Токсикологические и специфические медико-биологические свойства противоанемического препарата спейсферрон: Экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат биологических наук Мельнова, Наталья Ивановна

• Мельнова, Наталья Ивановна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мельнова, Наталья Ивановна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологическое значение микроэлементов железа и кобальта в процессах гемопоэза.

1.2. Преимущества и недостатки энтеральных и парентеральных противоанемических препаратов, содержащих микроэлементы, обладающие гемопоэтической активностью.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

-ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВИДОВ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВОАНЕМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА СПЕЙСФЕРРОН.

3.1. Первичная, острая токсичность и LD50 спейсферрона.

3.2. Влияние длительных ежедневных введений спейсферрона на показатели белкового обмена

3.3. Влияние длительных инфузий спейсферрона на динамику изменений некоторых гематометрических показателей.

3.4. Патоморфологическое исследование накопления во внутренних органах металлодекстрановой основы спейсферрона

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ВИДОВ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВОАНЕМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА СПЕЙСФЕРРОН.

4.1. Исследование возможного канцерогенного и мутагенного действия лекарственной формы противоанемического препарат спейсферрон.

4.2. Исследование возможного тератогенного и эмбриотоксичес-кого действия лекарственной формы противоанемического препарата спейсферрон.

4.3. Изучение аллергизирующих свойств и влияния на иммунную систему препарата противоанемического действия спейсферрон

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТА СПЕЙСФЕРРОН НА ПРОЛИФЕРАЦИЮ КРОВЕТВОРНЫХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ЭРИТРОИДНОГО РЯДА .,'.■.

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕЧЕБНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНЪЕКЦИОННОЙ ФОРМЫ ПРОТИВОАНЕМИЧЕСКОГО СРЕДСТВА СПЕЙСФЕРРОН.

6.1. Изучение гемопоэтической противоанемической активности препарата спейсферрон в условиях хронической анемии у кроликов.

6.2. Влияние препарата спейсферрон на восстановление показателей белкового обмена при коррекции постгеморрагической ^ анемии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсикологические и специфические медико-биологические свойства противоанемического препарата спейсферрон: Экспериментальное исследование»

Одной из наиболее актуальных задач современной медицины является своевременная и адекватная коррекция состояний, обусловленных развивающимся в организме дефицитом важнейшего биометалла - железа, недостаток которого приводит к серьезным нарушениям функционирования различных систем поддержания гомеостаза, проявляющихся на всех уровнях интеграции функций целостного организма.

Особенно наглядно эта проблема обозначена по отношению к лечению железодефицитных анемий (ЖДА), на долю которых приходится до 80 % от общего числа всех анемических состояний, - чрезвычайно распространенном, причем среди всех возрастных групп населения, явлении. Действительно, по данным ВОЗ, каждый пятый человек нашей планеты страдает ЖДА [Митерев Ю.Г., Воронина JI.H., 1979], а по мнению ряда авторов [Galloway R. et al., 1994] количество людей, у которых встречается различная степень проявления дефицита железа превышает 2 миллиарда.

При недостатке железа снижается гемоглобинообразование, нарушается эритропоэз, уменьшается количество циркулирующих эритроцитов, следствием чего является возникновение гипоксии, которая приводит к развитию смешанного ацидоза с последующими нарушениями деятельности всех органов и систем.

Однако отрицательное влияние дефицита железа сказывается не только на процессах гемо- и эритропоэза, поскольку гемоглобин является не единственным железосодержащим субстратом в организме. Около 20-22 %% от общего железа включено в состав миоглобина - дыхательного белка, содержащегося в мышцах и представляющего собой соединение гема с одной полипептидной цепью. Еще около 25 % железа депонировано в виде ферритинового и гемоси-деринового комплексов. Оставшийся часть содержащегося в организме железа, несмотря на незначительность этой величины, выполняет важную роль в метаболизме, входя в состав ферментов, среди которых наиболее изучены различ6 ные цитохромы, участвующие в функционировании дыхательной цепи, перок-сидазы, каталазы и сукцинатдегидрогеназа, входящие в систему антиоксидант-ной защиты организма. Кроме того, показано участие железа в процессах митоза, иммунитета, биосинтеза белков и ДНК.

Основным принципом коррекции ЖДА является восполнение дефицита железа, лимитирующего полноценный эритропоэз. Используемые для этой цели железосодержащие лекарственные препараты по способу введения в организм подразделяются на энтеральные и парентеральные.

К энтеральным относятся конферрон, ферамид, ферроцирон, ферроплекс и др. При несомненной значимости для терапии ЖДА, клиническое применение фармсредств данной группы сопряжено с возможностью развития ряда небла

-ч» гоприятных эффектов (диспептические расстройства, образование обладающего мембраноповреждающим действием гидроксильного радикала, вследствие избыточной локальной концентрации препарата и др.) и зачастую становится малоэффективным по следующим причинам:

- ограничение применения на фоне поврежденной слизистой оболочки, прежде всего двенадцатиперстной кишки;

- сложность проведения сбалансированного питания, лишенного потенциальных лигандов, уменьшающих абсорбцию железа;

- большая длительность проводимого лечения;

- неопределенность внутрикишечной абсорбции и последующего транспорта по метаболическим цепочкам включения железа в синтетические процессы на фоне общего истощения организма при хронических, вялотекущих заболеваниях, а также в периоде реконвалесценции после химио- и лучевой терапии.

Приведенных выше ограничений лишено большинство парентеральных железосодержащих препаратов (декстрафер, фербитол, ферраль, имферон, фер-рум лек и др.). Их безусловным преимуществом является адресная и быстрая доставка железа к органам-мишеням и хорошая бйодоступность, рассматриваемая в широком смысле как возможность достижения нормального содержания 7 гемоглобина в крови, восстановления уровня сывороточного железа, динамизация транспортной и депонирующей систем данного биометалла.

Однако, низкая устойчивость ряда парентеральных препаратов в организме и, в отдельных случаях, недостаточно сбалансированное влияние на же-лезозависимые процессы также могут приводить к появлению негативных побочных эффектов, таких как диспептические расстройства, Пйрогенные и токсические реакции, лейкопения, активация перекисного окисления липидов, в свою очередь инициирующая повреждение клеточных мембран, и др.

К этому следует добавить, что парентеральные железосодержащие лекарственные средства предприятиями фармацевтической промышленности нашей страны (и других стран СНГ) не выпускаются, что ставит практическое здравоохранение в полную зависимость от дорогостоящих поставок по импорту.

В связи с приведенным, большой научный и практический интерес вызывают исследования по созданию инъекционных форм противоанемических препаратов, которые могли бы проявлять выраженное гемостимулирующее действие при хорошей био- и гемосовместимости и отсутствии токсических эффектов.

Настоящее исследование является фрагментом работы по созданию и всестороннему изучению медико-биологических свойств именно такого препарата, получившего название спейсферрон.

В представленной работе первоочередное внимание уделяется выяснению токсикологической безвредности разработанного противоанемического средства (неспецифические и специфические виды токсичности), а также оценке его целевых гемо(эритро)стимулирующих свойств в условиях применения как у интактных животных, так и на фоне проведения корригирующей терапии постгеморрагической железодефицитной анемии.

Промышленный выпуск противоанемического препарата спейсферрон начат на ОАО «Белмедпрепараты» в 1998 году. 6

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертаций.

Проблема эффективной терапии железодефицитных анемий (ЖДА) до настоящего времени остается недостаточно решенной в связи с широким спектрам патогенетических нарушений, обуславливающих это состояние и, соответственно, сложностью создания лекарственных средств, способных оказать адекватное нормализующее действие на комплекс патологически измененных взаимообусловленных реакций гомеостаза.

Основным принципом коррекции ЖДА является восполнение дефицита железа в организме как лимитирующего гемопоэтического фактора. При недостатке железа снижается гемоглобинообразование, ухудшается эритропоэз, уменьшается количество эритроцитов и их кислород-транспортная способность, что ведет к возникновению гипоксии, вследствие которой развивается смешанный ацидоз с последующим нарушением деятельности всех органов и систем. Это означает, что действительно эффективная медикаментозная терапия ЖДА должна способствовать устранению большинства основных звеньев патогенеза с учетом их взаимосвязи и взаимовлияния, и тем более не вызывать негативных побочных эффектов. Достижение этой цели возможно только при условии создания и использования таких лекарственных средств, которые, благодаря количественному и качественному составу, а также физико-химическим свойствам (задаваемым целенаправленно на основании представлений и роли и взаимообусловленности патофизиологических факторов) будут адекватно и сбалансировано включаться в процессы обмена.

Между тем, большинство применяемых в настоящее время противоане-мических препаратов, устраняя в конечном итоге основной патогенетический фактор ЖДА - дефицит железа, не в полной мере отвечают указанным требованиям.

Это приводит к удлинению сроков лечения, сложности выбора оптимальной дозировки, а также появлению многочисленных побочных реакций, отме9 чаемых на субклеточном, клеточном, органном и других уровнях интеграции функций целостного организма.

Лечение ЖДА проводят различными железосодержащими средствами, в зависимости от способа применения подразделяющимися на пероральные и парентеральные. Первые способны вызывать диспепсические расстройства, создают мзбвггочную локальную концентрацию гйдроксильного радикала, оказывающего мембранотропное действие. К тому же их применение достаточно длительно из-за неопределенности, связанной с внутрикишечной абсорбцией, или вообще не возможно при заболеваниях, вызывающих повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Использование вторых (парентеральных) нередко вызывает пирогенные и токсические реакции, лейкопению, активацию перекисного окисления липидов.

Приведенные выше побочные реакции объясняют необходимость разработки для клинической практики инъекционной формы противоанемического средства, которое, наряду с нормализацией процессов эритропоэза, оказывало бы оптимизирующее влияние на гомеостаз в целом.

Важность создания инъекционной формы противоанемического средства объясняется еще и тем, что ни в Республике Беларусь, ни в странах СНГ подобного рода препараты не выпускаются.

Настоящая работа, являясь фрагментом комплексного исследования, посвящена изучению медико-биологических свойств противоанемического препарата спейсферрон, разработанного в лаборатории экспериментальной патологии и трансфузиологии НИИ гематологии и переливания крови совместно с рядом учреждений (ОАО «Белмедпрепараты», ООО «Спейсфарм», Институт физико-органической химии HAH Беларуси).

Помимо железа, в состав спейсферрона входит кобальт, также обладающий гемостимулирующим, интенсифицирующим эритропоэз действием, участвующий в процессах биосинтеза белка и нуклеиновых кислот, оказывающий регуляторную роль в активации и торможении перекисного окисления липидов. Низкомолекулярная фракция модифицированного декстрана, в свою очередь,

10 удерживает железо и кобальт в растворимой комплексносвязанной форме, способствуя равномерной диссоциации микроэлементов, и, благодаря своеобразию физико-химической структуры полисахарида, способна повышать неспецифическую резистентность организма.

Такие особенности состава и структуры спейсферрона позволяют предполагать у нового препарата высокие лечебные свойства" й достаточно пролонгированный терапевтический эффект.

Связи работы с крупными научными программами и темами.

Диссертационная работа- выполнена в соответствии с Государственной научно-технической программой «Создать новые эффективные лекарственные препараты» в рамках следующих тем НИР: «Разработка инъекционной формы препарата противоанемического действия для внутривенного введения на основе металлодекстранового комплекса - спейсферрон (№ госрегистрации -199765, 08.01.1997 г.) и «Проведение клинических испытаний и внедрение нового препарата пролонгированного действия для лечения железодефицитных состояний - спейсферрон» (№ госрегистрации - 1998165,14.01.1998 г.).

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось проведение комплексного экспериментального изучения токсикологических свойств, фармакокинетики и фармакодинамики (специфическая активность) нового противоанемического лекарственного средства спейсферрон.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.

1. Изучить неспецифическую токсичность разработанного противоанемического препарата, в том числе: первичную, острую токсичность и ЬБ50; влияние длительного внутривенного введения (хроническая токсичность) на параметры красной крови, феррокинетику, белковый обмен и гистоструктуру основных органов жизнеобеспечения.

2. Исследовать специфическую токсичность спейсферрона на основе анализа проявления лекарственной формой препарата мутагенных, канцерогенных, эмбриотоксических, тератогенных и аллергенных свойств.

3.-Выяснить влияние спейсферрона на пролиферацию в культуре клеток костного мозга ранних и поздних кроветворных предшественников эритроид-ного ряда, а также других ростков.

4. Отработать воспроизводимую модель постгеморрагической железоде-фицитной анемии, в восстановительном периоде которой дать оценку динамике изменений ряда параметров гомеостаза, прежде всего отражающих функциональное состояние эритрона.

5. Провести изучение целевых лечебных свойств (специфическая активность) противоанемического средства спейсферрон при курсовом введении препарата на фоне постгеморрагической железодефицитной анемии.

Научная новизна полученных результатов.

В работе впервые проведено комплексное медико-биологическое исследование разработанной на основе низкомолекулярного модифицированного декстрана, комплексносвязанного с находящимися в легко усваиваемой форме микроэлементами - железом и кобальтом, лекарственной формы противоанемического средства спейсферрон.

Впервые изучены токсикологические аспекты влияния нового фармсред-ства на организм и показано, что созданный препарат является биологически безвредным. В различных модельных постановках также впервые дана оценка специфических (целевых) и лечебных свойств спейсферрона, позволившая установить его высокую способность к оказанию направленного гемо(эритро)-стимулирующего и противоанемического действия.

К этому следует добавить, что инъекционные формы железосодержащих противоанемических препаратов предприятиями системы минмедпрома Республики Беларусь и стран СНГ не выпускаются, что уже само по себе свидетельствует о новизне исследований по разработке такого лечебного средства.

Практическая значимость полученных результатов.

Проведенное исследование, являясь частью комплексной работы по созданию инъекционной формы противоанемического средства на основе металло-декстранового комплекса, позволило дать обоснованное заключение по разделу медико-биологических свойств нового препарата и получить разрешение на проведение клинических испытаний препарата, а в последующем - на организацию его промышленного производства в условиях ОАО «Белмедпрепараты» и включение Минздравом Республики Беларусь в перечень жизненно необходимых средств базисной терапии железодефицитных анемий различного генеза. Кроме того, особенности проявления целевых свойств спейсферрона и выявленные при этом преимущества разработанного лечебного средства (в сравнении с аналогами) послужили основой для выработки рекомендаций по спектру его применения в клинической практике, в частности для коррекции нарушений системы гемопоэза в периоде реконвалисценции после длительных, хронически протекающих патологических процессов, а также в восстановительном периоде после проведения химио- или лучевой терапии, т.е. в тех ситуациях, когда необходима стимуляция ослабленной гемо(эритро)поэтической функции костномозгового кроветворения.

Экономическая значимость полученных результатов.

Технология получения противоанемического препарата спейсферрон внедрена на ОАО «Белмедпрепараты» с 1998 г. Полученные на основе комплексного медико-биологического исследования целевых свойств разработанного фармакологического средства данные, а также первый опыт клинического применения спейсферрона, позволяют предполагать его широкое использование в терапии патологических состояний, сопровождающихся развитием желе-зодефицитной анемии и ослаблением функционирования костномозгового кро

13 ветворения.

Исходя из реальных потребностей Республики Беларусь в подобного рода средствах (ориентировочно - 500 тыс. ампул/флаконов в год), экономия денежных средств, сложившаяся в результате отказа от закупок по импорту препаратов-аналогов, составит около 250 тыс. долларов США.

С учетом -производственных мощностей ОАО «Б'елмедпрепараты» ~ возможен экспорт спейсферрона в Российскую Федерацию, на Украину, в другие государства СНГ и ближнего зарубежья, в которых происходит регистрация препарата. При этом ожидаемая прибыль от его производства при объемах, обеспечивающих потребности, здравоохранения, суммарно составит около 1517 млн. долларов США.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Лекарственная форма спейсферрона не проявляет первичной токсичности при внутривенном (внутрибрюшинном) введении в дозах, в сотни (тысячи) раз превышающих суточную терапевтическую.

2. Длительное курсовое введение нового фармсредства интактным животным не сопровождается повреждением жизненно важных органов, способствует интенсификации включения содержащегося в препарате железа в процесс костномозгового кроветворения и значительно активирует эритропоэз, что предполагает наличие у спейсферрона потенциально высоких противоанемиче-ских свойств, определяемых его составом.

3. Разработанный на основе металло-декстранового комплекса противо-анемический препарат не обладает мутагенными, канцерогенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами, не оказывает аллергенного действия и влияния на активацию факторов высвобождения медиаторов воспаления.

4. Спейсферрон оказывает выраженное стимулирующее влияние на пролиферацию ранних и поздних предшественников эритропоэза, не проявляет токсических свойств или костимулирующего действия в отношении предшественников миелопоэза и общих предшественников 3 ростков кроветворения.

14

5. Курсовое внутривенное введение спейсферрона на фоне постгеморрагической анемии способствует ускорению сроков восстановления клеточного и белкового состава крови.

6. Повышение гемо(эритро)поэтической активности костного мозга при корригирующей терапии постгеморрагической анемии спейсферроном свидетельствует о направленном целевом противоанемическом действии разработанной лекформы препарата, связанном с синергизмом специфического эффекта действия входящих в ее состав микроэлементов - железа и кобальта.

Личный вклад соискателя.

Непосредственное участие автора в выполнении диссертационной работы заключалось в следующем: моделировании состояния постгеморрагической железодефицитной анемии и осуществлении его коррекции; проведении необходимых для решения поставленных задач экспериментов (in vivo, in vitro), включая исследование неспецифической токсичности, а также мутагенной, канцерогенной, тератогенной и эмбриотоксической активности разработанного препарата; взятие проб крови и биопсийного материала внутренних органов; выполнение цитогематологических, биохимических и гистологических исследований; формировании компьютерных баз данных и их статистической обработке; анализе и обобщении полученных результатов; подготовке выводов и практических рекомендаций.

Апробация результатов диссертации.

Основные материалы диссертационной работы доложены на: Республиканской конференции трансфузиологов и хирургов «Актуальные проблемы клинической трансфузиологии. Хирургические осложнения инфекционных и паразитарных заболеваний» (Душанбе, 1997); V и VI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1998,1999).

15

Опубликованность результатов.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, получено положительное решение на выдачу 1 патента Республики Беларусь на изобретение.

Структура диссертации. , .

Диссертация изложена на 180 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 38 рисунками. Библиография включает 155 источника (109 - отечественной и 46 - зарубежной литературы).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Мельнова, Наталья Ивановна

выводы

1. Противоанемический препарат спейсферрон, разработанный на основе модифицированного низкомолекулярного декстрана, комплексносвязанного с находящимися в легко усваиваемой форме микроэлементами - железом (Fe+2/Fe+3, в конечной концентрации 2 %) -и- кобальтом (Со+2, в конечной концентрации 0,005 %) является высокоэффективным корректором железодефи-цитных состояний.

2. Лекарственная форма спейсферрона не проявляет первичной токсичности. Отсутствие отклонений в общем состоянии и поведенческих реакциях у экспериментальных животных при внутривенном (внутрибрюшинном) введении нового средства в дозировках, превышающих суточную терапевтическую в сотни (тысячи) раз, позволяет отнести его к нетоксическим соединениям.

3. Длительное курсовое введение спейсферрона интактным животным не оказывает негативного влияния на показатели клеточного состава крови и белковый обмен, не сопровождается нарушением гистоструктуры жизненно важных органов и, вместе с тем, способствует интенсификации включения содержащегося в препарате железа в процесс костномозгового кроветворения, значительно активирует эритропоэз, что, в свою очередь, доказывает наличие у препарата потенциально высоких противоанемических свойств.

4. Разработанный на основе металло-декстранового комплекса противоанемический препарат, используемый в 5-15-кратной суточной терапевтической дозе, не обладает мутагенными, канцерогенными, тератогенными и эм-бриотоксическими свойствами (в постановках in vivo и in vitro), не оказывает аллергенного действия и влияния на активацию факторов высвобождения медиаторов воспаления.

5. Спейсферрон оказывает выраженное стимулирующее влияние на пролиферацию ранних и поздних предшественников эритропоэза, не проявляет токсических свойств или костимулирующего действия в отношении предшественников миелопоэза и общих предшественников трех ростков кроветворения.

162

6. Важнейшим целевым лечебным свойством спейсферрона является способность препарата повышать гемо(эритро)поэтическую активность костного мозга при корригирующей терапии постгеморрагической анемии. Данная особенность проявления специфических свойств указывает на кумулятивный гемопоэтический эффект его микроэлементной основы, представляющей собой сбалансированную композицию комплексносвязанных с модифицированным низкомолекулярным декстраном железа и кобальта.

7. Курсовое внутривенное введение спейсферрона на фоне постгеморрагической анемии оказывает более выраженное, в сравнении с феррум леком, нормализующее действие на процессы белкового обмена, что выражается в более быстром восстановлении физиологического уровня общего белка и альбумина, а также уменьшении проявлений эндогенного токсикоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ по применению спейсферрона (8ре1з5еггоп)

Одобрено Фармакологическим комитетом Минздрава РБ Регистрационный номер Б-1-ЛС № 98/250/562

Спейсферрон - антианемическое средство, обладающее способностью оказывать стимулирующее влияние на гемо(эритро)поэз.

Спейсферрон представляет собой 4 % водный раствор низкомолекуляр-•-ного модифицированного декстрана с микроэлементами железа и кобальта. Препарат имеет интенсивный красно-коричневый цвет. В медицинской практике используется в виде раствора, содержащего 0,9 % натрия хлорида.

Одна ампула (флакон) спейсферрона содержит 100 мг железа и 0,25 мг кобальта.

Фармакологические свойства

Спейсферрон - металлодекстрановый препарат, обладающий выраженным противоанемическим действием. Является высокоэффективным средством для устранения железодефицитных состояний и связанных с ними системных нарушений. Высокий антианемический эффект спейсферрона обусловлен соче-танным гемостимулирующим влиянием входящих в состав препарата микроэлементов - железа и кобальта. Установлено прямое стимулирующее действие препарата на пролиферацию ранних и поздних предшественников эритропоэза. Введение спейсферрона на фоне железодефицитных состояний приводит к балансировке содержания данного микроэлемента в биологических жидкостях, способствует интенсификации костно-мозгового кроветворения, результатом чего является значительное ускорение процесса восстановления в периферической крови количества эритроцитов и гемоглобина и устранение нарушений, отмечаемых на различных уровнях интеграции функций целостного организма.

164

Препарат проявляет эритропоэтические свойства и при введении на фоне изначально нормальных показателей красной крови, содержания сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки.

Ближайшими аналогами спейсферрона являются феррум лек и ферковен. После однократного внутривенного введения суточной терапевтической дозы .спейсферрона, входящее в его состав железо элиминируется из общей циркуляции в течение 24 часов. Местом преимущественного его отложения является костный мозг, а также клетки печени, селезенки, лимфатических узлов и мононуклеарные фагоциты ретикуло-эндотелиальной системы, где железо спейсферрона задерживается на более длительный срок, создавая эндогенное депо данного микроэлемента для нормального процесса кроветворения.

Показания к применению Спейсферрон применяют в качестве лечебного и профилактического средства у взрослых и детей при всех патологических состояниях, связанных с дефицитом железа в организме или протекающих на его фоне: хронических же-лезодефицитных анемиях, обусловленных повторными кровопотерями; желе-зодефицитных анемиях, развившихся в результате повышенных потребностей в железе (беременность, лактация, период роста у детей); анемиях, возникших у детей раннего возраста в результате недостаточного исходного уровня железа у матери во время беременности; анемиях, явившихся следствием нарушений всасывания железа и/или недостатка его поступления с пищей; различных формах вторичного малокровия (гипохромных анемиях), развившихся в результате общего упадка сил на фоне длительно протекающих хронических процессов, перенесенных оперативных вмешательств, в реконвалесцентном периоде после курса химио- и лучевой терапии.

Благоприятное влияние спейсферрона на устранение нарушений, связанных с протеканием железозависимых процессов обмена веществ в организме, в каждом конкретном случае должны быть подтверждены результатами дальнейших исследований.

165

Основное целевое назначение спейсферрона - противоанемическое ге-мо(эритро)стимулирующее действие благодаря устранению железодефицитно-го состояния и кумулятивному влиянию микроэлементной основы препарата по активации костно-мозгового кроветворения.

Способ применения и дозы „ Препарат применяют в условиях стационара и амбулатории. Способ введения спейсферрона - внутривенный. Препарат вводят медленно, со скоростью не более 1 мл в минуту (допускается разведение собственной кровью или 0,9 % раствором натрия хлорида), 1 раз в сутки ежедневно на протяжении 8-10 дней. Как правило, первая инъекция осуществляется в объеме 2,5 мл, вторая - 5 мл, третья - 10 мл. В дальнейшем переходят на поддерживающие дозы. Суточная терапевтическая доза спейсферрона не должна превышать 15 мл препарата.

Общее количество спейсферрона, которое необходимо применить на курс лечения (зависит от степени дефицита железа в организме), рассчитывают по следующей формуле:

0,66 ш -(100-НЬФ) -, п где N - количество ампул (флаконов) препарата; 0,66 - коэффициент; т -масса тела больного, кг; НЬФ - фактическое содержание гемоглобина, % от должного; п - содержание железа в ампуле (флаконе), мг.

При этом референтные величины нормального (должного) содержания гемоглобина, принимаемые за 100 %, составляют: для мужчин - 148 г/л, для женщин-130 г/л.

Пример расчета. Больному (мужчина) массой тела 70 кг и фактическим содержанием гемоглобина 74 г/л, что составляет 50 % должной величины, потребуется на курс лечения 23 ампулы (флакона) спейсферрона [0,66 ' 70 ' (100-50)/100].

Сверх тех количеств, которые получаются при расчете по указанной формуле, вводить препарат не следует.

166

Требуемое для восполнения дефицита железа количество спейсферрона вводится в организм равномерно, однако общая продолжительность курса лечения не должна превышать 10 дней.

В процессе наблюдения за лечебной эффективностью препарата необходимо через каждые 2-3 дня контролировать показатели красной крови.

Побочные действия

Обычно при медленном внутривенном введении спейсферрона никаких побочных реакций и неблагоприятных эффектов со стороны основных систем жизнеобеспечения не наблюдается.

Повышенная индивидуальная чувствительность отмечается иногда при проведении пробного введения в целях выявления переносимости препарата в начале курса лечения, при инъекции половины содержимого ампулы (тошнота, гиперемия лица и шеи, дискомфортные ощущения в грудной клетке).

Побочные явления снимаются при введении под кожу 1 мл 1 % раствора омнопона и 0,5 мл 0,1 % раствора атропина (отмены препарата не требуется). При передозировке железа назначают десферал.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием для введения спейсферрона является гемохроматоз. Препарат также противопоказан при анемиях, не связанных с дефицитом железа, остром нефрите, заболеваниях печени в стадии декомпенсации, коронарной недостаточности.

Форма выпуска

Спейсферрон выпускается в виде раствора по 5 мл в ампулах и флаконах.

Условия и сроки хранения

Препарат хранят в сухом месте при температуре от 0 °С до 25 °С.

167

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мельнова, Наталья Ивановна, 1999 год

1. Агуреев А.П., Мохова E.H. / В кн.: Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: ОНТИ НЦБИ. - 1979. - С. 27.

2. Алиев Х.У., Усманов Х.И., Усманова Д.Т. Влияние новой лекарственной формы ферамида на кроветворение // Мед. журн. Узбекистана. Г990. - № 9. -С. 57-58.

3. Анемии у детей / Под ред. Калиничевой В.И. Л., 1978. - С. 44-47, 61.

4. Баркова Э.Н., Жданова Е.В., Нигинский Е.М. и др. Способ лечения железо-дефицитных анемий: Авт. свид. 1676626 СССР, МКИ3 А 61 К 33/26; Тюм. мед. ин-т. -№ 4692828/14; Заявл. 17.05.89; Опубл. 15.09.91, Бюлл. № 34.

5. Бахрамов С.М., Казанбаева Х.М., Бугланов A.A. Трансферрон: роль в обмене железа и некоторые клинические аспекты // Гематол. и трансфузиол. 1987. -№ З.-С. 39-42.

6. Бевзюк Е.Г. Применение различных препаратов железа при лечении железо-дефицитных анемий // Актуальные проблемы диагностики и лечения: Сб. научн. тр. Л., 1973. - С. 20-21.

7. Белоус A.M., Конник К.Т. Физиологическая роль железа. Киев: Наук. Думка, 1991. - 104 с.

8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: М., 1989.-С. 278-285.

9. Бокарев И.Н., Андреева В.К., Асташенко H.A. и др. Сравнительная оценка эффективности перорального лечения железосодержащими препаратами больных хронической постгеморрагической анемией // Клин. мед. 1975. -т. 53, №11.- С. 110-113.

10. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

11. Бочков Н.П., Шрам Р.Я., Кулешов Н.П. и др. Система оценки химических веществ на мутагенность для человека: общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки // Генетика. 1975. - т. 11, № 10. - С. 156-159.

12. Бугланов A.A. Метаболизм железа и металлопротеиды (обзор) // Вопр. мед. химии. 1988. - № 3. - С. 2-7.

13. Бугланов A.A., Назаров Б.Н., Бахрамов С.М. и др. Дефицит железа в группах риска // Гематол. и трансфузиол. 1994. - т. 39,•№ 5. - С. 35-38.

14. Бугланов A.A., Саяпина Е.В., Тураев А.Т. Биохимическая и клиническая роль железа // Гематол. и трансфузиол. 1994. - т. 39, № 6. - С. 44-45.

15. Бурчинский С.Г. // Укр. биохим. журнал. 1982. - т. 54, № 3. - С. 335-340.

16. Вальдман A.B., Авдулов И.А., Рожанец В.В. Изучение мембранотропных свойств коротких пептидов // Всес. симпозиум по химии белков и пептидов: Тез. докл. Рига, 1983. - С. 387-388.

17. Владимиров Ю.А., Арчаков А.М. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. - 327 с.

18. Головин A.A., Конвай В.Д. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе железодефицитных анемий // Тер . архив. 1991. - т. 63, № 12. - С. 8587.

19. Головин A.A., Редькин Ю.В., Соколова Т.Ф. и др. Сопряженность компонентов системы иммунитета при дефиците железа // Гематол. и трансфузиол. -1993.-№5.-С. 26-28.

20. Григорьев Г.П., Стагис A.B. Влияние постгеморрагической анемии на белковый состав мембраны эритроцитов // Вопр. мед. химии. 1976. - т. 22, вып. 2.-С. 260-263.

21. Жестков В.А., Простакова Т.М., Садовникова С.Ф. и др. Использование декстрафера для лечения и профилактики железодефицитных анемий // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1977. - вып. 6. - С. 72-74.169

22. Жестков В.А., Садовникова С.Ф., Полушина Т.В. и др. Экспериментальное изучение антианемического препарата декстрафера // Пробл. гематол. и переливания крови. - М., 1976. - № 4. - С. 28-31.

23. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. -М., 1981. С. 47.

24. Канаев C.B., Доценко М.С. Функциональное состояние эритропоэза при же-лезодефицитных анемиях и их лечение // Тер. архив. 1973. - т. 45, № 9. - С. 114-122.

25. Климович О.М., Гапанович В.Н., Петров П.Т. и др. Новый полифункциональный металлодекстрановый гемокорректор рондферрин // Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2125 апреля, 1998 г.). - М., 1998. - С. 493-494.

26. Кляц А.Я. Изменение физико-химических свойств эритроцитов под влиянием кобальта и меди: Автореф. дис .канд. биол. наук. Боровск, 1975-26 с.

27. Кобозев Г.В., Гончарова Е.И., Троицкая H.A. Спектральная характеристика гемоглобина крови при постгеморрагической анемии // Патология системкрови и кровообращения: Труды Крымского мед. ин-та. 1989. - т. 77. - С. 47-49.

28. Козакова Л.М. // Педиатрия. 1984. - № 12. - С. 51-53.

29. Козарезова Т.И., Гресь H.A., Слобожанина Е.И. и др. Состояние эритроци-тарной системы детей с анемическим синдромом, проживающих в экологических условиях крупного промышленного центра //Та м . же.-С. 63-69.

30. Красковский Г.В. Иммунологические основы раковой анергии. Минск, 1970.- 176 с.

31. Куфтерин С.М., Удовиченко В.И. Перекисное окисление липидов и фосфо-липидный состав плазматических мембран печени кроликов при травмати- ■ ческом шоке и их фармакологическая-коррекция // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1990. - № 1. с. 17-19.

32. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В.Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

33. Левин Г.С., Калмыкова И.Б., Халматова Н.М. // Материалы II Бел. респ. съезда гематологов и трансфузиологов. Минск, 1973. - С. 128-132.

34. Леонович С.И., Кондратенко Г.Г., Роголевич Г.С. и др. Первый клинический опыт применения рондферрина при гастродуоденальных кровотечениях язвенной этиологии //Там ж е, С. 287-288.

35. Лисоченко Н.М., Идельсон Л.И. Сравнительная оценка орферона с другими препаратами железа при железодефицитной анемии // Врач. дело. Киев, 1973.-№5.-С. 20-22.

36. Лобко Г.Н., Порубова Г.М. Иммуно-генетические основы резистентности опухолей. Минск: Вышэйшая школа, 1980. - С. 23-37.

37. Лыс Т.И., Кеменова В.А., Алексеев К.В. и др. Противоанемические железосодержащие лекарственные препараты // Химико-фарм. производство: Обзор информ. М.: ВНИИСЭНТИ, 1991. - Вып. 7. - 32 с.

38. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека. М.: Мир, 1980. - 366 с.

39. Малашенко А.М., Косарев A.B. Выбор линий мышей для тестирования химических мутагенов // Генетика. 1984. - № 20. - С. 1289.

40. Маматкулов У.А. Иммуно-фармакологическая характеристика полимерных металлокомплексов железа, кобальта и меди: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Алма-Ата. - 1988. - 24 с.

41. Мандельбаум А.Я., Идельсон А.И. Сравнительная оценка лечения железо-дефицитных анемий // Клин, медицина. 1983. - т. 61, № 11. - С. 121-126.

42. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Минск, 1987. - т. 2. - С. 108112.

43. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Козлов Ю.П. // Кардиология. 1982. - № 2. - С. 81-93.

44. МеркуловТ.А. Курс патогистологической техники. JL, 1963. - 422 с.

45. Методические рекомендации по проверке мутагенных свойств у новых лекарственных препаратов. М., 1981. - 18 с.

46. Методические рекомендации по исследованию канцерогенных свойств химических веществ и биологических продуктов в хронических опытах на животных. М.-Л., 1981. - 35 с.

47. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств. М., 1988. - 20 с.

48. Методические указания по тестированию тератогенной и эмбриотоксиче-ской активности новых лекарственных веществ. М., 1978. -14 с.

49. Мецлер Д. Биохимия. М., 1980. - т. 2. - С. 27-74,284-306.

50. Митерев Ю.Г., Воронина Л.Н. Ранняя диагностика, лечение и профилактика железодефицитных анемий // Гематол и трансфузиол. 1986. - № 1. - С. 3-6.

51. Митерев Ю.Г., Воронина Л.Н. Лечение и профилактика железо дефицитной анемии // Клин, медицина. 1989. - № 8. - С. 109-114.

52. Михайлов В.Г., Бугланов A.A., Максумова Г.А. Сравнительная характеристика обмена железа у мало- и многорожавших женщин // Гематол. и трансфузиол. 1994. - т. 39, № 5. - С. 17-19.

53. Моисеева О.И. Физиологические механизмы регуляции эритропоэза. Л.: Наука, 1985.-С. 71-88.

54. Мухаметдинова Г.М. Влияние.пероральной и парентеральной железотера-пии на показатели обмена железа у больных хроническими железодефицит-ными анемиями // Пробл. гематол. и перел. крови. М., 1973. - № 12. - С.32.36. . .

55. Назаретян М.К., Митерев Ю.Г., Токарев Ю.Н., Воронина Л.Н. // Проблемы гематологии. 1982. - № 2. - С. 51-54.

56. Несмеянов А.Н., Богомолова Л.Г., Андрианова И.Г. Новый препарат ферро-церон для лечения железодефицитной анемии // Хим.-фарм. журнал. 1972. - №4.-С. 61-62.

57. Нефедов В.П., Макаров В.П., Моргулис И.И. и др. АнГализ влияния ионов кобальта на эритроидное кроветворение // Гематол. и трансфузиол. 1984. -№ 6. - С. 40-43.

58. Николайчик В.В. и др. Определение средних молекул методом кислотно-этанольного осаждения // Лаб. дело. 1989. - № 6. - С. 27-35.

59. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Наука, 1977. - 184 с.

60. Нуритдинов А.Н. Опыт применения препарата «Феррум Лек» в условиях поликлиники: Мат. I съезда гематол. и трансфузиол. Узбекистана. Ташкент, 1975. - С. 114-115.

61. Овчаренко Е.Ю. Особенности реактивности при железодефицитной анемии и преданемическом состоянии у детей дошкольного возраста в горных условиях: Автореф. дис. канд. биол. наук. Фрунзе, 1985. - 28 с.

62. Островский А.Б. // Гематол. и трансфузиол. 1984. - № 2. - С. 26-28.

63. Переверзев А.Е. Кроветворные колониеобразующие клетки и физические стресс-факторы. Л.: Наука, 1986. - 172 с.

64. Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. Л., 1982. - 214 с.

65. Петров П.Т., Гапанович В.Н., Царенков В.М. и др. Разработка радиационно-химического процесса получения рондферрина // Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов -крови: Матер.

66. Междунар. конф., Минск, 28 ноября-1 декабря 1994 г. Минск, 1994. - С. 27-29.

67. Петров П.Т., Гапанович В.Н., Царенков В.М. и др. Металлокомплекс рондферрина в реакции разложения перекиси водорода // Там .ж е, С. 54-55.

68. Познанская A.A. Витамины. М., 1974. - С. 264-302.

69. Познанская A.A., Корсова Т.Л., Морозова H.A. и др. Монооксигеназная система, перекисное окисление липидов в печени и обмен витамина В12 при экспериментальном отравлении кроликов фенилгидразином // Биохимия. -1989.-т. 54, вып. 8.-С. 1290-1293.

70. Полушина Т.В., Простакова Т.М., Лукьянова H.A. и др. Методологические подходы к созданию и изучению полифера // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. науч. трудов. М., 1981. - С. 5-9.

71. Полушина Т.В., Сукасян Г.В., Шитикова М.Г. и др. Изучение судьбы полифера в организме // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. науч. трудов. М., 1981. - С. 70-75.

72. Полушина Т.В., Шитикова М.Г., Садовникова С.Ф. Выбор оптимального количества полифера, обеспечивающего стимуляцию гемопоэза, при лечении острой кровопотери // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. науч. трудов. М., 1981. - С. 63-70.

73. Попова ВТ., Янкина В.И. Изменение свойств эритроцитов животных при анемии // Цитология. 1991. - т. 33, № 5. - С. 129.

74. Поспелова Т.И. Лечение тяжелых форм железодефицитных анемий с использованием лизосомотропных препаратов феррум лек и реополиглюкина: Автореф. дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 1991. - 25 с.175

75. Поспелова Т.И., Агеева Т.А. Мембраноповреждающий эффект препарата Феррум Лек при лечении железодефицитной анемии // Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии: Тез. докл. школы-конф. молодых ученых. Новосибирск, 1991. - С. 63.

76. Поспелова Т.Н., Агеева Т.А. Некоторые аспекты лизосомотропных свойств препарата Феррум Лек // Актуальные проблемы биологйи и медицина: Тез", докл. 51-й научн. конф. студ. и мол. ученых. Новосибирск, 1990. - С. 2627.

77. Поспелова Т.И., Агеева Т.А., Лосева Н.И. и др. Об отрицательных эффектах препарата.Феррум Лек // Гематол. и трансфузиол. — 1992. № 9-10. - С. 2528.

78. Поспелова Т.И., Агеева Т.А., Пупышев А.Б. и др. Реополиглюкин в качестве протектора негативных эффектов феррум лек при лечении хронической железодефицитной анемии: Тез. докл. III Всесоюз. съезда гематол. и трансфузиол.-М., 1991.-т. 2.-С. 286-287.

79. Пулатов Р.П. Поиски новых антианемических препаратов железа и меди для парентерального введения: Пленум правл. Всес. научн. об-ва фармакологов. Ташкент, 1972. - С. 27.

80. Пушкарь Л.Н., Троицкий В.Б., Минина Л.Т. и др. Изучение гемодинамиче-ского действия комплексного кровезаменителя полифера // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. научн. трудов. -М., 1981. С. 40-45.

81. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск, 1973. - С. 80-100,297.

82. Садовникова С.Ф. Изучение гемопоэтического действия кровезаменителя полифера V/ Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. научн. трудов.-М., 1981.-С. 56-63.

83. Современная гематология и онкология / Под ред. В.Ф.Фербенкса. М.: Медицина, 1987. - 448 с.

84. Сорокина Ю.Д., Бландова З.К. Биологическая характеристика лабораторных животных и экстраполяция на человека экспериментальных данных. М., 1980.-С. 79-80.176

85. Терентьева Л.М., Полушина Т.В., Садовникова С.Ф. и др. Влияние полифе-ра на обмен железа и эритропоэз // Полифункциональный кровезаменитель полифер: Сб. научн. трудов. -М., 1981. С. 108-115.

86. Ткачева Н.И., Альперин Д.М., Фром A.A. и др. Эффективность применения металлобелкового соединения ферраля // Сов. медицина. 1974. - № 10. - С. 43-46. . . -

87. Уайт А., Хендлер А., Смит Э. И др. Основы биохимии. М., 1981. - т. 1. -С. 394-521; т. 3. - С. 1747-1753.

88. Фершт Э. Структура и механизм действия ферментов. М., 1980. - С. 252269.

89. Фехер Я., Якаб Л., Сенаши П. и др. Влияние железотерапии на концентрацию гемоглобулина и гликопротеида при железодефицитной анемии 7/ Здра-воохр. Туркменистана. 1981. - № 1. - С. 30-32.

90. Фролькис В.В., Богацкая Л.Н., Новикова С.Н. Изменения мембранного потенциала гепатоцитов после кровопотери // Физиол. журнал. 1980. - т. 26,№2.-С. 201-207.

91. Чертков И.Л. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение. М.: Медицина, 1984. - 240 с.

92. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения. М.: Медицина, 1977. - 274 с.

93. Шафер Э.И., Банн Ф.Х. Железодефицитная и железонасыщенная анемии. Внутренние болезни. М., 1996. - кн. 7. - С. 579-590.

94. Шведунова Л.И. Применение феррум лек при анемии у детей раннего возраста // Педиатрия. 1974. - № 8. - 56-58.

95. Шкурупий В.А., Гаврилин В.И., Ковригина Г.Г. Ультраструктурная патология печени.-Рига, 1986. С. 148-152.177

96. Шкурупий В.А., Гаврилин В.Н., Грек О.Р. и др. Пато- и морфогенез хронических заболеваний. Рига,1984. - С. 184-185.

97. Шостка Г.Д., Бевзюк Е.Г. Терапевтическая эффективность различных препаратов у больных хроническим железодефицитным малокровием // Врач, дело Киев, 1978. - № 9. - С. 22-26.

98. Ястребов А.П. К вопросу о механизме действия кобальта на эритропоэз: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Свердловск, 1965. - 24 с.

99. Adams Е.Т., Schwartz К.A. Iron-induced myocardial and hepatic lysosomal adnormalities in the guinea pig // Toxicol. Pathol. 1993. - Vol. 21, N 3. - P. 321-326.

100. Baliga B.S., Kuvibidila S., Suskind R.M. // Indian J. Pediat. 1982. - Vol. 49. -P.431.

101. Benigni R. Mouse bone marrow micronucleus assay: relationships with in vitro mutagenicity and rodent carcinogenicity // J. Toxicol. Environ. Health. 1995. -Vol. 45, N3.-P. 337-347.

102. Bernat I. Iron metabolism. Budapest, 1983.- 226 p.

103. Blake D.R., Lunec J., Ahem M. et al. Effect of intravenous iron dextran on rheumatoid synovitis // Ann. Rheum. Dis. 1985. - Vol. 44. - P. 183-188.

104. Britton R.S., Bacon B.R., Recknagel R.O. // Chem. Phys. Lipids. 1987. -Vol. 45.-P. 207-239.

105. Burns D.L., Mascioli E.A., Bistrian B.R. Parenteral iron dextran therapy: a review//Nutrition. 1995.-Vol. 11,N2.-P. 163-168.

106. Carthew P., Smith A.G., Hider R.C. et al. Potentiation of iron accumulation in cardiac myocytes during the treatment of iron overload in gerbils wiht the hy-droxypyridinone iron chelator CP94 // Biometals. 1994. - Vol. 7, N 4. - P. 267271.

107. Couch D.B. Carcinogenesis: basic principles // Drug. Chem. Toxicol. 1996. -Vol. 19, N3.-P. 133-148.

108. Crichton R. //Biol. Chem. Iron. Look Metab. Subsequent uses living Organisms. Dordrecht. - 1982. - P. 45-61.176

109. Dallman P.R., Beutler E., Finch C.A. // Brit. J. Haemat. 1978. - Vol. 40. - P. 179-184.

110. Daumas B.T., Watson W.A. Determination of serum albumin by the manual bromcresol-green method // Clin. Chem. Acta. 1971. - Vol. 31, N 1. - P. 87-96.

111. De-Soura M. T-lymphocytes and iron overload: novel correlations of possible significance to the biology of the immunological system // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1992. - Vol. 87, suppl. 5. - P. 23-29.

112. ErbeR.W.//New Engl. J.Med. 1975. -Vol. 293.- P.753-758.

113. Fetterman B.A., Kim B.S., Margolin B.H. et al. Predicting rodent carcinogenicity from mutagenic potency measured in the Ames Salmonella-assay //Environ. Mol. Mutagen. 1997. - Vol. 29, N3. -P. 312-322.

114. Fishbane S., Frei G.L., Maesaks J. Reduction in recombinant human erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation // Am. J. Kidney Dis. 1995. - Vol. 26, N 1. - P. 41-46.

115. Fisher J.W., Crook J.J. // Blood. 1962. - Vol. 19. - P.557-565.

116. Freeman M.L. // Blood cells. 1987. - Vol. 13. - P. 227-235.

117. Galleano M., Puntarulo S. Mild iron overload effect on rat liver nuclei // Toxicology. 1994. - Vol. 93, N 2-3. - P. 125-134.

118. Galleano M., Puntarulo S. Role of antioxidants on the erythrocytes resistance to lipid peroxidation after acute iron overload in rats // Biochim. Biophys. Acta. -1995. Vol. 1271, N 2-3. - P. 321-326.

119. Galloway R., McGuire J. Determinants of compliance with iron supplementation: supplies, side effects, or psychology? // Soc. Sci. Med. 1994. - Vol. 39, N 3.-P. 381-390.

120. Guillemin C., Revenant M.C., Vernet M. Et al. Erythrocyte ferritin // Ann. Biol. Clin. Paris. 1993. - Vol. 51, N 6. -P. 605-609.

121. Hamstra R.D., Block N.M., Schocket A.L. Intravenous iron dextran in clinical medicine // J. Am. Med. Assoc. 1980. - Vol. 243. - P. 1726-1733.179

122. Heller B., Kluftinger A.M., Davis N.L., Quenville N.F. A modified method of carcinogenesis induction in the DMBA hamster cheek pouch model of squamous neoplasia // Am. J. Surg. 1996. - Vol. 172, N 6. - P. 678-680.

123. Herrmann R.P. Iron deficiency. Current trends and fads // Aust. Fam. Physician. 1994. - Vol. 23, N 8. - P. 1457-1461.

124. Hoegstedt B. Micronuclei in lymphocytes with preserved cytoplasm. A method for assessment of cytogenetic damage in man // Mutat. Res. 1984. - Vol. 130. — P. 63-72.

125. Huber R., Streng S., Bauchinger M. The suitability of the human lymphocytes micronucleus assay system for biological dosimetry // Mutat. Res. 1984. - Vol. 130.-P. 63-72.

126. Imaida K., Fukushima S. Initiation-promotion model for assessment of carcinogenicity: medium-term liver bioassay in rats for rapid detection of carcinogenic agents // J. Toxicol. Sci. 1996. - Vol. 2, N 5. - P. 483-487.

127. Kamakakom K., Cavill I., Jacobs A. The metabolism of intravenously administered iron-dextran // Br. J. Haematol. 1973. - Vol. 25. - P. 637-642.

128. Krantz S.B., Jacobson L.O. Erythropoetin and the Regulation of Erythropoesis. -Chicago, 1970.-264 p.

129. Li Y.Y., Wang H.M., Wang W.C. The effect of iron deficiency anemia on the auditory brainstem response in infant // Chung. Hua. I. Hsueh. Tsa. Chin. 1994. -Vol. 74, N6.-P. 367-369.

130. MacDougall L.J., Anderson R., Menab G.M., Katz J.K. // J. Pediat. 1975. -Vol. 86.-P. 833-843.

131. Marx J.J.M. // Blood. 1979. - Vol. 53. - P.209-211.

132. Melby K., Slordahl S., Gutteberg T.J. et al. Septicaemia due to Yersinia en-terocolitica after oral overdoses of iron // Br. Med. J. 1982. - Vol. 285. - P. 467452.

133. Mowry R.H., Millicans R.C. // Am. J. Path. 1953. - Vol. 24, N 3. - P. 523545.

134. Natarajan A.T., Boej J.J., Darroudi F. et al. Current cytogenetic methods for detecting exposure and effects of mutagens and carcinogens // Environ. Health Perspect. 1996. - Vol. 194, Suppl. 3. - P. 445-448.

135. Nielsen P., Gabbe E.E. Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans // Arzneimittelforschung. 1994. - Vol. 44, N 6. - P. 743-748.

136. Olsson S., Lundvall 0.v Wienfeld A. Availability.of iron stores built up by iron dextrin//Acta Med. Scand.-1972.-Vol. 191, N 1-2. P. 49-56.

137. Ramasarma T. // Curr. Sci. (India). 1985. - Vol. 54. - P. 407-411.

138. Salo E.I., Hankavaara E.I. A linear single reagent method for determination of protein in cerebrospinal fluid // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1974. - Vol. 34. - P. 283-284.

139. Schwartz K.A., Fisher J., Adams E.T. Morphologic investigations of the guinea pig model of iron overload // Toxicol. Pathol. 1993. - Vol. 21, N 3. - P. 311-320.

140. Tailor R., Hanna L., Hutton J. // Frch. Biochem. 1974. - Vol. 165. - P. 787795.

141. Torok-Storb B. Cellular interactions // Blood. 1988. - Vol. 72, N 2. - P. 373385.

142. Turusov V.S., Kolesnichenko T.S., Gor'kova T.G. Perinatal lung carcinogenesis in mice: in vivo and in vitro correlation // Exp. Toxicol. Pathol. 1995. - Vol. 47, N4.-P. 244-246.

143. Waltner K., Waltner K. // Clin. Wochenschr. 1929. - Vol. 8. -P. 313.