Акушерские и перинатальные осложнения у беременных с сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Морохотова Людмила Семеновна

• Морохотова Людмила Семеновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Морохотова Людмила Семеновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Особенности течения беременности и ее исходы у женщин с сахарным диабетом 2 типа (обзор литературы)

1.1. Эпидемиологичексие аспекты

1.2. Роль экстрагенитальной патологии у женщин с сахарным диабетом 2 типа в развитии осложнений беременности

1.3. Роль гипергликемии у женщин с сахарным диабетом 2 типа в развитии осложнений беременности

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика беременных и новорожденных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.2.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. Характеристика акушерско-гинекологического и экстрагенитального анамнеза у беременных с сахарным диабетом 2 типа

3.1. Возрастные группы

3.2. Акушерский анамнез

3.2.1. Исходы предыдущих беременностей

3.2.2. Перинатальные исходы в анамнезе

3.3. Гинекологический анамнез

3.4. Экстрагенитальные заболевания

3.5. Особенности течения сахарного диабета 2 типа

3.5.1. Течение сахарного диабета 2 типа до беременности

3.5.2. Течение сахарного диабета 2 типа во время беременности

ГЛАВА 4. Особенности течения беременности и родов у пациенток с сахарным диабетом 2 типа

4.1. Акушерские осложнения данной беременности

4.2. Факторы риска развития преэклампсии

4.3. Инфекционные осложнения данной беременности

4.4. Динамика массы тела во время беременности

4.5. Лечение акушерских осложнений данной беременности

4.6. Родоразрешение беременных с сахарным диабетом 2 типа

4.6.1. Роды через естественные родовые пути

4.6.2. Оперативное родоразрешение

ГЛАВА 5. Данные лабораторных и инструментальных методов исследования

ГЛАВА 6. Перинатальные исходы у беременных с сахарным диабетом 2 типа

6.1. Осложнения раннего периода адаптации новорожденных

6.2. Факторы, влияющие на развитие ДФ и росто-весовые показатели новорожденных

ГЛАВА 7. Морфологическая характеристика плацент

ГЛАВА 8. Обсуждение полученных результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Алгоритм ведения беременности при сахарном диабете 2 типа

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЬЛ1с - гликированный гемоглобин

АД - артериальное давление

АФП - альфа-фетопротеин

ВПР - врожденные пороки развития

ВПС - врожденный порок сердца

ГАГ - гестационная артериальная гипертензия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГСД - гестационный сахарный диабет

ДДПНП - дистальная диабетическая полинейропатия

ДН - диабетическая нефропатия

ДПП-4 - дипептидилпептидаза-4

ДР - диабетическая ретинопатия

ДЦП - детский церебральный паралич

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВУР - задержка внутриутробного роста плода

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КС - кесарево сечение

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МФН - морфо-функциональная незрелость

НСГ - нейросонография

ОПВ - общая прибавка веса

П - перцентиль

ПВХРД - периферическая витриохориоретинальная дистрофия

ПЛ - плацентарный лактоген

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПП - перинатальное поражение

ППК - плацентарно-плодовый кровоток

ПЭ - преэклампсия

РДС - респираторный дистресс-синдром

СВД - синдром вегето-сосудистой дисфункции

СД - сахарный диабет

СДО - систоло-диастолическое отношение

СДР - синдром дыхательных расстройств

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СЭК - субэпендимальное кровоизлияние

ТГ - триглицериды

ФПК - фето-плацентарный комплекс

ФПН - фето-плацентарная недостаточность

ХАГ - хроническая артериальная гипертензия

ХОБЛ - хронические обструктивные болезни легких

ЦНС - центральная нервная система

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Акушерские и перинатальные осложнения у беременных с сахарным диабетом 2 типа»

Актуальность темы.

Неуклонное возрастание заболеваемости СД 2 типа в общей популяции в более молодом возрасте, повышение и совершенствование качества оказания медицинской специализированной помощи приводит к росту числа беременных женщин среди данного контингента больных. По данным Областного центра «Сахарный диабет и беременность» количество беременных с этой формой диабета за период с 1999 по 2016 год увеличилось в 10 раз и в настоящее время неуклонно возрастает (Гурьева В.М., 2015). Проведенные в последние годы исследования, подтверждают главенствующую роль влияния гипергликемии в развитии эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, являющимися обязательными компонентами в развитии сосудистых осложнений и гипоксии тканей, в том числе и в системе мать-плацента-плод (Федорова М.В., 2001, Балаболкин М.И., 2002, Терехова А.Л., 2015, Lappas M., 2004, Riskin-Mashiah S., 2009). В условиях выраженной ИР возникают изменения физиологических адаптационных механизмов во время беременности, приводящие к различным акушерским и перинатальным осложнениям. Так, при комплексной оценке состояния новорожденных от матерей с СД, в раннем неонатальном периоде доминирующим клиническим синдромом является именно 1111 ЦНС (Демидова И.Ю., 2009, Бабиянц А.Я., 2012, Аксенов А.Н., 2015, Teramo K.A., 2010).

Данные мировой литературы, посвященные проблеме беременности при СД 2 типа, свидетельствуют о том, что акушерские и перинатальные исходы у женщин с СД 2 типа хуже, чем при СД 1 типа (Clausen T.D., 2005, GonzalezGonzalez N.L., 2008, Kuc S., 2011, Groen B., 2013, Sato T., 2014).

В отечественной литературе практически нет работ, анализирующих клинические результаты течения и исходов беременности на фоне СД 2 типа, а данные западных обзоров немногочисленны и разноречивы, в связи с чем, имеет место недостаточная осведомленность практических врачей об этой проблеме. Между тем, несмотря на актуальность, не уточненными остаются данные о

факторах, неблагоприятно влияющих на течение беременности и исходы для плода, и критериях, позволяющих прогнозировать высокий риск возникновения осложнений раннего неонатального периода.

Степень разработанности темы исследования.

Несмотря на проводимые исследования течения беременности при СД 2 типа, описанные, в основном, в зарубежной литературе и носящие сравнительную оценку с другими классификационными типами диабета, многое в установлении факторов риска, причин, приводящих к осложненному течению беременности и раннего неонатального периода, до конца не изучено. Также в настоящее время нет единой точки зрения на тактику ведения и родоразрешения данной категории женщин. Все это требует разработки оптимальных методов ведения беременных с СД 2 типа.

Цель исследования.

Улучшение акушерских и перинатальных исходов у беременных с СД 2 типа путем разработки новых подходов к прогнозированию, диагностике и лечению осложнений гестационного периода.

Задачи исследования.

1. Оценить влияние экстрагенитальных заболеваний, течения беременности на перинатальный исход у женщин с СД 2 типа.

2. Уточнить влияние гипергликемии на развитие акушерских осложнений и перинатальный исход у женщин с СД 2 типа.

3. Определить факторы риска развития преэклампсии при СД 2 типа.

4. Установить наиболее значимые лабораторные показатели и критерии инструментальных методов исследования для прогноза перинатального исхода при СД 2 типа.

5. Выделить факторы, оказывающие влияние на росто-весовые показатели новорожденного при СД 2 типа.

6. Разработать алгоритм ведения беременности при СД 2 типа.

Научная новизна исследования.

На основании изучения акушерско-гинекологического анамнеза, сопутствующей патологии, течения настоящей беременности впервые определены факторы риска развития преэклампсии у беременных с СД 2 типа. Впервые установлены значения лабораторных показателей и кардиотокографии для прогноза перинатального исхода у женщин с СД 2 типа. Впервые доказательно обоснована необходимость достижения целевых показателей гликемии в I и II триместрах беременности при СД 2 типа как профилактика тяжелого течения раннего неонатального периода новорожденных.

Теоретическая и практическая значимость работы.

В результате проведенной работы выявлены факторы риска развития перинатальных и акушерских осложнений, оптимизирован подход к ведению и лечению данного контингента беременных, что в свою очередь позволило улучшить перинатальные исходы.

Методология и методы исследования.

Для реализации поставленной цели и задач ретроспективно обследованы 92 беременные. Исследование проводилось на базе ГБУЗ МО МОНИИАГ за период с 2011 по 2017 гг. В основу деления на группы положен перинатальный исход. I группа - 61 пациентка, ранний неонатальный период у детей данной группы протекал удовлетворительно, без осложнений, II группа - 14 пациенток, состояние новорожденных оценивали как среднетяжелое, III группа - 17 пациенток, дети родились в тяжелом состоянии, ранний неонатальный период характеризовался выраженной дизадаптацией. Объем обследования включал стандартные клинические, лабораторные, ультразвуковые и морфологические методы исследования. У новорожденных выявляли клинические особенности и нарушения процессов ранней неонатальной адаптации, а также проводили анализ неврологического статуса в зависимости от выявленных анатомических и гемодинамических нарушений ЦНС.

Положения, выносимые на защиту.

1. У беременных с СД 2 типа отмечается высокая коморбидность - у 73-х (79%) из них, помимо СД 2 типа, имеется еще два и более хронических заболеваний (ожирение, гипертензивные расстройства, инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих и дыхательных путей, патология органов зрения, щитовидной железы и гепатобилиарной системы).

2. Течение беременности при СД 2 типа сопровождается высокой частотой акушерских и перинатальных осложнений: преэклампсия - в 25% наблюдений, фето-плацентарная недостаточность - в 78,3%, досрочное родоразрешение - в 17%, перинатальное поражение ЦНС - в 35%; кесарево сечение выполнено в 47,8%, причем в половине случаев - по экстренным показаниям.

3. Фактором риска тяжелого течения раннего периода адаптации новорожденных у пациенток с СД 2 типа является наличие хронической артериальной гипертензии и обструктивных заболеваний легких ф<0,05).

4. Достижение целевых показателей гликемии в прегравидарный период, а также в I и II триместрах беременности приводит к снижению частоты акушерских и перинатальных исходов у пациенток с СД 2 типа.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором лично проведен анализ анамнестических данных, клинических наблюдений и результатов исследования за период с 2009 по 2017 годы, а также участие в обследовании, ведении беременности и родоразрешении 92-х пациенток с СД 2 типа. Автором лично проведена формализация и создание баз медицинских данных для последующей статистической обработки, которая также осуществлялась при активном участии автора.

Степень достоверности полученных результатов.

Степень достоверности полученных результатов достигнута за счет математической обработки материала как параметрическими ^-критерий Стьюдента), так и непараметрическими методами (и-критерии Манна-Уитни, Уилкинсона, Колмогорова-Смирнова, Фишера, хи-квадрат). Для статистической обработки также были использованы методы непараметрической статистики при

помощи пакета оригинальных программ, разработанного д.физ-мат.н., в.н.с. ИПМ им. М.В. Келдыша РАН Ю.Б. Котовым (2004). Различия распределений считали достоверными при р<0,05.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации проведена на заседании Учёного Совета Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» 27 июня 2017 года.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение.

Результаты диссертации внедрены в практику и активно используются в акушерских и научно-консультативном отделениях ГБУЗ МО МОНИИАГ, отделении терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ, родовспомогательных и терапевтических учреждениях Московской области. По материалам диссертации издано пособие для врачей Московской области, предназначенное для акушеров-гинекологов, эндокринологов, терапевтов и неонатологов.

Публикации.

Основные положения работы были представлены и обсуждены в рамках VI Всероссийского конгресса эндокринологов (Москва, 2012г.), VI Регионального научного форума "Мать и дитя» (Ростов-на-Дону, 2012г.), XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя» - конференция молодых ученых (Москва, 2012г.), XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2013г.), научной конференции с международным участием «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2016г.), XVII Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и дитя» - постерный доклад (Москва, 2016г.), V Съезда Российского общества патологоанатомов с международным участием (Челябинск, 2017г.), III Всероссийского эндокринологического конгресса с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2017г.), VI Общероссийского конгресса «Ранние сроки беременности. Проблемы ВРТ» (Москва, 2017г.), Третьей научно-

практической конференции «Экстрагенитальная патология и беременность» (Москва, 2017г.) - доклад.

По результатам выполненных исследований опубликовано 1 5 печатных работ, 5 из них - в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 156 страницах компьютерного текста. Состоит из ведения, обзора литературы, главы с изложением описания клинической характеристики беременных и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, главы с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, алгоритма и списка использованной литературы, включающего 214 источников, из них 124 отечественных и 90 зарубежных. Диссертация содержит 25 таблиц, 24 рисунка, 1 алгоритм ведения беременности при СД 2 типа.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЕЕ ИСХОДЫ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА (Обзор литературы)

1.1. Эпидемиологические аспекты

СД является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний и занимает третье место в мире после сердечно-сосудистой и онкологической патологии. По данным Государственного регистра к 2015г. насчитывается около 4,1 млн. больных с СД, обратившихся в лечебные учреждения, из них - 3,7 млн. с СД 2 типа. К сожалению, это не отражает истинную эпидемиологическую ситуацию в России, так как распространенность заболевания в несколько раз превышает регистрируемую [45].

Основной причиной развития СД 2 типа является дисфункция клеток поджелудочной железы и снижение чувствительности периферических тканей (инсулинорезистентность (ИР)), таких как печени, мышечной, жировой, к действию эндогенного инсулина. Некоторое время ИР носит компенсаторный характер, вследствие развивающейся гиперинсулинемии, и, направлена на поддержание нормального метаболизма глюкозы. Длительная гипергликемия и, связанная с ней, глюкозотоксичность приводят к формированию эндотелиальной дисфункции и развитию трофических изменений в тканях-мишенях на микроциркуляторном уровне, а также в системе капилляров и магистральных сосудах. Развивается спазм периферических сосудов и гипоксия тканей, что способствует активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и фофолипазы. В результате этого образуются свободные токсичные радикалы с повреждением клеточных мембран. Возникшая гиперлипидемия приводит к выраженным структурно-функциональным изменениям клеточных мембран. Считается, что именно эндотелиальная дисфункция, характерная для СД 2 типа, является центральным звеном в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), поражения почек, а также формировании макро- и микрососудистых осложнений диабета [14, 47, 48, 104, 111].

СД 2 типа обычно развивается у лиц старше 35 лет, но в последнее время имеется тенденция к увеличению заболеваемости в более молодом, детородном, возрасте. В связи с этим, отмечается рост числа беременных с данным типом диабета. С другой стороны, это связано с расширением показаний к сохранению беременности у таких больных [104, 67].

Проблема исхода беременности при СД существовала всегда, но беременность при СД 2 типа особенно привлекает внимание медицинского сообщества, так как сочетание данной патологии с беременностью является прогностически неблагоприятным как для матери, так и для плода, а частота акушерских и перинатальных осложнений в 3-4 раза превышает общепопуляционные [116]. Если сравнивать исходы беременности у женщин с СД 1 типа, то многие исследования показывают аналогичные результаты или даже хуже у беременных с СД 2 типа (таблица № 1).

Таблица № 1. Сравнительная характеристика осложнений и исходов беременности на фоне СД 2 типа, СД 1 типа и в общей популяции

№ Осложнения беременности СД 2 типа СД 1 типа Популяция

1. Самопроизвольные аборты 8,8-13,6% 7,3-30% 15-16%

2. Угроза прерывания беременности 36-43,2% 13,4-64% 10-20%

3. Фето-плацентарная недостаточность 36-64% 53,1-100% 12%

4. Многоводие 18,0-28% 20,5-29,1% 15%

5. Маловодие нет данных нет данных 0,3-5,5%

6. Преэклампсия 6,5-12,1% 3,2-62% 2,7-4%

7. Преждевременные роды 12,7-31% 14,9-39,4% 4,7-17,3%

8. Кесарево сечение 36-82,6% 43,3-64,1% 6-20%

9. ПП ЦНС 23,6-37% до 100% 18-25%

10. ЗВУР и гипотрофия 2-16,7% 2,9-11,7% 3-10%

11. Макросомия (масса тела при рождении > 4000г или > 90%о с учетом срока гестации) 7,9-56% 17,5-51% 2-20%

12. Диабетическая фетопатия 37,7-47% 69-85,5% -

13. Асфиксия в родах 9,8-16,2% 20,1-20,4% 18%

14. РДС 7,6-20% 9,2-23% 2%

15. Неонатальная гипогликемия 26,1% 9,1-32,8% 8%

16. Неонатальная гипербилирубинемия 13,5-37,0% 12,2-42,5% 22%

17. Неонатальная полицитемия 2,1% 1,9% нет данных

18. Неонатальная гипокальциемия 2,2-4,3% 0,8-5,7% нет данных

19. Родовая травма 5,5-7,6% 5,5% 1-4%

20. Перинатальная смертность 1,1-9,9% 1,7-8,1% 0,7%

21. Врожденные пороки развития 4,1-16,9% 1,0-12% 1,2-3%

Примечание: [по данным научной литературы - 10, 12, 33, 38, 39, 49, 58, 69, 99, 134, 137, 139, 141, 146, 154, 157, 166, 168, 184, 187, 202, 203, 206, 207].

1.2. Роль экстрагенитальной патологии у женщин с СД 2 типа в развитии осложнений беременности

В основном развитие осложнений обусловлено отсутствием планирования беременности и предгравидарной подготовки, а также поздним обращением за акушерской помощью, что неразрывно связано с наступлением беременности на фоне несовершенного гликемического контроля [180, 198]. Поскольку у женщин с СД 2 типа имеются различные нарушения репродуктивной системы (нерегулярный менструальный цикл, бесплодие и др.), то о наступлении беременности они часто не подозревают. Поэтому часто имеет место запоздалая диагностика беременности [90, 143]. Зачастую, к моменту наступления беременности СД 2 типа остаётся не диагностированным. Зачатие происходит в условиях выраженной ИР и эндотелиальной дисфункции, на фоне имеющейся различной экстрагенитальной патологии, по поводу которой должного лечения у данного контингента больных могло не проводиться. Таким образом, для беременных с СД 2 типа характерна коморбидность. Большая часть из них на момент наступления беременности, помимо самого диабета, имеет одно и более экстрагенитальных заболеваний (ХАГ, ожирение, заболевания щитовидной железы, инфекции мочевыделительной и дыхательной систем) [4, 73, 111].

ХАГ существенно отягощает течение беременности, особенно при сопутствующем поражении почек у женщин с СД 2 типа, может стать фоном для развития ПЭ и ФПН [29, 106, 176, 199]. В шведском исследовании /ейеМгат и др. (2005) сообщили, что хронические гипертензивные расстройства являются независимым фактором риска ПЭ [213]. Неблагоприятным в отношении развития ФПН и досрочного родоразрешения является снижение частоты сердечных сокращений относительно диастолического артериального давления [36]. А ряд используемых гипотензивных препаратов, в частности атенолол, могут приводить к развитию ЗВУР [51, 105, 132, 171].

Наличие хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) также может способствовать развитию ЗВУР, церебральной ишемии, за счет возникающего внутриутробного эндотоксикоза [32, 115].

Для женщин с СД во время беременности характерно обострение хронической патологии мочевыделительной системы (пиелонефрита), при чем, часто это обострение протекает в латентной форме, в 40-60% случаев имеет место присоединение ПЭ, что требует досрочного родоразрешения [84, 122]. Снижение иммунологической реактивности и глюкозурия создают благоприятные условия для развития бессимптомной бактериурии [53, 108].

Ожирение само по себе, независимо от беременности, вызывает состояние резистентности к инсулину, которое при наступлении беременности усугубляется. Для пациенток с СД 2 типа и ожирением характерны дислипопротеидемия, особенно гипертриглицеридемия, поскольку избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию липропротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) в печени. Считается, что высокие уровни триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛПОНП напрямую связаны с гипергликемией [47] и ассоциируются с повышенным риском развития ПЭ [121].

Хорошо известно, что исходный вес женщины и общая прибавка веса (ОПВ) во время беременности является важным фактором, определяющим характер течения беременности и родов, степень риска развития осложнений и вес новорожденного. Ожирение [24, 55] и основная прибавка в весе на начальных

сроках беременности [127, 199] доказано увеличивает риск развития ПЭ. Как показало одно исследование, даже избыточная масса тела у беременных с

Л

исходным ИМТ 26-29,9 кг/м коррелирует с более частым развитием ПЭ и ГАГ [128]. В литературе имеются единичные сообщения о влиянии исходного ИМТ на перинатальные исходы у женщин с СД 2. Clausen T.D. и соавт. (2005) не выявили статистически значимых ассоциаций [134]. В другом исследовании были

Л

обнаружены корреляции между исходным ИМТ более 33 кг/м и рождением детей с признаками макросомии [149].

Ожирение также может привести и к функциональным нарушениям в фетоплацентарной системе за счет повышенного ПОЛ и увеличенной продукции свободных радикалов. Некоторые из них оказывают цитотоксическое действие, проявляющееся повреждением мембран эритроцитов, агрегацией тромбоцитов и тромбообразованием. Впоследствии происходят структурные изменения сосудистой стенки и плаценты, что ведет к нарушению ее функции и гипотрофии плода [56].

Чрезмерная прибавка веса за беременность, независимо от наличия ожирения, приводит к увеличению рождения детей с признаками макросомии [23, 177]. Авторы использовали нормативы прибавки веса для беременных, разработанные в Институте медицины США в 2009 году. Ниже приведены рекомендации (таблица № 2) с допустимо возможной прибавкой веса, позволяющей снизить частоту акушерских и перинатальных осложнений, в том числе рождение детей с макросомией. В их основу положен предгравидарный ИМТ, рассчитанный по формуле Кеттле, для женщин с нормальным весом и нарушением жирового обмена [192].

Таблица № 2. Рекомендации для прибавки веса во время беременности

№ Прегестационный ИМТ, кг/м Прибавка веса за беременность, кг

1. Недостаточная масса тела < 18,5 12,5 - 18

2. Нормальная масса тела 18,5-24,9 11,5 - 16

3. Избыточная масса тела 25,0-29,9 7 - 11,5

4. Ожирение > 30,0 5 - 9

Имеются единичные сообщения об увеличении частоты кесарева сечения (КС), преждевременных родов и рождения детей с макросомией у женщин с СД 2 типа при ОПВ в течение беременности, превышающей предложенные нормативы [212]. Однако данные рекомендации не учитывают нарушения углеводного обмена, особенности питания и физическую активность, и уж тем более, наличие отеков, вызванных беременностью.

В отечественной литературе для беременных с ГСД были предложены более строгие рекомендации. Прибавка массы тела в среднем должна составлять 10 кг, а у беременных с ожирением - не превышать 7 кг за всю беременность. Можно полагать, что данные нормативы могут быть применимы и для беременных с прегестационным СД 2 типа. Для достижения этих целей у беременных с СД 2 типа и ожирением необходимо соблюдение диеты со снижением суточной калорийности рациона, а также частые и дробные приемы пищи с низким и средним гликемическим индексом продуктов, направленные на предупреждение постпрандиальной гипергликемии [9, 116].

Часто у женщин с СД 2 типа и ожирением наблюдаются нарушения менструальной функции, бесплодие [127]. И не догадываясь о наступлении беременности, пациентки продолжают принимать пероральные противодиабетические препараты. В нашей стране их применение во время беременности запрещено из-за имеющегося риска тератогенного и фетотоксического действия [44]. Ко всему прочему, они практически никогда не обеспечивают эффективного достижения целевых уровней гликемии [35]. Тем не менее, данные рандомизированных клинических испытаний, подтверждающие эти опасения разноречивы.

По мнению большинства авторов, имеющиеся в настоящее время данные, позволяют утверждать, что производные сульфонилмочевины (глибурид) и бигуаниды (метформин) при использовании в рекомендованных дозах у беременных с СД 2 типа в I триместре не являются тератогенными по отношению к человеку [156]. В исследованиях было показано, что у женщин, принимающих

метформин в течение всей беременности, частота ПЭ, ВПР у плода и перинатальных осложнений, в том числе и перинатальной смертности, не превышали таковую у пациенток группы контроля, получающих инсулин [144, 159]. Также не обнаружено связи между врожденными аномалиями у плода и лечением глибуридом в I триместре (Towner D., 1995). С целью контроля углеводного обмена эти препараты даже рекомендованы как безопасный способ лечения у беременных с ГСД, являющийся альтернативой инсулину [158]. Более того, Simmons D., Walters B.N.J et al (2004) сообщают о положительном влиянии метформина на течение и исходы беременности у женщин с СД 2 типа, ожирением и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [147]. Данные о других противодиабетических препаратах либо отсутствуют, либо недостаточны для выводов. Однако, учитывая высокую проницаемость фетоплацентарного барьера для метформина, нельзя исключить его роль в задержке закрытия нервной трубки, также он способствует гиперплазии Р-клеток поджелудочной железы и гиперинсулинемии у плода, а глибурид может усиливать метаболический ацидоз [96, 118, 174].

Многие авторы утверждают, что одним из основных механизмов диабетической эмбриопатии является сам прегестационный СД [146, 147]. Механизм полностью не изучен, но исследования на животных моделях показали, что при СД происходит усиление окислительных процессов в организме. В результате нарушается регуляция экспрессии генов, что запускает избыточный апоптоз в органах-мишенях. В конечном итоге это приводит к развитию дефектов [Viana M. и соавт., 2000, 2003].

1.3. Роль гипергликемии у женщин с СД 2 типа в развитии осложнений беременности

В последнее время особое внимание уделяется изучению гипергликемии, которая обуславливает возникновение различных осложнений беременности, в том числе и формирование ВПР [161, 166].

ВПР прямопропорционально связаны с гипергликемией и плохим гликемическим контролем. Установлена взаимосвязь возникновения ВПР и гипергликемии у женщин с СД в периконцепционный период: более высокая концентрация HbA1c в течение I триместра беременности определяла повышенный риск развития ВПР [167, 195]. Так уровень HbA1c до 16 недель гестации более 9,3%, является прогностически неблагоприятным [210], а уровень HgA1c более 10,1% - статистически значимым в выявлении ВПР [155]. Schaefer-Graf U.M. обнаружил пороговые значения гликемии в отношении повышенного риска ВПР: при уровне глюкозы натощак в I триместре 9,2 ммоль/л развиваются множественные аномалии у плода, при уровне гликемии 7,8 ммоль/л выявлены изолированные пороки развития, а при гликемии 6,4 ммоль/л пороков выявлено не было [200].

Имеются разноречивые данные в отношении частоты формирования ВПР у плода среди беременных с СД 1 типа и СД 2 типа. В ходе многоцентрового исследования были получены результаты, указывающие на значительное превышение частоты врожденных дефектов у женщин с СД 1 типа (5,9%), по сравнению с женщинами с СД 2 типа (2,0%) [190]. Другие исследования показали, противоположное: врожденные аномалии достоверно чаще встречались у беременных с СД 2 типа (12,3% против 4,4% у женщин с СД 1 типа) [134]. Кроме того, ВПР являются одной из самых частых причин перинатальной смертности у беременных с СД 2 типа [168, 182].

Отрицательное влияние гипергликемии до зачатия и на протяжении I триместра беременности связано с ее токсическим воздействием на эмбрион, приводящим к различным эмбриопатиям и увеличению частоты самопроизвольных абортов [33, 166]. Планирование беременности и поддержание целевых показателей гликемии на этом этапе позволяет снизить частоту данных осложнений беременности [137, 161, 189].

Давно известна роль влияния гипергликемии на развитие диабетической фетопатии (ДФ), но до сих пор нет единого мнения о сроках наибольшего ее влияния, определяющих формирование данного осложнения. Все исследования в

этой области проводили среди беременных с СД без уточнения типа по классификации.

Наиболее изучаемым признаком по данным литературы считается макросомия. Одни авторы считают, что ее развитие является следствием гипергликемии натощак. Так, в одном ретроспективном исследовании было выявлено, что при увеличении уровня гликемии натощак в I триместре от 4,2 до 5,8 ммоль/л, частота развития макросомии увеличилась с 7,9% до 19,4% [196]. В другом исследовании получена положительная корреляция между тощаковой гипергликемией в III триместре беременности и массой новорожденного [145]. В любом случае, даже незначительные изменения гликемии натощак после ночного голодания могут оказывать огромное влияние на фетальную гиперинсулинемию и рост плода. Другие исследователи считают, что развитие макросомии более тесно связано с постпрандиальной гипергликемией в III триместре [46, 139, 185], а увеличение показателя HbAlc хотя бы на 1% в эти сроки беременности повышает риск развития макросомии более чем в три раза [113].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морохотова Людмила Семеновна, 2018 год

- 34 с.

112. Терехова Н.В. Клинико-морфологические аспекты плацентарной недостаточности при сахарном диабете / Терехова Н.В. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва. -1999г. - 24 с.

113. Толмачева М.Р. Ошибки ведения ранних сроков беременности у пациенток с сахарным диабетом на догоспитальном этапе / Толмачева М.Р.,

Кудлай И.С., Кудинов М.Н. и др. // Электронное периодическое издание «Научный вестник здравоохранения Кубани» - vestnik.kkb2-kuban.ru. - 8 с.

114. Ушакова Г.А. Современные подходы к оценке сердечного ритма плода (обзор литературы) / Ушакова Г.А., Петрич Л.Н. // Мать и дитя в Кузбассе. -2016. - № 1 (64). - С. 14-21.

115. Фадеева Н.И. Экстрагенитальные заболевания у пациенток, досрочно родоразрешенных по поводу преэклампсии и/или задержки роста плода / Фадеева Н.И., Бурякова С.И., Белинина А.А. // Казанский медицинский журнал. - 2014. - № 5 (95). - С. 636-641.

116. Федорова М.В. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия / Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. // М.: Медицина, 2001. - 288 с.

117. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений / Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. // Практическое руководство для врачей. -Санкт-Петербург: «Элби СПб», 2002. - С. 353.

118. Чернов Д. Диабет и беременность: обзор западных клинических рекомендаций. 118 с.

119. Чернявская Л.В. Современные представления о течении беременности, осложненной пиелонефритом / Чернявская Л.В., Никольская И.Г., Новикова С.В., Микаелян А.В. // Научно-практический медицинский журнал «Российский вестник акушера-гинеколога». - 2009. - Том 9. - № 5. - С. 30-34.

120. Чулков В.С. Прогностическое значение гипергомоцистеинемии у беременных с хронической артериальной гипертензией / Чулков В.С., Вереина Н.К., Синицын С.П. // Научно-практический медицинский журнал «Артериальная гипертензия». - 2011. - № 4 (17). - С. 379-383.

121. Чухарева Н.А. Беременность и три основные проблемы современных женщин: ожирение, диабет и артериальная гипертензия (в помощь практикующему врачу) / Чухарева Н.А., Рунихина Н.К., Клименченко Н.И. // Consilium medicum. - 2014. - Том 16. - № 6. - С. 5-8.

122. Шехтман М.М. Акушерская нефрология / Шехтман М.М. // М.: Триада-Х, 2000. - 256 с.

123. Шлейсснер Э. Гипертензивные заболевания во время беременности и преэклампсия / Шлейсснер Э. // Вятский медицинский вестник. - 2010. - № 3. -14 с.

124. Эсмурзиева З.И. Состояние здоровья детей от матерей, больных сахарным диабетом / Эсмурзиева З.И., Кузьменко Л.Г. // Здоровье и образование в XXI веке. - 2014. - № 1 (16). - 8 с.

125. Aranda N. Predictors of haemoconcentration at delivery: association with low birth weight / Aranda N., Ribot B., Viteri F., Cavalle P., Arija V. // European journal of Nutrition. 2013; 52 (6): 1631-1639.

126. Bainbridge S.A. Direct placental effects of cigarette smoke protect women from pre-eclampsia: the specific roles of carbon monoxide and antioxidant systems in the placenta / Bainbridge S.A., Sidle E.H., Smith G.N. // Medical hypotheses. 2005; 64 (1): 17-27.

127. Becker T. Maternal obesity and the risk of placental vascular disease / Becker T., Vermeulen M.J., Wyatt P.R. // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2008; 30 (12): 11321136.

128. Belogolovkin V. The effect of low body mass index on the development of gestational hypertension and preeclampsia / Belogolovkin V., Eddleman K.A., Malone F.D., Sullivan L., Ball R.H., Nyberg D.A., et al. // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2007; 20 (7): 509-513.

129. Ben-Haroush A. The postprandial glucose profile in the diabetic pregnancy / Ben-Haroush A., Yogev Y., Chen R., Rosenn B., Hod M., Langer O. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004; 191 (2): 576-581.

130. Bilano V.L. Risk factors of pre-eclampsia/eclampsia and its adverse outcomes in low - and middle-income countries: A WHO secondary analysis / Bilano V.L., Ota E., Ganchimeg T., Mori R., Souza J.P. // PLoS ONE. 2014; 9 (3): e91198.

131. Buhling K.J. Optimal timing for postprandial glucose measurement in pregnant women with diabetes and a non-diabetic pregnant population evaluated by the

Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) / Buhling K.J., Winkel T., Wolf C., Kurzidim B., Mahmoudi M., Wohlfarth K., et al. // Journal of Perinatal Medicine. 2005; 33 (2): 125-131.

132. Butters L. Atenolol in essential hypertension during pregnancy / Butters L., Kennedy S., Rubin P.C. // BMJ. 1990; 301: 587.

133. Changa Y.S. Effect of hyperglycemia on brain cell membrane function and energy metabolism during hypoxia-ischemia in newborn piglets / Changa Y.S., Parka W.S., Leea M., Kimb K.S., Shinc S.M., Choid J.H. // Brain Research. 1998; 798 (12): 271-280.

134. Clausen T.D. Poor pregnancy outcome in women with type 2 diabetes / Clausen T.D., Mathiesen E., Ekbom P., Hellmuth E., Mandrup-Poulsen T., Damm P. // Diabetes Care. 2005; 28 (2): 323-328.

135. Cohenab A.L. The association of circulating angiogenic factors and HbA1c with the risk of preeclampsia in women with preexisting diabetes / Cohenab A.L., Wenger J.B., James-Todd T., Lamparello B.M., et al. // Hypertension in Pregnancy. 2014; 33 (1): 81-92.

136. Cundy T. Hypertensive disorders of pregnancy in women with Type 1 and Type 2 diabetes / Cundy T., Slee F., Gamble G., Neale L. // Diabet Med. 2002; 19: 482-489.

137. Cyganek K. Glycemic control and pregnancy outcomes in women with type 2 diabetes from Poland. The impact of pregnancy planning and a comparison with type 1 diabetes subjects / Cyganek K., Hebda-Szydlo A., Skupien J., et al. // Endocrine. 2011; 40 (2): 243-249.

138. Demirci O. Serum lipids level assessed in early pregnancy and risk of preeclampsia / Demirci O., Tugrul A.S., Dolgun N., Sozen H., Eren S. // Journal of Obstetrics and Gynaecology Researh. 2011; 37 (10): 1427-1432.

139. De Valk H.W. Pregnancy outcome in Type 2 diabetes mellitus: a retrospective analysis from the Netherlands / De Valk H.W., Van Nieuwaal N.H.G., Visser G.H.A. // Rev Diabet Stud. 2006; 3 (3): 134-142.

140. Duckitt K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies / Duckitt K., Harrington D. // BMJ. 2005; 330: 565.

141. Dunne F. Pregnancy in women with Type 2 diabetes: 12 years outcome data 1990-2002 / Dunne F., Brydon P., Smith K., Gee H. // Diabetic Medicine. 2003; 20 (9): 734-738.

142. Dunne F. Type 2 diabetes and pregnancy / Dunne F. // Seminars in Fetal and Neonatal. 2005; 10 (4): 333-339.

143. Dunne F.P. Atlantic dip: pregnancy outcomes for women with type 1 and type 2 diabetes / Dunne F.P., Avalos G., Durkan M., Mitchell Y., et al. // Irish Medical Journal. 2012; 105 (5): 6-9.

144. Feig D.S. Oral antidiabetic agents in pregnancy and lactation: a paradigm shift? / Feig D.S., Briggs G.G., Koren G. // Ann Pharmacother. 2007; 41(7): 1174-80.

145. Fraser R. Third trimester maternal glucose levels from diurnal profiles in nondiabetic pregnancies: correlation with sonographic parameters of fetal growth / Fraser R. // Diabetes care. 2002; 25 (6): 1104.

146. Gabbay-Benziv R. Birth defects in pregestational diabetes: Defect range, glycemic threshold and pathogenesis / Gabbay-Benziv R., Reece E.A., Wang F., Yang P. // World Journal of Diabetes. 2015; 6 (3): 481-488.

147. Galindo A. Outcome of fetuses in women with pregestational diabetes mellitus / Galindo A., Burguillo A.G., Azriel S., Fuente Pde L. // J Perinat Med. 2006; 34: 323-331.

148. Gilman S.E. Maternal smoking during pregnancy and children's cognitive and physical development: a causal risk factor? / Gilman S.E., Gardener H., Buka S.L. // American Journal of Epidemiology. 2008; 168 (5): 522-531.

149. Gonzalez-Gonzalez N.L. Factors influencing pregnancy outcome in women with type 2 versus type 1 diabetes mellitus / Gonzalez-Gonzalez N.L., Ramirez O., Mozas J., Melchor J., et al. // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2008; 87 (1): 43-49.

150. Graatsma M. Monitoring of fetal heart rate and uterine activity / Graatsma M. // Amsterdam, 2010; 152 pages.

151. Graatsma E.M. Glycaemic control throughout pregnancy in women with type 1 diabetes. Monitoring of fetal heart rate and uterine activity / Graatsma E.M., De Valk H.W., Kerssen A., Visser G.H.A. // Amsterdam, 2010: 55-64.

152. Graatsma E.M. Maternal Body Mass Index does not affect performance of fetal electrocardiography / Graatsma E.M., Miller J., Mulder E.J.H., Harman C., Baschat

A.A., Visser G.H.A. // American Journal of Perinatology. 2010; 27 (7): 573-7.

153. Graatsma E.M. Average acceleration and deceleration capacity of fetal heart rate in normal pregnancy and in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction / Graatsma E.M., Mulder E.J.H., Lobmaier S.M., et al. // The Journal of Maternal - Fetal and Neonatal Medicine. 2012; 25 (12): 2517-2522.

154. Groen B. Similar adverse pregnancy outcome in native and nonnative dutch women with pregestational Type 2 diabetes: a multicentre retrospective study / Groen

B., Links T.P., van den Berg P.P. et al. // ISRN «Obstetrics and Gynecology». 2013; Article ID 361435, 7 pages.

155. Hanson U. Relationship between haemoglobin A1c in early type 1 (insulin-dependent) diabetic pregnancy and the occurrence of spontaneous abortion and fetal malformation in Sweden / Hanson U., Persson B., Thunell S. // Diabetologia. 1990; 33: 100-104.

156. Hawthorne G. Metformin use and diabetic pregnancy - has its time come? / Hawthorne G. // Diabetic Medicine. 2006; 23 (3): 223-227.

157. Hillman N. Is pregnancy outcome worse in Type 2 than in Type 1 diabetic women? / Hillman N., Herranz L., Vaquero P.M., Villarroel A., Fernandez A., Pallardo L.F. // Diabetes Care. 2006; 29 (11): 2557-2558.

158. Hod M. The international federation of gynecology and obstetrics (FIGO) initiative on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for diagnosis, management, and care / Hod M., Kapur A., Sacks D.A., et al. // Int J Gynaecol Obstet. 2015; 131 (3): S173-211.

159. Hughes R.C. Pregnancy in women with Type 2 diabetes: who takes metformin and what is the outcome? / Hughes R.C., Rowan J.A. // Diabet Med. 2006; 23 (3): 318-322.

160. Iafusco D. Use of real time continuous glucose monitoring and intravenous insulin in type 1 diabetic mothers to prevent respiratory distress and hypoglycaemia in infants / Iafusco D., Stoppoloni F., Salvia G., Vernetti G., Passaro P., Petrovski G., Prisco F. // BMC Pregnancy and Childbirth. 2008; 8: 23.

161. Inkster M.E. Poor glycated haemoglobin control and adverse pregnancy outcomes in type 1 and type 2 diabetes mellitus: systematic review of observational studies / Inkster M.E., Fahey T.P., Donnan P.T., Leese G.P., Mires G.J., Murphy D.J. // BMC Pregnancy Childbirth. 2006; 6: 30.

162. Innes K.E. Relative glucose tolerance and subsequent development of hypertension in pregnancy / Innes K.E., Wimsatt J.H., McDuffie R. // Obstetrics & Gynecology. 2001; 97 (6): 905-910.

163. Irfan S. Effect of pregnancy on diabetic nephropathy and retinopathy / Irfan S., Arain T.M., Shaukat A., Shahid A. // Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan. 2004; 14 (2): 75-78.

164. Khoigani M.G. The relationship of hemoglobin and hematocrit in the first and second half of pregnancy with pregnancy outcome / Khoigani M.G., Goli S., HasanZadeh A. // Iranian journal of nursing Midwifery Res. 2012; 17 (2): 165-170.

165. Khosrowbeygi A. Positive correlation between serum levels of adiponectin and homocysteine in pre-eclampsia / Khosrowbeygi A., Ahmadvand H. // Journal of Obstetrics and Gynaecology Researh. 2013; 39 (3): 641-646.

166. Kitzmiller J.L. Management of preexisting diabetes and pregnancy / Kitzmiller J.L., Block J.M., Brown F.M., Catalano P.M., Conway D.L., Coustan D.R. et al. // Diabetes Care. 2008; 31 (5): 1060-1079.

167. Kotori V.M. Perinatal outcome and frequency of congenital malformations in pregnancy complicated with diabetes Type 1 and Type 2 / Kotori V.M., Ivanisevic M., Delmis J. // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. 2016; 6 (2): 122-128.

168. Kozek E. Charakterystyka przebiegu ciazy w cukrzycy typu 2. Analiza porownawcza z cukrzyca typu 1 / Kozek E., Sieradzki J., Hebda-Szydto A., Sutkowska A., Wojcik J., Cyganek K., Kaim I. // Diabetologia Praktyczna. 2005; 6 (6): 299-306.

169. Kuc S. Prediction of macrosomia at birth in type-1 and 2 diabetic pregnancies with biomarkers of early placentation / Kuc S., Wortelboer E.J., Koster M.P.H., De Valk H.W., Schielen P.C.J.I., Visser G.H.A. // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2011; 118 (6): 748-754.

170. Lappas M. Release of proinflammatory cytokines and 8-isoprostane from placenta, adipose tissue, and skeletal muscle from normal pregnant women and women with gestational diabetes mellitus / Lappas M., Permezel M., Rice G.E. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004; 89 (11): 5627-5633.

171. Lindheimer M.D. ASH position paper: hypertension in pregnancy / Lindheimer M.D., Taler S.J., Cunningham F.G. // The Journal of Clinical Hypertension. 2009; 11 (4): 214-225.

172. Lubchenco L.O. Incidence of hypoglycemia in newborn infants classified by birth weight and gestational age / Lubchenco L.O., Bard H. //Pediatrics. 1971; 47 (5).

173. Lykke J.A. Hypertensive pregnancy disorders and subsequent cardiovascular morbidity and Type 2 diabetes mellitus in the mother / Lykke J.A., Langhoff-Roos J., Sibai B.M., Funai E.F., Triche E.W., Paidas M.J. // Hypertension. 2009; 53: 944-951.

174. Macintosh M.C.M. Perinatal mortality and congenital anomalies in babies of women with type 1 or type 2 diabetes in England, Wales, and Northern Ireland: population based study / Macintosh M.C.M., Fleming K.M., Bailey J.A., Doyle P., Modder J., Acolet D., Golightly S., Miller A. // BMJ. 2006; 333: 177.

175. Magnussen E.B. Prepregnancy cardiovascular risk factors as predictors of preeclampsia: population based cohort study / Magnussen E.B., Vatten L.J., Lund-Nilsen T.I., Salvesen K.A., Smith G.D., Romundstad P.R. // BMJ. 2007; 335: 978.

176. Mathiesen E.R. Obstetric nephrology: pregnancy in women with diabetic nephropathy - the role of antihypertensive treatment / Mathiesen E.R., Ringholm L., Feldt-Rasmussen B., Clausen P., Damm P. // CJASN. 2012; 7 (12): 2081-2088.

177. Mbu R.E. Effects of gestational weight gain on the outcome of labor at the Yaounde central hospital maternity, Cameroon / Mbu R.E., Fouedjio H.J., Tabot M., Fouelifack F.Y., Tumasang F.N., Tonye R.N., Leke R.J.I. // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. 2013; 3: 648-652.

178. McElduff A. The Australasian Diabetes in Pregnancy Society consensus guidelines for the management of type 1 and type 2 diabetes in relation to pregnancy / McElduff A., Cheung N.W., McIntyre H.D., Lagstrom J.A., et al. // Medical journal of Australasian. 2005; 183 (7): 373-377.

179. McIntyre H.D. Pregnancy in type 2 diabetes mellitus-problems & promises / McIntyre H.D., Thomae M.K., Wong S.F., Idris N., Callaway L.K. // Current Diabetes Reviews. 2009; 5 (3): 190-200.

180. Memon F.P. Fetal outcome in diabetic pregnant mothers at Isra Univeristy Hospital / Memon F.P., Lakho N., Noonari F. // Medical Channel. 2012; 44-47.

181. Mimouni F.B. Neonatal management of the infant of diabetic mother / Mimouni F.B., Mimouni G., Bental Y.A. // Open Access Journals Pediatrics & Therapeutics. 2013; 4 (1): 186. doi:10.4172/2161-0665.1000186.

182. Mohsin F. Neonatal management of pregnancy complicated by diabetes / Mohsin F., Khan S., Baki A., Zabeen B., Azad K. // J Pak Med Assoc. 2016; 1: 8184.

183. Mund M. Smoking and pregnancy - a review on the first major environmental risk factor of the unborn / Mund M., Louwen F., Klingelhoefer D., Gerber A. // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2013; 10 (12): 6485-6499.

184. Murphy H.R. Changes in the glycemic profiles of women with Type 1 and Type 2 diabetes during pregnancy / Murphy H.R., Rayman G., Duffield K., Lewis K.S., Kelly S., Johal B., Fowler D., Temple R.C. // Diabetes Care. November 2007; 30 (11): 2785-2791.

185. Murphy H.R. Effectiveness of continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: randomised clinical trial / Murphy H.R., Rayman G., Lewis K., Kelly S., Johal B., Duffield K., Fowler D., et al. // BMJ 2008; 337: a1680.

186. Murthy E.K. Diabetes and pregnancy / Murthy E.K., Pavlic-Renar I., Metelko Z. // Diabetologia Croatica. 2002; 31 (3): 131-146.

187. Negrato C.A. Adverse pregnancy outcomes in women with diabetes / Negrato C.A., Mattar R., Gomes M.B. // Diabetology & Metabolic Syndrome. 2012; 4: 41.

188. North R.A. Clinical risk prediction for pre-eclampsia in nulliparous women: development of model in international prospective cohort / North R.A., McCowan L.M.E., Dekker G.A., Poston L., Chan E.H.Y., et al. // BMJ. 2011; 342: d1875.

189. Pearson D.W. Scottish Diabetes in Pregnancy Study Group. The relationship between pre-pregnancy care and early pregnancy loss, major congenital anomaly or perinatal death in type 1 diabetes mellitus / Pearson D.W., Kernaghan D., Lee R., Penney G.C. // Brit J Obstet Gynaecol. 2007; 114: 104-107.

190. Peticca P. Pregnancy outcomes in diabetes subtypes: how do they compare? A province-based study of Ontario, 2005-2006 / Peticca P., Keely E.J., Walker M.C., Yang Q., Bottomley J. // J Obstet Gynaecol Can. 2009; 31: 487-496.

191. Rahman M. Outcome of pregnancy among pre-existing Type-2 diabetic women / Rahman M., Islam M.R., Alam U.K., Yesmin K. // IOSR Journal Of Pharmacy. 2014; 4 (12): 24-32.

192. Rasmussen K.M. Weight gain during pregnancy: reexamining the guidelines. IOM (Institute of Medicine) / Rasmussen K.M., Yaktine A.L. // Washington, DC: The National Academies Press. 2009. - 250 pages.

193. Rasmussen K.L. Progression of diabetic retinopathy during pregnancy in women with type 2 diabetes / Rasmussen K.L., Laugesen C.S., Ringholm L., Vestgaard M., Damm P., Mathiesen E.R. // Diabetologia. 2010; 53 (6): 1076-1083.

194. Rath W. Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen / Rath W., Fischer T. // Deutsches Ärzteblatt. 2009; 106 (45): 733-738.

195. Ray J.G. Preconception care and the risk of congenital anomalies in the offspring of women with diabetes mellitus: a meta-analysis / Ray J.G., O'Brien T.E., Chan W.S. // QJM. 2001; 94: 435-444.

196. Riskin-Mashiah S. First-trimester fasting hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes / Riskin-Mashiah S., Younes G., Damti A., Auslender R. // Diabetes Care. 2009; 32 (9): 1639-1643.

197. Robert M.F. Association between maternal diabetes and the respiratory-distress syndrome in the newborn / Robert M.F., Neff R.K., Hubbell J.P., Taeusch H.W., Avery M.E. // N Engl J Med. 1976; 294: 357-360.

198. Roland J. M. The pregnancies of women with Type 2 diabetes: poor outcomes but opportunities for improvement / Roland J. M., Murphy H. R., Ball V., Northcote-Wright J., Temple R.C. // Diabetic Medicine. 2005; 22 (12): 1774-1777.

199. Sato T. Pregnancy outcomes in women with type 1 and type 2 diabetes mellitus in a retrospective multi-institutional study in Japan / Sato T., Sugiyama T., Kurakata M., Saito M., Sugawara J., et al. // Endocrine Journal. 2014; 61 (8): 759-764.

200. Schaefer-Graf U.M. Patterns of congenital anomalies and relationship to initial maternal fasting glucose levels in pregnancies complicated by type 2 and gestational diabetes / Schaefer-Graf U.M., Buchanan T.A., Xiang A., Songster G., Montoro M., Kjos S.L. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2000; 182 (2): 313-320.

201. Stutchfield P. Antenatal betamethasone and incidence of neonatal respiratory distress after elective caesarean section: pragmatic randomised trial / Stutchfield P., Whitaker R., Russell I. // BMJ. 2005; 331 (24): 662-664.

202. Suhonen L. Glycemic control in diabetic pregnancies: effects on fetal and maternal outcome. / Suhonen L. // Academic dissertation. - Helsinki. - 2009. - 97 pages.

203. Temple R.C. Glycemic control throughout pregnancy and risk of pre-eclampsia in women with type 1 diabetes / Temple R.C., Aldridge V., Stanley K., Murphy H.R. // Brit J Obstet Gynaecol. 2006; 113: 1329-1332.

204. Teramo K. High amniotic fluid erythropoietin levels are associated with an increased frequency of fetal and neonatal morbidity in Type 1 diabetic pregnancies / Teramo K., Kari M.A., Eronen M., Markkanen H., HiilesmaaV. // Diabetologia. 2004; 47: 1695-1703.

205. Teramo K.A. Obstetric problems in diabetic pregnancy - the role of fetal hypoxia / Teramo K.A. // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010; 24 (4): 663-671.

206. Towner D. Congenital malformations in pregnancies complicated by NIDDM: increased risk from poor maternal metabolic control but not from exposure to sulfonylurea drugs / Towner D., Kjos S.L., Leung B., Montoro M.M., Xiang A., Mestman J.H, Buchanan T.A. // Diabetes Care. November 1995; 18 (11): 1446-1451.

207. Uddin M.N. Diabetes mellitus and preeclampsia / Uddin M.N., Beeram M.R., Kuehl T.J. // Medical Journal of Obstetrics and Gynecology. 2013; 1 (3): 1016.

208. Verheijen E.C.J. Outcomes of pregnancies in women with pre-existing type 1 or type 2 diabetes, in an ethnically mixed population / Verheijen E.C.J., Critchley J.A., Whitelaw D.C., Tuffnella D.J. // BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2005; 112 (11): 1500-1503.

209. Vestgaard M. Pregnancy-induced sight-threatening diabetic retinopathy in women with Type 1 diabetes / Vestgaard M., Ringholm L., Laugesen C.S., Rasmussen K.L., et al. // Diabetic Medicine. 2010; 27 (4): 431-435.

210. Wender-Ozegowska E. Threshold values of maternal blood glucose in early diabetic pregnancy - prediction of fetal malformations / Wender-Ozegowska E., Wroblewska K., Zawiejska A., Pietryga M., Szczapa J., Biczysko R. // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2005; 84: 17-25.

211. Wikstrom A.-K. Tobacco use during pregnancy and preeclampsia risk / Wikstrom A.-K., Stephansson O., Cnattingius S. // Hypertension. 2010; 55: 12541259.

212. Yee L.M. Effect of gestational weight gain on perinatal outcomes in women with type 2 diabetes mellitus using the 2009 Institute of Medicine guidelines / Yee L.M., Cheng Y.W., Inturrisi M., Caughey A.B. // Am J Obstet Gynecol. 2011; 205 (3): 257.e1-6.

213. Zetterstrom K. Maternal complications in women with chronic hypertension: a population-based cohort study / Zetterstrom K., Lindeberg S.N., Haglund B., Hanson U. // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2005; 84 (5): 419-424.

214. Zisser H.C. Fetal risk assessment in pregnancies complicated by diabetes mellitus / Zisser H.C., Biersmith M.A., Jovanovic L.B., Yogev Y., et al. // Journal of Diabetes Science and Technology. 2010; 4 (6): 1368-1373.