Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезастентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С пегинтерфероном а-2b и рибавирином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Хафисова, Ольга Олеговна

  • Хафисова, Ольга Олеговна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2011, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.04
  • Количество страниц 104
Хафисова, Ольга Олеговна. Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезастентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С пегинтерфероном а-2b и рибавирином: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.04 - Внутренние болезни. Москва. 2011. 104 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хафисова, Ольга Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология хронического гепатита С.

1.2 Возможности противовирусной терапии пегинтерфероном-а 2Ь и рибавирином. Современные подходы к терапии.

1.3. Немодифицируемые факторы прогрессирования заболевания, влияющие на эффективность противовирусной терапии.

1.4. Модифицируемые факторы прогрессирования заболевания, влияющие на эффективность противовирусной терапии.

1.4.1. Синдром накопления железа, коинфекция другими вирусами, злоупотребление алкоголем.

1.4.2. Избыточная масса тела и ожирение.

1.4.3. Инсулинорезистентность.

1.4.3.1 .Методы диагностики инсулинорезистентности.

1.4.4. Обмен холестерина.

1.5. Методы коррекции метаболических факторов.

1.5.1. Коррекция избыточной массы тела и ожирения.

1.5.2. Коррекция инсулинорезистентности.

1.5.3. Целесообразность коррекции гиперхолестеринемии.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Общая характеристика больных хроническим гепатитом С и сравнительная характеристика больных с инсулинорезистентностью и без инсулинорезистентности.

3.2 Анализ эффективности противовирусной терапии у пациентов в зависимости от наличия инсулинорезистентности и генотипа НСУ.

3.3 Анализ эффективности противовирусной терапии в комбинации с метформином у пациентов с ХГС инсулинорезистентностью, в зависимости от генотипа НСУ, уровня инсулинорезистентности (НОМА-Ж.-2-4 и НОМА-Ш>4) и ИМТ.,.

3.3.1. Анализ эффективности противовирусной терапии в комбинации с метформином у пациентов с ХГС инсулинорезистентностью, в зависимости от генотипа НСУ.

3.3.2 Анализ эффективности противовирусной терапии в комбинации с метформином у пациентов с ХГС инсулинорезистентностью, в зависимости от уровня инсулинорезистентности (НОМА-ГО.-2-4 и НОМА-Ж>4).

3.3.3. Анализ эффективности противовирусной терапии в комбинации с метформином у пациентов с ХГС инсулинорезистентностью, в зависимости от ИМТ.

3.4. Анализ эффективности противовирусной терапии у пациентов с ХГС в зависимости от исходного уровня общего холестерина.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезастентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С пегинтерфероном а-2b и рибавирином»

Актуальность проблемы. Хронические вирусные поражения печени, в значительной степени хронический гепатит «С» (ХГС), являются одной из главных причин роста смертности населения в России и за рубежом от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГТТТС) [28, 29, 35] HCV-инфекция является причиной 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% цирроза печени и 60% гепатоцеллюлярной карциномы в мире [95] Прогноз больных, инфицированных вирусом гепатита С, определяется хронизацией инфекции, скоростью прогрессирования болезни с формированием цирроза печени, осложнениями на стадии цирроза (кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, асцит-перитонит, гепаторенальный синдром и др.), развитием гепатоцеллюлярной карциномы, тяжёлых системных проявлений заболевания — почечных (гломерулонефрит) , аутоимунных (узелковый полиартериит, фиброзирующий альвеолит, легочный васкулит, гипертрофическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит и пр.), гематологических (смешанная криоглобулинемия, идиопатическая тромбоцитопения, В-клеточная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, апластическая анемия и др), эндокринных (тиреоидит Хашимото, сахарный диабет) [34, 65]. Однако, скорость гистологической прогрессии этих поражений варьируется среди пациентов и зависит от наличия или отсутствия определенных факторов, таких, как возраст, мужской пол [186], злоупотребление алкоголем [140], синдром накопления железа [150], ко-инфекция другими вирусами [37, 183, 46, 47], и особенно обсуждаемых в последнее время метаболических факторов, таких как инсулинорезистентность, ожирение [159, 81,122]

Цель противовирусной терапии — избежать или отсрочить осложнения гепатита С, что наиболее вероятно при элиминации вируса. Поэтому эффективность лечения оценивают по концентрации вируса гепатита С. Гепатит считается излеченным, если достигается устойчивый вирусологический ответ — отрицательный качественный тест на вирусную РНК через б месяцев после завершения противовирусной терапии.

Согласно резолюции Международной Федерации Диабета, метаболический синдром включает: избыточное отложение жира в подкожной клетчатке и его перераспределение по «фартучному» типу, инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперурикемия/подагра. В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности ПВТ при ХГС особый интерес представляет инсулинорезистентность, являющаяся центральным патогенетическим звеном МС. Этот интерес связан не только с растущей эпидемией избыточного веса, а следовательно ростом количества лиц с МС среди пациентов ХГС, но и с тем, что было показано, что сам по себе гепатит С способен воздействовать непосредственно на сигнальные пути инсулина в гепатоцитах и провоцировать возникновение инсулинорезистентности.

Эта инсулинорезистентность вирусного происхождения, в комбинации с сопутствующей инсулинорезистентностью, ассоциированной с имеющимся метаболическим синдромом, может ускорять прогрессирование нарушений углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета II типа. Независимо от патогенеза, инсулинорезистентность при гепатите С приводит к развитию неалкогольного стеатогепатита, способствует прогрессии фиброза печени, вплоть до развития цирроза [159],, а так же возможно снижает шансы на ответ при проведении противовирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом' С, но данные многочисленных исследований в этой области носят противоречивый характер. Многие авторы считают, что наличйе ИР перед началом^ терапии действительно является отрицательным предиктором эффективности лечения [3, 20, 64, 151] Однако, есть, и противоположные данные; свидетельствующие о том, что ИР5и изменение: её уровня в процессе терапии не: являются важными предикторами У ВО [74, 129] ' •

В последнее время. самым' обсуждаемым препаратом, способным уменьшать ИР; возможно влияющую на .частоту формирования У ВО при хроническом гепатите G, является метформин [5, .19; 152] . Остаётся-открытым вопрос о.том, будет ли коррекция ИР с помощью изменения образшжизни и/или лекарственной коррекции метформином влиять на достоверное повышение частоты устойчивого вирусологического ответа. Romero-Gomez Ш et; al. (2009) предложили, чтобы применение схемы пегинтсрферон-а2а + рибавирин+ метформин было стандартом лечения у женщин с ХГС и инсулинорезистентностыо, т.к. это значительно увеличивает частоту достижения УВО. Также авторы сообщили о факте безопасности и хорошей переносимости пациентами этой трехкомпонентной терапии [152] Повышение эффективности терапии XFG при добавлении метформина к «короткими» интерферонами:и рибавирину выявлено при 3 генотипе HGV [5] Отечественных работ по оценке эффективности пролонгированных (пегилированных) интерферонов-а и рибавирина в комбинации с метформином у пациентов ХГС и инсулинорезистентностью, особенно с наиболее рефрактерным к терапии 1-ым генотипом HGV, в общедоступных источниках мы не встретили.

Обсуждается:влияние дислипидемии, на эффективность ПВТ. Некоторые авторы считают, что высокий уровень холестерина - хороший предиктор УВО [58, 69] Похожие данные были получены Е. 1аеске1 и соавт., при этом высокий уровень общего холестерина отмечается авторами как положительный предиктор УВО, а повышенный ИМТ, уровень триглицеридов и глюкозы — как независимые негативные предикторы [105].

Таким образом, длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, с широким спектром серьёзных побочных эффектов (цитопении, неврологические и психические расстройства, аутоиммунные нарушения и др.) эффективна далеко не у всех больных, особенно при 1-ом генотипе НСУ, когда её результативность редко превышает 40%. Всё это диктует необходимость выявлять факторы, влияющие на исход противовирусной терапии ХГС, разрабатывать новые лекарственные средства с целью повышения её эффективности. Полученные в последнее время данные о взаимовлиянии метаболического синдрома (его ключевого звена -инсулинорезистентности и развивающегося в его рамках стеатоза и фиброза печени) и гепатита С способны существенно повлиять на наши представления о подходах к лечению данной категории пациентов. Изучение исходов ПВТ у таких больных является социально значимой задачей, представляет научно-практический интерес и определяет актуальность проведенного исследования.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2Ь (ПегИФНа-2Ь) и рибавирином.

I I

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость инсулинорезистентности среди больных ХГС в российской популяции и её влияние на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при стандартной противовирусной терапии ХГС комбинацией ПегИФНа-2Ь и рибавирином

2. Оценить частоту излечения больных ХГС с инсулинорезистентностью при сочетании стандартной терапии (ПегИФНа-2Ь + рибавирин) и метформина

3. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от уровня инсулинорезистентности (НОМА-1Я=2-4 и НОМА-П1>4)

4. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от величины ИМТ (ИМТ□ 25кг/м2 и ИМТ>25 кг/м2)

5. Изучить влияние исходного уровня общего холестерина сыворотки крови на эффективность стандартной противовирусной терапии ХГС ПегИФНа-2Ь и рибавирином.

Научная новизна

Впервые проведено клинико-лабораторное исследование значительной по численности группы больных с ХГС (211 пациентов) с наиболее распространёнными в РФ генотипами НСУ (1,2 и 3) при разной степени фиброза печени с оценкой влияния инсулинорезистентности и уровня общего холестерина сыворотки крови на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при проведении противовирусной терапии.

Установлено, что в российской популяции инсулинорезистентность при ХГС характерна для половины больных, а при 2 и 3 генотипах HCV она снижает эффективность противовирусной терапии. Вопреки устоявшемуся мнению, впервые при исследовании российской популяции показано, что инсулинорезистентность при HCV инфекции часто встречается не только у лиц с повышенной, но и нормальной массой тела (у 39% пациентов с ИМТП25кг/м2).

Показано, что для повышения эффективности длительной, затратной и сопровождающейся большим спектром побочных эффектов противовирусной терапии ХГС, помимо оздоровления образа жизни, повышения двигательной активности, соблюдения гипокалорийной диеты, необходима медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином.

Показано, что при ХГС с инсулинорезистентностью добавление offlabel метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность как при повышенной массе тела, так и при нормальной.

Впервые при исследовании российской популяции установлено, что повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени, оцененного с помощью эластометрии (фибросканирования).

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования обосновывают выявление компонентов метаболического синдрома - инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии у всех больных ХГС, в том числе при нормальной массе тела, для определения прогноза эффективности затратной, длительной и сопровождающейся широким спектром серьёзных побочных явлений противовирусной терапии.

Установлено, что определение НОМА-П1 позволяет выделять больных ХГС с ИР, результативность противовирусного лечения которых может быть существенно повышена применением метформина: в 1,5 раза - при наиболее рефрактерном к терапии 1 генотипе НСУ и до-100% - при 2 и 3 генотипах. 1

Разработана тактика лечения пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующей ИР, повышающая его эффективность, которая заключается в том, что перед началом противовирусной терапии и в течение всего курса лечения проводится медикаментозная коррекции ИР метформином.

Установлено, что назначение больным ХГС с инсулинорезистентностью метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве' дополнительного компонента стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином безопасно и эффективно.

Полученные данные позволяют рассматривать повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС в качестве положительного предиктора излечения, независимого от степени фиброза печени.

Основные положения, выносимые на защиту»

1. Инсулинорезистентность (НОМА-]К>2) характерна для больных ХГС в российской популяции, в том числе с нормальной массой тела, и значимо снижает эффективность стандартной противовирусной терапии при 2 и 3 генотипах НСУ.

2. Медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином перед началом и в ходе терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином, значительно улучшает её результаты. Метформин эффективен и безопасен в качестве третьего компонента противовирусной терапии, независимо от генотипа НСУ, уровня выраженности инсулинорезистентности и массы тела пациента.

3. Повышенный уровень общего холестерина перед началом противовирусной терапии ХГС является положительным предиктором излечения, независимым от уровня фиброза печени. г

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Хафисова, Ольга Олеговна

ВЫВОДЫ

1. Инсулинорезистентность характерна для половины пациентов ХГС, причём у 39% больных она не сопровождается повышенной массой тела.

2.Влияние инсулинорезистентности (НОМА-Ш>2) на эффективность противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином зависит от генотипа НСУ. Частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов с 1 генотипом НСУ с инсулинорезистентностыо и без неё достоверно не различалась: 44% уэ 46%. У пациентов со 2 или 3 генотипами НСУ она достоверно различалась: 91% уб 100%

3. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность: при 1 генотипе НСУ - с 44% до 68%, при 2 и 3 - с 91% до 100%

4. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностыо добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность, независимо от величины индекса НОМА-Ш: при умеренной инсулинорезистентности (НОМА-Ж=2-4) - с 69% до 88%, при преддиабете (НОМА-ПШ4) - с 45% до 81% '

5. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность как при повышенной массе тела (ИМТ>25) с 55% до 84%, так и при нормальной -с 72% до 86%.

6. Повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения -устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени. Пациенты с низким и умеренным фиброзом печени (F0-2), достигшие УВО, имели средний уровень общего холестерина , перед началом ПВТ равный 6,26 ±0,17 ммоль/л, а неответившие пациенты - 3,38±0,22 ммоль/л. Больные с выраженным фиброзом печени (F3-4), достигшие УВО^ имели исходный уровень общего холестерина равный в "среднем 6,4±0,24 ммоль/л, а неответившие на лечение - 3,01±0,33 ммоль/л. ' • ' .

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.