Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на риск возникновения побочных эффектов НПВС у больных, страдающих полиостеоартрозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Обжерина, Анастасия Юрьевна

• Обжерина, Анастасия Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Обжерина, Анастасия Юрьевна

Список сокращений

Введение

Актуальность темы

Цель, задачи

Научная новизна

Практическая значимость

Внедрение в практику

Положения, выносимые на защиту

Апробация, связь с проблемным планом

Публикации по теме, структура и объем диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Место НПВС в клинической практике

1.2. Поражения гастродуоденальной области, индуцированные НПВС

1.3. Факторы риска развития поражений гастродуоденальной области, индуцированных НПВС

1.4. Фармакогенетическое тестирование- элемент персонализированной медицины

1.5. Клиническая фармакогенетика НПВС

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследований и характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 52 3.1. Анализ частоты и структуры неблагоприятных лекарственных реакций, зарегистрированных методом спонтанных сообщений при применении НПВС.

3.2. Сопоставление частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам СУР2С9*2 и СУР2С9*3 у пациентов с НПВС-индуцированными поражениями гастродуоденальной области и у пациентов, у которых терапия НПВС не сопровождалась подобными осложнениями.

3.3. Оценка влияния носительства аллельных вариантов

СУР2С9*2 и СУР2С9*3 на особенности течения

НПВС-индуцированных поражений гастродуоденальной области у пациентов с полиостеоартрозом. Заключение Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на риск возникновения побочных эффектов НПВС у больных, страдающих полиостеоартрозом»

Актуальность темы. Пациенты с различными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, и, в первую очередь, остеоартрозом, проявляющимся» стойким и выраженным- болевым синдромом, нуждаются в длительном, а иногда и постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НГТВС) [Насонов E.JL, 2003]. При этом одним из наиболее частых побочных эффектов (неблагоприятных побочных реакций) применения препаратов группы НПВС является их негативное действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в результате чего у пациентов могут развиваться эрозивный гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые часто манифестируют опасными для жизни осложнениями в виде кровотечения и перфорации [Каратеев А.Е., 2004]. Поэтому ведется активный поиск и изучение подходов к повышению безопасности применения НПВС. На возникновение указанных выше побочных эффектов НПВС оказывают влияние многие факторы: пол, возраст пациентов, наследственность, сопутствующие заболевания, инфицированность Helicobacter pylory и т.д. [Ивашкин В.Т., 1999].

В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции [Evsns, 2003, Бочков Н.П., 2001]. Эти генетические особенности представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, называемые полиморфными маркерами или аллельными вариантами [Roots, 2004, Сычев Д.А., 2007]. Для НПВС таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВС в печени [Кукес В.Г., 2004, Шварц Г.Я., 2008]. Показано, что полиморфизм гена CYP2C9 может влиять на фармакокинетику многих НПВС — таких, как диклофенак, ибупрофен, теноксикам, целекоксиб и др. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечались более высокие значения максимальной концентрации (Cmax) JIC в плазме крови, периода полувыведения (Т1/2), площади под фармакокинетической кривой (AUC) по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 [Garcia-Martin, 2004]. Клиническими последствиями подобного влияния может быть развитие поражений ЖКТ при применении НПВС, ассоциированных с полиморфизмом гена CYP2C9. Действительно, выполнено несколько исследований, в которых была продемонстрирована ассоциация между полиморфизмом гена CYP2C9 и развитием желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС в испанской и итальянской популяции пациентов [Martinez, 2004, Гасанов Н.А., 2007]. Однако, данные об ассоциации полиморфизма CYP2C9 с НПВС-индуцированными язвами и эрозиями ЖКТ противоречивы.

Таким образом, имеющаяся в настоящее время информация позволяет говорить о возможной перспективности для терапевтической практики генотипирования пациентов для прогнозирования поражений ЖКТ, индуцированных НПВС, и, в первую очередь, язв, эрозий гастродуоденальной области и желудочно-кишечных кровотечений. Это позволит выявлять пациентов, генетически предрасположенных к развитию подобного рода осложнений при применении НПВС, используя данные JIC в минимальных дозах и проводя профилактическое лечение таких пациентов в виде назначения ингибиторов протонного насоса. Однако, для подтверждения данной гипотезы необходимо проведение специальных фармакогенетических исследований в российской популяции пациентов.

Цель исследования: оценить возможности изучения полиморфизма гена CYP2C9 для прогнозирования развития побочных эффектов НПВС со стороны ЖКТ в виде язв, эрозий гастродуоденальной области, желудочно-кишечных кровотечений у российских пациентов с полиостеоартрозом.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту и структуру неблагоприятных лекарственных реакций (НЛР), зарегистрированных методом спонтанных сообщений при применении ШТОС.

2. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам СУР2С9*2 и СУР2С9*3 у пациентов с НПВС-индуцированными поражениями гастродуоденальной области и у пациентов, у которых терапия НПВС не сопровождалась подобными осложнениями.

3. Оценить влияние носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 на особенности течения НПВС-индуцированных поражений гастродуоденальной области у пациентов с полиостеоартрозом.

Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проанализирована частота и структура неблагоприятных лекарственных реакций при применении НПВС, зарегистрированных методом спонтанных сообщений в условиях клинической практики.

Впервые в российской популяции пациентов с полиостеоартрозом оценена ассоциация между полиморфизмом гена СУР2С9 и развитием НПВС-индуцированных поражений гастродуоденальной области, зарегистрированных методом активного мониторинга (проспективное анкетирование пациентов).

Впервые у пациентов с полиостеоартрозом оценено влияние полиморфизма гена СУР2С9 на особенности развившихся НПВС-индуцированных поражений гастродуоденальной области: характер поражений (эрозии, язвы), особенности течения (скорость развития поражений, осложнения в виде желудочно-кишечного кровотечения).

Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов с полиостеоартрозом для генотипирования по СУР2С9: фармакогенетические исследования в виде выявления носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития неблагоприятных лекарственных реакций при применении НПВС для выбора индивидуального режима их дозирования и программы оценки безопасности в сочетании с применением у этой категории пациентов ингибиторов протонного насоса.

Внедрение в практику. Результаты исследования (проведение фармакогенетического тестирования по СУР2С9 в виде определения аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3) внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы и НИИ ревматологии РАМН.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова в рамках курсов «Клиническая фармакология» для студентов, обучающихся по специальностям «Лечебное дело» и «Фармация», слушателей элективного курса «Клиническая фармакогенетика», при подготовке аспирантов Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Центра клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития по научной специальности «Фармакология, клиническая фармакология».

Положения, выносимые на защиту:

1. По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в России имеется высокая частота развития неблагоприятных лекарственных реакций при применении НПВС, наиболее часто встречающимися из которых являются поражения гастродуоденальной области, включая такое серьезное осложнение, как желудочно-кишечное кровотечение.

2. В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом не обнаружено ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и развитием поражений гастродуоденальной области при применении НПВС.

3. В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом обнаружена ассоциация между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и развитием осложненных желудочно-кишечными кровотечениями поражений гастродуоденальной области при применении НПВС.

4. У российских пациентов с полиостеоартрозом, у которых применение НПВС осложнилось поражениями гастродуоденальной области, носительство аллельного варианта СУР2С9*3 (носительство генотипов СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3) ассоциировано с более частым и ранним (уже в первые 3 месяца применения) развитием язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с развитием осложнений в виде желудочно-кишечных кровотечений.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно- практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

10»февраля 2011 г.), V съезде ревматологов России (2009, Москва),

Втором съезда клинических фармакологов Сибирского федерального округа (2009, Барнаул), IX Конгресса Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (ЕАСРТ, Эдинбург, Великобритания, 2009).

Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы и НИИ ревматологии РАМН.

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований по диссертационной работе опубликовано 8 печатных работ: 2 монографии (в качестве соавтора), 3 тезиса.,3 статьи, из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК России.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Обжерина, Анастасия Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. НЛР при применении НПВС, метабол из и рующихся СУР2С9, зарегистрированные методом спонтанных сообщений, отмечаются у 1,7% пациентов с НЛР, 29,5% из которых являются серьезными. При* этом эрозивно-язвенные поражения отмечаются в 12,4% случаев, желудочно-кишечные кровотечения - в 2,2%.

2. Не обнаружено статистически значимых различий в частотах генотипов по СУР2С9 у пациентов, страдающих полиостеоартрозом, с поражениями гастродуоденальной области, индуцированными НПВС, и у пациентов, у которых не отмечалось осложнений при применении НПВС: Хи2= 5,315, р=0,2565.

3. Генотипы СУР2С9*1/*2, СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3 встречались чаще у пациентов, страдающих полиостеоартрозом, с поражениями гастродуоденальной области, осложненными желудочно-кишечными кровотечениями, индуцированными НПВС: 70% ув 35%, Хи2=14,514, р=0,0058. Выявление носительства аллельных вариантов СУР2С9;2 и СУР2С9*3 с чувствительностью 67% и специфичностью 65% прогнозирует развитие желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с полиостеоартрозом, длительно применяющих НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 26%, отрицательного- 92%.

4. У пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированными НПВС, статистически значимо чаще развивались у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9 !:3 по сравнением с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 40% уб 19%, р=0,0035, •£.= 8,552, ОЫ=3,4 (ГО95% 1,551-7,453). Выявление носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 с чувствительностью 60% и специфичностью 77% прогнозирует развитие желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированных применением НПВС, прогностическая ценность положительного результата состалвяет 40%, отрицательного - 88%. У пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированными НПВС, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнением с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 100% уэ 75%, р=0,0198, х2=4,219, (Ж=1,333 (Ю95% 1,175-1,513). Выявление носительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 23% и специфичностью 100% прогнозирует развитие язв у пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированных применением НПВС, прогностическая ценность положительного результата состалвяет 100%, отрицательного - 25%. Поражения гастродуоденальной области в первые 3 месяца применения НПВС статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнением с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 55,6% уб 27,5%, р=0,0439, х2=4,06, СЖ=2,02 (ГО95% 1,71-3,85). Выявление носительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 31% и специфичностью 88% прогнозирует развитие эрозий и язв в первые 3 месяца приема НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 56%, отрицательного - 73%.

Не выявлено ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и локализацией поражений гастродуоденальной области при применении НПВС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с высоким риском развития поражения гастродуоденальной области на фоне применении НПВС рекомендуется проведение фармакогенетического тестирования по СУР2С9.

2. При выявлении носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 рекомендуется начинать терапию НПВС с минимальных доз в сочетании с ингибиторами протонного насоса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Обжерина, Анастасия Юрьевна, 2011 год

1. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975 -327 с.

2. Балабанова Р. М. Нимесулид Противовоспалительный препарат с селективным ингибированием ЦОГ-2. - РМЖ, 2001. -№ 9. - С. 291-292.

3. Банщик Н.Л., Госманова Т.С. Гипербарическая оксигенация в гастроэнтерологии // Гипербарическая физиология и медицина. 1995. - № 2. - С. 17-19.

4. Барскова В. Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер. Архив, 2003. №5. - С. 60-64.

5. Басманов С.Н. Механизмы боли и анальгетики // Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике. Киев, 2001. -С. 20-23.

6. Бочков Н.П. Генетические подходы к оценке безопасности и эффективности лекарственных средств. // Клинические исследования лекарственных средств в России., М., 2000.-c.4-6.

7. Вальдман Е.А. Проблемы внедрения достижений фармакогеномики. // Ремедиум ,2008.- №3.- с.22-28.

8. Генетический паспорт./ Под ред. Баранова B.C. // Спб., 2009.- 528 с.

9. Ю.Глазова А.В. Место антацидов в лечении гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни.// РМЖ 2010.- № 13.- с. 830-833.

10. П.Гланц С. Медико-биологическая статистика.// М., ИД "Практика". 1999.-459 с.

11. Гребенев А.Л., Шептулин A.A. Некоторые соображения по поводу классификации язвенной болезни // Клин. мед. 1989. - № 1. - С. 142145.

12. Гребенев А.Л., Шептулин A.A. Симптоматические язвы желудка, и двенадцатиперстной кишки //Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. Т. 1. Болезни пищевода и желудка. - М.: Медицина, 1995. - С. 534-550.

13. Григорьев П.Я. Классификация и номенклатура гастродуоденальных язв // Язвенная болезнь: современные представления об этиологии, диагностике и лечении. М., 1990. - С. 9-16.

14. Григорьев П.Я., Яковенко A.B. Клиническая гастроэнтерология: Учебник для медицинских вузов. 3-е изд. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 768 с.

15. Губергриц Н.Б. Применение Маалокса в гастроэнтерологической практике // Сучасна гастроентерологія. 2002. № 4. С. 55-59.

16. П.Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк, 2000.- 416 с.

17. Дегтярева И.И. Язвенная болезнь // Клиническая гастроэнтерология: Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - С. 70-148.

18. Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., Шифрин О.С., Юрьева Е.Ю. Место антацидов в современной терапии язвенной болезни // РМЖ. -2002.- Т. 4. № 2.

19. Ивашкин В.Т., Трухманов АС. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике. // РМЖ. 2003. - №2. - С.43-48.

20. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста. РМЖ, 1999,16,709-11.

21. Калинин A.B. Симптоматические гастр о дуоденальные язвы и язвенная болезнь // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2004. - Т. 14, №3.-С. 22-31.

22. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Новое в доказательной медицине. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? //Consilium medicum, 2007. Том 09. - №2.

23. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее // Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ), 2004. № 1. - С. 36-43.

24. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г. Эрозивный эзофагит у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: частота и факторы риска.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008.- № 3.

25. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева JI.A. Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. -383 с.

26. Кательницкая Л.И., Лужецкая И.В., Голиусова С.А. и соавт.« Мааалокс в лечении Hl 1ВП-ассоциированных гастропатий» с. 51-53.

27. Конорев М.Р., Ковалева Л.Ф. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: факторы риска, лечение, профилактика //Мн., 2006. С.24-25.

28. Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.- ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 304 с.

29. Кукес В.Г., Сычёв Д.А. Клиническая фармакогенетика: перспективный инструмент персонализированной медицины. // Ремедиум. 2008.- №3.-с.28-32.

30. Кукес В.Г., Сычёв Д. А., Сулейманов С.Ш. Клиническая фармакогенетика для врачей-клинических фармакологов Текст.: (учеб. метод, пособие для системы послевуз. образования врачей). Хабаровск: Изд. центр ИПКСЗ. — 2007. — 106 с.

31. Лазебник Л.Б., В.Н. Дроздов. «Заболевания органов пищеварения у пожилых». Анахарис.2003. 205 с.

32. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Григорьев П.Я. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний // Экспер. клин, гастроэнтерол. 2003. - № 4. - С. 3-18.

33. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения. М.: Анахарсис, 2003. - 136 с.

34. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -Москва: Медицина, 1981. с. 342.

35. Лапина Т.Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // Болезни органов пищеварения. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 23-27.

36. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. Москва: Медицина, 1984.- 160 с.

37. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А., Макарова С.Л., Коваленко С.П. Фармакогенетика и современная медицина. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2004.- Т. 10.- С. 40-45.

38. Маев И.В., Самсонов A.A., Вьючнова Е.С. Желудочно-кишечные кровотечения: современные методы лечения // Фарматека. 2004. - № 5.-С. 1-6.

39. Минушкин О.Н. Место Маалокса в лечении кислотозависимых заболеваний. В кн. "Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения" / под общей редакцией В.Т. Ивашкина. М, 2003.- С. 41-42.

40. Михеева О.М., Лазебник Л.Б., Морозов И.А. и др. Клинические и морфологические особенности язвенной болезни у пожилых больных с артериальной гипертонией // Экспер. клин, гастроэнтерол. 2004. - № 1.-С. 130-131.

41. Насонов Е. Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид. Клин, фармакол. и терапия, 1999. - № 8. - С. 65-69.

42. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века. -РМЖ, 2003.-Т. 11.-№7.

43. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы. Клин, фармакол. и терапия, 2000. -№1. - С. 57-64.

44. Насонов Е. Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата Нимесулид: новые данные. РМЖ, 2001. -№ 9. - С. 636-639.

45. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ, 2001.-№ 15.-С. 6-8.

46. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н., и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов// Клинические рекомендации. Москва, 2006. 88 с

47. Новиков Д.А., Новочадов В.В. Статистические методы в медико-биологическом эксперименте (типовые случаи). Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2005. 84 с.

48. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь: Руководство для врачей. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. -378 с.

49. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. // Аптека. -2006. -№5 (526).

50. Приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. N 494 "О совершенствовании деятельности врачей клинических фармакологов".http://www.pharmvestnik.ru/issues/0320/documents/032017.html

51. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Под редакцией академика РАМН Ивашкина В. Т. М., 2002. С. 128.

52. Савина Л.В., Баянова И.В. Структурно-функциональная характеристика щитовидной железы при эрозивно-язвенном поражении гастродуоденальной зоны // Экспер. клин, гастроэнтерол. 2004. -№ 1. -С. 177.

53. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агентство. — 2004. — 303 с.

54. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. Киев: Здоровье, 1981. -200 с.

55. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. Будапешт, Издательство Академии наук Венгрии, 1984. с. 248.

56. Супорник Г. В., Кочетков С. Г. Особенности гастродуоденальной патологии у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Вестник СамГУ, 2007. № 2 (52),-С. 277 - 284.

57. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-МЕД. — 2007. — 248 с.

58. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. / Под редакцией Кукеса В.Г., Бочкова Н.П: М.: Гэотар-Медиа. -2007. -248 с.

59. Уголев A.M., Радбиль О.С. Гормоны пищеварительной системы: Физиология, патология, теория функциональных блоков. М.: Наука, 1995.-238 с.

60. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства новый взгляд на эффективность и безопасность. Ревматол., иммунол., аллергол.2004.-7.-(85),31-6.

61. Чернышова Т.Е., Курникова И.А., Захарова Т.И., Бакирова Н.М. Этапы формирования диабетической гастропатии // Экспер. клин, гастроэнтерол. 2004. - № 1. - С. 138-139.

62. Шептулин A.A. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: факторы риска, лечение, профилактика // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. 2001. -№ 1.-С. 27-31.

63. Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: МЕДпрессинформ, 2002. - 376 с.

64. Agrawal N., Aziz R. Prevention of gastrointestinal complications associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs // J. Rheumata. 1998. - Vol. 51 (suppl.). - P. 17-20.

65. Avidan В., Sonnenberg A., Schnell Т., Sontag S. Risk factors for erosive reflux esophagitis: a case-control study // Am J Gastroenterol. 2001. Vol. 96. - P. 41-46

66. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, et al. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995; Vol. 22. P.820-7.

67. Bennet A., Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacotherapy, 2000, V.l, P. 277-286.

68. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clinical Pharmacokinet., 1998, V. 35, P. 247-274.

69. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide // Clin Pharm 1998; Vol. 35(4). P. 247-274.

70. Bigard M., Pelletier A. Esophageal complications of non steroidal antiinflammatory drugs // Gastroenterol Clin Biol. 2004. Vol 3. - P. 58-61.

71. Blanco G-, Martinez C. Ladero J.M. et al. Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatorydrugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet. Genomics, 2008,V. 18. P37-43.

72. Brandt J.T., Close S.L., Iturria S.J et al., Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J. Thromb. Haemost„-2007.-V5,-P.2429-36

73. Brenner S.S, Herrlinger C., Dilger K., et al. Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib. Clin. Pharmacokinet., 2003.-V.42.-P.283-92.

74. Chan F.K.L., Chung S.C.S., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. - N 344. -P. 967-973.

75. Conforti A, Leone R, Moretti U et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001. Vol.24. - P. 1081-90.

76. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04.

77. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. EME A/432604/2007.

78. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003, Feb 6;348(6): P. 538-49.

79. Fodera D., D'Alessandro N., Cusimano A., et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell growth in human hepatocellular carcinoma cells by COX-2 inhibitors. Ann N Y Acad Sci., 2004. Vol.1028. - P. 440-449.

80. García-Martín E., Martínez C„ Tabarés B., et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms.Clin. Pharmacol. Ther. 2004,76, P. 119-27.

81. Garcia-Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S., de Abajo F.L. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. - N 52. - P. 563571.

82. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? Pharmacogenet Genomics. 2005 May;15(5):P. 365-9.

83. Grimes K., Warren G., Fang F., Xu Y., St Clair W. Cyclooxygenase-2 inhibitor, nimesulide, improves radiation treatment against non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo. Oncol. Rep., 2006, Vol. 16(4). P. 771776.

84. Gurwitz J.H., Avorn J., Bohn R.L. et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy. JAMA, 1994, V. 272, P.781-786.

85. Hudson M., Richard H., Pilote L. Differences in outcomes of patients with congestive heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based study. BMJ, 2005,330,1370.

86. Ingelman-Sundberg M., Daly A.K., Nebert D.W. Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee. Updated: 2008, September 9. — http://www.imm.ki.se/CYPalleles/.

87. Jonson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis. Ann. Intern. Med., 1994, V.121, P.289-300.

88. Kullich W., Niksic F., Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study. Int. J. Clin. Pract., 2002, supl. 128- P.24-30.

89. Larson A., Poison J., Fontana R. et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005, -Vol.42(6). P.1364-1372.

90. Lee C.R., Pieper J.A., Frye R.F., et al. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1/*1, *l/*2, and *l/*3 genotypes. Eur J. Clin. Pharmacol., 2003, V.58,P.791-4.

91. Marsh S., McLeod H.L. Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice. // Hum Mol Genet. 2006 Apr 15; 15 Spec No l:R89-93.

92. Martinez C., Blanco G., Ladero J.M. et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br. J. Pharmacol.,2004,V. 141, P.205-208.

93. McCormack IT, Sims J, Eyre-Brook I, et al. Lesions in portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy? Gut 1985. -Vol.26.-P. 1226-1232.

94. McLeod H.L., Evans W.E. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; V.41:P.101-121.

95. Moore A. Personalised assessment. The personal approach. Health Serv J. 2010 Mar 25; 120(6199):suppl 4-5.

96. Nebert D.W., Adesnik M. and Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. DNA 1987, V.6:P. 1-11.

97. Nomenclature for human cytochrome P450 alleles. Available at http://www.imm.ki.se/CYP alleles/.

98. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Zhang M., et al. Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts // Rheumatology 1999; 38 (suppl. 1); P. 11-13.

99. Perini J.A., Vianna-Jorge R., Brogliato A.R, Suarez-Kurtz G. Influence of CYP2C9 genotypes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam. Clin. Pharmacol, Ther., 2005,V.78,P.362-369.

100. Pilotto A., Seripa P., Franceschi M. et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role ofcytochrome P450 2C9 polymorphisms.Gastroenterology.2007. V. 133. P.465-471.

101. Rabasseda X. Safety profile of nimesulide: ten years of clinical experience. Drugs of Today, 1997, 33, (Suppl.l), 1-11.

102. Rainsford K. Nimesulide a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and. clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006. -Vol.22(6). - P. 11611170.

103. Rainsford K.D. Nimesulid: overview of properties and application. Drugs of Today, 2001, 37 (Suppl.B), P.3-7.

104. Rodrigues AD. Impact of CYP2C9 genotype on pharmacokinetic: are all cyclooxygenase inhibitors the same? Drug Metab.Dispos.,2005 ,V.33,P. 1567-75.

105. Samani NJ, Tomaszewski M, Schunkert H. The personal genome—the future of personalised medicine? Lancet. 2010 May 1;375(9725):P. 1497-8.

106. Scott P., Kingsley G., Smith C. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and myocardial infarctions (MI): systematic assessment of the available evidence. Arthritis Rheumat., 2006,- 54, 9 (abstract suppl.), P.109.

107. Shi W., Wang Y.M., Li L.S. et al. Safety and efficacy of oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis : a six-month randomised study.Clin. Drug. Investig., 2004,V.24,P.89-101.

108. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications //J.Rheumatol. 1999. Vol.26 (suppl 56). -P. 18-24.

109. Singla A.K., Chawla M., Singh A. Nimesulid: some pharmaceutical and pharmacological aspects an update. J. Pharmac. Pharmacol., 2000, V.52, P.467-486.

110. Taha A., Angerson W., Morran C. Correlation between erosive oesophageal and gastro-duodenal diseases. The influence of aspirin, simpleanalgesics, and Helicobacter pylori.//Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002. -Vol. 14. P. 1313-1317

111. Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal antiinflammatory drugs. Clin Liver Dis, 2003, Vol. 7 - P.401-13.

112. Tomalik-Scharte P., Lazar A., Fuhr U., Kirchheiner J.The clinical role of genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzymes.Pharmacogenomics J.,2008,V.8,P.4-15.

113. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003. Vol.327. - P. 18-22.

114. Vane J.R. The fight against rheumatism: from willow bark to COX-1 sparing drugs //J.Physiol.Pharmacol. 2000. Vol.51. - P.573-586.

115. Vergara M., Casellas F., Saperas E. et al. Helicobacter pylori eradication prevents reccurence from peptic ulcer haemorrhage // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - N 12. - P. 733-737.

116. Vonkeman H.E., van de Laar M.A., van der Palen J. at al. Allele variants of the cytochrome P450 2C9 genotype in white subjects from The Netherlands with serious gastroduodenal ulcers attributable to the use of NSAIDs.Clin. Ther., 2006,V.28, P. 1670-76

117. Walker A.M. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1997.-Vol. 40. -P.201-208.

118. Weber W.W. Pharmacogenetics. Oxford: Oxford University Press, 1997.

119. Wedlund PJ. The CYP2C9 enzyme polymorphism. Pharmacology 2000;V.61:P. 174-83.

120. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. // N Engl J Med. 2003 Feb 6; V.348(6):P.529-537.

121. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX 2 therapy. J. Rheumatol., 2002, V.29, P.467-473.

122. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. 1999. P.153-169.

123. Wormsley K.G. Association between duodenal ulcer and other diseases // Scand. J. Gastroenterol. 1980. - Vol. 15 (suppl. 63). - P. 27-35.

124. Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance Adv Drug Deliv Rev 2002;V.54:P. 1257-1270.

125. Yasar U., Eliasson E., Forslund-Bergengren C., et al. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2001,V.57,P.729-35.

126. Yassar U, Eliasson E, Dahl ML, Johansson I, Ingleman-Sundberg M, Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population. Biochem Biophys Res Commun 1999;V.254:P.628-631.

127. Zhang Y., Zhong D., Si D., et al. Lornoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Br. J. Clin. Pharmacol. ,2005, V.59,P. 14-17.

128. Zollinger H., Ellison E., ODorison T. et al. Thirty years experience with gastrinoma // World J. Surg. 1984. - Vol. 8. - P. 427-435.

129. Masferrer J., Leahy K., Koki A., et al. Antiangiogenic and Antitumor Activities of Cyclooxygenase-2 Inhibitors. Cancer Research 2000, V.60, P.1306-1311.