Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью и влияние на нее антигипертензивных лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Маклецова, Светлана Александровна

• Маклецова, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маклецова, Светлана Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Проспективные исследования по влиянию различных лекарственных средств на частоту сосудистых катастроф.

1.2. Тромбоциты и их участие в процессах внутрисосудистого образования тромба.

1.3. Активация тромбоцитов и Р-селектин как маркёр активации.

1.4. Условия, влияющие на активацию тромбоцитов.

1.5. Клинические эффекты повышенной тромбоцитарной активации.

1.6. Клиническое применение цитофлоуметрического определения Р-селектина.

1.7. Влияние лекарственных средств на различные тромбоцитарные функции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью и влияние на нее антигипертензивных лекарственных средств»

Актуальность

В настоящее время ведущее место в структуре причин смертности населения занимают сердечно-сосудистые заболевания. По данным Государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 году [Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 году, 2001], смертность от заболеваний системы кровообращения в 2000 г. составила 1535,1 на 100 тыс. населения, т.е. более половины общей смертности (55,3% всех случаев смерти). Более чем в 90% случаев смертность от сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС) и мозговым инсультом [Демографич. ежегодник, 1997; Ога-нов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000]. По данным последних отечественных эпидемиологических исследований ЭПОХА-АГ и ЭПОХА-ХСН, распространённость артериальной гипертензии (АГ) среди всех слоёв населения составила 39,7%, что соответствует 50 млн человек в пересчёте на абсолютные цифры.

Исходя из вышесказанного, проблема профилактики сосудистых катастроф (инфарктов и инсультов), а также адекватной терапии АГ становится одной из ведущих в современной практической и теоретической медицине.

При сосудистых катастрофах патоморфологической основой выступает нарушение целостности атеросклеротической фиброзной бляшки с последующим вовлечением свёртывающей системы крови: активацией тромбоцитов (АкТ), их адгезией, агрегацией и запуском дальнейших ступеней формирования тромба, окклюзирующего просвет сосуда и создающего условия для ишемии кровоснабжаемых сосудом тканей. Таким образом, одно из центральных звеньев патогенеза при сосудистых катастрофах занимают тромбоциты, переходящие из неактивного в активное состояние (процесс, называемый АкТ). Одним из показателей АкТ выступает специфический белок CD62P (GMP-140, Р-селектин, PADGEM), являющийся нормальным компонентом мембраны а-гранул тромбоцитов. Содержимое а-гранул секретируется при АкТ, мембрана а-гранулы становится частью мембраны тромбоцита, и Р-селектин оказывается на клеточной поверхности. Его выявление на мембране тромбоцитов стало возможным после разработки метода проточной цитометрии, когда после обработки цельной крови моноклональными антителами к Р-селектину, меченными флюорес-цеирующими агентами, регистрируют параметры светорассеяния клеток (инициируемого лазерным излучением), продвигающихся с большой скоростью в потоке жидкости мимо световоспринимающих элементов. Возможность подсчёта клеток, несущих на поверхности Р-селектин, реализуется с применением современных компьютерных технологий.

В настоящее время накоплено некоторое количество сведений, свидетельствующих об увеличении активности компонентов свёртывающей системы крови при АГ, т.е. возникает состояние «функциональной гиперкоагуляции» [Blann A.D. et al., 1991; Lip G.Y. et al., 1995; Sechi L.A. et al., 2000]. Одновременно получено большое количество доказательств клинической эффективности многих антигипертензивных средств в плане снижения частоты сосудистых катастроф именно ишемического характера: исследования PROGRESS [PROGRESS Collaborative Group, 2001], SYST-EUR [Staessen J.A. et al., 1997], AIRE [Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993], MAPHY [Wikstrand J. et al., 1991], различные мета-анализы [Collins R. et al., 1990], [Rod-gers A. et al., 1997]. И поскольку АкТ возникает как одно из начальных событий при тромбообразовании [Gasperetti С.М. et al., 1993; Vaitkus Р.Т. et al., 1995], изучение АкТ по уровню экспрессии Р-селектина на тромбоцитарной плазмо-лемме может позволить оценить состояние тромбоцитарного звена гемостаза при проведении антигипертензивной терапии.

Цель исследования

Изучение АкТ у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и её изменений под влиянием антигипертензивных лекарственных средств.

Задачи исследования

1. Определить активацию тромбоцитов у пациентов без гипертонической болезни.

2. Определить активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью.

3. Выявить зависимость активации тромбоцитов у больных гипертонической болезнью от пола, возраста и различных клинических характеристик.

4. Изучить зависимость изменений активации тромбоцитов от снижения АД.

5. Оценить влияние на активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью p-адреноблокатора метопролола, ингибитора АПФ периндоприла и блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана.

Научная новизна

Впервые детально изучена активация тромбоцитов методом проточной ци-тометрии в зависимости от различных клинических характеристик больных гипертонической болезнью: пола, возраста, длительности, степени, стадии гипертонической болезни, риска сердечно-сосудистых осложнений, АД в момент забора крови и некоторых других характеристик. Впервые изучено влияние метопролола и эпросартана на активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью. Впервые проведена сравнительная оценка влияния метопролола, периндоприла и эпросартана на активацию тромбоцитов у пациентов, страдающих гипертонической болезнью.

Практическое значение работы

Цитофлоуметрическое определение активации тромбоцитов следует применять для оценки состояния тромбоцитарного звена гемостаза при гипертонической болезни. При выявлении у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, повышенной активации тромбоцитов особое внимание необходимо уделять снижению систолического АД, причём из трёх изученных препаратов наиболее оптимально применение метопролола.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику Республиканской клинической больницы №2.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активация тромбоцитов у большинства больных гипертонической болезнью повышена.

2. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью не зависит от возраста, пола, стадии гипертонической болезни, индекса массы тела, уровня общего холестерина, наличия гипертрофии левого желудочка.

3. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью зависит от давности повышения АД и уровня АД.

4. Влияние Р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II на активацию тромбоцитов неодинаково.

5. Выраженность влияния антигипертензивных средств на активацию тромбоцитов зависит от степени снижения АД — в первую очередь систолического.

Публикация и апробация работы По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Результаты работы доложены на научно-практических конференциях молодых учёных (Казань, 2001, 2002, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), на Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003). Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и методов исследования, глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами, 41 рисунком. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе 168 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Маклецова, Светлана Александровна

выводы

1. Активация тромбоцитов у здоровых индивидуумов, не имеющих гипертонической болезни, составляет 1,79+0,26%.

2. Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью повышена в 77% случаев.

3. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью не зависит от возраста, пола, стадии гипертонической болезни, индекса массы тела, уровня общего холестерина, наличия гипертрофии левого желудочка.

4. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью зависит от давности заболевания и уровня АД.

5. Антигипертензивные средства оказывают на активацию тромбоцитов неоднозначное влияние: наибольшим подавляющим влиянием обладает р-адреноблокатор метопролол, средним — блокатор рецепторов ангиотензина II эпросартан, меньшим — ингибитор АПФ периндоприл.

6. Выраженность снижения активации тромбоцитов под влиянием антигипертензивных средств зависит от степени снижения АД — в первую очередь систолического.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение активации тромбоцитов методом проточной цитометрии рекомендуется применять для оценки выраженности её повышения у больных гипертонической болезнью.

2. При лечении пациентов с гипертонической болезнью, имеющих повышенную активацию тромбоцитов, с целью её коррекции следует эффективно снижать систолическое АД.

3. При лечении пациентов, страдающих гипертонической болезнью и имеющих повышенную активацию тромбоцитов, следует применять |3-адреноблокатор метопролол.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маклецова, Светлана Александровна, 2004 год

1. Галявич А.С. Диагностика и лечение артериальных гипертоний / А.С. Галя-вич. — Казань: ГУЛ «Пик Идел-Пресс», 2000. — 169 с.

2. Галявич А.С. Отдельные артериальные гипертонии. / А.С. Галявич. — Казань: ГУП «Пик Идел-Пресс», 2002. — 116 с.

3. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Феде-радии в 2000 году // Здравоохранение Рос. Федерации. — 2002. — №5. — С. 3-19.

4. Демографический ежегодник России:, статистический сборник. Госкомстат России. — М., 1997. — С. 580.

5. Кобалава Ж.Д. Прогресс во вторичной профилактике инсультов (основные результаты исследования PROGRESS) / Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев // Клин. фарм. тер. — 2001. — №10 (4). — С. 39-42.

6. Моисеев B.C. Профилактика артериальной гипертензии в популяции или в группе риска / B.C. Моисеев // Кл. фарм. и терапия. — 1998. — №13. — С. 512.

7. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертензии в России и возможности профилактики / Р.Г. Оганов // Тер. архив. — 1997. — Т.54. — №4. — С.13-15.

8. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половие XX столетия: тенденция, возможные причины, перспективы / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. — 2000. — №6. — С. 4-8.

9. Ощепкова Е.В. Утренний подъём артериального давления (по данным суточного мониторирования) и агрегация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью / Е.В. Ощепкова, Н.В. Лазарева, Л.В. Филатова // Тер. архив. — 2000. — №4. — С. 47-51.

10. О мерах по совершенствованию организации медицинской помощи больным с артериальной гипертонией в Российской федерации: Приказ Минздрава

11. России от 24.01.03 №4 // Здравоохранение. — 2003. — №6. — С. 76-115.

12. Бышевский А.Ш. Тромбоциты (состав, функция, биомедицинское значение) / А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, И.А. Дементьева. — Тюмень, 1996. — 144 с.

13. Федеральная Целевая Программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации». — М., 2001.

14. Фетищева И.С. Артериальная гипертония — профилактика и лечение / И.С. Фетищева, Е.Г. Клипель // Сестринское дело. — 2003. — №3 (45) — С. 10-11.

15. Abela G.S. Laser-light scattering, a new method for continuous monitoring of platelet activation in circulating fluid / G.S. Abela, R. Huang, H. Ma // J. Lab. Clin. Med. — 2003. — Vol. 141(1). — P. 50-57.

16. Alvarez-Guerra M. The hemostatic agent ethamsylate enhances P-selectin membrane expression in human platelets and cultured endothelial cells / M. Alvarez-Guerra, M.R Hernandez, G. Escolar // Thromb Res. — 2002. —Vol. 107(6). — P. 329-335.

17. Andrews N.P. Mechanisms underlying the morning increase in platelet aggregation: a flow cytometry study / N.P. Andrews, H.R. Gralnick, P. Merryman // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol. 28(7). — P. 1789-1795.

18. Andrews R.K. Molecular mechanisms of platelet adhesion and activation / R.K. Andrews, J.A. Lopez, M.C. Berndt // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 1997. — Vol. 29(1). —P. 91-105.

19. Andrioli G. Study of platelet adhesion in patients with uncomplicated hypertension/ G. Andrioli, R. Ortolani, L. Fontana // J. Hypertens. — 1996.— Vol. 14(10). —P. 1215-1221.

20. Ardlie N.G. Influence of catecholamines on nucleotide-induced platelet aggregation / N.G. Ardlie, G. Glew, C.J. Schwartz // Nature. — 1966. — Vol. 212. — P. 415-417.

21. Becker B.F. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl,

22. C. Kupatt // Z. Kardiol. — 2000. — Vol. 89(3). — P. 160-167.

23. Becker R.C. Dynamic nature of thrombin generation, fibrin formation, and platelet activation inunstable angina and non-Q-wave myocardial infarction / R.C. Becker, E.G. Bovill, J.M. Corrao // J. Thromb. Thrombolysis — 1995.— Vol. 2(1). — P. 57-64.

24. Berger G. P-Selectin and Platelet Clearance / G. Berger, D.W. Hartwell,

25. D.D. Wagner // Blood. — 1998. — Vol. 92(11). — P. 4446-4452.

26. Berman C.L. A platelet alpha-granule membrane protein that is associated with the plasma membrane after activation. Characterization and subcellular localization of platelet activation-dependent granule-external membrane protein / C.L. Berman,

27. E.L. Yeo, J.D. Wencel-Drake // J. Clin. Invest. — 1986. — Vol. 78 (130).

28. Blann A.D. Soluble P-selectin in atherosclerosis: A comparison with endothelial cell and platelet markers / A.D. Blann, G.Y.H. Lip, D.G. Beevers // Thromb. Haemost. — 1997. — Vol. 77. — P. 1077.

29. Blann A.D. Pharmacological Modulation of Platelet Function in Hypertension / A.D. Blann, S.Nadar, G.Y.H. Lip // Hypertension. — 2003. — Vol. 42(1) — P. 1-7.

30. Blann A.D. Soluble P-selectin in peripheral vascular disease: Relationship to the location and extent of atherosclerotic disease and its risk factors / A.D. Blann, M. Seigneur, M.R. Boisseau // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 1996. — Vol. 7. — P. 789.

31. Bonfanti R PADGEM (GMP-140) is a component of Weibel-Palade bodies of human endothelial cells / R Bonfanti, B.C. Furie, B. Furie // Blood. — 1989. — Vol. 73. —P. 1109.

32. Bosio P.M. Plasma P-selectin is elevated in the first trimester in women who subsequently develop pre-eclampsia / P.M. Bosio, S. Cannon, P.J. McKenna// В JOG. — 2001. —Vol. 108(7). —P. 709-715.

33. Bray P.F. Pkatelt glycoprotein polymorphisms as risk factor for thrombosis / P.F. Bray // Curr. Opin. Hematol. — 2000. — Vol. 7(5). — P. 284-289.

34. Broadley AJ. Supine rest reduces platelet activation and aggregation / A.J. Broadley, P. Gapper, M. Schmitt // Platelets. — 2003. — Vol. 14(1). — P. 3-7.

35. Brooks D.P. Pharmacology of eprosartan, an angoitensin II receptor agonist: exploring hypothesis from clinical data / D.P. Brooks, E.H. Ohlstein, R.R. Ruffolo // Am. Heart. — 1999.—Vol. 138. —P. 247-251.

36. Burger P.C. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development / P.C. Burger, D.D. Wagner // Blood. — 2003. — Vobo 101(7). — P. 2661-2666.

37. Cattaneo M. Fibrinogen-independent aggregation and deaggregation of human platelets: studies in two afibrinogenemic patients / M. Cattaneo, R.L. Kinlough-Rathbone, A. Lecchi // Blood. — 1987. — Vol. 70. — P. 221-226.

38. Chong B.H. Plasma P-selectin is increased in thrombotic comsumptive platelet disorders / B.H. Chong, B. Murray, M.C. Berndt // Blood. — 1994. — Vol. 83. — P. 1535.

39. Controversies in the management of heart failure // Ed. Coats A. — Churchill Livingstone, 1997. —179 p.

40. Dai H. Effects of diltiazem on platelet activation and cytosolic calcium during percutaneous transluminal coronary angioplasty / H. Dai, J. Chen, Q. Tao // Postgrad. Med. J. — 2003. — Vol. 79(935). — P. 522-526.

41. Davenpeck K.L. Activation of human leukocytes reduce surface P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1, CD 162) and adhesion to P-selectin in vitro / K.L. Davenpeck, M.E. Brummet, S.A. Hudson // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165(5).—P. 2764-2772.

42. De Caterina R. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 as a biohumoral correlate of atherosclerosis / De Caterina R., Basta G., Lazzerini G. // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. — 1997. — Vol. 17. — P. 2646-2654.

43. De Leeuw F.E. Endothelial cell activation is associated with cerebral white matter lesions in patients with cerebrovascular disease / F.E. de Leeuw, M. de Kleine, C.J. Frijns // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 977. — P. 306-314.

44. Dockrell M.E. Platelet aggregation in young men with contrasting predisposition to high blood pressure / M.E. Dockrell, B.R. Walker, J.P. Noon // Am J Hypertens. — 1999. —Vol. 12(2 Pt 1). — P. 115-119.

45. Dunlop L.C. Characterization of GMP-140 (P-selectin) as a circulating plasma protein / L.C. Dunlop, M.P. Skinner, L.J. Bendall // J. Exp. Med. — 1992. — Vol. 175. —P. 1147-1150.

46. Einecke D. PROGRESS Study examines transient cerebral ischemia and stroke patients / D. Einecke // Fortschr Med. — 2001. — Vol. 143(26-27). — P. 4-5.

47. El-Sayed M.S. Effects of exercise on blood coagulation, fibrinolysis and platelet aggregation / M.S. El-Sayed // Sports Med. — 1996. — Vol. 22. — P. 282-298.

48. Elstad M.R. The interaction of leukocytes with platelets in blood coagulation / M.R. Elstad, T.M. Mclntyre, S.M.Prescott // Curr. Opin. Hematol. — 1995.— Vol. 2. —P. 47.

49. Facer C.A. Elevated plasma level of P-selectin (GMP-140/CD62) in patients with Plasmodium falciparum malaria / C.A. Facer, A. Theodoridou // Microbiol. Immunol. — 1994. — Vol. 38. — P. 727.

50. Freedman J.E. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / J.E. Freedman, J. Loscalzo, M.R. Barnard // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100(2). —P. 350-356.

51. Frenette P.S. Platelets roll on stimulated endothelium in vivo: An interaction mediated by endothelial P-selectin / P.S. Frenette, R.C. Johnson, R.O. Hynes // Proc. Natl. Acad. USA. — 1995. — Vol. 92. — P. 7450.

52. Frijns C.J. Soluble adhesion molecules reflect endothelial cell activation in ischemic stroke and in carotid atherosclerosis / C.J. Frijns, LJ. Kappelle, J. van Gijn // Stroke. — 1997. — Vol. 28. — P. 2214.

53. Gamble J.R Prevention of activated neutrophil adhesion to endothelium by soluble adhesion protein GMP140 / J.R Gamble, M.P. Skinner, M.C. Berndt// Science. — 1990. — Vol. 249. — P. 414-417.

54. Gasperetti C.M. Platelet activation during coronary angioplasty in humans / C.M. Gasperetti, S.L. Gonias, L.W. Gimple // Circulation. — 1993. — Vol. 88. — P. 2728-2734.

55. Goldberger A. Biosynthesis and processing of the cell adhesion molecule PECAM-1 includes production of a soluble form / A. Goldberger, K.A. Middleton, J.A. Oliver//J. biol. Chem.— 1994. —Vol. 269. —P. 17183-17191.

56. Guarnieri C. Spontaneous superoxide generation by polymorphonuclear leukocytes isolated from patients with stable angina after physical exercise / C. Guarnieri, G. Melandri, I. Caldarera // Int. J. Cardiol. — 1992. — Vol. 37. — P. 301-307.

57. Gupta R.K. Platelet function during antihypertensive treatment with quinapril, a novel angiotensin converting enzyme inhibitor / R.K. Gupta, S.E. Kjeldsen, E. Motley//J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1991. — Vol. 17(1). — P. 13-19.

58. Hagberg I.A. Blood platelet activation evaluated by flow cytometry: optimised methods for clinical studies / I.A. Hagberg, T. Lyberg // Platelets. — 2000. — Vol. 11(3). —P. 137-150.

59. Hagberg I.A. Platelet activation in flowing blood passing growing arterial thrombi / I.A. Hagberg, H.E. Roald, T. Lyberg // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1997. —Vol. 17(7).—P. 1331-1336.

60. Halim A. Plasma P-selectin (GMP-140) and glycocalicin are elevated in preeclampsia and eclampsia: Their significances / A. Halim, N. Kanayama, E. El Ma-radny // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 72.

61. Hashimoto H. Circulating adhesion molecules are correlated with ultrasonic assessment of carotid plaques / H. Hashimoto, K. Kitagawa, K. Kuwabara // Clin. Sci. (Lond). — 2003. — Vol. 104(5). — P. 521-527.

62. Hawiger J. Mechanisms involved in platelet vessel wall interaction / J. Hawiger // Thromb. Haemost. — 1995. — Vol. 74. — P. 369-372.

63. Hezard N. Platelet activation in cardiology: methods, indications and therapeutic perspectives / N. Hezard, D. Metz, G.Simon // J. Mai. Vase. — 1999. — Vol. 24(4). —P. 288-293.

64. Hjemdahl P. Effects of stress and beta-blockade on platelet function / P. Hjemdahl, P.T. Larsson, N.H. Wallen // Circulation. — 1991. — Vol. 84(suppl VI). — P. 44-61.

65. Hjemdahl P. Calcium antagonist treatment, sympathetic activity and platelet function / P. Hjemdahl, N.H. Wallen // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18(suppl A). — P. 36-50.

66. Hlubocka Z. Circulating intercellular cell adhesion molecule-1, endothelin-1 and von Willebrand factor-markers of endothelial dysfunction in uncomplicated essential hypertension: the effect of treatment with ACE inhibitors / Z. Hlubocka,

67. V. Umnerova, S. Heller//J. Hum. Hypertens. — 2002. Vol. 16(8). — P. 557-362.

68. Hollander J.E. Risk stratification of emergency department patients with acute coronary syndromes using P-selectin / J.E. Hollander, M.R. Mutreja, M.R. Dalesandro // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34(1). — P. 95-105.

69. Hsu-Lin S.C. A platelet membrane protein expressed during platelet activation and secretion / S.Hsu-Lin, C.L.Berman, B.C.Furie // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259(9121).

70. Huo Y. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E / Y. Huo, A. Schober, S.B. Forlow // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9(1). — P. 61-67.

71. Hyson D.A. Postprandial lipemia is associated with platelet and monocyte activation and increased monocyte cytokine expression in normolipemic men / D.A. Hyson, T.G. Paglieroni, T. Wun // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2002. —1. Vol. 8(2).—P. 147-155.

72. Dceda H. Soluble form of P-selectin in patients with acute myocardial infarction / H. Ikeda, H.Nakayama, T. Oda // Coron. Artery Dis. — 1994. — Vol. 5. — P. 515-518.

73. Ikeda H. Adhesive interaction between P-selectin and sialyl Lewis(x) plays an important role in recurrent coronary arterial thrombosis in dogs / H. Ikeda, T. Ueyama, T. Murohara // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1999. — Vol. 19. —P. 1083-1090.

74. Inoue T. Detection of platelets activated during acetylcholine-induced coronary vasospasm / T. Inoue, T. Fujito, K. Hoshi // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol. 79(5). —P. 1004-1007.

75. Jacoby R.C. Platelet activation and function after trauma / R.C. Jacoby, J.T. Owings, J. Holmes // J. Trauma. — 2001. — Vol. 51(4). — P. 639-647.

76. Jayachandran M. Effects of ovariectomy on aggregation, secretion, and metallopro-teinases in porcine platelets / M. Jayachandran, W.G. Owen, V.M. Miller // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2003. — Vol. 284(5). — P. 679-685

77. Jilma B. Elevated circulating P-selectin in insulin dependent diabetes mellitus/ B. Jilma, P. Fasching, C. Ruthner // Thromb. Haemost. — 1996. — Vol. 76. — P. 328.

78. Jilma B. Effects of estradiol on circulating P-selectin / B. Jilma, J. Hildebrandt, S. Kapiotis // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — Vol. 81. — P. 2350.

79. Jimenez A.M. Inhibition of platelet activation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats: comparison of losartan, candesartan, and valsartan / A.M. Jimenez, M. Monton, R Garcia // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001.— Vol. 37(4). — P. 406-412.

80. Kamath S. Platelet activation: assessment and quantification / S. Kamath, A.D. Blann, G.Y.H. Lip //Eur. Heart. J. — 2001. — Vol. 22. — P. 1561-1571.

81. Katayama M. A monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for human GMP-140/P-selectin / M. Katayama, M. Handa, H. Ambo // J. Immunol. Methods.—1992.—Vol. 153. —P. 41.

82. Kinlough-Rathbone R.L. Factors influencing the deaggregation of chymotrypsin-treated human platelets aggregated by fibrinogen / R.L. Kinlough-Rathbone, J.F. Mustard, M.A. Packham // Thromb. Haemost. — 1983. — Vol. 49. — P. 196198.

83. Knight C.J. Different effects of calcium antagonists, nitrates, and beta-blockers on platelet function. Possible importance for the treatment of unstable angina / C.J.Knight, M.Panesar, D.J.Wilson // Circulation. — 1997. — Vol. 95(1). — P. 125-132.

84. Kohmura C. Detection of activated platelets by flow cytometry / C. Kohmura, Y. Hayashi, H. Ikeda // Rinsho Byori — 1999. — Vol. 47(5). — P. 447-452.

85. Koyama H. Platelet P-selectin expression is associated with atherosclerotic wall thickness in carotid artery in humans / H. Koyama, T. Maeno, S. Fukumoto // Circulation. 2003. — Vol. 108(5). — P. 524-529.

86. Kozuka К. Endothelial markers and adhesion molecules in acute ischemic stroke-sequential change and differences in stroke subtype / K. Kozuka, T. Kohriyama, E. Nomura // Atherosclerosis. — 2002. — Vol. 161(1). — P. 161-168.

87. Langford E.J. Platelet activation in acute myocardial infarction and unstable angina is inhibited by nitric oxide donors / E.J. Langford, R.J. Wainwright, J.F. Martin // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1996. — Vol. 16(1). — P. 51-55.

88. Larsen E. PADGEM protein: a receptor that mediates the interaction of activated platelets with neutrophils and monocytes / E. Larsen, A. Celi, G.E. Gilbert // Cell. — 1989. — Vol. 59. — P. 305-312.

89. Larsson P.T. Platelet activation during angiotensin II infusion in healthy volunteers / P.T. Larsson, J.H. Schwieler, N.H. Wallen // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2000. —Vol. 11(1).—P. 61-69.

90. Larsson P.T. Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partly counteracted by aspirin / P.T. Larsson P.T., N.H. Wallen, P. Hjemdahl // Circulation.—1994.—Vol. 89. —P. 1951-1957.

91. Li N. Evidence for prothrombotic effects of exercise and limited protection by aspirin / N. Li, N.H. Wallen, P. Hjemdahl // Circulation. — 1999. — Vol. 100(13). — P. 1374-1379.

92. Li Y.N. Study on endothelial dysfunction and platelet activation in elderly hypertensive patients complicated with cerebral infarction / Y.N. Li, H. Yuan, M.X. Zhang // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2001. — Vol. 26(2). — P. 143145.

93. Lip G.Y. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis? A preliminary report / G.Y. Lip, A.D. Blann, J.Zarifis // J. Hypertens. — 1995. — Vol. 13(12 Pt 2).—1. P. 1674-1678.

94. Malinin A.I. Paradoxical activation of major platelet receptors in the methadone-maintained patients after single pill of aspirin / A.I. Malinin, K.P. Callahan, V.L. Serebruany // Thromb. Res. — 2001. — Vol. 104(4). — P. 297-299.

95. Marcus A.J. Formation of leukotrienes and other hydroxy acids during platelet-neutrophil interactions in-vitro / A.J. Marcus, M.J. Broekman, L.B. Safier // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. — 1982. — Vol. 109. — P. 130.

96. Mayadas T.N. Leukocyte rolling and extravasation are severely compromised in P-selectin deficient mice / T.N. Mayadas, R.C. Johnson, H. Rayburn // Cell. — 1993. —Vol. 74. —P. 541.

97. McEver R.P. GMP-140, a platelet alpha-granule membrane protein, is also synthesized by vascular endothelial cells and is localized in Weibel-Palade bodies / R.P. McEver, J.H. Beckstead, K.L. Moore // J. Clin. Invest. — 1986. — Vol. 84. — P. 92-99.

98. McEver R.P. Leukocyte trafficking mediated by selectin-carbohydrate interactions/ R.P. McEver, K.L. Moore, RD. Cummings // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. —P. 110-125.

99. Merten M., Thiagarajan P. P-selectin expression on platelets determines size and stability of platelet aggregates // Circulation. — 2000. — Vol. 102(16). — P. 19311936.

100. Michelson A.D. Evaluation of platelet function by flow cytometry / A.D. Michelson, M.R. Barnard, L.A. Krueger // Methods. — 2000. — Vol. 21(3). — P. 259-270.

101. Miller M.A. Ethnic differences in circulating soluble adhesion molecules: the Wandsworth Heart and Stroke Study / M.A. Miller, G.A. Sagnella, S.M. Kerry // Clin. Sci. (Lond). —2003. — Vol. 104(6). —P. 591-598.

102. Moroff G. Effect on platelet properties of exposure to temperatures below 20-degrees-C for short periods during storage at 20 to 24-degrees-C / G. Moroff, S. Holme, V.M. George // Transfusion. — 1994. — Vol. 34. — P. 317.

103. Moshfegh K. Antiplatelet effects of clopidogrel compared with aspirin after myocardial infarction: enhanced inhibitory effects of combination therapy / K. Moshfegh, M.Redondo, F.Julmy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 36(3). —P. 699-705.

104. Murakami T. Flow cytometric analysis of platelet activation markers CD62P and CD63 in patients with coronary artery disease / T. Murakami, Y. Komiyama, M. Masuda // Eur. J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 26(11). — P. 996-1003.

105. Nomura S. Platelet-derived microparticles in patients with arteriosclerosis obliterans: enhancement of high shear-induced microparticle generation by cytokines / S. Nomura, A. Imamura, M. Okuno // Thromb. Res. — 2000. — Vol. 98(4). — P. 257-68.

106. Nurden A.T. Markers of platelet activation in coronary heart disease patients /

107. А.Т.Nurden, L.Macchi, C.Bihour // Eur. J. Clin. Invest. — 1994. — Vol.24, Suppl 1. —P. 42-45.

108. Nylander S. Thrombin-induced platelet activation and its inhibition by anticoagulants with different modes of action / S. Nylander, C. Mattsson // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2003. — Vol. 14(2). — P. 159-167.

109. O'Connor C.M. Usefulness of soluble and surface bound P-selectin in detecting hightened platelet activity in patients with congestive heart failure / C.M. O'Connor, P.A. Gurbel, V.L. Serebruany // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 83. —P. 1345-1349.

110. Okrucka A. Effects on the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor perin-dopril on endotelial and platelet functions in essential hypertension / A. Okrucka, J. Pechan, H. Kratochvilova // Platelets. — 1998. — Vol. 9. — P. 63-67.

111. Ouvina S.M. Endothelial dysfunction, nitric oxide and platelet activation in hypertensive and diabetic type II patients / S.M. Ouvina, R.D. La Greca, N.L. Zanaro // Thromb. Res. — 2001. — Vol. 102(2). — P. 107-114.

112. Pernerstorfer T. Low-dose aspirin does not lower in vivo platelet activation in healthy smokers / T. Pernerstorfer, P. Stohlawetz, G. Stummvoll // Br. J. Haematol. — 1998. —Vol. 102(5). — P. 1229-1231.

113. Pigott R Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the su-pernatants of cytokine activated cultured endothelial cells / R. Pigott, L.P. Dillon, I.H. Hemingway // Boichem. Biophys. Res. Commun. — 1992.— Vol. 187. — P. 584-589.

114. Piqueras L. Angiotensin II induces leukocyte-endothelial cell interactions in vivo via AT(1) and AT(2) receptor-mediated P-selectin upregulation / L. Piqueras, P. Kubes, A. Alvarez // Circulation. — 2000. — Vol. 102(17). — P. 2118-2123.

115. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attac//Lancet. — 2001. — Vol. 29(358). — P. 1033-1041.

116. Prorock A.J. Vascular protection by estrogen in ischemia-reperfusion injury requires endothelial nitric oxide synthase / A.J. Prorock, A. Hafezi- Moghadam, V.E. Laubach // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2003. —Vol. 284(1). — P. 133-140.

117. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium // Lancet. — 1987. — Vol. II. — P. 1057-1058.

118. Rauch U. Platelet activation in diabetic cardiovascular autonomic neuropathy/ U.Rauch, D. Ziegler, R.Piolot // Diabet. Med. — 1999. — Vol. 16(10). — P. 848-852.

119. Reimers H.J. Survival of washed rabbit platelets in vivo / H.J. Reimers, M.R Buchanan, J.F. Mustard // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1973. — Vol. 142. —P. 1222.

120. Reimers H.J. In vivo and in vitro functions of thrombin-treated platelets / H.J. Reimers, R.L. Kinlough-Rathbone, J.P. Cazenave // Thromb. Haemost. — 1976. —Vol.35. —P. 151.

121. Reimers H.J. Effect of repeated treatment of rabbit platelets with low concentration of thrombin on their function, metabolism and survival / H.J. Reimers, M.A. Packham, RL. Kinlough-Rathbone // Br. J. Haematol. — 1973. — Vol. 25. —P. 675.

122. Rein D. Cocoa and wine polyphenols modulate platelet activation and function / D. Rein, T.G. Paglieroni, D.A. Pearson // J. Nutr. — 2000. — Vol. 130. — P. 2120-2126.

123. Ridker P.M. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events / P.M. Ridker, J.E.Buring, N.Rifai // Circulation. — 2001. Vol. 103(4). — P. 491-495.

124. Rinder H.M. Platelet function testing by flow cytometry / H.M. Rinder // Clin. Lab. Sci. — 1998. — Vol. 11(6). — P. 365-372.

125. Robless P. Vascular surgical society of great britain and ireland: platelet function during carotid endarterectomy and the antiplatelet effect of dextran 40 / P. Robless,

126. D. Okonko, T. Tegos // Br. J. Surg. — 1999. — Vol. 86(5). — P. 709.

127. Rodgers A. Blood pressure lowering for the secondary prevention of myocardial infarction and stroke / A. Rodgers, D. Neal, S. McMahon // Hypertension. — 1997. — Vol. 29(2). —P. 537-538.

128. Rothlein R. A form of circulating ICAM-1 in human serum / R. Rothlein,

129. E.A. Mainolfi, M. Czajakowski // J. Immunol. — 1991. — Vol. 147 — P. 3788-3793.

130. Rupprecht H.J. Comparison of antiplatelet effects of aspirin, ticlopidine, or their combination after stent implantation / H.J. Rupprecht, H. Darius, U. Borkowski // Circulation. — 1998. —Vol. 97(11). —P. 1046-1052.

131. Sanguigni V. Effect of amlodipine on exercise-induced platelet activation in patients affected by chronic stable angina / V. Sanguigni, M. Gallu, L. Sciarra // Clin. Cardiol. — 1999. — Vol. 22. — P. 575-580.

132. Sechi L.A. Lipoprotein (a), haemostatic variables and cardiovascular damage in hypertensive patients / L.A. Sechi, C. Catena, D. Casaccio // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 18(6). —P. 709-716.

133. Sechi L.A. Relationship of fibrinogen levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension / L.A. Sechi, L. Zingaro, C. Catena // Hypertension. — 2000. — Vol. 36(6). — P. 978-985.

134. Shattil S.J. Detection of activated platelets in whole blood using activation-dependent monoclonal antibodies and flow cytometry / S.J. Shattil, M. Cunningham, J.A. Hoxie // Blood. — 1987. — Vol. 70. — P. 307-315.

135. Siminiak T. The release of soluble adhesion molecules ICAM-1 and E-selectin after acute myocardial infarction and following coronary angioplasty / T. Siminiak,

136. J.F. Dye, R.M. Egdell // Int. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 61. — P. 113-118.

137. Simoncini T. Interaction of oestrogen receptor with the regulatory subunit of phos-phatidylinositol-3-ОН kinase / T. Simoncini, A. Hafezi-Moghadam, D.P. Brazil // Nature. — 2000. — Vol. 28;407(6803). — P. 538-541.

138. Sleiffenbaum B. Soluble L-selectin is present in human plasma at high levels and retains functional activity / B. Sleiffenbaum, O. Spertini, T.F. Tedder //J. Cell. Biol. 1992. —Vol. 119. —P. 229-238.

139. Staessen J.A. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension / J.A. Staessen, R Fagard, L. Thijs // Lancet. — 1997. — Vol. 13(350). — P. 757-764.

140. Subramaniam M. Defects in hemostasis in P-selectin-deficient mice / M. Subramaniam, P.S. Frenette, S. Saffaripour // Blood. — 1996. — Vol. 87.— P. 1238.

141. Subramaniam M. Divergent fates of P-and E-selectin after their expression on the plasma membrane / M. Subramaniam, J.A. Koedam, D.D. Wagner // Mol. Biol. Cel. — 1993. — Vol. 14. — P. 791.

142. Tailor A. Hypercholesterolemia promotes P-selectin-dependent platelet-endothelial cell adhesion in postcapillary venules / A. Tailor, D.N. Granger // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2003. — Vol. 23(4). — P. 675-580.

143. Taylor M.L. The effect of aspirin on thrombin stimulated platelet adhesion receptor expression and the role of neutrophils / M.L. Taylor, M.K. Ilton, N.L. Misso // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1998. — Vol. 46(2). — P. 139-145.

144. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. — 1993. — Vol. 2(3428875). —P. 821-828.

145. Thiagarajan P. Collagen-induced exposure of anionic phospholipid in platelets and platelet-derived microparticles / P. Thiagarajan, J.F. Tait // J. Biol. Chem. — 1991. — Vol. 266(36). — P. 24302-24307.

146. Thijs A. Effects of hormone replacement therapy on blood platelets / A. Thijs, W.M. van Baal, MJ. van der Mooren // Eur. J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 32(8). —P. 613-618.

147. Tregouet D.A. Specific haplotypes of the P-selectin gene are associated with myocardial infarction / D.A. Tregouet, S. Barbaux, S. Escolano // Hum. Mol. Genet. — 2002. —Vol. 15;11(17). — P. 2015-2023.

148. Undar L. Flow cytometric analysis of circadian changes in platelet activation using anti-GMP-140 monoclonal antibody / L. Undar, N. Akkoc, M.N. Alakavuklar // Chronobiol. Int. — 1999. — Vol. 16(3) — P. 335-342.

149. Ushiyama S. Structural and functional characterization of monomeric soluble P-selectin and comparison with membrane P-selectin / S. Ushiyama, T. Laue, K. Moore // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 268. — P. 15229.

150. Vaitkus P.T. Characterization of platelet activation and thrombin generation accompanying percutaneous transluminal coronary angioplasty / P.T. Vaitkus, M.W. Watkins, W.T. Witmer // Coron. Artery Dis. — 1995. — Vol. 6. — P. 587592.

151. Wallen N.H. Effects of mental and physical stress on platelet function in patients with stable angina pectoris and healthy controls / N.H. Wallen, C. Held, N. Rehnqvist // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18. — P. 807-815.

152. Wang J.S. Different effects of strenuous exercise and moderate exercise on platelet function in men / J.S.Wang, C.J. Jen, H.C. Kung // Circulation. — 1994. —1. Vol. 90. —P. 2877-2885.

153. Wencel-Drake J.D. Internalization of bound fibrinogen modulates platelet aggregation / J.D. Wencel-Drake, C. Boudignon-Proudhon, M.G. Dieter // Blood. — 1996. — Vol. 87. —P. 602.

154. Wikstrand J. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY Study / J. Wikstrand, I. Warnold, J. Tuomilehto // Hypertension. — 1991. — Vol. 17(4). — P. 579-588.

155. Winokur R. Mechanism of shape change in chilled human platelets / R. Winokur, J. Hartwig // Blood. — 1995. — Vol. 85. — P. 1796.

156. Xie X.M. Effect of losartan and amilodipine on the platelet activation and renal function in patients with mild and moderate hypertension / X.M. Xie, G.L. Yu, P.Zhou // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2002. — Vol. 28;27(2). — P. 130-132.

157. Yoshimoto H. Exogenous nitric oxide inhibits platelet activation in whole blood / H. Yoshimoto, A. Suehiro, E. Kakishita // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33(1). —P. 109-115.

158. Zee R.Y. Polymorphism in the P-selectin and interleukin-4 genes as determinants of stroke: a population-based, prospective genetic analysis / R.Y. Zee, N.R. Cook, S. Cheng // Hum. Mol. Genet. — 2004. — Vol. 13(4). — P. 389-396.

159. Zhao L. Effects of combining three different antiplatelet agents on platelets and leukocytes in whole blood in vitro / L.Zhao, P.Bath, S.Heptinstall // Br. J. Pharmacol. — 2001. — Vol. 134(2). — P. 353-358.