. 145 165.

91. Sarbu С., Marution С., Vlassa M. Direct fluorescence detection of non-steroidal antiinflammatory agents separated by TLC (9-isothiocyanatoacridine derivatives) // Chromatographia. -1986. -V. 21, № 10.-P. 590-600.

92. Sarbu C. Detection of some non-steroidal anti-inflammatory agents on thin-layer chromatographic plates coated with fluorescent mixture // J. of Chromatography. -1986. -V. 376. -P. 286 288.

93. Sedivec V., Flek Y. Handbook of analysis of organic solvents. -New York. 1976.-P. 69-79.

94. Seibert K. Zhang Y., Leahy K. et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 in inflammation and pain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. -V. 91. -P. 12013 12017.

95. Smith J.N., Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets // Nature (New Biol.). -1971. -V. 231. -P. 35 -237.

96. Schneider W. Degen P.H. Simultaneous determination of diclofenac sodium and its metabolites in plasma by capillary column gas chromatography with electron capture detection // J. Chromatogr. -1981. -V. 217. -№ 2. -P. 263-271.

97. Stierlin H., Faigle G. W. Biotransformation of diclofenac sodium (Voltaren) in animal and man. II. Quantitative determination of the unchanged drug and principal phenolic metabolites in urine and bile // Xenobi-otica. -1979. -V. 9. -№ 10. -P. 611 621.

98. The Pharmacopoeia of Japan. Twelfth edition. English version. Diclofenac sodium. —Japan. -1991. -p. 258.

99. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP

100. XXIII. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D. -1995. -p. 3670.

101. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP

102. XXIV. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D. -2000. -p. 546.

103. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP XXV. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D.

104. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP

105. XXVI. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D.

106. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. USP

107. XXVII. Diclofenac sodium. -Twinbrook Parkway, Rockvill M.D.

108. Todd P. A., Sorkin E.M. Diclofenac sodium. A reappraising of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs. -1988. -V. 35. -P. 244.

109. Tomas W.O.A., Jefferics T.M., Parfitt R.T. Determination of four non-steroidal anti-inflammatory agents and their metabolites in plasma and urine by HPLC // J. Pharm. Pharmacol. -1979. -V. 31. -№ 12 (Suppl. 91).

110. Vane J.R., Botting R.M. The history of anti-inflammatory drugs and their mechanism of action. In. New Target in Inflammation. Inhibitors of COX-2 or adhesion molecules. Ed. N. Bazar. Acad. Publishers, 1966. -P. 1 12.

111. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs //Nature (New Biol.). -1971. -V. 231. -P. 232 -235.

112. Verbeeck R.R., Blackburn G.L., Loewen Y.R. Clinical pharmacokinetics of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Clin. Pharmacokinet. -1983. -V. 8. -№ 4. -P. 297 331.

113. Wessman G. Aspirin // Sci. Amer. -1991, 1 January. -P. 84 90.

114. Также материалы работы были представлены на конференциях:

115. Багирова В.Д., Садчикова Н.П., Карманова Т.М., Ковалева Е.Л. Совершенствование методов фармакопейного анализа субстанции диклофенака натрия // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2002. -С. 735.

116. Карманова Т.М., Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Садчикова Н.П. Стандартизация таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2004. -С. 184.

117. Карманова Т.М., Багирова В.Л., Садчикова Н.П., Белов А.Б. Остаточные органические растворители в субстанциях диклофенака натрия // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2004. -С. 874.

118. Карманова Т.М., Садчикова Н.П., Каденаци И.Б., Шустова Л.В. Посторонние примеси в субстанциях диклофенака натрия // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва: 2005.-С. 760.

119. Карманова Т.М., Садчикова Н.П. Изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных форм // Материалы II Всероссийского съезда фармацевтических работников. Сочи: 2005. -С. 80-81.