1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к активированным алкенам и превращения образующихся изоксазолидинов под действием восстанавливающих и основных реагентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сироткина Екатерина Валерьевна

• Сироткина Екатерина Валерьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Сироткина Екатерина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

«Синтез изоксазолидинов и их превращения под действием восстанавливающих и основных реагентов»

1.1. Синтез изоксазолидинов

1.2. Превращения изоксазолидинов

1.2.1. Превращения под действием восстанавливающих реагентов

1.2.1.1. Каталитическое гидрирование с палладиевыми катализаторами

1.2.1.2. Восстановление с цинком в кислоте

1.2.1.3. Восстановление с иодидом самария (II)

1.2.1.4. Восстановление с гексакарбонилом молибдена

1.2.2. Превращения под действием основания

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Цель работы и выбор объектов исследования

2.2. Синтез исходных соединений

2.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение

2.3.1. Циклоприсоединение нитронов к арилметилиденциклопропанам

2.3.2. Циклоприсоединение нитронов к 1,3-диарилпропенонам

2.3.3. Циклоприсоединение нитронов к #-арилитаконимидам

2.4. Превращения изоксазолидинов

2.4.1. Восстановительное расщепление связи N-O при действии цинка в уксусной кислоте

2.4.2. Восстановление под действием боргидрида натрия

2.4.3. Превращения под действием основания

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Оборудование и материалы

3.2. Синтез исходных диполярофилов

3.3. Синтез исходных нитронов

3.4. Синтез изоксазолидинов

3.4.1. Циклоприсоединение альдо- и кетонитронов к арилметилиденциклопропанам

3.4.2. Циклоприсоединение кетонитронов к 1,3-диарилпропенонам

3.4.3. Циклоприсоединение альдо- и кетонитронов к #-арилитаконимидам

3.5. Превращения изоксазолидинов

3.5.1. Восстановление с цинком в уксусной кислоте

3.5.2. Восстановление с боргидридом натрия

3.5.3. Превращения под действием основания

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к активированным алкенам и превращения образующихся изоксазолидинов под действием восстанавливающих и основных реагентов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

На сегодняшний день 1,3-диполярное циклоприсоединение нитронов к непредельным соединениям является одним из наиболее эффективных и удобных методов синтеза высокофункционализированных #,0-содержащих гетероциклических структур, в том числе изоксазолидинов. Изоксазолидиновый цикл входит в состав биологически активных соединений, обладающих противораковыми, противовирусными, антибактериальными и противовоспалительными свойствами. Высокая регио- и стереоселективность реакции диполярного циклоприсоединения позволяет создавать в одну стадию до трех новых стереоцентров в гетероцикле с высокой избирательностью, что делает данный способ незаменимым в асимметрическом синтезе и объясняет повышенный интерес к изучению реакций данного типа.

Особый интерес в настоящее время представляет поиск новых путей синтетического использования изоксазолидинов. Одним из наиболее широко изучаемых превращений данных гетероциклов является восстановительное расщепление связи N-0. Благодаря лабильному характеру данной связи в изоксазолидинах, восстановительное расщепление выполняется в мягких условиях с использованием различных реагентов и способно приводить к разнообразным циклическим и ациклическим продуктам. Выбор метода зависит от наличия функциональных групп в субстрате, а также от его структурных особенностей.

Известно, что наиболее перспективными с точки зрения дальнейшего синтетического использования являются изоксазолидины, содержащие сложноэфирную или амидную группы. Наличие данных функциональных групп может способствовать различным внутримолекулярным превращениям образующихся при восстановительном расщеплении связи N-0 1,3-аминоспиртов и приводить к образованию разнообразных циклических продуктов, в том числе спироциклических. Интерес к синтезу спироизоксазолидинов неуклонно растет в связи с тем, что трехмерные спироциклические каркасы все чаще используются в качестве ключевых элементов при создании новых лекарственных препаратов. Соединения, содержащие циклопропановое кольцо, также представляют значительный интерес для органической химии. Циклопропановый фрагмент в спироциклопропанизоксазолидинах за счет значительной энергии напряжения трехчленного цикла способен к раскрытию и другим типам превращений, что также делает его перспективным с точки зрения синтеза разнообразных функционализированных молекул, в том числе биологически активных.

Последние достижения в данной области свидетельствуют о том, что 1,3-диполярное циклоприсоединение нитронов к алкенам и последующие превращения образующихся изоксазолидинов и на сегодняшний день остаются актуальными и перспективными темами для исследования.

Целью данной работы стал поиск регио- и стереоселективных реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов для синтеза новых функционализированных изоксазолидинов и разработка новых методов получения гетероциклических соединений на основе превращений циклоаддуктов.

Для достижения поставленной цели в задачи данной работы входило:

• Синтез исходных диполярофилов: арилметилиденциклопропанов и итаконимидов, и нитронов: #-арил-С-карбамоилнитронов, С-арил-#-фенилнитронов и Ы-арил-С,С-бис(метоксикарбонил)нитронов

• Изучение регио- и стереоселективности 1,3-диполярного циклоприсоединения функционализированных альдо- и кетонитронов с халконами, итаконимидами и арилметилиденциклопропанами

• Изучение превращений изоксазолидинов под действием восстановителей, подбор оптимальных условий и реагентов

• Изучение превращений изоксазолидинов под действием оснований, оптимизация условий проведения реакций.

Научная новизна и практическая значимость работы

Настоящая диссертационная работа вносит существенный вклад в развитие химии изоксазолидинов. Впервые установлены закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения функционализированных нитронов с различными субстратами, содержащими двойные углерод-углеродные связи: арилметилиденциклопропанами, 1,3-диарилпропенонами и #-арилитаконимидами. На основе реакции нитронов с диполярофилами разработаны эффективные регио- и стереоселективные методы синтеза новых спироциклических производных изоксазолидинов, содержащих

электроноакцепторные функциональные группы: 5-окса-6-азаспиро[2.4]гептанов и 1-окса-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-6,8-дионов. Изучены реакции новых изоксазолидинов, содержащих сложноэфирную или карбамоильную группы в цикле, с восстанавливающими реагентами. На основе этих превращений разработаны новые подходы к синтезу а-амино-у-бутиролактонов и бициклических 6-оксопергидрофуроизоксазолов. Изучены реакции новых изоксазолидинов, содержащих карбамоильную группу в 3-м положении цикла, с основными реагентами. Показана возможность перециклизации изоксазолидинов с получением спироциклических производных гидроксиламинов. На основе данной реакции с основанием

разработан метод синтеза 3-[гидрокси(4-метоксифенил)амино]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2,6,8-трионов.

Методология и методы исследования

В ходе работы применялись современные методы органического синтеза и очистки органических веществ. Контроль за полнотой протекания реакций осуществляли методом ТСХ. Для установления строения полученных соединений были использованы современные

1 13

физико-химические методы анализа: спектроскопия ЯМР ¿H, 13C и DEPT-135, двумерная ЯМР-спектроскопия (NOESY, HMBC 1H-13C, HSQC 1H-13C), масс-спектрометрия высокого разрешения с ионизацией электрораспылением (HRMS/ESI), для кристаллических продуктов измерены температуры плавления. В некоторых случаях структура продуктов реакции была доказана или определена рентгеноструктурным анализом монокристаллов.

Содержание работы

Диссертация состоит из титульного листа, введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка сокращений и обозначений, списка цитированной литературы и приложений. В литературном обзоре кратко рассмотрены основные способы синтеза изоксазолидинов и типы превращений, которым данные гетероциклы могут подвергаться. Основное внимание уделено восстановительному расщеплению связи N-O изоксазолидинов под действием различных реагентов (каталитическое гидрирование, цинк в кислой среде, иодид самария и гексакарбонил молибдена) и основно-катализируемым превращениям. В обсуждении результатов описывается синтез новых изоксазолидинов путем 1,3-диполярного циклоприсоединения альдо- и кетонитронов с арилметилиденциклопропанами, 1,3-диарилпропенонами и #-арилитаконимидами. Обсуждаются также последующие превращения образующихся изоксазолидинов при действии восстанавливающих и основных реагентов. В экспериментальной части работы приведены методики синтезов, физические и спектральные характеристики соединений, полученных в рамках работы.

Степень достоверности и апробация результатов

Все результаты, полученные в рамках данной диссертационной работы, являются новыми. Достоверность полученных результатов обеспечивалась использованием общепринятых методов синтеза, исчерпывающим описанием полученных соединений с применением современных физико-химических методов анализа, а также воспроизводимостью выходов целевых продуктов. Результаты работы представлены в статьях в международных журналах, реферируемых в базах данных РИНЦ, Web of Science и Scopus:

• Sirotkina, E. V., Efremova, M. M., Novikov, A. S., Zarubaev, V. V., Orshanskaya, I. R., Starova, G. L., Kostikov, R. R., Molchanov, A. P. Regio- and diastereoselectivity of the cycloaddition of aldonitrones with benzylidenecyclopropane: An experimental and theoretical study. Tetrahedron, 2017, 73, 21, 3025-3030. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.04.014

• Teterina, P. S., Efremova, M. M., Sirotkina, E. V., Novikov, A. S., Khoroshilova, O. V., Molchanov, A. P. A highly efficient and stereoselective cycloaddition of nitrones to N-arylitaconimides. Tetrahedron Letters, 2019, 60, 39, 151063. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2019.151063

• Sirotkina, E. V., Efremova, M. M., Starova, G. L., Kuznetsov, M. A., Molchanov, A. P. Cycloaddition of nitrones to 1,3-diarylpropenones and subsequent transformations of the resulting isoxazolidines. Chem. Heterocycl. Comp. 2020, 56, 1193-1201. https://doi.org/10.1007/s10593-020-02797-z

Материалы работы также были представлены на международных и всероссийских конференциях:

1. Сироткина Е. В. «Взаимодействие бензилиденциклопропана с нитронами» / Сироткина Е. В., Молчанов А. П. // Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2016», Санкт-Петербург (пос. Репино), 27 июня - 1 июля, 2016

2. Teterina P. S. «Synthesis and reduction of the adducts of N-arylitaconimides with nitrones» / Teterina P. S., Sirotkina E. V. // International Student Conference "Science and Progress", St. Petersburg - Peterhof, November, 12-14, 2018

3. Тетерина П. С. «Изучение селективности 1,3-диполярного присоединения нитронов к итаконимидам и последующие превращения циклоаддуктов»/ Тетерина П. С., Сироткина Е. В.// XXVI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2019», секция «Химия», Москва, 8-12 апреля, 2019

4. Тетерина П. С. «Исследование взаимодействия нитронов с N-арилитаконимидами и последующих превращений циклоаддуктов» / Тетерина П. С., Сироткина Е. В., Ефремова М. М. // V Всероссийская студенческая конференция с международным участием, посвященная Международному году Периодической таблицы химических элементов, Санкт-Петербург, 25-29 марта, 2019

5. Sirotkina E. V. « Synthesis and transformations of new isoxazolidines» / Sirotkina E. V., Molchanov A. P. // XI International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2019», Saint Petersburg, September, 9-13, 2019

6. Sirotkina E. V. « New rearrengement of isoxazolidine-3-carboxamides under basic conditions» / Sirotkina E. V., Efremova M. M., Kuznetsov M. A., Molchanov A. P. // XII

International Conference on Chemistry for Young Scientists «MENDELEEV 2021», Saint Petersburg, September, 7-10, 2021

7. Сироткина Е. В. «Синтез и превращения изоксазолидин-3-карбоксамидов» / Сироткина Е. В., Ефремова М. М., Кузнецов М. А., Молчанов А. П. // IX Молодёжная конференция ИОХ РАН, Москва, 11-12 ноября, 2021. Основные научные результаты

1. Установлены основные закономерности регио- и стереоселективности 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к различным классам непредельных соединений: арилметилиденциклопропанам, 1,3-диарилпропенонам и Д-арилитаконимидам (разделы 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3) [1-3]. Показано, что 1,3-диполярное циклоприсоединение Д-арил-С,С-бис(метоксикарбонил)нитронов к 1,3-диарилпропенонам (раздел 2.3.2) [3] и Д-арилитаконимидам (раздел 2.3.3) [2] протекает регио- и стереоселективно, приводя к образованию изоксазолидинов в виде одного диастереомера. 1,3-Диполярное циклоприсоединение альдонитронов (Д-арил-С-арилкарбамоил- и С,Д-диарилнитронов) к арилметилиденциклопропанам (раздел 2.3.1) [1] и Д-арилитаконимидам (раздел 2.3.3) [2] протекает региоселективно и с высокой стереоселективностью.

2. Разработаны методы получения функционализированных азот- и кислородсодержащих гетероциклов на основе восстановительных превращений изоксазолидинов (раздел 2.4.1, 2.4.2) [2,3]. Установлено, что при обработке изоксазолидинов, полученных из Д-арил-С-карбамоилнитронов и итаконимидов или арилметилиденциклопропанов, цинком в уксусной кислоте, происходит селективное раскрытие связи N-O с образованием соответствующих 1,3-аминоспиртов (раздел 2.4.1). Восстановление изоксазолидинов, содержащих две сложноэфирные группы (полученных из С,С-бис(метоксикарбонил)нитронов и 1,3-диарилпропенонов или Д-арилитаконимидов), приводит к образованию а-амино-у-бутиролактонов вследствие последующей внутримолекулярной циклизации промежуточно образующихся 1,3-аминоспиртов (раздел 2.4.1) [2,3]. Разработан метод получения бициклических 6-оксопергидрофуроизоксазолов путем восстановления кето-группы в 4-м положении цикла изоксазолидин-3,3-дикарбоксилатов боргидридом натрия.

3. Изучены превращения с основаниями изоксазолидинов, содержащих в 3-м положении карбамоильную группу и в 5-м положении спиросочлененный пирролидиновый цикл. На основе перециклизации изоксазолидинов в основных условиях разработан метод получения Д-гидроксиламинолактамов, содержащих два спиросочлененных пирролидиновых цикла (раздел 2.4.3). Изучены превращения

4-спироциклопропанизоксазолидинов, содержащих в 3-м положениии цикла карбамоильную группу, под действием оснований, приводящие к образованию иминоспиртов преимущественно с Z-конфигурацией связи С=N (раздел 2.4.3).

В работах [1,3] соискателем выполнены: синтез ряда исходных соединений; активное участие в разработке синтетических стратегий и выборе оптимальных методов и реагентов для осуществления химических превращений; синтез, выделение и очистка изоксазолидинов и продуктов их превращений; характеризация и описание экспериментальных данных полученных соединений; получение монокристаллов для рентгено-структурного анализа; систематизация и анализ полученных результатов; участие в написании публикаций. В работе [2] соискателем выполнены: синтез ряда исходных соединений; участие в разработке синтетических стратегий и выборе оптимальных методов и реагентов для осуществления химических превращений; участие в синтезе, выделении и очистке изоксазолидинов и продуктов их превращений; участие в обсуждении промежуточных результатов и проблемных вопросов; участие в интерпретации экспериментальных данных. В работах [1,2] соискатель также участвовал в постановке задач для проведения квантово-химических расчетов.

Положения, выносимые на защиту

• Ключевые закономерности регио- и стереоселективности 1,3-диполярного циклоприсоединения альдо- и кетонитронов с разнообразными непредельными соединениями: 1,3-диарилпропенонами, #-арилитаконимидами, арилметили-денциклопропанами, и разработка на его основе метода синтеза новых производных изоксазолидинов, включая 5-окса-6-азаспиро[2.4]гептаны, 1-окса-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-6,8-дионы и изоксазолидин-3,3-дикарбоксилаты.

• Методы синтеза а-амино-у-бутиролактонов, 1,3-аминоспиртов и бициклических 6-оксопергидрофуроизоксазолов на основе восстановительного расщепления связи N-0 изоксазолидинов под действием цинка в уксусной кислоте или боргидрида натрия.

• Результаты изучения превращений 4-спироциклопропанизоксазолидинов и

5-спиропроизводных изоксазолидинов, содержащих карбамоильную группу, под действием оснований. Метод синтеза 3-(гидроксиамино)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2,6,8-трионов.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

«Синтез изоксазолидинов и их превращения под действием восстанавливающих и

основных реагентов»

Предметом изучения в данной работе стали синтез изоксазолидинов путем 1,3-диполярного циклоприсоединения и их дальнейшие превращения под действием восстанавливающих и основных реагентов. В связи с этим литературный обзор состоит из двух разделов: в первом кратко рассмотрены основные способы синтеза изоксазолидинов, во втором представлены превращения изоксазолидинов. На сегодняшний день имеется достаточно большое число работ по восстановительному расщеплению данных гетероциклов и в обзоре они будут систематизированы по используемым восстанавливающим реагентам. Работ же, посвященных превращениям изоксазолидинов под действием оснований, гораздо меньше и информация о них будет представлена во второй части второго раздела.

1.1. Синтез изоксазолидинов Для изоксазолидинов можно предположить два возможных пути построения гетероцикла - образование связей С3-С4 и О1-С5 (1,3 -диполярное циклоприсоединение) и

15 2 3

образование связи или N -С (циклизация непредельных гидроксиламинов). Кроме

того, известны также способы получения изоксазолидинов путем восстановления

изоксазолинов или изоксазолидинонов.

4

3

гГ

;о

3 4

7 N ^

Ло

1,3-диполярное циклоприсоединение

3_,4

'О

N ^

Ло

,о

циклизация непредельных гидроксиламинов

В настоящем обзоре в качестве метода синтеза изоксазолидинов будет рассмотрено, в основном, 1,3-циклоприсоединение нитронов к непредельным соединениям, являющееся одним из наиболее эффективных и удобных методов синтеза высокофункционализированных изоксазолидинов, в том числе используемых в синтезе природных объектов [4-7].

1,3-диполярное циклоприсоединение

N * \ " Н, л2 ^ Ы оЗ к-м' -у-« или \_

На сегодняшний день 1,3-диполярное циклоприсоединение в соответствии с определением, предложенным Р. Хьюсгеном, принято рассматривать как согласованный асинхронный процесс [8]. Региоселективность согласованного процесса циклоприсоединения может быть объяснена в соответствии с теорией граничных молекулярных орбиталей. Региоселективность контролируется орбитальными коэффициентами реагирующих атомов и энергией граничных орбиталей нитрона и диполярофила, в то время как стереоселективность зависит от геометрии нитрона (E/Z конфигурация) и типа его взаимодействия с диполярофилом (экзо- или эндо- подход).

С точки зрения теории граничных молекулярных орбиталей 1,3-диполярное циклоприсоединение протекает как процесс перекрывания соответствующих по

симметрии граничных молекулярных орбиталей диполя и диполярофила. По типу взаимодействия молекулярных орбиталей (Схема 1.1) реакции нитронов с алкенами можно отнести к II типу - вследствие малой разности между энергиями орбиталей ВЗМО диполярофила может перекрываться с НСМО диполя или, наоборот, ВЗМО диполя с НСМО диполярофила [9].

взмо

-И-'

НСМО НСМО

-и-

ВЗМО

НСМО НСМО-

ВЗМО

4f

•4f

ВЗМО

п и

Тип I

Преобладание взаимодействия ВЗМО диполя с НСМО диполярофила

Тип II

Нет

преобладающего взаимодействия

Тип III

Преобладание взаимодействия НСМО диполя с ВЗМО диполярофила

Схема 1.1 Типы взаимодействия граничных орбиталей. Классификация, предложенная

Р. Зустманом [9]

Введение электронодонорных или электроноакцепторных заместителей в молекулу диполя или диполярофила может оказывать влияние на энергию их граничных орбиталей, тем самым влияя на региоселективность реакций циклоприсоединения. Использование катализаторов, например, кислот Льюиса, которые могут связываться с молекулой одного из

реагентов, также может влиять на региохимию процесса циклоприсоединения [10,11]. Кроме того, в некоторых случаях на селективность реакции оказывают влияние стерические эффекты.

Одним из основных достоинств 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов является то, что нитроны, в отличие от большинства других 1,3-диполей, представляют собой достаточно стабильные соединения, которые не требуют образования in situ [12]. Кроме того, реакции циклоприсоединения проводят как в растворе, так и в твердой фазе, и в последнее время изучаются возможности синтеза изоксазолидинов с использованием основных правил «зеленой химии» [13-15].

Еще одним достоинством циклоприсоединения нитронов к непредельным соединениям является возможность создания в одну стадию до трех новых стереоцентров в образующихся гетероциклах. За последние три десятилетия растет интерес к разработке и применению данной методологии для синтеза энантиомерно чистых соединений. Энантиоселективность процесса может быть обеспечена использованием хиральных 1,3-диполей, диполярофилов или катализаторов [10,11,16-19]. Особенности взаимодействия нитронов с непредельными соединениями подробно рассмотрены в обзорах [5-7,20-22].

Альтернативным способом получения изоксазолидинов, помимо рассмотренного выше 1,3-диполярного циклоприсоединения, является внутримолекулярная циклизация

15 2 3

непредельных гидроксиламинов путем образования связи О1-С5 или N2-C3 в изоксазолидине [23]. Данный подход позволяет получать новые изоксазолидины, которые ранее были недоступны для получения путем 1,3-диполярного циклоприсоединения. Выделяют несколько типов механизмов данной реакции, которые реализуются в зависимости от условий проведения внутримолекулярной циклизации:

а) электрофильная циклизация

б) циклизация под действием палладиевых катализаторов

в) радикальная циклизация

г) присоединение по Михаэлю

циклизация непредельных гидроксиламинов

R

NH

R1„ .ОН N

В качестве ещё одного способа получения можно выделить синтез изоксазолидинов из других гетероциклических соединений, таких как изоксазолины [24-26], изоксазолиевые соли [27,28] или изоксазолидиноны [29].

,0 К*

к

из других Л/.О-гетероциклов

N

е

х

л2 рз

1.2. Превращения изоксазолидинов

Изоксазолидины, благодаря их способности подвергаться различным превращениям под действием температуры, кислот, оснований или восстанавливающих реагентов, являются перспективными субстратами для получения широкого круга труднодоступных соединений различных классов [23]. В данном литературном обзоре далее будут подробно рассмотрены превращения изоксазолидинов под действием восстанавливающих и основных реагентов.

Однако изоксазолидины могут подвергаться и окислительному расщеплению по связи N-0. Для расщепления связи N-0 используются в основном пероксокислоты, наиболее распространенным реагентом является ж-хлорнадбензойная кислота. Окислительное расщепление изоксазолидинов приводит к образованию гидроксинитронов с открытой цепью, которые также называют нитронами второго поколения. Полученные таким образом гидроксинитроны в свою очередь могут подвергаться дальнейшим превращениям с образованием соединений различных классов: новых изоксазолидинов [30,31], Д-гидрокситетрагидро-2#-1,3-оксазинов [32-35], 1,3-аминоспиртов [36-38], гидроксикетонов [39,40], 2,5-дизамещенных пирролидинов [30,41] и других.

Кроме того, известно, что изоксазолидины могут подвергаться термическим перегруппировкам. Большинство работ в данной области посвящены термическому превращению 5-спироциклопропанизоксазолидинов в нейтральных условиях -перегруппировке Бранди-Гуарна [42,43]. В результате термической перегруппировки в зависимости от характера заместителей происходит образование 1,4-тетрагидропирид-4-онов или енаминов [44,45], хинолинов [46,47] и других продуктов.

1.2.1. Превращения под действием восстанавливающих реагентов

Одним из наиболее широко изучаемых превращений изоксазолидинов является восстановительное расщепление слабой связи N-0, которое, в зависимости от условий проведения реакции и наличия функциональных групп в цикле, способно приводить к различным продуктам. Лабильный характер связи позволяет проводить подобного рода

превращения в мягких условиях с использованием разнообразных реагентов. Выбор восстанавливающего реагента зависит от наличия функциональных групп в субстрате, а также от его конкретных структурных особенностей.

1.2.1.1. Каталитическое гидрирование с палладиевыми катализаторами

Каталитическое гидрирование изоксазолидинов является одним из наиболее распространенных методов получения 1,3-аминоспиртов или продуктов их внутримолекулярных превращений. В 1960 году было осуществлено восстановительное расщепление связи N-0 изоксазолохинолинового производного и изоксазолидинов в атмосфере водорода с использованием катализатора Адамса (гидрат диоксида платины) [48] или Рё/С [49], соответственно. Со временем метод был усовершенствован, и сейчас в реакциях каталитического гидрирования изоксазолидинов чаще используют палладиевые катализаторы, реже никелевые.

За последние 20 лет в большом количестве исследований было продемонстрировано, что гидрирование оптически активных изоксазолидинов приводит к образованию 1,3-аминоспиртов с хорошими выходами, чаще в виде одного диастереомера с высокой энантиомерной чистотой. Реакция, как правило, проводится с применением в качестве катализатора Рё/С [50-54] или Рё(0Н)2/С [55-60] при комнатной температуре или небольшом охлаждении под давлением в атмосфере водорода (Схема 1.2).

Схема 1.2

10 то! % Рс!/С

МеОН, т 2 часа

О I ОН

'„.н

1ЧН РИ

10 то! % Рс!/С

МеОН, Ш 2 часа

86% 2

Г

ЗаЯ: = РИ, Я.2 = Вп ЗЬ:!*1 = 2-МарИ, !Ч2 = Вп Зс:!*1 = РЬ, = Ме

N-0 н2, Рс1(ОН)2/С

~1ЧН ОН

МеОН 0°С - ет 16ч

За-с

4а:Р1 = РЬ, Р3 = Н 4ЬЯ1 =2-МарИ, 1*3= Н 50% 4с:Р1 = Р1ч, Р3 = Ме

66% 50% 71%

ОН

4а-с

При гидрировании изоксазолидина 5 на Рё/С в смеси этанола и уксусной кислоты происходит не только восстановительное расщепление связи N-0 с образованием 1,3-аминоспирта, но и также снятие Вп- и СЬ2-защитных групп и превращение азида в первичный амин [61] (Схема 1.3). Таким способом с выходом на данной стадии в 93% с нужной абсолютной конфигурацией был получен негамицин 6 - антибиотик, показавший низкую токсичность и высокую активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий.

CЬz

Вп02С

Н2 Рс1/С МеОН, АсОН

но2с

94% 6 (+)-Негамицин

Реакции каталитического гидрирования часто сопровождаются снятием защитных групп в исходном соединении [62,63]. Однако было показано, что во время проведения таких реакций можно осуществить не только снятие, но и замену одной защитной группы на другую [64,65]. Так, при гидрировании изоксазолидина 7 с Bn- защитой на атоме азота в присутствии катализатора Pd(0H)2/C в Me0H при добавлении Boc20 в реакционную смесь происходит образование аминоспирта 8 с Вос-защищенным атомом азота [64] (Схема 1.4).

Схема 1.4

О

-NN16 РИ

Ме

Рс1(ОН)2/С, Н2 Вос20, МеОН

N I

Вп

-ММе

ри мн

I

Вое 8 80%

,Ме

Ън

В одной из работ было продемонстрировано сохранение бензильной защиты на атоме азота в исходном изоксазолидине при каталитическом гидрогенолизе [66]. Исходный изоксазолидин 9 сначала переводили в мезилатную соль 10, которая затем подвергалась восстановительному расщеплению по связи N-0 путем гидрирования с катализатором Pd/C (Схема 1.5). В результате с выходом 65% был получен аминоспирт 11 с сохранением Bn- защиты.

Схема 1.5

10 90%

Гидрирование Д-Бп изоксазолидина 12 в атмосфере водорода (7 атм.) с использованием Pd/C (10 мол.%) в уксусной кислоте через 48 часов привело к образованию ^мс-2-(бензиламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты 13 с выходом 65% (Схема 1.6) [67]. Т.е. восстановление не сопровождалось снятием бензильной защитной группы с азота.

Авторы статьи предположили, что это можно объяснить отравлением палладиевого катализатора побочными сульфидными продуктами, образующимися при гидролизе дитиана. Для снятия Бп- защиты потребовалось повторное гидрирование в присутствии катализатора Перлмана (Pd(0H)2/C) в этаноле с обязательной 10% добавкой триэтиламина и в результате был получен (-)-а8реП;аст 14 (Схема 1.6).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сироткина Екатерина Валерьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Sirotkina E.V. Regio- and diastereoselectivity of the cycloaddition of aldonitrones with benzylidenecyclopropane: An experimental and theoretical study / Sirotkina, E. V., Efremova, M. M., Novikov, A. S., Zarubaev, V. V., Orshanskaya, I. R., Starova, G. L., Kostikov, R. R., Molchanov A. P. // Tetrahedron. 2017. Vol. 73, № 21. P. 3025-3030.

2. Teterina P.S. A highly efficient and stereoselective cycloaddition of nitrones to N-arylitaconimides / Teterina, P. S., Efremova, M. M., Sirotkina, E. V., Novikov, A. S., Khoroshilova, O. V., Molchanov, A. P. // Tetrahedron Letters. 2019. Vol. 60, № 39. P. 151063.

3. Sirotkina E.V. Cycloaddition of nitrones to 1,3-diarylpropenones and subsequent transformations of the resulting isoxazolidines / Sirotkina, E. V., Efremova, M. M., Starova, G. L., Kuznetsov, M. A., Molchanov, A. P. // Chem Heterocycl Comp. 2020. Vol. 56, № 9. P. 1193-1201.

4. Jones R. C. F. Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products / R. C. F. Jones, J. N. Martin, eds. A. Padwa, W. H Pearson - Wiley: NY, 2002. - 940 p.

5. Anderson L.L. Diverse Applications of Nitrones for the Synthesis of Heterocyclic Compounds / Anderson L.L. // Asian J. Org. Chem. 2016. Vol. 5, № 1. P. 9-30.

6. Thakur S. 1,3-Dipolar cycloaddition of nitrones: synthesis of multisubstituted, diverse range of heterocyclic compounds / Thakur S., Das A., Das T. // New J. Chem. 2021. Vol. 45, № 26. P. 11420-11456.

7. Maiuolo L. Synthesis of isoxazolidines by 1,3-dipolar cycloaddition: recent advances / Maiuolo L., De Nino A. // Targets in Heterocyclic Systems. 2016. № 19. P. 299-345.

8. Breugst M. The Huisgen Reaction: Milestones of the 1,3-Dipolar Cycloaddition / Breugst M., Reissig H. // Angew. Chem. Int. Ed. 2020. Vol. 59, № 30. P. 12293-12307.

9. Sustmann R. Orbital energy control of cycloaddition reactivity / Sustmann R. // Pure Appl. Chem. 1974. Vol. 40, № 4. P. 569-593.

10. Kanemasa S. Cornerstone Works for Catalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions / Kanemasa S. // Heterocycles. 2010. Vol. 82, № 1. P. 87-200.

11. Gothelf K.V. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions / Gothelf K.V., J0rgensen K.A. // Chem. Rev. 1998. Vol. 98, № 2. P. 863-910.

12. Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis Novel Strategies in Synthesis Second Edition / ed. Feuer H. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2007.

13. Chakraborty B. Solvent-free one-pot 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of dihydropyran derived nitrone / Chakraborty B., Sharma P.K., Rai N., Sharma C.D. // J. Chem. Sci. 2012. Vol. 124, № 3. P. 679-685.

14. Chakraborty B. Green Synthesis of Nitrone and Isoxazolidines: A Convenient Method of Synthesis in Water / Chakraborty B., Rai N., Chhetri M.S., Sharma P.K. // Asian J. Research Chem. 2011. Vol. 4, № 2. P. 191-194.

15. Chakraborty B. Microwave-assisted synthesis of novel spiro isoxazolidine derivatives / Chakraborty B., Sharma P.K., Kafley S. // Green Chemistry Letters and Reviews. 2013. Vol. 6, № 2. P. 141-147.

16. Pellissier H. Asymmetric organocatalytic cycloadditions / Pellissier H. // Tetrahedron. 2012. Vol. 68, № 10. P. 2197-2232.

17. Gothelf K.V. Catalytic enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitrones / Gothelf K.V., J0rgensen K.A. // Chem. Commun. 2000. № 16. P. 1449-1458.

18. Hashimoto T. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions / Hashimoto T., Maruoka K. // Chem. Rev. 2015. Vol. 115, № 11. P. 5366-5412.

19. Karlsson S. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions for the Construction of Enantiomerically Pure Heterocycles / Karlsson S., Hogberg H.-E. // Organic Preparations and Procedures International. 2001. Vol. 33, № 2. P. 103-172.

20. Tamura O. Exploration and Development of Nitrone Chemistry / Tamura O. // Chem. Pharm. Bull. 2024. Vol. 72, № 8. P. 731-746.

21. Murahashi S.-I. Synthesis and Transformations of Nitrones for Organic Synthesis / Murahashi S.-I., Imada Y. // Chem. Rev. 2019. Vol. 119, № 7. P. 4684-4716.

22. Chiacchio M.A. Recent Advances in the Synthesis of Isoxazolidines / Chiacchio M.A., Legnani L., Chiacchio U. // Synthetic Approaches to Nonaromatic Nitrogen Heterocycles. 1st ed. Faisca Phillips, Ana Maria M M. Wiley, 2020. P. 161-177.

23. Berthet M. Isoxazolidine: A Privileged Scaffold for Organic and Medicinal Chemistry / Berthet M., Cheviet T., Dujardin G., Parrot I., Martinez J. // Chem. Rev. 2016. Vol. 116, № 24. P. 15235-15283.

24. Buhrlage S.J. A flexible synthetic route to isoxazolidine P-proline analogs / Buhrlage S.J., Chen B., Mapp A.K. // Tetrahedron. 2009. Vol. 65, № 16. P. 3305-3313.

25. Tokizane M. Asymmetric reduction of racemic 2-isoxazolines / Tokizane M., Sato K., Ohta T., Ito Y. // Tetrahedron: Asymmetry. 2008. Vol. 19, № 21. P. 2519-2528.

26. Aschwanden P. Reduction of 2,3-Dihydroisoxazoles to P-Amino Ketones and P-Amino Alcohols / Aschwanden P., Kvœrn0 L., Geisser R.W., Kleinbeck F., Carreira E.M. // Org. Lett. 2005. Vol. 7, № 25. P. 5741-5742.

27. Ikeda R. Asymmetric Hydrogénation of Isoxazolium Triflates with a Chiral Iridium Catalyst / Ikeda R., Kuwano R. // Chem. Eur. J. 2016. Vol. 22, № 25. P. 8610-8618.

28. Hennebohle M. Isoxazolinium Salts in Asymmetric Synthesis. 1. Stereoselective Reduction Induced by a 3'-Alkoxy Stereocentre. A New Approach to Polyfunctionalized P-Amino Acids / Hennebohle M., Le Roy P.-Y., Hein M., Ehrler R., Jager V. // Zeitschrift fur Naturforschung. 2004. Vol. 59, № 4. P. 451-467.

29. Merino P. Stereodivergent Approaches to the Synthesis of Isoxazolidine Analogues of a-Amino Acid Nucleosides. Total Synthesis of Isoxazolidinyl Deoxypolyoxin C and Uracil Polyoxin C / Merino P., Franco F., Merchan F.L., Tejero T. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65, № 18. P. 5575-5589.

30. Nagasawa K. Total Synthesis of Crambescidin 359 / Nagasawa K., Georgieva A., Koshino H., Nakata T., Kita T., Hashimoto Y. // Org. Lett. 2002. Vol. 4, № 2. P. 177-180.

31. Tufariello J.J. The a,a'-dialkylation of cyclic amines. The synthesis of solenopsis ant venoms. / Tufariello J.J., Puglis J.M. // Tetrahedron Letters. 1986. Vol. 27, № 13. P. 1489-1492.

32. Perzanowski H.P. Cyclic nitrone-ethene cycloaddition reactions / Perzanowski H.P., AI-Jaroudi S.S., Wazeer M.I.M., Ali Sk.A. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53, № 34. P. 11869-11880.

33. Hashmi S.M.A. Peracid induced ring opening of some isoxazolidines and oxidation of saturated 1,3-oxazines to new heterocyclic nitrones / Hashmi S.M.A., Ali Sk.A., Wazeer M.I.M. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54, № 42. P. 12959-12972.

34. Ali Sk.A. Synthesis and face- and stereo-selective cycloadditions of a-alkoxy cyclic nitrones / Ali Sk.A., Hashmi S.M.A., Wazeer M.I.M. // Tetrahedron Letters. 1998. Vol. 39, № 10. P. 1255-1256.

35. Baskaran S. Effect of the substitution pattern on the oxidation of the isoxazolidine moiety in bi- and tricyclic compounds / Baskaran S., Aurich H.G., Biesemeier F., Harms K. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54, № 40. P. 12249-12264.

36. Ali Sk.A. Cycloaddition of 5-substituted 1-pyrroline 1-oxide and conversion of the nitrone cycloadducts into cis- and trans- 2,5-disubstituted pyrrolidines / Ali Sk.A., Wazeer M.I.M. // Tetrahedron. 1993. Vol. 49, № 20. P. 4339-4354.

37. Ali Sk.A. Peracid oxidation of 1-oxa-8-azabicyclo[3,3,0]octanes: An entry to the cis-2,5-disubstituted pyrrolidines / Ali Sk.A., Wazeer M.I.M. // Tetrahedron Letters. 1993. Vol. 34, №

I. P. 137-140.

38. Broggini G. Peracid oxidation of chiral isoxazolidines: developments and perspectives / Broggini G., Zecchi G. // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. Vol. 8, № 9. P. 1431-1434.

39. Tufariello J.J. Alkaloids from nitrones / Tufariello J.J. // Acc. Chem. Res. 1979. Vol. 12, №

II. P. 396-403.

40. Budzinska A. Preparation of 2,2,6-trisubstituted 7-oxa-1-azabicyclo[2.2.1]heptanes from 4-nitro-1-butene derivatives. A route to 2,2,6-trisubstituted-4-hydroxypiperidines / Budzinska A., Bukowska M., Sas W. // Tetrahedron Letters. 1999. Vol. 40, № 3. P. 565-568.

41. Nagasawa K. Practical and Stereoselective Synthesis of a Pentacyclic Guanidine System: Synthetic Studies toward Ptilomycalin A and Related Compounds / Nagasawa K., Georgieva A., Nakata T. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56, № 2. P. 187-192.

42. Molchanov A.P. Cyclopropenes and methylenecyclopropanes in 1,3-dipolar cycloaddition reactions / Molchanov A.P., Efremova M.M., Kuznetsov M.A. // Russ. Chem. Bull. 2022. Vol. 71, № 4. P. 620-650.

43. Cordero F.M. 5-Spirocyclopropane Isoxazolidines as Versatile Intermediates in Organic Synthesis / Cordero F.M., De Sarlo F., Brandi A. // Monatshefte für Chemie. 2004. Vol. 135, № 6. P. 649-669.

44. Cordero F.M. Configuration-guided reactions: the case of highly decorated spiro[cyclopropane-1,2'(3'#)-pyrrolo[1,2-6]isoxazole] derivatives en route to polyhydroxyindolizidines / Cordero F.M., Vurchio C., Faggi C., Brandi A. // Org. Chem. Front. 2016. Vol. 3, № 12. P. 1651-1660.

45. Molchanov A.P. Regioselective addition of cyclic nitrones to Feist's acid dimethyl ester / Molchanov A.P., Tran T.Q., Kostikov R.R. // Russ. Chem. Bull. 2011. Vol. 60, № 11. P. 2296-2300.

46. Molchanov A.P. Oxidation of reaction products of p-aryl-C,C-disubstituted nitrones and dimethyl 3-methylenecyclopropane-1,2-dicarboxylate / Molchanov A.P., Tran T.Q., Stepakov A.V., Kostikov R.R. // Russ. J. Org. Chem. 2016. Vol. 52, № 11. P. 1603-1605.

47. Tran T.Q. et al. Cycloaddition of C,C-Disubstituted Ketonitrones with Acceptor Methylenecyclopropanes and Subsequent Rearrangement Cascade of 5-Spirocyclopropane-isoxazolidines / Molchanov A.P., Tran T.Q., Stepakov A.V., Kostikov R.R. // Eur. J. Org. Chem. 2012. Vol. 2012, № 10. P. 2054-2061.

48. Itoh N. Bischler-Napieralski Reaction in Phosphorus Pentoxide-Pyridine. IV. Synthesis of 1-Acetonylisoquinoline Derivatives / Itoh N. // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 1960. Vol. 8, № 5. P. 441-444.

49. Grashey R. 1.3-Dipolare additionen der nitrone / Grashey R., Huisgen R., Leitermann H. // Tetrahedron Letters. 1960. Vol. 1, № 33. P. 9-13.

50. Huple D.B. Alkene-Directed ^-Attack Chemoselectivity in the Gold-Catalyzed [2+2+1]-Annulations of 1,6-Enynes with #-Hydroxyanilines / Huple D.B., Mokar B.D., Liu R. // Angew. Chem. Int. Ed. 2015. Vol. 54, № 49. P. 14924-14928.

51. Zhu D. Highly Stereoselective One-Pot Synthesis of Bicyclic Isoxazolidines with Five Stereogenic Centers by an Organocatalytic Process / Zhu D., Lu M., Dai L., Zhong G. // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. Vol. 48, № 33. P. 6089-6092.

52. Xie L. Cu(II)-catalyzed enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones with a,P-unsaturated acyl phosphonates / Xie L., Bai H., Li J., Zhang Z., Fu B. // Tetrahedron. 2017. Vol. 73, № 20. P. 2923-2930.

53. Sahabuddin Sk. Sequential Ring-Closing Metathesis and Nitrone Cycloaddition on Glucose-Derived Substrates: A Divergent Approach to Analogues of Spiroannulated Carbanucleosides and Conformationally Locked Nucleosides / Sahabuddin Sk., Roy A., Drew M.G.B., Roy B.G., Achari B., Mandal S.B. // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71, № 16. P. 5980-5992.

54. Cao X. Synthesis of New Isoxazolidine Derivatives Utilizing the Functionality of N-Carbonylpyrazol-Linked Isoxazolidines / Cao X., You J., Wang Y., Yu Y., Wu W., Liang Y. // Molecules. 2024. Vol. 29, № 15. P. 3454.

55. Otsuki T. Silyloxy Amino Alcohol Organocatalyst for Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition of Nitrones to a,P-Unsaturated Aldehydes: Organocatalyst for Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition / Otsuki T., Kumagai J., Kohari Y. et al. // Eur. J. Org. Chem. 2015. Vol. 2015, № 33. P. 7292-7300.

56. Ueda T. Synthesis of Maremycins A and D1 via Cycloaddition of a Nitrone with (E)-3-Ethylidene-1-methylindolin-2-one / Ueda T., Inada M., Okamoto I., Morita N., Tamura O. // Org. Lett. 2008. Vol. 10, № 10. P. 2043-2046.

57. Aouadi K. New Synthetic Routes toward Enantiopure (2^,3^,4^)-4-Hydroxyisoleucine by 1,3-Dipolar Cycloaddition of a Chiral Nitrone to C4 Alkenes / Aouadi K., Jeanneau E., Msaddek M., Praly J.-P. // Synthesis. 2007. Vol. 2007, № 21. P. 3399-3405.

58. Aouadi K. Analogues of insulin secretagogue (2^,3^,4^)-4-hydroxyisoleucine: synthesis by 1,3-dipolar cycloaddition reactions of chiral nitrones to alkenes / Aouadi K., Jeanneau E., Msaddek M., Praly J.-P. // Tetrahedron: Asymmetry. 2008. Vol. 19, № 9. P. 1145-1152.

59. Aouadi K. Cycloaddition of a chiral nitrone to allylic motifs: an access to enantiopure sugar-based amino acids displaying a stable glycosidic bond and to 4(S)-4-hydroxy-l-ornithine / Aouadi K., Msaddek M., Praly J.-P. // Tetrahedron. 2012. Vol. 68, № 6. P. 1762-1768.

60. Aouadi K. 1,3-Dipolar cycloaddition of a chiral nitrone to (E)-1,4-dichloro-2-butene: a new efficient synthesis of (2^,3^,4^)-4-hydroxyisoleucine / Aouadi K., Jeanneau E., Msaddek M., Praly J.-P. // Tetrahedron Letters. 2012. Vol. 53, № 23. P. 2817-2821.

61. Bates R.W. A total synthesis of (+)-negamycin through isoxazolidine allylation / Bates R.W., Khanizeman R.N., Hirao H., Tay Y.S., Sae-Lao P. // Org. Biomol. Chem. 2014. Vol. 12, № 27. P. 4879-4884.

62. Yadav S. Synthesis of Orthogonally Protected (2S)-2-Aminoadipic Acid and (2S,4R)-2-Amino-4-hydroxyadipic Acid / Yadav S., Taylor C M. // J. Org. Chem. 2013. Vol. 78, № 11. P. 5401-5409.

63. Lin W. Syntheses of New Spirocarbocyclic Nucleoside Analogs Using Iminonitroso Diels-Alder Reactions / Lin W., Gupta A., Kim K.H., Mendel D., Miller M.J. // Org. Lett. 2009. Vol. 11, № 2. P. 449-452.

64. Evans D.A. Enantioselective Nitrone Cycloadditions of a,P-Unsaturated 2-Acyl Imidazoles Catalyzed by Bis(oxazolinyl)pyridine-Cerium(IV) Triflate Complexes / Evans D.A., Song HJ., Fandrick K.R. // Org. Lett. 2006. Vol. 8, № 15. P. 3351-3354.

65. Piotrowska D.G. Enantioselective synthesis of phosphonate analogues of (R)- and (S)-homoserine / Piotrowska D.G., Glowacka I.E. // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. Vol. 18, № 23. P.2787-2790.

66. Argyropoulos N.G. Synthesis of a branched chain aza-C-disaccharide via the cycloaddition of a chiral nitrone to an alkene, both sugar derivatives / Argyropoulos N.G., Sarli V.C. // Tetrahedron Letters. 2004. Vol. 45, № 22. P. 4237-4240.

67. Aggarwal V.K. The use of enantiomerically pure ketene dithioacetal bis(sulfoxides) in highly diastereoselective intramolecular nitrone cycloadditions. Application in the total synthesis of the P-amino acid (-)-cispentacin and the first asymmetric synthesis of cis-(3R,4R)-4-amino-pyrrolidine-3-carboxylic acid / Aggarwal V.K., Roseblade S., Alexander R. // Org. Biomol. Chem. 2003. Vol. 1, № 4. P. 684-691.

68. Tamura O. Total Synthesis of Maremycins A and D1 Using Chiral and Cyclic Nitrone with (£)-3-Ethylidene-1-methylindolin-2-one / Tamura O., Ueda T., Inada M., Morita N. // HETEROCYCLES. 2015. Vol. 90, № 2. P. 1179.

69. Borthwick A.D. Pyridyl-2,5-Diketopiperazines as Potent, Selective, and Orally Bioavailable Oxytocin Antagonists: Synthesis, Pharmacokinetics, and In Vivo Potency / Borthwick A.D., Liddle J., Davies D., Exall A.M. et al. // J. Med. Chem. 2012. Vol. 55, № 2. P. 783-796.

70. Chakraborty C. Intra-molecular nitrone-olefin cycloaddition of d-glucose derived allylic alcohol: synthesis of new aminocyclohexitols / Chakraborty C., Vyavahare V.P., Dhavale D.D. // Tetrahedron. 2007. Vol. 63, № 48. P. 11984-11990.

2 3 3

71. Singh G. Rationally designed benzopyran fused isoxazolidines and derived P , , -amino alcohols as potent analgesics: Synthesis, biological evaluation and molecular docking analysis / Singh G., Singh G., Bhatti R., Gupta V., Mahajan A., Singh P., Singh Ishar M P. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 127. P. 210-222.

72. Thiverny M. MiPNO, a new chiral cyclic nitrone for enantioselective amino acid synthesis: the cycloaddition approach / Thiverny M., Philouze C., Chavant P.Y., Blandin V. // Org. Biomol. Chem. 2010. Vol. 8, № 4. P. 864-872.

3 2 3

73. Singh G. Facile Synthesis of Some New Peptidomimetic fi -and fi , -Amino Alcohols Possessing Pyridyl Moiety via Reductive Ring Opening of Pyridyl-isoxazolidines / Singh G., Gupta N., Sethi N., Gupta V., Raj T., Singh Ishar M P. // Chemistry & Biodiversity. 2024. Vol. 21, № 2. P. e202301323.

2 3 3

74. Bhella S.S. Synthesis of constrained aromatic P , , -amino alcohol scaffolds — Precursors of non-proteinogenic phenylalanine for peptidomimetics / Bhella S.S., Singh Ishar M.P., Singh G., Singh R., Singh G., Raj T. // Can. J. Chem. 2008. Vol. 86, № 5. P. 451-455.

75. Roy A. [3+2] Cycloaddition reactions: a simple entry to the 1-aza-2-oxo-3,4,5,6-tetrahydroxybicyclo[3.3.0]octane ring system / Roy A., Roy B.G., Achari B., Mandsl B. // Tetrahedron Letters. 2004. Vol. 45, № 30. P. 5811-5814.

76. Nemoto H. Protecting-group-free catalytic asymmetric total synthesis of (-)-rosmarinecine / Nemoto H., Tanimoto K., Kanao Y., Omura S., Kita Y., Akai S. // Tetrahedron. 2012. Vol. 68, № 36. P. 7295-7301.

77. Akai S. Lipase-catalyzed domino kinetic resolution of a-hydroxynitrones/intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition: a concise asymmetric total synthesis of (-)-rosmarinecine / Akai S., Tanimoto K., Kanao Y., Omura S., Kita Y. // Chem. Commun. 2005. № 18. P. 2369-2371.

78. Brandi A. A new nitrone from C2 symmetric piperidine for the synthesis of hydroxylated indolizidinone / Brandi A., Cicchi S., Paschetta V., Pardo D.G., Cossy J. // Tetrahedron Letters. 2002. Vol. 43, № 51. P. 9357-9359.

79. Cicchi S. One-Pot Synthesis of Cyclic Nitrones and Their Conversion to Pyrrolizidines: 7a-epi -Crotanecine Inhibits a-Mannosidases / Cicchi S., Marradi M., Vogel P., Goti A. // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71, № 4. P. 1614-1619.

80. Inouye Y. The Preparation of N-Benzyl-a-ethoxycarbonylnitrone and Its Reactions with Some Olefins / Inouye Y., Watanabe Y., Takahashi S., Kakisawa H. // BCSJ. The Chemical Society of Japan, 1979. Vol. 52, № 12. P. 3763-3764.

81. Varshnaya R.K. Construction of Isoxazolidines through Formal [3+2] Cycloaddition Reactions of in situ Generated Nitrosocarbonyls with Donor-Acceptor Cyclopropanes: Synthesis of a-Amino y-Butyrolactones / Varshnaya R.K., Banerjee P. // Eur. J. Org. Chem. 2016. Vol. 2016, № 23. P.4059-4066.

82. Garcia Ruano J.L. Regio- and stereoselective synthesis of pyrrolo or azepine-fused cyclopenta[d]isoxazolines from 2-p-tolylsulfinylcyclopent-2-en-1-one / Garcia Ruano J.L.,

Soriano J.F., Fraile A., Martin M.R., Nunez A. // Journal of Sulfur Chemistry. 2013. Vol. 34, № 1-2. P. 17-32.

83. Singh G. Formation and reductive ring opening reactions of indolyl bicyclic-isoxazolidines-

n

II: access to novel natural product analogs / Singh G., Raj T., Gupta V., Singh Ishar M.P. // Tetrahedron Letters. 2016. Vol. 57, № 42. P. 4688-4692.

84. Sharma P. Stereoselective annulation between an allene, an alkene, and two nitrosoarenes to access bis(isoxazoliodine) derivatives / Sharma P., Jadhav P.D., Skaria M., Liu R.-S. // Org. Biomol. Chem. 2017. Vol. 15, № 44. P. 9389-9397.

85. Alkayar Z.T.I. Cascade cyclization and intramolecular nitrone dipolar cycloaddition and formal synthesis of 19-hydroxyibogamine / Alkayar Z.T.I., Coldham I. // Org. Biomol. Chem. 2019. Vol. 17, № 1. P. 66-73.

86. Coldham I. Cascade Cyclization, Dipolar Cycloaddition to Bridged Tricyclic Amines Related to the Daphniphyllum Alkaloids / Coldham I., Burrell A.J.M., Guerrand H.D.S., Oram N. // Org. Lett. 2011. Vol. 13, № 6. P. 1267-1269.

87. Seike H. A Synthesis of the Tricyclic Core Structure of FR901483 Featuring an Ugi Four-Component Coupling and a Remarkably Selective Elimination Reaction / Seike H., Sorensen E. // Synlett. 2008. Vol. 2008, № 05. P. 695-701.

88. Worgull D. Optically Active Bicyclic #-Heterocycles by Organocatalytic Asymmetric Michael Addition/Cyclization Sequences / Worgull D., Dickmeiss G., Jensen K.L., Franke P.T., Holub N., J0rgensen K.A. // Chem. Eur. J. 2011. Vol. 17, № 15. P. 4076-4080.

89. O'Neil I.A. The diastereoselective synthesis of functionalised isoxazolidines using a Cope elimination/intramolecular nitrone cycloaddition strategy / O'Neil I.A., ramos V.E., Ellis G.L., Cleator E., Chorlton A.P., Tapolczay D.J., Kalindjian S B. // Tetrahedron Letters. 2004. Vol. 45, № 18. P. 3659-3661.

90. Höck S. Chirality transfer in an Ireland-Claisen rearrangement: a new approach toward the Iboga alkaloids / Höck S., Koch F., Borschberg H.-J. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. Vol. 15, № 11. P. 1801-1808.

91. Wojtowicz-Rajchel H. Chemo-, regio-, and stereoselectivity in 1,3-dipolar cycloaddition of piperine with nitrones. A cycloadditive route to aminoalcohols / Wojtowicz-Rajchel H., Kazmierczak M. // New J. Chem. The Royal Society of Chemistry, 2020. Vol. 44, № 15. P. 6015-6025.

92. Höck S. Enantioselective Synthesis of (-)-(19R)-Ibogamin-19-ol / Höck S., Borschberg H.-J. // HCA. 2006. Vol. 89, № 3. P. 542-557.

93. Bates R. Synthesis of Sedamine by Cycloisomerisation of an Allenic Hydroxylamine // Bates R., Nemeth J., Snell R. / Synthesis. 2008. Vol. 2008, № 07. P. 1033-1038.

94. Cordero F.M. Modular Access to Highly Functionalised Tetrahydroquinolines: Modular Access to Highly Functionalised Tetrahydroquinolines / Cordero F.M., Khairnar B.B., Brandi A. // Eur. J. Org. Chem. 2014. Vol. 2014, № 32. P. 7122-7133.

95. Das P. From Heterocycles to Carbacycles: Synthesis of Carbocyclic Nucleoside Analogues from Enals and Hydroxylamines / Das P., Almond D.W., Tumbelty L.N., Austin, B.E., Moura-Letts G. // Org. Lett. 2020. Vol. 22, № 14. P. 5491-5495.

96. Molander G.A. Synthesis of Trifluoromethylated Isoxazolidines: 1,3-Dipolar Cycloaddition of Nitrosoarenes, (Trifluoromethyl)diazomethane, and Alkenes / Molander G.A., Cavalcanti L.N. // Org. Lett. 2013. Vol. 15, № 12. P. 3166-3169.

97. Alkayar Z. Regiochemical and Stereochemical Studies of the Intramolecular Dipolar Cycloaddition of Nitrones Derived from Quaternary Aldehydes / Alkayar Z., Adams H., Coldham I. // Synlett. 2015. Vol. 27, № 03. P. 447-449.

98. Sánchez-Izquierdo F. Total Synthesis of the Putative Structure of Stemonidine: The Definitive Proof of Misassignment / Sánchez-Izquierdo F., Blanco P., Busque F., Alibes R., de March P., Figueredo M., Font J., Parella T. // Org. Lett. 2007. Vol. 9, № 9. P. 1769-1772.

99. Bande O. Highly Diastereoselective 1,3-Dipolar Cycloaddition of a d-Galactose-Derived Nitrone with Dimethyl Maleate: Synthesis of Polyhydroxylated Perhydroaza-azulenes / Bande O., Jadhav V.H., Puranik V.G., Dhavale D.D. // Synlett. 2009. Vol. 2009, № 12. P. 19591963.

100. Tanda K. Magnesium-Coordinated Chelation Control in 1,3-Dipolar Cycloaddition of Chiral a-Alkoxymethyl Ether Nitrile Oxide: Application to the Synthesis of (-)/(-)-cz's-Clausenamide / Tanda K., Toyao A., Watanabe A., Sakamoto M., Yamasaki T. // New York. 2014. P. 29532956.

101. Zhong J. A Unified Strategy To Construct the Tetracyclic Ring of Calyciphylline A Alkaloids: Total Synthesis of Himalensine A / Zhong J., Chen K., Qiu Y., He H., Gao S. // Org. Lett. 2019. Vol. 21, № 10. P. 3741-3745.

102. Rawling M.J. Facile access to a heterocyclic, sp -rich chemical scaffold via a tandem condensation/intramolecular nitrone-alkene [3+2] cycloaddition strategy / Rawling M.J., Storr T.E., Bawazir W.A., Cully S.J., Lewis W., Makki M.S.I.T., Strutt I.R., Jones G., Hamzac D., Stockmana R.A. // Chem. Commun. 2015. Vol. 51, № 64. P. 12867-12870.

103. Cardona F. Total syntheses of hyacinthacine A2 and 7-deoxycasuarine by cycloaddition to a carbohydrate derived nitrone / Cardona F., Faggi E., Liguori F., Cacciarini M., Goti A. // Tetrahedron Letters. 2003. Vol. 44, № 11. P. 2315-2318.

104. Saruengkhanphasit R. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones / Saruengkhanphasit R., Collier D., Coldham I. // J. Org. Chem. 2017. Vol. 82, № 12. P.6489-6496.

105. Furnival R.C. Cascade oxime formation, cyclization to a nitrone, and intermolecular dipolar cycloaddition / Furnival R.C., Saruengkhanphasit R., Holberry H.E., Shewring J.R., Guerrand H.D.S, Adams H., Coldham I. // Org. Biomol. Chem. 2016. Vol. 14, № 46. P. 10953-10962.

106. Bonaccini C. Synthesis, Biological Evaluation and Docking Studies of Casuarine Analogues: Effects of Structural Modifications at Ring B on Inhibitory Activity Towards Glucoamylase / Bonaccini C., Chioccioli M., Parmeggiani C., Cardona F. et al. // Eur. J. Org. Chem. 2010. Vol. 2010, № 29. P. 5574-5585.

107. Kawade R.K. Copper-Catalyzed Three-Component Annulations of Alkenes, Nitrosoarenes, and #-Hydroxyallylamines To Form Fused Oxazinane/Isoxazolidine Heterocycles / Kawade R.K., Liu R.-S. // Angew. Chem. Int. Ed. 2017. Vol. 56, № 8. P. 2035-2039.

108. Chakrabarty S. Stereospecific Formal [3+2] Dipolar Cycloaddition of Cyclopropanes with Nitrosoarenes: An Approach to Isoxazolidines / Chakrabarty S., Chatterjee I., Wibbeling B., Daniliuc C.G., Studer A. // Angew. Chem. Int. Ed. 2014. Vol. 53, № 23. P. 5964-5968.

109. Baldwin S.W. 2-fert-Butyl-3-methyl-2,3-dihydroimidazol-4-one-#-oxide: A New Nitrone-Based Chiral Glycine Equivalent / Baldwin S.W., Long A. // Org. Lett. 2004. Vol. 6, № 10. P. 1653-1656.

110. Dmitriev V.A. Highly efficient and stereoselective cycloaddition of nitrones to indolyl- and pyrrolylacrylates / Dmitriev V.A., Efremova M.M., Novikov A.S., Zarubaev V.V. et al. // Tetrahedron Letters. 2018. Vol. 59, № 24. P. 2327-2331.

111. Karcev D.D. Selective and Reversible 1,3-Dipolar Cycloaddition of 2-(2-Oxoindoline-3-ylidene)acetates with Nitrones in the Synthesis of Functionalized Spiroisoxazolidines / Karcev D.D., Efremova M.M., Molchanov A.P., Rostovskii N.V., Kryukova M.A., Bunev, A.S., Khochenkov D A. // IJMS. 2022. Vol. 23, № 20. P. 12639.

112. Tran T.Q. An efficient and stereoselective cycloaddition of C-aryl and C-amido nitrones to dimethyl 2-benzylidenecyclopropane-1,1-dicarboxylate / Tran T.Q., Diev V.V., Molchanov A.P. // Tetrahedron. 2011. Vol. 67, № 13. P. 2391-2395.

113. Molchanov A.P. Reductive cleavage and subsequent transformations of 5-oxa-6-azaspiro[2.4]heptane-1-carboxylates / Molchanov A.P., Tran T.Q., Stepakov A.V., Kostikov R.R. // Russ. J. Org. Chem. 2016. Vol. 52, № 3. P. 404-408.

114. Schneider M. Total Synthesis of (-)-Mitrephorone A Enabled by Stereoselective Nitrile Oxide Cycloaddition and Tetrasubstituted Olefin Synthesis / Schneider M., Richter M.J.R., Carreira E M. // J. Am. Chem. Soc. 2020. Vol. 142, № 41. P. 17802-17809.

115. Hu J. Cycloaddition Reactions of Alkyl Cyclopropenecarboxylates Generated in situ with Nitrones: Construction of Substituted Pyrroles and 1,2-Oxazinanes: Cycloaddition of Alkyl Cyclopropenecarboxylates and Nitrones / Hu J., Zhang M., Gong Y. // Eur. J. Org. Chem. 2015. Vol. 2015, № 9. P. 1970-1978.

116. Thorat R.G. A General Approach to 1-Hydroxymethylquinolizidine and 8-Hydroxymethylindolizidine Stereoisomers: Synthesis of (+)-Epitashiromine and Formal Syntheses of (+)-Epilupinine and (+)-Tashiromine: Syntheses of (+)-Epitashiromine, (+)-Epilupinine, and (+)-Tashiromine / Thorat R.G., Pansare S.V. // Eur. J. Org. Chem. 2013. Vol. 2013, № 32. P. 7282-7285.

117. Pieczykolan M. 1,3-Dipolar cycloaddition of a cyclic nitrone derived from 2-deoxy-D-ribose to a,ß-unsaturated lactones: An entry to carbapenem antibiotics / Pieczykolan M., Staszewska-Krajewska, O., Furman B., Chmielewski M. // Carbohydrate Research. 2016. Vol. 433. P. 8996.

118. Pieczykolan M. Formal synthesis of Thienamycin / Pieczykolan M., Furman B., Chmielewski M. // J. Antibiot. 2017. Vol. 70, № 6. P. 781-787.

119. Cid P. Preparation of Intermediates for the Synthesis of Polycyclic Alkaloids: A New Access to the Azabicyclic Core of the Stemona Alkaloids / Cid P., Closa M., de March P., Figueredo M., Font J., Sanfeliu E., Soria A. // Eur. J. Org. Chem. 2004. Vol. 2004, № 20. P. 4215-4233.

120. Baggiolini E.G. Stereocontrolled total synthesis of 1a,25-dihydroxycholecalciferol and 1a,25-dihydroxyergocalciferol / Baggiolini E.G., Iacobelli J.A., Hennessy B.M., Batcho A.D., Sereno J.F., Uskokovic M.R. // J. Org. Chem. American Chemical Society, 1986. Vol. 51, № 16. P. 3098-3108.

121. Batcho A.D. Total synthesis of 1a,25,28-trihydroxyergocalciferol / Batcho A.D., Sereno J.F., Hennessy B.M., Baggiolini1 E.G., Uskokovic M.R, Horst R.L. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1993. Vol. 3, № 9. P. 1821-1824.

122. Kang H. An Expedient Entry to Cephalosporin Derivatives with Cyclic Substituents at the 3-Position by [3+2] Cycloaddition Reactions / Kang H.-Y., Cho Y.S., Koh H.Y., Chang M.H. // Synlett. 1995. Vol. 9, P. 907-908.

123. White J.D. Transannular Nitrone Cycloaddition. A Stereocontrolled Entry to the Spirocyclic Core of Pinnaic Acid / White J.D., Blakemore P.R., Korf E.A., Yokochi A F T. // Org. Lett. 2001. Vol. 3, № 3. P. 413-415.

124. Westermann B. Chiral Auxiliary Based Approach Toward the Synthesis of C-Glycosylated Amino Acids / Westermann B., Walter A., Florke U., Altenbach H.-J. // Org. Lett. 2001. Vol. 3, № 9. P. 1375-1378.

125. Chen Y.K. Enantioselective Organocatalytic Amine Conjugate Addition / Chen Y.K., Yoshida M., MacMillan D.W.C. // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol. 128, № 29. P. 9328-9329.

126. Revuelta J. Samarium(II) iodide reduction of isoxazolidines / Revuelta J., Cicchi S., Brandi A. // Tetrahedron Letters. 2004. Vol. 45, № 45. P. 8375-8377.

127. Cordero F.M. Synthesis of P-Lactams and P-Homoprolines by Fragmentative Rearrangement of 5-Spirocyclopropaneisoxazolidines Mediated by Acids / Cordero F.M., Brandi A. // Chem. Rec. 2021. Vol. 21, № 2. P. 284-294.

128. Revuelta J. 3-Spirocyclopropanedihydro- and -tetrahydropyridin-4-ones from Nitrone Cycloadducts of Bicyclopropylidene via 1-(1'-Aminomethylcyclopropyl)cyclopropanol under Pd11 Catalysis / Revuelta J., Cicchi S., de Meijere A., Brandi A. // Eur. J. Org. Chem. 2008. Vol. 2008, № 6. P. 1085-1091.

129. Revuelta J. Two-Step Metal-Mediated Transformation of Isoxazolidine-5-spirocyclopropanes into Pyridone Derivatives / Revuelta J., Cicchi S., Brandi A. // J. Org. Chem. 2005. Vol. 70, № 14. P.5636-5642.

130. Zhan M. Efficient Synthesis of Aza-triquinacene Derivatives via Cycloaddition of 2,6-Diazasemibullvalenes with Nitroso Compounds / Zhan M., Zhang S., Huang Z., Xi Z. // Chem. Asian J. 2015. Vol. 10, № 4. P. 862-864.

131. Poulsen P.H. Controlling Asymmetric Remote and Cascade 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions by Organocatalysis / Poulsen P.H., Vergura S., Monleon A., J0rgensen D.K.B., J0rgensen K.A. // J. Am. Chem. Soc. 2016. Vol. 138, № 20. P. 6412-6415.

132. Cannon J.S. A Nitrone Dipolar Cycloaddition Strategy toward an Enantioselective Synthesis of Massadine / Cannon J.S. // Org. Lett. 2018. Vol. 20, № 13. P. 3883-3887.

133. Yang Q. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Enones by Primary Amine Catalysis / Yang Q., Zhang J., Jia Z., Yang C., Zhang L., Luo S. // Asian J. Org. Chem. 2019. Vol. 8, № 7. P. 1049-1052.

134. Macdonald J.M. Total Synthesis of (-)-Histrionicotoxin 285A and (-)-Perhydrohistrionicotoxin / Macdonald J.M., Horsley H.T., Ryan J.H., Saubern S., Holmes A.B. // Org. Lett. 2008. Vol. 10, № 19. P. 4227-4229.

135. Eldridge C. The preparation of novel histrionicotoxin analogues and their activity towards the a4p2 and a7 nicotinic acetylcholine receptors / Eldridge C., Quek G., Sako M., Ryan J.H., Saubern S., Chebib M., Macdonald J.M. // Tetrahedron. 2018. Vol. 74, № 12. P. 1245-1252.

136. Cicchi S. 1,3-Aminoalcohols by reductive cleavage of isoxazolidines with molybdenum hexacarbonyl / Cicchi S., Goti A., Brandi A., Guarna A., De Sarlo F. // Tetrahedron Letters. 1990. Vol. 31, № 23. P. 3351-3354.

137. Kaliappan K.P. Design and synthesis of novel oxa-bridged isoxazolidines and 1,3-aminoalcohols / Kaliappan K.P., Das P., Kumar N. // Tetrahedron Letters. 2005. Vol. 46, № 17. P. 3037-3040.

138. Shibue T. Stereoselective synthesis of tubuvaline methyl ester and tubuphenylalanine, components of tubulysins, tubulin polymerization inhibitors / Shibue T., Hirai T., Okamoto I., Morita N., Masu H., Azumaya I., Tamura O. // Tetrahedron Letters. 2009. Vol. 50, № 27. P. 3845-3848.

139. Malkov A.V. Stereoselective Palladium-Catalyzed Functionalization of Homoallylic Alcohols: A Convenient Synthesis of Di- and Trisubstituted Isoxazolidines and P-Amino-S-Hydroxy Esters / Malkov A.V., Barlog M., Miller-Potucka L., Kabeshov M.A., Farrugia L.J., Kocovsky ' P. // Chem. Eur. J. 2012. Vol. 18, № 22. P. 6873-6884.

140. Mulvihill M.J. Enzymatic Resolution of Aminocyclopentenols as Precursors to D - and L -Carbocyclic Nucleosides / Mulvihill M.J., Gage J.L., Miller M.J. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63, № 10. P. 3357-3363.

141. Singh P. Linearization of carbohydrate derived polycyclic frameworks / Singh P., Panda G. // RSC Adv. 2014. Vol. 4, № 60. P. 31892-31903.

142. Wierschem F. Introduction of Substituents on the 2-Oxo-piperazine Skeleton by [3+2] Cycloaddition and Subsequent Transformation. / Wierschem F., Rueck-Braun K. // Chemlnform. 2006. Vol. 37, № 37. P. 431-436.

143. Zhao G.-L. Asymmetric Synthesis of Maraviroc (UK-427,857) / Zhao G.-L., Lin S., Korotvicka A., Deiana L., Kullberg M., Cordova A. // Adv. Synth. Catal. 2010. Vol. 352, № 13. P. 2291-2298.

144. Goti A. Straightforward Access to Enantiomerically Pure, Highly Functionalized Pyrrolizidines by Cycloaddition of Maleic Acid Esters to Pyrroline ^-Oxides Derived from Tartaric, Malic and Aspartic Acids - Synthesis of (-)-Hastanecine, 7-ep/'-Croalbinecine and (-)-Croalbinecine / Goti A., Cicchi S., Cacciarini M., Cardona F., Fedi V., Brandi A. // European Journal of Organic Chemistry. 2000. Vol. 2000, № 21. P. 3633-3645.

145. Tamura O. Intramolecular cycloaddition of a-allyloxycarbonylnitrone bearing a chiral sugar auxiliary: A short-step synthesis of the ^-terminal amino acid component of nikkomycin Bz / Mita N., Kusaka N., Suzuki H., Sakamoto M. // Tetrahedron Letters. 1997. Vol. 38, № 3. P. 429-432.

146. Tamura O. Syntheses of (-)-Funebrine and (-)-Funebral, Using Sequential Transesterification and Intramolecular Cycloaddition of a Chiral Nitrone / Tamura O., Iyama N., Ishibashi H. // J. Org. Chem. 2004. Vol. 69, № 5. P. 1475-1480.

147. Zhang D. The Hetero Diels-Alder Reactions between D-Mannose-Derived Halonitroso Compounds and Cyclopentadiene: Scope and Limitations / Zhang D., Süling C., Miller M.J. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63, № 3. P. 885-888.

148. Li F. Chemoenzymatic Synthesis and Synthetic Application of Enantiopure Aminocyclopentenols: Total Synthesis of Carbocyclic (+)-Uracil Polyoxin C and Its a-Epimer / Li F., Brogan J.B., Gage J.L., Zhang D., Miller M.J. // J. Org. Chem. 2004. Vol. 69, № 13. P. 4538-4540.

149. Lin W. Diastereoselective Synthesis of a Spironoraristeromycin Using an Acylnitroso Diels-Alder Reaction / Lin W., Virga K.G., Zajicek J., Mendel D., Miller M.J. // J. Org. Chem. 2009. Vol. 74, № 16. P. 5941-5946.

150. Bates R.W. Synthesis of (-)-Sedinine by Allene Cyclization and Iminium Ion Chemistry / Bates R.W., Lu Y. // Org. Lett. 2010. Vol. 12, № 17. P. 3938-3941.

151. Bates R. Synthesis of Two Nuphar Alkaloids by Allenic Hydroxylamine Cyclisation / Bates R., Lim C. // Synlett. 2010. Vol. 2010, № 06. P. 866-868.

152. Chatterjee I. Formation of Isoxazolidines by Enantioselective Copper-Catalyzed Annulation of 2-Nitrosopyridine with Allylstannanes / Chatterjee I., Fröhlich R., Studer A. // Angew. Chem. Int. Ed. 2011. Vol. 50, № 47. P. 11257-11260.

153. Khoder Z.M. Stereoselective Synthesis of Isoxazolidines via Copper-Catalyzed Alkene Diamination / Khoder Z.M., Wong C.E., Chemler S.R. // ACS Catal. American Chemical Society, 2017. Vol. 7, № 7. P. 4775-4779.

154. Padwa A. New synthesis of ß-lactams based on nitrone cycloaddition to nitroalkenes / Padwa A., Koehler K.F., Rodriguez A. // J. Org. Chem. American Chemical Society, 1984. Vol. 49, № 2. P. 282-288.

155. Gandolfi R. New base induced rearrangements of 4-acylisoxazolidines. Anionic reactional cascades from five membered rings to either four membered rings or open chain compounds / Gandolfi R., Gamba A., Presutto M., Oberti R., Sardone N. // Tetrahedron Letters. 1996. Vol. 37, № 6. P. 917-920.

156. Casuscelli F. Ring opening of the isoxazolidine system: A new synthesis of 3-amino-2(5#)furanones / Casuscelli F., Chiacchio U., Di Bella M.R., Rescifina A., Romeo G., Romeo R., Uccella N. // Tetrahedron. 1995. Vol. 51, № 31. P. 8605-8612.

157. Chiacchio U. Synthesis of pyrimidine-containing 3-aminobutenolides / Chiacchio U., Iannazzo D., Piperno A., Pistara V., Rescifina A., Romeo G., Romeo R. // Tetrahedron. 2004. Vol. 60, № 31. P. 6593-6596.

158. Iannazzo D. 3-Amino-2(5#)furanones as inhibitors of subgenomic hepatitis C virus RNA replication / Iannazzo D., Piperno A., Romeo G., Romeo R., Chiacchio U., Rescifina A. et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2008. Vol. 16, № 21. P. 9610-9615.

159. Chiacchio U. Intramolecular Cycloadditions of a-Allyloxycarbonylnitrones: Stereoselective Synthesis of 3-Amino-2(5#)furanones / Chiacchio U., Corsaro A., Iannazzo D., Piperno A., Procopio A., Romeo G., Romeo R. // J. Org. Chem. 2002. Vol. 67, № 12. P. 4380-4383.

160. Iannazzo D. Competitive Formation of P-Enaminones and 3-Amino-2(5#)-furanones from the Isoxazolidine System: A Combined Synthetic and Quantum Chemical Study / Iannazzo D., Brunaccini E., Giofrè S., Piperno A., Romeo G. et al. // Eur. J. Org. Chem. 2010. Vol. 2010, № 30. P. 5897-5905.

161. Iannazzo D. Formation of 3-Aminofuran-2-(5#)-ones and 3-Amino-1H-pyrrole-2,5-diones by Rearrangement of Isoxazolidines / Iannazzo D., Carnovale C., Giofrè S., Ettari R., Romeo G., Romeo R., Lanza G., Chiacchio U. // Synlett. 2011. Vol. 2011, № 02. P. 245-248.

162. LeBel N.A. Photochemical and base-catalyzed rearrangements of isoxazolidines / LeBel N.A., Lajiness T.A., Ledlie D.B. // J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89, № 12. P. 3076-3077.

163. Tran T.Q. An efficient method of synthesis of isoxazolidine-fused P-lactams via basepromoted cyclization-ring opening of carbamoyl-spirocyclopropane isoxazolidines / Tran T.Q., Diev V.V., Molchanov A.P. // Tetrahedron. 2013. Vol. 69, № 25. P. 5173-5177.

164. Brandi A. Heterocycles from Alkylidenecyclopropanes / Brandi A., Cicchi S., Cordero F.M., Goti A. // Chem. Rev. 2003. Vol. 103, № 4. P. 1213-1270.

165. Brandi A. The regioselectivity of nitrone and nitrile oxide cycloadditions to alkylidenecyclopropanes / Brandi A., Cordero F.M., De Sarlo F. // Tetrahedron. 1992. Vol. 48, № 16. P. 3323-3334.

166. Brandi A. High Regio- and Stereoselective Cycloaddition of a Nitrone to Alkylidenecyclopropanes / Brandi A., Carli S., Goti A. // Heterocycles. 1988. Vol. 27, № 1. P. 17-20.

167. Acharjee N. A DFT-based exploration augmented by X-ray and NMR of the stereoselectivity in the 1,3-dipolar cycloaddition of 1-pyrroline-1-oxide to methyl cinnamate and benzylidene acetophenone / Acharjee N., Das T.K., Banerji A., Banerjee M., Prangé T.// J. Phys. Org. Chem. 2010. Vol. 23, № 12. P. 1187-1195.

168. Acharjee N. DFT study of 1,3-dipolar cycloadditions of C,#-disubstituted aldonitrones to chalcones evidenced by NMR and X-ray analysis / Acharjee N., Banerji A., Prangé T. // Monatsh Chem. 2010. Vol. 141, № 11. P. 1213-1221.

169. Piotrowska D.G. Design, synthesis and cytotoxicity of a new series of isoxazolidines derived from substituted chalcones / Piotrowska D.G., Cieslak M., Krolewska K., Wroblewski A.E. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2011. Vol. 46, № 4. P. 1382-1389.

170. Sridharan V. Diastereoselective synthesis of 2,3,4,5-tetrasubstituted isoxazolidines via 1,3-dipolar cycloaddition / Sridharan V., Muthusubramanian S., Sivasubramaniana S., Polbornb K. // Tetrahedron. 2004. Vol. 60, № 40. P. 8881-8892.

171. Molchanov A.P. Diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition of C,N-diaryl- and C-amido-N-arylnitrones to arylpropenones / Molchanov A.P., Tran T.Q., Kostikov R.R. // Russ. Chem. Bull. 2012. Vol. 61, № 4. P. 871-876.

172. Fisera E. Regioselectivity in the 1,3-dipolar cycloaddition of nitrile oxides to N-(3,5-dichlorophenyl)itaconimide / Fisera E., Konopikova M., Ertl P., Pronayova N. // Monatsh Chem. 1994. Vol. 125, № 3. P. 301-312.

173. Ledovskaya M.S. An efficient synthesis of substituted spiro[isoxazolopyrroloisoquinolines] via diastereoselective N-acyliminium ion cyclization / Ledovskaya M.S., Stepakov A.V., Molchanov A.P., Kostikov R.R. // Tetrahedron. 2015. Vol. 71, № 40. P. 7562-7566.

174. Hamadi N.B. Synthese D'isoxazolines et de Spiro-Isoxazolines par Reaction de Cycloaddition Dipolaire-1,3. / Hamadi N.B., Msaddek M. // Journal de la Société Chimique de Tunisie. 2007. Vol. 9. P. 115-120.

175. Molchanov A.P. Reactions of Aliphatic Diazo Compounds: V. Reaction of Methyl Diazoacetate with Imides of Itaconic Acid / Molchanov A.P., Stepakov A.V., Kostikov R.R. // Russian Journal of Organic Chemistry. 2002. Vol. 38, № 2. P. 264-268.

176. Molchanov A.P. Reactions of Aliphatic Diazo Compounds: IV. Reaction of Diphenyldiazomethane with Substituted Imides of Maleic and Itaconic Acids / Molchanov A.P., Diev V.V., Kostikov R.R. // Russ. J. Org. Chem. 2002. Vol. 38, № 2. P. 259-263.

177. Molchanov A.P. Reactions of Substituted 2,3,7-Triazabicyclo[3.3.0]oct-2-enes and 1,2,7-Triazaspiro[4.4]non-1-enes with Halogens / Molchanov A.P., Stepakov A.V., Kostikov R.R. // Russ. J. Org. Chem. 2005. Vol. 41, № 1. P. 75-86.

178. Micheli F. 1,2,4-Triazolyl 5-Azaspiro[2.4]heptanes: Lead Identification and Early Lead Optimization of a New Series of Potent and Selective Dopamine D3 Receptor Antagonists / Micheli F., Bacchi A., Braggio S., Castelletti L., Cavallini P. et al. // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59, № 18. P. 8549-8576.

179. Yang W.-L. The copper-catalyzed asymmetric construction of a dispiropyrrolidine skeleton via 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides to a-alkylidene succinimides / Yang W.-L., Liu Y.-Z., Luo S., Yu X., Fossey J.-S., Deng W.-P. // Chem. Commun. 2015. Vol. 51, № 44. P.9212-9215.

180. Karthikeyan K. Synthesis, antibacterial activity evaluation and QSAR studies of novel dispiropyrrolidines / Karthikeyan K., Sivakumar P.M., Doble M., Perumal P.T. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2010. Vol. 45, № 8. P. 3446-3452.

181. Sippy K.B. Preparation and characterization of N-(3-pyridinyl) spirocyclic diamines as ligands for nicotinic acetylcholine receptors / Sippy K.B., Anderson D.J., Bunnelle W.H., Hutchins C.W., Schrimpf MR. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2009. Vol. 19, № 6. P. 1682-1685.

182. Haddad S. Regio- and Stereoselective Synthesis of Spiropyrrolizidines and Piperazines through Azomethine Ylide Cycloaddition Reaction / Haddad S., Boudriga S., Porzio F., Soldera A., Askri M. et al. // J. Org. Chem. 2015. Vol. 80, № 18. P. 9064-9075.

183. Koptelov Y.B. Regio- and diastereoselective cycloaddition of stable cyclic azomethine imines to N-arylitaconimides / Koptelov Y.B., Molchanov A.P., Kostikov R.R. // Russ. J. Org. Chem. 2015. Vol. 51, № 8. P. 1134-1143.

184. Molchanov A.P. Regioselectivity in the Addition of 1,3-Dipolarophiles to 6-Aryl-1,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes / Molchanov A.P., Sipkin D.I., Koptelov Y.B., Kopf J., Kostikov R.R. // Russ. J. Org. Chem. 2004. Vol. 40, № 1. P. 67-78.

185. Zheng Y. The use of spirocyclic scaffolds in drug discovery / Zheng Y., Tice C.M., Singh S.B. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2014. Vol. 24, № 16. P. 3673-3682.

186. Quintavalla A. Spirolactones: Recent Advances in Natural Products, Bioactive Compounds and Synthetic Strategies // CMC. 2018. Vol. 25, № 8. P. 917-962.

187. Hiesinger K. Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry / Hiesinger K., Dar'in D., Proschak E., Krasavin M. // J. Med. Chem. 2021. Vol. 64, № 1. P. 150-183.

188. Wang Y. Formal (4+1) Cycloaddition of Methylenecyclopropanes with 7-Aryl-1,3,5-cycloheptatrienes by Triple Gold(I) Catalysis / Wang Y., Muratore M.E., Rong Z., Echavarren A.M. // Angew Chem Int Ed. 2014. Vol. 53, № 51. P. 14022-14026.

189. Костиков Р.Р. Практикум по органическому синтезу / Костиков Р.Р., Кузнецов М.А., Новиков М.С., Соколов В.В., Хлебников А.Ф.- СПб.: ВВМ, 2009. - 515 с.

190. Okada S. Synthesis of bio-based poly(N-phenylitaconimide) by atom transfer radical polymerization / Okada S., Matyjaszewski K. // J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 2015. Vol. 53, № 6. P. 822-827.

191. Riemer N. Iterative Arylation of Itaconimides with Diazonium Salts through Electrophilic Palladium Catalysis: Divergent P-H-Elimination Pathways in Repetitive Matsuda-Heck Reactions / Riemer N., Shipman M., Wessig P., Schmidt B. // J. Org. Chem. 2019. Vol. 84, № 9. P. 5732-5746.

192. Molchanov A.P. Regio- and stereoselectivity of cycloaddition of C-amidonitrones to esters of methylenecyclopropanedicarboxylic acids / Molchanov A.P., Tran T.Q., Kostikov R.R. // Russ. J. Org. Chem. 2011. Vol. 47, № 2. P. 269-276.

193. Wheeler O.H. Absorption Spectra of Azo- and Related Compounds. II.1 Substituted Phenylnitrones / Wheeler O.H., Gore P H. // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78, № 14. P. 33633366.

194. Tomioka Y. Synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition reactions of N-Aryl-C,C-dimethoxycarbonylnitrones / Tomioka Y., Nagahiro C., Nomura Y., Maruoka H. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2003. Vol. 40, № 1. P. 121-127.

195. Khorief Nacereddine A.Unveiling the Origin of the Selectivity and the Molecular Mechanism in the [3+2] Cycloaddition Reaction of N-aryl-C-carbamoylnitrone with N-arylitaconimide / Khorief Nacereddine A., Chafaa F. // Organics. 2022. Vol. 3, № 3. P. 281-292.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ТО 190 1В0 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 С

П [ид)

АРМе

АРМе, 178, ВР - 100.612769 МНг, 5о1уеп1 - СЮЗ, 17 Арг 2019 Т-29Ё К

АРМ, 178, ВР - 400.13 МНг, БоЬгегЛ - СРС13, 17 Арг 2019 Т=298 К

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20

А (гад)

АРМе

100.612769 МНг, Бок'егЛ - СОС13, 15 Ыау 2018 Т=298 К

АРМе, 101, ВР

АРМ, 101, БР = 400.13 МНг, 5о1уеп1 - СРСВ, 15 МОУ 2018 Т=298 К

АРМ, 151, BF = 400.13 MHz, Solvent - DMSO, 12 Mar 2019T=298 К

Oir^vDin'i-Olir^r^OOOvD'HCJilvair^LrODiiJ-fl-IflinminBlTTTtnPiniNMHHHOOQ

SSNSSNKSNNNNNSNrvSrvNS - --^ -

АРМе

АРМе, 151, BF = 100.612769 MHz, Salvent - DMSO, 12 Mar 2019 T=298