Акушерские и перинатальные исходы у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Капанадзе, Дареджан Левановна

• Капанадзе, Дареджан Левановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Капанадзе, Дареджан Левановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................стр. 3

Введение...............................................................................стр. 5

Глава 1. Приобретенные и генетические формы тромбофилии,

нарушения в системе гемостаза и синдром потери плода....................стр. 12

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных.....стр. 41

2.2. Методы исследования........................................................стр. 52

Глава 3. Клинико-гемостазиологические характеристики обследованных пациенток I и II группы.

3.1. Клиническая характеристика пациенток с синдромом потери плода в анамнезе генетическими и приобретенными формами тромбофилии......................................................................стр. 57

3.2. Клиническая характеристика пациенток без синдрома потери плода с диагностированными генетическими формами

тромбофилии (мутация Лейдена и/или мутация протромбина).........стр. 64

3.3.Статистическая обработка данных........................................стр. 69

Глава 4. Основные принципы патогенетической профилактики

повторных потерь плода у пациенток с тромбофилией...................стр. 70

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................стр. 85

ВЫВОДЫ............................................................................стр. 101

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................стр. 103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................стр. 104

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГП - антенатальная гибель плода AT - антитела

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АФА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

ВА - волчаночный антикоагулянт

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВТЭ - венозные тромбоэмболии

ГСД - гестационный сахарный диабет

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

ЗВУР - задержка внутриутробного роста

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИЛ - интерлейкин

ИТП - индекс тромбодинамического потенциала ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность КАФС - катастрофический антифосфолипидный синдром КТГ - кардиотокография

MHO - международное нормализованное отношение НБ - невынашивание беременности НМГ - низкомолекулярный гепарин НФГ - нефракционированный гепарин

ОАГА - отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ПИ - протромбиновый индекс

ПМК - пролапс митрального клапана

ПН - плацентарная недостаточность

ПНБ - привычное невынашивание беременности

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

СКВ - системная красная волчанка

СПП - синдром потери плода

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФНО - фактор некроза опухолей

MTHFR - метилентетрагидротфолатредуктаза

TNF - тумор-некротический фактор

TF — тканевой фактор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Акушерские и перинатальные исходы у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является одной из наиболее сложных медико-социальных проблем, на решение которой направлены усилия ведущих ученых. Согласно определению ВОЗ, ПНБ принято считать наличие в анамнезе женщин трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 22 недель.

ПНБ - мультифакторное, нередко генетически детерминированное заболевание; среди его причин - эндокринные нарушения (наиболее часто -недостаточность лютеиновой фазы и гиперандрогения), инфекционные заболевания (в основном хронические персистирующие инфекции), иммунные и тромбофилические нарушения, пороки развития матки (Серов В.Н., 2001; Коваленко В.Л. и др., 2008; Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др., 2008; Милованов А.П. и др., 2008; Радзинский В.Е. и др., 2009).

За последние годы расширилось понятие невынашивание беременности, которое определяется, как синдром потери плода. Синдром потери плода включает:

- Один или более самопроизвольных выкидышей при сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность).

- Мертворождение.

- Неонатальную смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза и плацентарной недостаточности.

- Три и более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

В последние годы значительное внимание уделяется изучению

тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии, которые

длительное время могут оставаться скрытыми и проявляться в условиях

характерной для беременности гиперкоагуляции и активации процессов

5

системного воспаления в форме акушерских и тромботических осложнений [Rodger М.А. et al., 2010, Макацария А.Д. и соавт. 2009, Pabinger I. et al., 2009]. Эта проблема актуальна еще и в связи с очень высокой частотой генетических и приобретенных тромбофилий в общей популяции, которая по современным данным достигает 15-20% [Henke Р.К. et al., 2010, De Stefano V. et al., 2006]. Тромбозы магистральных сосудов сопровождаются нарушением перфузии плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и внутриутробное состояние плода, предопределяя перинатальную заболеваемость и смертность [Макацария и соавт., 2007; Robertson L. et al., 2006].

За последние несколько десятилетий удалось снизить материнскую смертность от геморрагических осложнений, гестозов и сепсиса, а тромбоэмболии на сегодняшний день выходят на лидирующую позицию в ее структуре [Серов В.Н. и соавт., 2001, Main Е.К. et al., 2010].

Связь между тромбофилией и привычным невынашиванием многие ученные на сегодняшный день уже не оспаривают. Тромбофилия создает гиперкоагуляционное состояние, что приводит к артериальным и/или венозным тромбозам в месте имплантации или в плацентарных кровеносных сосудах. Антикоагулянты являются эффективным лекарственным средством у женщин с генетическими и/или приобретенными формами тромбофилии. Результаты применениея антикоагулянтов у женщин с наследственной и генетической формой тромбофилии являются обнадеживающими. (Sultan Qaboos Univ Med J. Feb 2014;14(1)). Преэклампсия, отслойка плаценты, внутриутробная задержка роста (ЗВУР) и внутриутробная гибель плода в значительной степени увеличивают заболеваемость и смертность как со стороны матери, так и плода. Их причины разные, но все они связаны с плацентарными и сосудистыми аномалиями в результате нарушений в системе гемостаза, ведущие к недостаточной циркуляции крови матери и плода. (Michael J Kupferminc Thrombophilia and pregnancy, 2004).

В последние десятилетия получено много данных, подтверждающих связь состояния гиперкоагуляции с неблагоприятными исходами беременности, в частности с привычным невынашиванием. Изучению связи тромбофилии и невынашивания беременности были посвящены первые научные исследования в этом направлении, они указали на роль снижения ингибиторов свертывания крови в невынашивании беременности. В последующих работах были определены патогенетические роли мутаций и полиморфизмов генов, приводящих к гиперкоагуляции и невынашиванию. На сегодняшный день приобретенная тромбофилия (антифосфолипидный синдром) является хорошо известной причиной невынашивания и должна быть включена в список скрининговых тестов у пациенток с синдромом потери плода, наряду с генетическим (Maristella D'Uvaa, Pierpaolo Di Miccob, с, Ida Strinaa, Giuseppe De Placidoa Recurrent Pregnancy Loss and Thrombophilia; 2012).

С внедрением в акушерскую практику новых технологий ' по выявлению антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений. Тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска не только синдрома потери плода, но и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, синдрома внутриутробной задержки развития плода, а также высокого риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии. При этом чрезвычайно важным оказался дифференцированный подход к применению противотромботических препаратов в зависимости от формы тромбофилии (А.Д. Макацария, 1999; В Berner, 2000).

С целью антикоагуляции у беременных все чаще стали применять

низкомолекулярные гепарины. В отличие от применяемого ранне

7

нефракционированного гепарина, лечение низкомолекулярным гепарином практически не приводит к кровотечениям, остепорозу и гепарин -индуциро ванной тромбоцитопении. К основным низкомолекулярным гепаринам, применяемым в акушерстве, относятся: фрагмин, клексан, фраксипарин. Выбор антикоагулянтов основан на анти-Ха активности. Чем выше анти-Ха активность, тем сильнее антикоагулянтные свойства препарата. При лечении низкомолекулярными гепаринами важны и прочие их эффекты: противовспалительный, антиагрегантный.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение акушерских и перинатальных исходов у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе.

Основные задачи исследования

1. Изучить спектр генетических и приобретенных форм тромбофилии у беременных с синдромом потери плода в анамнезе.

2. Изучить акушерские и перинатальные исходы у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе.

3. Изучить спектр акушерских осложнений у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии.

4. Изучить спектр тромбогеморрагических осложнений у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии.

5. Изучить особенности течения беременности, внутриутробного развития плода у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе, на фоне проводимой антикоагулянтной, антиоксидантной и витаминной терапии.

Научная новизна работы

Впервые в отечественной практике был осуществлен анализ акушерских и перинатальных исходов у беременных с приобретенными и генетическими формами тромбофилий и синдромом потери плода в анамнезе. Был проанализирован спектр приобретенных и генетических форм тромбофилии у беременных с синдромом потеря плода в анамнезе. Также в работе был проведен анализ особенностей течения беременности, внутриутробного развития плода у беременных с приобретенными и генетическими формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе, получающих антикоагулянтную, антиоксидантную и витаминную терапию.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало важность определения выявления скрытых генетических и приобретенных нарушений в системе гемостаза, их роль в генезе разнообразных осложнений беременности. Диссертационная работа представляет особый интерес, учитывая, что не так много данных мировой литературы по течению и ведению таких беременных. Данное исследование позволяет сделать вывод о значении тромбофилии для выработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациентки с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии в отсутствии патогенетической профилактики и лечения представляют группу высокого риска неблагоприятных акушерских и перинатальных осложнений и исходов.

2. Пациенткам с синдромом потери плода в анамнезе и первобеременным с отягощенным семейным тромботическим анамнезом показан скрининг на скрытую тромбофилию (антифосфолипидный синдром и генетическую тромбофилию) с целью оценки риска осложнений и неблагоприятного исхода беременности.

3. Раннее применение низкомолекулярного гепарина и витаминов наряду с антиоксидантами у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и осложнениями беременности, патогенетически связанными с нарушениями гемостаза тромботического характера, значительно улучшает течение беременности, акушерские и перинатальные исходы.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в повседневной практической работе Родильного дома № 4 Юго-Западного округа г. Москвы, Родильного дома №32 Центрального округа г. Москвы, «Медицинского Женского Центра» г. Москвы.

Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и семинарских занятиях для студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова.

Апробация работы

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова«_21_» _ноября 2013 г . (Протокол № 5_). Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками. Библиографический указатель включает 114 источников литературы, из которых 18 - отечественных и 96 - иностранных авторов.

Глава 1. Приобретенные и генетические формы тромбофилии, нарушения в системе гемостаза и синдром потери плода.

Впервые теорию о том, что отклонения в системе гемостаза являются фактором развития тромбоза, предложил немецкий врач Рудольф Вирхов в 1856 году. Точная природа данной патологии оставалась не ясной до обнаружения первой формы тромбофилии - дефицита антитромбина III, который был открыт в 1965 году норвежским гематологом Olav Egeberg. [42] За ним последовали открытия дефицита протеина С в 1981 году, когда проводились исследования в научно-исследовательском институте США по борьбе с кровотечениями [44] и дефицита протеина S в 1984 году исследователями Университета Оклахомы. [85] [32] [36]

Тромбофилия как типовая форма патологии, предрасполагающая к тромбозам и тромбоэмболии, может быть приобретенным состоянием и генетически детерминированным.

После многочисленных исследований специфических антител у людей с системной красной волчанкой и тромбоза в 1980-х был описан антифосфолипидный синдром [86] [53]. Этот синдром часто связывают с именем британского ревматолога Graham R.V. Hughes, и упоминают как синдром Hughes [88].

Начиная с 1990 года были описаны разные формы генетически обусловленных тромбофилий. Многие исследования показывали, что у большинства людей с тромбозами обнаруживается резистентность к активированному протеину С. В 1994 группа ученых в городе Лейдене (Нидерланды) определила наиболее распространенный тромбогенный дефект - мутацию фактора V, который вызывает устойчивость к действию активированного протеина С. [98] Два года спустя, той же группой ученых была описана еще одна мутация - в гене протромбина, обуславливающая повышение уровеня протромбина и увеличение риска развития тромбоза. [22] [37] [87]

Распространенность дефицита антитромбина III составляет 0,2% от общей численности населения и 0,5-7,5% среди пациентов с венозными тромбозами. Дефицит протеина С присутствует у 0,2% населения, и обнаруживается в 2,5-6% случаев у людей с тромбозом. Дефицит протеина S выявляется у 1.3-5 % людей с тромбозами [79].

Мутация фактора V Лейдена присутствует у 5% населения североевропейского происхождения, реже среди населения азиатского и африканского происхождения. У людей с тромбозом мутация фактора V Leiden выявляется в 10% случаев. Среди пациентов, у которых предполагается тромбофилия при проведении обследований данный дефект обнаруживают в 30-50%. Распространенность мутации протромбина составляет 1-4% в общей популяции, 5-10% у людей с тромбозами. Подобно мутации фактора V Leiden, эта форма тромбофилии реже встречается у африканцев и азиатов. [33]

Антифосфолипидные антитела обнаруживаются в 24% случаев у пациентов, обследованных на предмет наличия тромбофилии. [88]

Недостатки протеинов S и С, антитромбина III как причина тромбофилии встречаются относительно редко, и каждый из них присутствует приблизительно в 3% случаев среди пациентов с тромбозами. Помимо вышеуказанных наследственных форм тромбофилий, которые отвечают за большинство тромбоэмболических осложнений у пациентов, такие как, резистентность к активированному протеину С вызванная 506 аденин гуанин (A506G) мутацией в факторе V (фактор V Leiden) и аденин-гуанин 20210 мутация протромбина, [80] [69], существуют другие формы генетических мутаций. Повышается риск развития тромбоза при гомозиготной по 677 цитозин - тимин (С677Т) мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), которая приводит к снижению синтеза 5-метилтетрагидрофолата, первичного донора метила в превращении гомоцистеина в метионин; в результате чего увеличивается концентрации

гомоцистеина в плазме крови [43, 61]. Мутация несет ответственность за

13

снижение активности МТНИ1 и является наиболее частой причиной мягкой гипергомоцистеинемии; может быть обнаружена у 5-15% населения.

Гомоцистеин является независимым фактором риска развития атеросклероза, инсульта, заболеваний периферических сосудов и другой сердечно-сосудистой патологии [70, 45]. Концентрация гомоцистеина зависит также от питания и повступления в организм витаминов. Дефицит фолиевой кислоты, витаминов Вб и/или В12 провоцирует повышение гомоцистеина.

Наиболее распространенными осложнениями, связанными с тромбофилией до недавных пор считали тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), которые объединяются понятием венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ТГВ обычно возникает в нижних конечностях и характеризуется болью, отеком и гиперемией конечности. Это может привести к повреждению клапанов в венах. [54] Сгусток может также оторваться, мигрировать в артерии легких и вызвать тромбоэмболию. Клинические проявления и последствия такой эмболии зависят от размера сгустка и его локализации: от внезапно возникшей одышки, боли в груди, тахикардии и гипоксии до остановки сердца. [99] [19]

Тромбоз также может возникать в венах мозга, печени (тромбоз портальной или печеночной вены), брыжейки, почек [67]. Тромбофилия увеличивает риск и артериального тромбоза, который является основной причиной сердечных приступов и инсультов [68] [ 67]

Во время беременности, которая сама по себе сопровождается состоянием гиперкоагуляции, тромбофилия способствует развитию тяжелых осложнений беременности, таких как тяжелая преэклампсия, внутриутробная задержка роста плода (ЗВУР), отслойка плаценты и мертворождения. Тромбофилия может быть одной из причин привычного невынашивания беременности. И, наконец, тромбоэмболия во время беременности патогенетически связана с тромбофилией.

Риск ВТЭ и осложнений беременности, у беременных женщин увеличивается при наличии генетической предрасположенности к тробозам, обусловленной наличием нескольких (мультигенных дефектов) мутаций [101,46, 47, 89].

Преэклампсия, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития и роста плода и внутриутробная гибель плода являются самыми частыми причинами материнской и плодовой заболеваемости и смертности. Их причины разные, но все они могут быть связаны с аномальными плацентарными сосудами и нарушениями в системе гемостаза, приводящие к недостаточности кровотока в системе мать-плацента-плод [62, 104, 48, 59, 39, 72, 40].

Последние данные показывают, что дисфункция эндотелия, сужение сосудов и плацентарная ишемия связаны с патологическим развитием плаценты, могут привести к недостаточности кровотока в системе мать-плацента-плод, и снижению плацентарной перфузии [75]. При нормально протекающей беременности трофобласт вторгается в спиральные артерии, которые теряют мышечную стенку и становятся «вялыми», в результате чего обеспечивается максимальный поток крови к плаценте. Аномальное взаимодействие между матерью и плодом приводит к неполному трофобластическому вторжению в спиральные артерии, в результате чего относительно суживаются сосуды. Последующая васкулопатия, вызванная гиперкоагуляцией может привести к неадекватной перфузии межворсинчатого пространства, преэклампсии, плацентарным инфарктам, ЗВУР, отслойке плаценты и внутриутробной гибели плода. Для описания патологических изменений, происходящих в плаценте, при патологиях плаценты, характеризующихся поверхностным эндоваскулярным вторжением цитотрофобласта в спиральные артерии, используют термин плацентарная васкулопатия. Клинически плацентарная васкулопатия проявляется преэклампсией, ЗВУР, отслойкой плаценты, гибелью плода и преждевременными родами [39].

Существуют работы, [72] в которых описаны плацентарные васкулопатии у женщин с тяжелыми осложнениями во время беременности и тромбофилией. Сравнение групп женщин с тромбофилией и без нее, имевших тяжелые осложнения во время беременности, показало, что частота патологии плаценты в виде множественных инфарктов ворсинок хориона, фибриноидного некроза децидуальной ткани было значительно выше у женщин с тромбофилией (72% против 39 %, р < 0,01) [72].

Dizon - Townson соавт. [90] и др. [63] описали высокую распространенность мутации FV Лейдена у женщин с тяжелой преэклампсией. Надь и др. [20] в Венгрии также показали более высокую распространенность мутации FV Лейдена у пациенток с тяжелой преэклампсией по сравнению со здоровыми женщинами. Риго и др. [21] исследовали 120 женщин с тяжелой преэклампсией (72% их них были первородящими) и 101 здоровых. 18,3% женщин с преэклампсией оказались носителями мутации FV Leiden по сравнению с 3% в контрольной группе (р < 0,001). Среди пациенток с выявленной FV Лейден мутацией была статистически более высокая распространенность HELLP-синдрома.

Kupfermine соавт. [55] провели исследование, включающее 110

здоровых женщин, у которых во время беременности была тяжелая

преэклампсия, ЗВУР (<5-го процентиля), отслойка плаценты и

мертворождения и 110 здоровых женщин с нормально протекающей

беременностью (контрольная группа). Все 220 пациенток были

протестированы на все известные формы тромбофилии. У 34 из 110

пациентов была тяжелая преэклампсия. Все были нерожавшие.

Выявляемость FV Лейден и MTHFR мутации были значительно выше у

женщин с преэклампсией (26% против 6,4% и 20,6% против 8,2%,

соответственно). Мутация протромбина была менее распространена у

женщин с преэклампсией. В целом, 52,9% пациенток с тяжелой

преэклампсией имели генетические мутации по сравнению с 17,3% в

контрольной группе. 14,7% пациенток в исследуемой группе имели другие

16

виды тромбофилии. Таким образом, общая распространенность тромбофилии у женщин с преэклампсией составила 64,7% по сравнению с 18% в контрольной группе. У женщин с ЗВУР, отслойкой плаценты и мертворождениями тромбофилия была выявлена в 61,4%, 70% и 50%, соответственно. Суммарная распространенность всех тромбофилии обнаруженых у 110 женщин с осложнениями беременности составил 65% по сравнению с 18% в контрольной группе. Из 18 повторнородящих женщин в этой группе, 15 имели акушерские осложнения в предыдущие беременности. У 10 из них (67%) была выявлена тромбофилия.

Помимо генетических форм тромбофилии и гипергомоцистеинемии, этиопатогенетически связанных с развитием огромного количества акушерских осложнений, существует еще одна форма тромбофилии -приобретенная, которая также занимает не маловажное место в развитии различных осложнений беременности - антифосфолипидный синдром. Антифосфолипидный синдром (АФС) - приобретенная аутоиммунная форма патологии, характеризующая наличием циркулирующих антител к фосфолипидам клеточных мембран. Она определяется как наличие волчаночного антикоагулянта (ВА) и / или антител к фосфолипидам (АФА) и кофакторам фосфолипидов - антител к (32-гликопротеину1, аннексину V и протромбину, которые вызывают повторные выкидыши, тромбозы, преэклампсию, ЗВУР и отслойку плаценты. Наиболее специфичной клинической особенностью является тромбоз (как венозный, так и артериальный), поздний выкидыш, гибель плода во втором и третьем триместре беременности и аутоиммунная тромбоцитопения [60, 91, 24].

С антифосфолипидным синдромом связаны плацентарный сосудистый

тромбоз, заболевания сосудов децидуальной ткани и межворсинчатого

пространства [91, 73]. Эти патологические изменения в плаценте могут

привести к выкидышу, ЗВУР, мертворождения и ранней тяжелой

преэклампсии. Положительный тест на наличие В А, наличие антител к

фосфолипидам и кофакторам выявляются у 20% женщин с невынашиванием

17

беременности, обследованных в связи с гибелью плода [77, 81, 82, 111, 92, 78]. АФС может проявляться повторными эмбриональными потерями [25], гибелью плода до 10 недель беременности [26], гибелью плода после 20 недель беременности, что встречается у 10-15% женщин [105, 27]. Связь АФС с преэклампсией была показана в нескольких исследованиях [41, 83, 84, 112]. В группе, состоящей более чем из 300 пациенток с тяжелой преэклампсией, у 21% женщин были обнаружены АФА, в 27,4% случаев преэклампсия развивалась раннее 28 недель беременности, и а в 19,3% случаев позднее 28 недель беременности.

Основной задачей современного акушерства является снижение числа репродуктивных потерь, в связи с этим актуальность проблемы невынашивания беременности (НБ) не вызывает сомнения, так как является наиболее частым ее осложнением. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении данной патологии, частота невынашивания беременности остается стабильной и достаточно высокой. Так, по данным разных авторов, она составляет от 2% до 55%, достигая в первом триместре 80% [12, 6, 14, 15, 16]. Отсутствие снижения частоты НБ указывает на трудности, возникающие при ведении этой группы пациенток. С одной стороны, они обусловлены многофакторностью этиологии и патогенетических механизмов заболевания. С другой - несовершенством применяемых диагностических методик и отсутствием адекватного мониторинга осложнений, возникающих во время беременности.

Долгое время считали, что основные и наиболее частые причины невынашивания беременности представляют собой гетерогенные состояния, с несколькими этиологическими факторами, такими как генетические, эндокринные, инфекционно-воспалительные и иммунологические. Однако до 80% случаев, основная причина не была очевидна и считалась невыясненной [34].

Под генетическими факторами чаще подразумеваются хромосомные

аномалии эмбриона, которые формируются в результате слияния двух

18

родительских клеток с точечными мутациями в хромосомном наборе, возникшими в процессе мейоза. Хромосомными дефектами обусловлены около 50% спорадических ранних потерь беременности. При проведении исследований материала ранних выкидышей генетические аномалии обнаруживаются в 82% случаев до 6-7 недель и не менее 70% - до 12 недель беременности [7]. По данным разных авторов [13] в первые 6-7 недель беременности аномальный кариотип имеют 60-75% абортусов, в 12-17 недель - 20-25%, 17-28 недель - только 2-7%. На данном факте основан отказ от «сохраняющей» терапии до 11-12 недель беременности в ряде стран Евросоюза.

В структуре привычного НБ (ПНБ) генетические факторы составляют 3-6%, при этом наибольшее значение приобретают структурные сбалансированные хромосомные перестройки. При наличии аберраций эмбриогенез либо вообще невозможен, либо резко нарушается на самых ранних стадиях развития. Это связано со сниженной способностью к делению клеток в целом. При этом возникает резкая диссинхронизация процессов развития зародыша, развития плаценты и индукции дифференциации и миграции клеток. Недостаточное и запоздалое формирование плаценты может приводить к нарушению питания и к гипоксии зародыша, а также — к снижению гормональной продукции плаценты, что может быть дополнительной причиной потери беременности.

В этиологии повторных потерь плода эндокринные нарушения у матери составляют от 30% до 78,2%. Эндокринная патология независимо от своего генеза, в конечном счете, реализуется структурно-функциональной недостаточностью желтого тела яичника.

Неполноценная лютеиновая фаза может быть обусловлена

гипотиреозом, поликистозными яичниками, ожирением, дефицитом массы

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Капанадзе, Дареджан Левановна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаева И.Ш., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе синдрома потери плода. //Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. Москва, 30 сентября - 2 октября 2008г. М. 2008; 3.

2. Баймурадова С.М. , Бицадзе В.О., Матвеева Т.Е., и др. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами// Акуш. И гинеколо., 2004.-номер2-С 21-27

3. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией.// Дис....канд.мед.наук. М.2000.

4. Баркаган З.С. клинико-патологические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий ..// Проблемы гематологии, 1996.-С.5-15.

5. Баркаган З.С. Лычев В.Г. Распознавание синдрома диссеменированного внутрисосудистого свертывания. Методология и экспертная оценка // Лаб.Дело, 1989.-номер 7-с.

6. Краснопольский В. И., Серова О. Ф. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. № 5. С. 11-16.

7. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии[с прил. на компакт-диске]/ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепская, В. Е. Радзинский. М.: Геотар-Медиа, 2007. 1027 с.

8. Макацария А Д , Бицадзе В О . Тромбофилические состояния в акушерской практике .М. РУССО ,2001-704 стр

9. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б.. Пшеничникова Т.Б., Бицадзе В.О. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М МИА, 2006.-87с

10. Макацария А.Д. Бицадзе В.О. Баймурадова С. М. Долгушина Н.В. Юдаева Л.С. Хизроева Д.Х. Акиныиина С. В. Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М. триада-х 2007-456

11. Макацария А.Д. Белобарадова Е.В. Баймурадовы С.М. Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности.

12. Подзолкова Н.М.и др.Комплексное морфологическое изучение роли инфекционных процессов в этиологии неразвивающейся беременности//Мать и дитя: материалы VI Рос.форума.М.,2003. С.171.

13. Пестрикова Т. Ю., Юрасова Е. А., Бутко Т. М. Перинатальные потери резервы снижения. М.: Литтера, 2008. 199 с.

14. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002. 304 с.

15. Старостина Т. А. и др. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2002. № 5. С. 59-61.

16. Суханова Л. П. Количественные перинатальные показатели в оценке репродуктивного потенциала России на рубеже веков // Материалы IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М., 2002. С. 63-65.

17. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности // М Триада-X.2000.304с.

18. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М -1987.-288с.

19.Agnelli G, Becattini С (July 2010). "Acute pulmonary embolism". N. Engl.J.Med. 363 (3):266-74.

20. Alarcon-Segovia D, Delete M, Oria CV, Sanchez-Guerrero J, Gomet-Pacheco L, Cabiedes I, Fernandez L, Ponce de Leon S: Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus: a prospective analysis of 500 consecutive patients. Medicine 1989, 68:353-365.

21. Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, Derksen RHWM, Machin SJ, Barquinero J, Outt HH, Harris EN, Vilardell-Torres M, Hughes GR: The "primary" anti-phospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine 1989, 68:366-374.

22. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. (May 1994). "Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C". Nature 369 (6475):

23. Bertina RM, Koeleman RPC, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH: Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994, 369:64-67.

24. Branch DW, Silver RM, Pierangeli S, van Leeuwen I, Harris EN: Antiphospholipid antibodies other than lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with recurrent pregnancy loss, fertile controls, and anliphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 1997, 89:549-555.

25. Bocciolone L, Meroni P, Parazrini F, Tincani A, Radici E, Tarantini M, Rossi E, Bianchi C, Mezzanotte C, DAngelo A: Antiphospholipid antibodies and risk of intrauterine late fetal death. Acta Obstet Gynecol Scand 1994, 73:389-392.

26. Branch DW, Silver RM, Blackwell L, Reading JC, Scott JR: Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience. Obstet Gynecol 1992, 80:614-620.

27. Branch DW, Andres R, Digre KB, Rote NS, Scott JR: The association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1989, 73:541-545.

28. Bick R. L. Recurrent miscarriage syndrom e and infertility caused by blood coagulation protein or platelet defects // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2000. Vol. 14, №5. P. 1117-1131.

29. Brenner B., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N., Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss.// Thromb.Mac. 1999; 82: 6-9.

30. Bertand M E , Legrand V , Boland J, et al. Randomized multicenter comprasion of conventional anticoagulation versus antiplatel therapy in unplanned and elective coronary stenting. The Full Anticoagulation versus Aspirin and Ticlopidine ( FANTASTIC) Study.//Circulation,1998 ,98 p. 1597-1603A

31. Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Younis J, Blumenfeld Z, Lanir N: Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb Haemost 1999, 82:6-9.

32. Dahlback B (July 2008). "Advances in understanding pathogenic mechanismsof thrombophilic disorders". Blood 112 (1): 19-27.

33. Crowther MA, Kelton JG (2003). "Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system". Ann. Intern. Med. 138 (2): 128-34.

34. Bick R. L. et al. Reccurent miscarriage: cause, evaluation and treatment // Medscape Womens heath. 1998. Vol. 3, № 3. P. 2.

107

35. Cockett FB, Thomas ML, Negus D. Iliac vein compression: its relation to iliofemoral thrombosis and the post-thrombotic syndrome. BMJ 1967; 2:14-19

36. Rosendaal FR, Reitsma PH (July 2009). "Genetics of venous thrombosis". J. Thromb. Haemost. 7 Suppl 1: 301-4.

37. Dahlbäck B (July 2008). "Advances in understanding pathogenic mechanisms ofthrombophilic disorders". Blood 112 (1): 19-27.

38. Dahlback B: Inherited resistance to activated protein C, a major cause of venous thrombosis, is due to a mutation in the factor V gene. Haemostasis 1994, 24:139-151.

39. Dekker GA, Sibai BM: Etiology and pathophysiology of preeclampsia Current concepts. AJOG Review. Am J Obstet Gynecol 1998, 179:1359-1375.

40. Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K, Ward K: The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996, 175:902-5.

41. Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM, Huijgens PC, Blomberg von BME, Jakobs C, Geijn van HP: Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995, 173:1042-1048.

42. Egeberg O (June 1965). "Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia". Thromb.Diath. Haemorrh. 13: 516-30.

43. Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, et al.: A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995, 10:111-113.

44. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C (November 1981). "Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease". J. Clin. Invest. 68 (5): 13703.

45. Greer IA: Thrombosis in Pregnancy: Maternal and Fetal Issues. Lancet 1999,353:1258-1265.

46.Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW, Struve S, Bender HG, Pillny M, Sandmann W, Zotz RB: Prothrombin and Factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium. N Engl J Med 2000, 342:374-380.

47. Greer IA: The Challenge of Thrombophilia in Maternal-Fetal Medicine. N Engl J Med 2000, 342:424-425.

48. Green JR: Placenta previa and abruptio placentae. In Maternal Fetal Medicine: Principles and Practice. Edited by Creasy RK, Resnik R. Philadelphia: W.B. Saunders; 1994::609-610.

49. Garrow TA. Purification , kinetic properties, and cDNA cloning of mammalian betainehomocysteine methyltranserase.// J Biol Chem 1996 271 .22831-22838

50. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353:1258-1265

51. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, et al. DVT during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost 1992; 67:519-520

52. Ginsberg JS, Kearon C, Douketis J, et al. D-dimer and impedance plethysmography in patients with suspected deep vein thrombosis: results of a management trial. Arch Intern Med 1997; 157:1077-1081

53. Hughes GR (October 1983). "Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant".Br. Med. J. (Clin Res Ed) 287 (6399): 1088-9.

54. Heit JA (2007). "Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management". Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2007 (1): 12755. Harris EN: Syndrome of the black swan. Br J Rheumatol 1987, 26:324-326.

56 .Hull RD, Raskob GF, Carter CJ. Serial IPG in pregnancy patients with clinically suspected DVT: clinical validity of negative findings. Ann Intern Med 1990; 112:663-667

57. Hull RD, Hirsh J, Carter C, et al. Diagnostic efficacy of IPG for clinically suspected DVT: a randomized trial. Ann Intern Med 1985; 102:21-28

58. Hull RD, Hirsh J, Sackett D, et al. Diagnostic efficacy of IPG in suspected venous thrombosis: an alternative to venography. N Engl J Med 1977; 296:14971500

59. Infante-Rievard C, David M, Gauthier R, Ribard GE: Lupus anticoagulants, anticardiolipin antibodies and fetal loss. N Engl J Med 1991, 325:1063-1066.

60. Infante-Rievard C, David M, Gauthier R, Ribard GE: Lupus anticoagulants, anticardiolipin antibodies and fetal loss. N Engl J Med 1991, 325:1063-1066.

61. Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, Boers GH, Frosst P, Stevens EM, van OostBA, den Heijer M, Trijbels FJ, Rozen R, Blom HJ: Molecular genetic analysis in mild hyperhomocystinemia: a common mutation in the methylene-tetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J Hum Genet 1996, 58:35-41.

63. Kupfermine MJ, El dor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB:Increased frequency of the genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Eng J Med 1999, 340:9-13.

64. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibodies and reproduction//J. Reprod. Immunol. 1997. Vol.35.P.151-171.

65. Kutteh WH: Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: Treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:1584-1589.

66. Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D, et al. Detection of DVT by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 1989; 320:342-345

67. Middeldorp S, van Hylckama Vlieg A (August 2008). "Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients?". Br. J. Haematol. 143 (3):321-35.

68. de Moerloose P, Boehlen F (April 2007). "Inherited thrombophilia in arterial disease: a selective review". Semin. Hematol. 44 (2): 106-13.

69. Maertinelli I, Sagghi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM: High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in the user of oral contraceptives. N Engl J Med 1988, 338:1793-1797

70. McCully KS: Homocysteine and vascular disease. Nat Med 1996, 2:386-389.

71. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K: Homocysteine and coronary atherosclerosis.J Am Coll Cardiol 1996, 27:517-527.

72. Many A, Schreiber L, Rosner S, Lessing JB, Eldor A, Kupferminc MJ: Pathologic features of the placenta in women with severe pregnancy complications and thrombophilia. Obstet-Gynecol 2001, 98:1041-1044.

73. MacLean MA, Cumming GP, McCall F, Walker ID, Wallter JJ: The prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with a history of first trimester miscarriages. BJOG 1994, 101:103-110.

74. Macklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scot Med J 1996; 41:83-86

75. Nagy B, Töth T, Rigö JJR, Karädi I, Romics L, Papp Z: Detection of factor v Leiden in severe pre-eclamptic Hungarian women. Clin genet 1998, 53:478-481.

76. Nelson-Piercy C, Letsky EA, de Swiet M. Low-molecularweight heparin for obstetric thromboprophylaxis: experience of sixty-nine pregnancies in sixty-one women at high risk. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:1062-1068

77. Out HJ, Bruinse HW, Christiaens GCML, van Vliet M, Meilof IF, de Groot PG, Smeenk RJ, Derksen RH: Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with fetal loss. Ann Rheum Dis 1991, 50:553-557.

78. Oshiro BT, Silver RM, Scott JR, Yu H, Branch DW: Antiphospholipid antibodies and fetal death.

Obstet Gynecol 1996, 87:489-493.

79. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM (November 1996). "A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis" (PDF). Blood 88 (10): 3698-703

80. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM: A genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996, 88:36983703.

81.Parazzini F, Acaia B, Faden D, Lovotti M, Marelli G, Cortelazzo S: Antiphospholipid antibodies and recurrent abortion. Obstet Gynecol 1991,77:854-858.

82.Petri M, Golbus M, Anderson R, Whiting-O'Keefe Q, Corash L, Hellmann

D: Antinuclear antibody, lupus antiroagulant, and anticardiolipin antibody in

women with idiopathic habitual abortion. A controlled prospective study of forty-

four women. Arthritis Rheum 1987, 30:601-606.

112

83.Pampus van MG, van MP, Dekker GA, Wolf HW, Huijgens PC, Koopman MMW, Blomberg BME, von Büller HR: High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999, 180:1146-1150.

84. Pattison NS, Chamley LW, McKay W, Liggins GC, Butler WS: Antiphospholipid antibodies in pregnancy: prevalence and clinical associations. BJOG 1993, 100:909-913.

85. Comp PC, Esmon CT (December 1984). "Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S". N. Engl.J.Med. 311 (24): 15258.

86.Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA (October 2010). "Antiphospholipid syndrome". Lancet 376 (9751): 1498-509.

87. Rosendaal FR, Reitsma PH (July 2009). "Genetics of venous thrombosis". J. Thromb. Haemost. 7 Suppl 1: 301-4.

88. Hughes GR (October 1983). "Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant".Br. Med. J. (Clin Res Ed) 287 (6399): 1088-9.

89. Roberts JM, Taylor RN, Musici TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK: Preeclampsia an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 1989, 161:1200-1204.

90. Rigo J Jr, Nagy B, Fintor L, Tanyi J, Beke A, Karadi I, Papp Z: Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydro folate reductase. HypertensPregnancy 2000, 19:163172.

91. Rand JH, Wu XX, Andree HA, Lockwood CJ, Guller S, Scher J, Harpel PC: Pregnancy loss in the antiphospholid-antibody syndrome - a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med 1997, 337:154-160.

92. Rai RS, Clifford K, Cohen H, Regan L: High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. HumReprod 1995, 10:3301-3304.

93. Roberts JM, Taylor RN, Musici TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK: Preeclampsia an endothelial cell disorder.Am J Obstet Gynecol 1989, 161:1200-1204.

94. Rai R, Tuddenham E, Backos M, Regan L: Pre-pregnancy thrombophilic abnormalities are associated with subsequent spontaneous abortion. Hum Reprod 2000, 15:168.

95. Regan L, Rai R: Thrombophilia and pregnancy loss. J Reprod Immunol 2002, 55:163-180.

96. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L: Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997, 314:253257.

97. Rosove M.H. , Brewer P.M. Antiphospholipid thrombosis-clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann Inter Med. 1992 Augl5,l 17 (4) 303-8

98. Sanna G, D'Cruz D, Cuadrado MJ (August 2006). "Cerebral manifestations in the antiphospholipid (Hughes) syndrome". Rheum. Dis. Clin. North Am. 32 (3): 465-90.

99. Scarvelis D, Wells PS (October 2006). "Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis". CMAJ175 (9): 108792.

100. Svensson PJ, Dahlback B: Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994, 330:517-552.

101. Seligsohn U, Zivelin A: Thrombophilia As a Multigenic Disorder. Thromb Haemost 1997, 78:297-301. P

102. Salafia CM, Pezzulo JC, Lopez-Zeno JA, Minior VK, Vintzileos AM: Placental pathologic features of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995, 173:1079-1105.

103. Shanklin DR, Sibai BM: Ultrastructural aspects of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1989, 161:735-741.

104. Salafia CM, Minior VK, Pezzulo JC, Popek EJ, Rosenkrantz TS, Vintzileos AM: Intrauterine growth restriction in infants of less than thirty-two weeks' gestation: associated placental pathologic features. Am J Obstet Gynecol 1995, 173:1049-1057.

105. Scott RAH: Anti-cardiolipin antibodies and pre-eclampsia. BJOG 1987, 94:604-605.

106. Salafia CM, Pezzulo JC, Lopez-Zeno JA, Minior VK, Vintzileos AM: Placental pathologic features of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995, 173:1079-1105.

107. Stephenson MD, Ballem PJ, T sang P, Purkiss S, Houlihan E, Enson MH. Treatment of Antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a random pilot total comparing low molecular weight Heparin to unfractionated Heparin. J Obstet Gynacol Can 2004;26:729-34

108. Shannon M. Bates, Ian A. Grear, Jack Hirsh, Jerry S. Ginsberg use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest J 2004; 126:627^14.

109. Tulppala M, Viinikka L, Ylikorkala O: Thromboxane dominance and prostacyclin deficiency in habitual abortion. Lancet 1991, 337:879-881.

110. Vincent T, Rai R, Regan L, Cohen H: Increased thrombin generation in women with recurrent miscarriage. Lancet 1998, 352:116.

111. Yetman DL, Kutteh WH: Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy loss: prevalence of anticardiolipin antibodies compared with other antiphospholipid antibodies. Fertil Steril 1996, 66:540-546.

112. Yasuda M, Takakuwa K, Tokunaga A, Tanaka K: Prospective studies of the association between anticardiolipin antibody and outcome of pregnancy. Obstet Gynecol 1995, 86:555-559.

113. Woodhams J, Candotti G, Shaw R, Kernoff PBA: Changes in coagulation and fibrinolysis during pregnancy: evidence of activation of coagulation preceding spontaneous abortion. Thromb Res 1989, 55:99-107.

114. Walh D.G. Guillemim F. de Maistre E. Perret-Guillaume C. Lecomte T. Thibaut G. Meta-analysis of the risk of venous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus.l998,7(l) 15-22.