Алифатические и арилалифатические N-(аминоалкил)амиды. Синтез, свойства и биологическое действие тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Хоанг Дык Куанг

  • Хоанг Дык Куанг
  • кандидат науккандидат наук
  • 2018, Москва
  • Специальность ВАК РФ02.00.03
  • Количество страниц 149
Хоанг Дык Куанг. Алифатические и арилалифатические N-(аминоалкил)амиды. Синтез, свойства и биологическое действие: дис. кандидат наук: 02.00.03 - Органическая химия. Москва. 2018. 149 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Хоанг Дык Куанг

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Методы получения Л-замещенных аминоамидов

1.1.1. Получение аминоамидов введением ацильной группы в молекулу аминов

1.1.2. Получение аминоамидов аминированием амидов

1.1.3. Получение аминоамидов реакцией конденсации

1.2. Фармакологические свойства Л-замещенных аминоамидов

1.2.1. Взаимосвязь действия и структуры

1.2.2. Антиаритмические препараты на основе аминоамидов различной структуры и их классификация

1.2.3. Изучение взаимосвязи антиаритмической активности и структуры

Л—замещенных аминоамидов

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез Л-(аминоалкил)амидов

2.1.1. Синтез Л-(аминоалкил)амидов арилалифатического ряда

2.1.2. Синтез Л-(аминоалкил)амидов с двумя третичными аминогруппами

2.1.3. Синтез Л-(аминоалкил)амидов оксиэтиленового ряда

2.2. Изучение биологического действия Л-(аминоалкил)амидов,

зависимость между строением и биологической активностью

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИТЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Алифатические и арилалифатические N-(аминоалкил)амиды. Синтез, свойства и биологическое действие»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Соединения, содержащие в своей структуре как амидную, так и аминную группы, обладают широким диапазоном биологической активности. Многие из них проявляют антиоксидантные, спазмолитические, седативные, анальгетические, местноанестезирующие, антиаритмические свойства и используются как лекарственные средства. Особое внимание следует уделить соединениям, проявляющим антиаритмическую активность, в связи с тем, что нарушения сердечного ритма наиболее часто являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Возможности практического использования большинства из существующих на данный момент средств для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма, ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов и низкой терапевтической эффективностью при заболеваниях. Таким образом, особенно актуальной является задача по поиску новых малотоксичных и высокоэффективных антиаритмических средств на основе ^-замещенных аминоамидов, которые соответствовали бы современным требованиям, и разработка способов синтеза их новых производных.

Амиды аминокислот к настоящему времени исследованы подробно, тогда как аминоамиды типа моноацилированных полиаминов изучены пока недостаточно. Это особенно относится к аминоамидам с объемным заместителем и гетероатомом в спейсере, соединяющем функциональные группы.

Из этого следует, что разработка доступных препаративных способов синтеза ^-замещенных аминоамидов, а также выявление зависимости между биологическим действием и строением этих соединений являются важной задачей для поиска и создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского Института тонких химических технологий и.м. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО «Московский технологический университет», по теме № 53-329 «Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих алифатических и гетераалифатических соединений для решения проблем экологии и медицины».

Цель работы: разработка направленных препаративных способов получения новых Л-(аминоалкил)амидов, изучение их строения и биологического действия, а также выявление зависимости между структурой и активностью полученных соединений.

Научная новизна:

Разработаны общие принципы получения новых Л-(аминоалкил)амидов с различными заместителями в аминной, амидной группах и спейсере между ними, которые базируются на реакциях ацилирования аминоспиртов, триаминов и амидоэтоксиэтилирования диаминов.

Разработаны эффективные способы получения новых диаминоспиртов арилалифатического ряда, их Л-ацилированных и Л,0-диацилированных производных, основанные на раскрытии оксираннового цикла окиси стирола Л,Л-дизамещенными этилендиаминами с последующим Л- или N,0-ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

Разработан удобный препаративный метод синтеза новых диэтилентриаминов, на основе реакции аминоалкилирования

Л, Л-диалкилэтилендиаминов.

На основе реакции амидоэтоксиэтилирования вторичных этилендиаминов различными амидоэтоксиэтилтозилатами разработан препаративный способ синтеза Л-(аминоалкил)амидов оксиэтиленового ряда.

Среди новых полученных Л-(аминоалкил)амидов выявлены малотоксичные соединения, проявляющие высокую антиаритмическую активность. Установлены закономерности зависимости биологической активности от структуры данных соединений.

Научно-практическая значимость:

1. Разработаны новые доступные способы синтеза Л-(аминоалкил)амидов с различными заместителями в аминной, амидной группах и спейсере, соединяющем функциональные группы. Полученные соединения относятся к ацилированным диаминоспиртам арилалифатического ряда, ацилированным диэтилентриаминам и аминоамидам оксиэтиленового ряда.

2. Предложенные методы позволяют получать с хорошими выходами разнообразные Л-(аминоалкил)амиды, которые могут быть использованы для получения лекарственных препаратов.

3. Получены новые диаминоспирты арилалифатического ряда, Л-замещенные диэтилентриамины и 2-(2-амидоэтокси)этилтозилаты, которые использованы для получения труднодоступных Л-аминоалкиламидов.

4. Синтезированы ранее неизвестные типы Л-(аминоалкил)амидов алифатического и арилалифатического ряда с различными заместителями в аминной и амидной группах и переменной длиной алифатической цепи между ними. Среди новых полученных Л-(аминоалкил)амидов обнаружены малотоксичные соединения, проявляющие высокую антиаритмическую активность.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метод получения диаминоспиртов арилалифатического ряда реакцией раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола Л,Л-дизамещенными этилендиаминами.

2. Препаративный способ синтеза диэтилентриаминов реакцией аминоалкилирования Л,Л-диалкилэтилендиаминов.

3. Модифицированные способы синтеза арилалифатических и алифатических аминоамидов ацилированием диаминоспиртов и диэтилентриаминов.

4. Способ синтеза Л-(аминоалкил)амидов гетераалифатического ряда реакцией амидоэтоксиэтилирования вторичных диаминов 2-(2-амидоэтокси)этилтозилатами.

5. Новые Л-(аминоалкил)амиды с объемным заместителем и гетероатомом в спейсере, соединяющем функциональные группы.

6. Биологическая активность синтезированных Л-(аминоалкил)амидов алифатического, арилалифатического и гетераалифатического рядов и установленные закономерности зависимости биологической активности от структуры данных соединений.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

Функционально замещенные полиамины обладают большой практической значимостью на что указывает обширный объем данных о фармакологических свойствах, существующих на сегодняшний день. Многие из этих соединений потенциально являются биологически активными веществами. В представленном литературном обзоре приведены данные описывающие способы получения и биологическое действие функционально замещенных полиаминов, включающих в свою структуру амидную группу.

1.1. Методы получения ^-замещенных аминоамидов

В настоящее время используемые методы получения Л-замещенных аминоамидов можно разделить на три основных вида, последовательно рассматривающиеся далее.

1.1.1. Получение аминоамидов введением ацильной группы в молекулу аминов

Ацилирование Л-замещенных диаминов является наиболее распространенным способом получения аминоамидов.

^ О ф N

Л,-- JL

тИ-)п R4' -N

Rl R1

Карбоновые кислоты [1], их хлорангидриды, ангидриды, а также эфиры [2, 3] используются в качестве ацилирующих агентов. Реакцию проводят в эфире, бензоле, хлороформе, тетрагидрофуране (THF) или без растворителя.

Серия аминоамидов (6) получена ацилированием соответствующих первичных диаминов кислотами в THF в присутствии этилхлорформиата (ClCOOEt) и N-метилморфолина (NMM) [4]. Выходы аминоамидов составляли 82-88%.

ноЮ

ClCOOEt

имм

N I

Вое

ТНК 12Ь

N

I

Вое

в—Я1

Я1 = Е^ Ви, Вп, руг1<1т-2-у1теАу1

Аналогично, соединения (7а-Ь) были превращены в соответствующие диастереомерные и энантиомерные бис-пролинамиды (9) с выходами 86-88% путем обработки ^защищенных производных пролина S-2 или R-2 в присутствии CЮOOEt / EtзN в ТHF при комнатной температуре [5].

Ацилирование ^замещенного диамина карбоновой кислотой также проводят в присутствии связывающих реагентов изобутилхлорформиата (ШCF) и NMM, выход продукта составил 81%. После подкисления полученного продукта в этилацетате получали гидрохлорид аминоамида (12) оксиэтиленового ряда с выходом 98 % [6].

XXX..«

Н2ы'

N

н

Ы' н

1. ШСБ, ЫММ, 81 %

2. НС1 / ЕЮ Ас, 98 %

Н

.Вое

ЫН

Я

о

г1

МН3С1

Реакции проводят с веществами, активирующими карбоксильную группу (например, дициклогексилкарбодиимид фСС), хотя в качестве ацилирующих агентов также часто используют замещенные ароматические кислоты [7].

Так, с хорошим выходом аминоамиды получали ацилированием 3- и 4-аминопиридинов замещенной бензойной кислотой (13) в присутствии DCC.

О /=\

О

х-О^

осс

Аминоамиды были получены ацилированием соответствующего диамина (16) с помощью ^-Вос-защищенных аминокислот, с использыванием DCC в смеси со вспомогательным нуклеофилом 1-гидроксибензотриазолом (HOBt), с выходами 78-93% [8].

О

но т^ МеО>

МеО

Н

И-Вос

Реакция карбоновой кислоты (19) и 1-метилпиперидин-4-амина (20) была проведена в присутствии 2-(1Н-бензотриазолил-1)-1,1,3,3-тетраметилмочивины гексафторфосфата (НВТи) в ^метил-2-пирролидиноне (NMP). Выход составил 88% [9].

Индол-2-карбамиды (24) с выходом 80-85% были получены при ацилировании диаминов ароматическими кислотами в присутствии замещенной мочевины [10].

O

RJ

(22)

R2

+

х0-0

.та

TBTU, DIPEA

DMA, П, 80-85%

п=0 ; 2 X = О, КМе

(23)

R3

R3

X

Ацилирование полиаминов карбоновыми кислотами большой молекулярной массы проводят под давлением при нагревании [11]. Так, бис^-(3-диметиламинопропил))октанамид был синтезирован ацилированием бис(3-(^К-диметиламинопропил)амина октановой кислотой при температуре 200оС (выход 72%).

I V N V N

N

Н

200°С

/

N

СН3(СН2)5СН2СООН

\

N

' ' I

Для синтеза определенного конфигурационного изомера или при получении содержащих функциональные группы в гетероцикле аминоамидов гетероциклического ряда используются в качестве ацилирующих агентов сложные эфиры. Реакцию проводят с выходом около 50% без растворителя при нагревании [12, 13] или с выходом 80-90% в хлороформе [14].

H3C'ôXN

R = Me, Et

H4C " N

В этой реакции обычно используются метиловые и этиловые эфиры карбоновых кислот.

Согласно другой публикации, авторы [15] описывали, что две первичные аминогруппы полиаминов были превращены в соответствующие ацетамиды ацилированием их 2.2-кратным избытком фенилацетата в ацетонитриле. Выходы составили 41 - 50%.

HoN

CH.CN

n=0, 1

О

H

Диамины в мягких условиях ацилируются ангидридами кислот. Реакцию проводят в THF или в этаноле при 20-25оС с выходом 80-90% [16]. Эта реакция особенно часто применяется для полиаминов, содержащих и другие функциональные группы [17].

N-R"

Чаще всего хлорангидриды карбоновых кислот применяются как ацилирующие агенты. Реакцию проводят в безводных органических

растворителях, а также в водно-щелочной среде по способу Шоттена-Баумана [18].

гидроксигруппу, авторы [19] разработали модифицированный метод по способу Шоттена-Баумана ^ацилирования диаминоспиртов. Использовались хлорангидриды ароматических кислот, реакцию проводили в смеси растворителей вода - бензол в присутствии ^ОН в качестве акцептора хлороводорода. Выходы аминоамидов составили 53-90%. Прямое N,0-диацилирование аминоспиртов в тех же условиях приводило к аминоамидоэфирам с выходом 42%.

Часто проводят ацилирование полиаминов в органических растворителях в присутствии сильных органических оснований в качестве акцептора хлороводорода. Гетероциклический диамин (41) реагиривовал с хлорангидридами карбоновых кислот в THF в присуствии триэтиламина (TEA) с выходами 53-75% [20].

Для получения производных аминоамидов, содержащих

о.

ЯСОСМ, 5% ад. №ОН

огЯСОС!,

Я: Ме ; РЬ ; 4-Ж)2РЬ ; Н

Аминоамид (47) синтезировали с высокими выходами при ацилировании вторичного амина дихлорангидридом дикарбоновой кислоты в присутствии триэтиламина в THF с последующим удалением Вос-защитных групп трифторуксусной кислотой (TFA) [21]. С1

Вое

Вос-Ы НТчГ +

¿ос

Ш

По этому методу в сухом хлороформе получали аминоамиды пирролидинового ряда (50) [22].

Я

АН5

[\м-с2н5 + СЬ ^"'СН2КН2

н

СХ н

-N-

Я

НН2

С II

о

С высоким выходом авторы [23] получили целевой аминоамид, проведя ацилирование при комнатной температуре хлорангидридами кислот в течение 2 часов.

Однако, при получении аминоамидов ацилированием диаминов, аминоамиды могут сами, по-видимому, выступать в качестве акцепторов хлороводорода, так как в молекуле содержится сильный основный центр (третичная аминогруппа, как правило). В этом случае возможно получать гидрохлориды аминоамидов в одну стадию:

Гидрохлорид ^-(2-диэтиламиноэтил)-4-нитробензамида получали в сухом дихлорэтане из 4-нитробензоилхлорида и 2-диэтиламиноэтиламина

Аминоамиды (56) с хорошими выходами были синтезированы авторами [25] ацилированием полиаминов (55) хлорангидридами замещенных пропионовых кислот при температуре 0оС в диэтиловом эфире.

з

| • НС1

[24].

О

К5ч Г

■Ш42

ОН

Л.

С1

НЫ-е7)« 55

з

ог 80С12 Я

Е^О, 0°С

О

Я1; Я2; Я3; Я4 = А1к; хус1оа1ку1; Аг Я5 = Н, А1к, СН2(СН2)пКЯ42 и—1; 2

Одной из наиболее интересных реакций ацилирования полиаминов является модификация галоформной реакции [26]. Аминоамид (59) образуется в результате реакции триамина (57) с трихлорметилкетоном (58). Реакция протекала при кипении в THF в течение 3 часов с выходом 41%.

Одним из перспективных методов получения разветвленных аминоамидов является реакция аминоспиртов с нитрилами в присутствии сильной неорганической кислоты (реакция Виланда-Риттера) [27], которая получила распространение при синтезе Л-замещенных амидов и азотсодержащих гетероциклов. В качестве катализаторов в реакции Риттера, наряду со 100%-ной дымящей серной кислотой, могут быть применены 85-96%-ная серная кислота, смесь серной и фосфорной кислот, бензолсульфокислота, другие кислоты и их смеси. Применение трифторметансульфокислоты значительно повышает выход реакции [28].

Природа катализатора оказывает существенное влияние на температурный режим реакции. Так, при использовании серной кислоты реакция протекает при 40-80 оС, а в случае муравьиной кислоты реакционную массу необходимо кипятить.

В зависимости от природы реагирующих компонентов возможно проведение синтеза как при низкой (0 оС) температуре, так и при нагревании до 90-175 оС под давлением.

\

Большое значение в реакции Виланда-Риттера имеет растворитель. В качестве растворителей чаще всего применяют уксусную и трифторуксусную кислоты, дибутиловый эфир и хлористый метилен. При использовании муравьиной кислоты, диоксана, четырёххлористого углерода и гексана выход амида значительно снижается. Отмечено также, что в метиловом и этиловом спиртах реакция не идет совсем [29].

Описаны реакции спиртов и олефинов с различными нитрилами. Широко используются нитрилы алифатических одноосновных насыщенных и ненасыщенных, ароматических, двухосновных (малеиновой, адипиновой, малоновой, терефталевой) и других кислот [30].

В литературе имеются данные о получении аминоамидов из 1-фенил-3-пиперидинопропанола [31], дифенил-(2-пиперидиноэтил)карбинола [32] и других гетероциклических аминоспиртов (60) [33].

Я. рн к МТС(0)СТЬ

СН3СЫ

Н2804

Я = Мс. Е1. Ви

Проведена серия работ по получению аминоамидов (64) арилалифатического ряда [34-40]. Установлены оптимальные условия проведения реакции и показано, что параллельно с основным продуктом реакции, ^-замещенным аминоамидом, образуется ряд побочных соединений: незамещенный амид и непредельные соединения.

ОН

Я

-(СНАЯ'

Н2804

я

я (62)

МТСОТГ'

—(СН2)ПЯ' я (64)

Я = Н,Ме, Е1, Ви;

Я' = 1ЧНМе, 1ЧНЕ1;, 1ЧНРг, ТЧНВи. КНСбН1Ь ТЧНВги

КМе2, Ш12! ТЧС4Н80. ТЧС5Н10: Я" = Мс. Е1. Ви. РН:

Я'" = Н. Мс. СН=СН2. РН. Вп. ОВп; п = 1 - 8

Значительное влияние на состав образующихся продуктов реакции оказывает структура спирта и, особенно, характер заместителей при карбинольном атоме углерода. Влияние на выход продукта длины углеводородной цепи аминоспирта сказывается слабее (табл. 1) [34-36]. Однако введение гетероатомов в углеводородную цепь снижает стабильность исходных аминоспиртов в сильнокислой среде и выход аминоамидов уменьшается [37].

В зависимости от строения нитрилов их поведение в реакции Риттера различно. Так, синильная кислота, ацетонитрил, нитрил фенилуксусной кислоты образуют амиды как со вторичными, так и с третичными спиртами, а бензонитрил и феноксиацетонитрил реагируют только со вторичными аминоспиртами. В остальных случаях образуются непредельные соединения [38-41] (табл. 2) .

Таблица 1. Зависимость выхода аминоамидов (64) в % от структуры исходного аминоспирта (62) = Р^ = Ме)

NMe2 NEt2 ^зНю

п

R 1 2 3 1 2 2 2

Н 73 67 49 60 63 59 52

Et 26 25 25 43 29 23 22

Таблица 2. Зависимость выхода аминоамидов (64) в % от природы нитрила

(^ = NMe2; = Р^ п = 2)

R К"

Н Ме Ph Вп PhOCH2

Н 52 67 42 42 22

Et 62 25 0 51 0

1.1.2. Получение аминоамидов аминированием амидов

Широко применяемым примером подхода к получению аминоамидов данным способом является аминирование гидроксильной группы в составе гидроксиамидов [42], которое проводится в водном растворе при 100^ или в уксусной кислоте при нагревании до 75

Я

V

о

н

N ОН

п

Я,

+

Н

'п

О

Установлено, что согласно этой схеме аминоамиды образуются лишь применяя вторичные амины. С первичными аминами реакция идет дальше, давая бисаминоамид:

Я

У

о

н

N.

,он

я

+ МеТЧН2

У

о

н

N.

N.

Н .К

У

о

Я = РЬ, Вп, РЬ(СН2)з

Для активации гидроксильной группы, авторы [43] превращали амидоспирт в метилсульфонилоксиамид, затем проводили аминирование с образованием амино а-лактама с выходом 70-90%.

Меч

N-

Ме^

Н

Г

О

н

1. МяС1,

СН2С12, 0°С, 0.5И

2. ВпШ2, Т7ТГ

50-60°С, 64 Ь

Ме

Ме44

С'//-

н

(71) ОН

н

(72) №ТВп

Также обработка спирта (73) метансульфоновым ангидридом привело непосредственно к образованию циклической соли (75). Аминированием

соли (75) аминами и диаминами получены соответствующие производные с высокими выходами [44, 45].

О

RO

N

чОН

1. Ms2O, EtзN СН2С12, 0-25оС

2. СНС13, 25оС

(73)

О

RO

N

>'OMs

(74)

О

ВпО

О

НШ.^2 (76)

N

ВпО

СН^

(77)

N

(75)

MsO

Я= Н, Вп

R1 = Н, Ме, Et, Вп

R2 = ¿-Ви, Et, Ph, Вп

R3 = Me п = 0 ; 1

Н

R3 = Ме, R3+R3 = СН2СН2

-И-

Н N.

О

(78)

О

RO

N

I п I

N

R3

R3

(79)

OR

Аминированию подвергаются также ацилкетимины (80) [46], Я.

т

о

N Аг

Аг

хлорамиды (83) [47],

Я

Н

ТУ

о С1

Я"

н .к

о

.Аг "Аг

N1^

Я

т

н

N.

.Я"

о

Обработка ^бромалкиламидов (86) избытком первичных диаминов при кипении этанола давала полиаминоамиды (87) с выходом 49-68% [48].

№Т,

осн

но

осн

еюн

но

П н щ

п=0, т=2 п=1, т=1

Было разработано аминирование бромамида (88) морфолином в присутствии К2СО3 и К1 в диметилсульфоксиде (DMSO), выход продукта (90) до 42% [49].

Вг К2С03, К1, (88) БМ80, 90°С, 16Ь

Описан метод получения аминоамидов через ^-этиленимиды кислот

[50]. ^этиленимиды, имеющие электроноакцепторные заместители у атома

азота (так называемые "активированные" ^-этиленимиды) легко раскрывают

азиридиновый цикл при взаимодействии с аминами.

О

КЕШН

/X/

NRR'

Существует метод синтеза 5-^-ариламино)пирролидин-2-онов реакцией окислительного сочетания первичных ароматических аминов с избытком

2-пирролидинона, используя наночастицы оксида меди (II) (CuO) и трет-бутилгидропероксида (^BuOOH) в качестве катализатора. Выход продуктов составил 30-76% [51].

Аг-ЫН2 + / \ СиО (20 то1%) ^ Агч

\ /^О ¿-ВиООН (4 щиЫ* -О

Ш) н 15 Ь, 80°С Н

1.1.3. Получение аминоамидов реакцией конденсации.

Конденсация формальдегида с аминами и первичными амидами является наиболее распространенным способом получения аминоамидов [52].

Н

к Шг Я. .К. .Ж,

V

+ сн2о +

6 О

Реакцию проводят в обычных условиях по Манниху. Установлено, что выходы аминоамидов значительно зависят от кислотности амидов и основности аминов, вступающих в реакцию.

Кроме формальдегида, также в реакции конденсации можно использовать и ароматические альдегиды, позволяющие получать арилалифатические аминометиламиды [52].

О Аг'

АгС(ЖН2+ АГ'СНО + нф --

Н

О

Аминоамид (106) был получен конденсацией 5-оксокарбоной кислоты с гидрохлоридом О-метилгидроксиламина ^Н20Ме^НС1) в уксусной кислоте (АсОН) при 160 °С в течение 7 часов, с последующим удалением защитной карбоксибензильной группы (Cbz) водородом в присутствии катализатора Pd/C в метаноле [53].

Ъ НС1 Ш2ОМе АсОН

Н

Четырехкомпонентная конденсация Уги, открытая в 1959 году, заключается во взаимодействии изоцианидов, карбонильных соединений, аминов и органических/неорганических кислот [54].

Так, конденсацию 2-формилиндола, п-толуидина, коричной кислоты и циклогексилизоцианида проводили в метаноле при кипении растворителя 24 ч, получая Уги-аддукты с 86% выходом [55].

-сно

МеОН

О

РИ'

он

Аналогично, аддукты Уги были получены реакцией замещенных 2-хлорхинолин-3-карбоксальдегидов (1 ммоль), аллиламина (1.2 ммоль), изоцианидов (1 ммоль) и уксусной кислоты (1.2 ммоль) в метаноле при комнатной температуре в течение 12 ч с выходом 89% [56].

СШ)

МеОН

(Ш)

Симметричные бис(аминоамиды) были синтезированы исходя из

четырехкомпонентной конденсации Уги. Использование 2-гидроксиметил-бензойной кислоты, необходимо, чтобы подавить конкурирующую реакцию расщепления продукта Уги, для повышения выхода и упрощения стадии очистки [57].

Пиперазин или 1,4-диазепан были обработаны двойным избытком 2-гидроксиметилбензойной кислоты, изоцианидами и параформальдегидами в метаноле при кипении растворителя, получили желаемые продукты с 3682% выходами.

Важно подчеркнуть, что 2-гидроксиметилбензойная кислота служит «ловушкой» для нитрил-иона, как в обычной реакции Уги. Затем эта кислота подвергается внутримолекулярной циклизации, в результате которой остается только один атом кислорода в продукте и выделяется ароматический лактон фталида [57].

симметричных вторичных диаминов с помощью двойной

о

в

(123)

О.

я

(124)

Я

Проанализировав вышеизложенный материал можно отметить, что большинство известных методов получения аминоамидов не универсальны. Это связано либо с ограничениями, свойственными тому или иному методу синтеза, либо с доступностью ряда исходных веществ. Так, аминированием амидов получают разветвленные аминоамиды с самой различной углеродной цепью между функциональными группами. При получении аминоамидов ацилированием диаминов, содержащих углеводородную цепь различной длины и включающих в себя гетероатомы, основные синтетические сложности связанны с синтезом несимметричнозамещенных Л-алкилполиаминов.

1.2. Фармакологические свойства ^-замещенных аминоамидов

1.2.1. Взаимосвязь действия и структуры

Л-замещенные аминоамиды проявляют разнообразную биологическую активность [58].

Аминоамиды замещенных бензойных кислот являются классом, обладающим ценными нейролептическими или антипсихотическими свойствами, используемым при лечении больных шизофренией и прочих заболеваний психики [59]. «Ремоксиприд» (125) - это типичный препарат-представитель этого класса [60].

Молекулу (125) модифицируют для того, чтобы увеличить активность и снизить побочные действия. Основные части молекулы заменяются: заместители у атома азота, длина и разветвленность углеводородной цепи, заместители в ароматическом кольце.

Авторами работы [17] рассмотрены нейролептические свойства ряда монозамещенных по бензольному кольцу производных бензамида, имеющих при амидном азоте бутил-1-пиперазинил-1,2-бензимидазольный заместитель

Из ряда соединений, изученных за последнее время, высокоактивным и лишенным побочных действий оказался препарат 2-амино^-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)бензамид ^ = 2-№Н2, ^ = И).

Вг

(125)

Щб).

В качестве антимиметических средств и, потенциально, в качестве лекарственных препаратов могут рассматриваться бензамиды (127, 128) [61].

R', R" = H, Hal; R''' = A' = алкил; A'' = ацил

Также изучено воздействие конформации гетероциклической аминной части на антипсихотическое действие аминоамидов (129-130) [62].

Известно, что блокировка рецепторов разных структур мозга, чувствительных к дофамину, является выражением действия препаратов с антипсихотическим действием. Исходя из этого, для взаимодействия нейролептиков с дофаминовыми рецепторами важным является расстояние между активными группами препаратов и, соответственно, их конформация. Так же, тот факт, что соединение (129) наиболее активно в транс-конформации (расстояние между атомами азота амидной группы и пиперазинового фрагмента ~ 11.7 А близко к расстоянию между активными областями рецептора) говорит в пользу этого заключения. Тот конформер, в котором пиперазиновый и амидный фрагменты находятся в диэкваториальном положении (в этом случае расстояние между фрагментами - 11.83 А), является наиболее активным из четырех конформеров (130).

Эффективный поиск антидепрессантов [63] проведен в ряду бензамидоаминов (131).

N=\

СШ)

Я'

№Т(СН2)П>Ж2

~ N N11"; N О

Изучена связь биологической активности Л-замещенных аминоамидов с физико-химическими свойствами и их структурой. Показано влияние расстояния между функциональными группами, заместителем и природой аминогруппы на выраженность антидепрессантного действия соединений. Было выяснено, что для указанной биологической активности оптимальными являются: длина цепи, соответствующая трем метиленовым звеньям, наличие в бензольном кольце хлора в и-положении, а в качестве аминогруппы -морфолин.

Способность образовывать псевдоциклы благодаря внутримолекулярной водородной связи является определяющим фактором в проявлении антидепрессантного действия у аминоамидов. Активность выше тогда, когда выше прочность связи. Основность аминогруппы не оказывает влияния на антидепрессантную активность. Была проведена работа по синтезу и изучению антиконвульсантной активности производных 2-амино-3-гидрокси-пропанамида и 2-аминоацетамида [64].

4-Аминопиримидины, включающие Л-замещенную амидную группу являются ингибиторами ВИЧ-1 [65].

Я', Я" = Н, Ме

Соединения содержащие заместитель с метиловым или оксиэтиле новым фрагментом проявляют высокую ингибиторную активность, Данный факт был выяснен при варьировании различных заместителей при амидном атоме азота, однако ингибиторная способность значительно снижается при использовании 3-пропилацетамидного заместителя. При использовании удлиненного на два метиленовых звена аналога вместо заместителя с оксиэтиленовым звеном, соединение (132) также активно, но введение заместителя с тремя оксиэтиленовыми звеньями приводит к полной потере антивирусной активности. Водород не снижает антивирусную активность соединения при замене им метильной группы при амидном атоме азота. Замена водорода аминной группы на метил приводит к полной потере антивирусной активности, что указывает на критическую роль NH-аминной группы во взаимодействии с мишенью.

Похожие диссертационные работы по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хоанг Дык Куанг, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nicolas A., Guy P., Andre. S.N. New 2,3-diaminopropionic acid inhibitors of AGE and ALE formation // Org. Biomol. Chem. - 2013. - V.11. -P. 773-780.

2. Патент США 4990619. Porazoline derivatives / Morinaka Y., Nishi H., Watanabe T., Yuki S. - 1991.

3. Патент Европа 299407. Antiarrhythmic 1-H-Pyrazole-1-alkanamides, processer for their preparation and their pharmaceutical compozition and use / Bailey D M. - C.A. - 1989. - V. III. - 7396 C.

4. Zhiyong G., Chiyu W., Ye S., Qingchuan Z., Zhiguang S., Zaiqun L. Novel chiral bifunctional L-thiazoline-amide derivatives: design and application in the direct enantioselective aldol reactions // Tetrahedron. - 2014. V. 7(9). - P. 1827-1835.

5. Vladislav G., Alexander S.K., Edward F.V., Sergei G.Z. (1,2-Diaminoethane-1,2-diyl)bis(N-methylpyridinium) salts as a prospective platform for designing recyclable prolinamide-based organocatalysts // J. Org. Chem. -2015. - V. 80(19). - P. 9570-9577.

6. Hiroyuki Suzuki, Ayaka Kanai, Tomoya Uehara, Francisco L. Guerra Gomez, Hirofumi Hanaoka, Yasushi Arano. Facile synthesis and evaluation of C-functionalized benzyl-1-oxa-4,7,10-triazacyclododecane-N,N',N''-triacetic acid as chelating agent for 111In-labeled polypeptides // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - V. 20(2). - P. 978-984.

7. Wilkerson W.W., Akamike E., Cheatham W.W., Hollis A.Y., Collins R.D., DeLucca I., Lam P.Y.S. HIV Protease Inhibitory Bis-benzamide Cyclic Ureas: A Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis // J. Med. Chem. -1996. -V. 39(21). - P. 4299-4312.

8. Paula G., Maria J.A., Manuela R., Nuno V., Zelia A., Jim I., Paula C., Jose M., Rui M. Synthesis of imidazolidin-4-one and 1H-imidazo[2,1-a] isoindole-

2,5(3H,9bH)-dione derivatives of primaquine: scope and limitations // Tetrahedron. - 2004. - V. 60(26). -P. 5551-5562.

9. Masahiro M., Misayo S., Tsuyoshi U., Hideya M., Atsuhiko Z., Colin O'B., Jason B., Nick S. Integrated Cross-Coupling Strategy for an а-Carboline-Based Aurora B Kinase Inhibitor // J. Org. Chem. - 2015. - V. 80 (3). - P. 15641568.

10. Zhiguo L., Longguang T., Heping Z., Tingting X., Chenyu Q., Suqing Z., Yugui G., Jian-Peng F., Yali Z., Guang L. Design. Synthesis and structure-activity relationship study of novel indole-2-carboxamide derivatives as antiinflammatory agents for the treatment of sepsis // J. Med. Chem. - 2016. -V. 59(10). - P. 4637-4650.

11. Патент США 2014/0080708. Agricultural and detergent compositions containing a tertiary amide as adjuvant or as surfactant / Brugge. K.B., Hamme K M. - 2014.

12. Morgan Th.K., Lis Jr.R., Lumma W.C., Nickisch Jr.K., Wohl R.A., Phillips G.B., Gomez R.P., Lampe J.W. Synthesis and cardiac electrophysiological activity of N-substituted-4-(1#-imidazol-1-yl)benzamides - new selective class III agents // J. Med. Chem. - 1990. -V. 33(4). - P. 1091-1097.

13. Lumma W.C., Wohl Jr. R. A., Davey D.D., Argentiery T.M., De Vita R.J. Rational design of 4-[(methylsulfonyl)amino]benzamides as class III antiarrhythmic agents // J. Med. Chem. - 1987. - V. 30(5). - P. 755-758.

14. Nizova I.A., Krasnov V.P., Levit G.L., Kodess M.I. Synthesis of (2s,4s)-4-phenylamino-5-oxoproline derivaties // Amino Acids. - 2002. - V. 22. - P. 179186.

15. Sebahat U., Alex R.K., Merja R. H., Petri A T. Jouko J.V., Janne W. Selective acetylation of primary amino groups with phenyl acetate: simple conversion of polyamines into N,N'-diacetyl derivatives // ARKIVOC. - 2015. - V. 2015(7). - P. 42-49.

16. Krakowiak K.E., Bradshaw J.S., Izatt R.M., A New Building Block Method to Synthesize Symmetrical and Asymmetrical Per-N-alkyl-Substituted Polyaza-Croun Compounds // J. Org. Chem. - 1989. - V. 54(17). - P. 4061-4067.

17. Norman M.H., Rigdon G.C., Hall W.R., Navas F. III. Structure-Activity Relationships of a Series of Substituted Benzamides: Potent D2/5-HT2 Antagonists and 5-HT1a Agonists as Neuroleptic Agents // J. Med. Chem - 1996. -V. 39(5). - P. 1172-1188.

18. Agwada V.C. Potential central nervous system active agents. 3. Synthesis of some substituted benzamides and phenylacetamides // J. Chem. Eng. Data - 1984. -V. 29(2). - P. 231-235.

19. Иванова А.И., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я., Федорова Г.А., Васильева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Арзамасцев Е.В., Самарова О.С. Синтез и биологическая активность Л-(2-аминоэтил)-Л-(2-ацилоксициклогексил)-карбоксамидов циклогексанового ряда // Изв. АН.. Сер. хим. - 2015. - V. 1. -P. 92-98.

20. Mohammad G.R., Rabiul I.Md., Mcsbaliuddin A.A., Hossions M.L. Synthesis of some NH-Derivatives of ciprofloxacin as antibacterial and antifungai agents // Bangladesh J. Pharmacol. - 2011. - V. 6. - P .8-13.

21. Lijun T., Di W., Xin W., Xin D., Keli Z. A novel carbazole-based

2+

ratiometric fluorescent sensor for Zn recognition through excimer formation and application of the resultant complex for colorimetric recognition of oxalate through IDAs // Tetrahedron. - 2014. - V. 70(47). - P. 9118-9124.

22. Kung H.F., Kasliwal R., Pan S., Kung M.P., Mach R.M. Dopamine D-2 receptor imaging radiopharmaceuticals: synthesis, radiolabeling and in vitro binding of (R)-(+)- and (S)-(-)-3-iodo-2-hydroxy-6-methoxy-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]benzamide // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31(5). - P. 10391043.

23. Eisenhut M., Hull W. E., Mohammed A., Mier W., Lay D., Just W., Gorgas K., Lehmann W. D., Haberkorn U. Radioiodinated N-(2-

diethylaminoethyl)benzamide derivatives with high melanoma uptake: Structure-affinity relationships, metabolic fate, and intracellular localization // J. Med. Chem. - 2000. -V. 43(21). - P. 3913-3922.

24. Патент Европа 0049071B1. Л-Arylbenzamide derivatives / Burow K.W. Jr.- 1981.

25. Патент США 6172262. Amphiphilic agents for membrane protein solubilization / McQuade D.T., Samuel H.G. - 2001.

26. Han X., Li C., Mosher M.D., Rider K.C., Zhou P., Crawford R.L., Fusco W., Paszczynski A., Natale N.R. Design, synthesis and biological evaluation of a novel class of anticancer agents: Anthracenylisoxazole lexitropsin conjugates // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17. - P. 1671-1680.

27. Ritter J.J., Kalish J. A new reaction of nitriles. II. Synthesis of t-carbin-amines // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. 4048-4050.

28. Бородаев С.В., Зубкова О.В., Лукьянов С.М.. Синтез пиримидинов из винилхлоридов и нитрилов реакцией Риттера // Журн. Opган. Xимии. -1988. - Т. 24. - № 11. - С. 2330-2332.

29. Glikmans G., Torck B., Mellin M., Coussemant F. Ritter reaction between isobutene and acrylonitrile // Bull. Soc. Chim. France - 1966. - V. 4 - P. 1376-1383.

30. Lee Lester T.C., Pearsce E.M. New Polyamides via Ritter reaction // J. Polym. Sci. - 1971. - Part A I. - V. 9. - № 2. - P. 557-561.

31. Патент США 2778835. Synthesis of 1-Benzamido-1-Phenyl-3-piperidinopropane / Poland A. - C.A. - 1958. - V. 52. - 12930b.

32. Prajsnar B. Proby identyfickacji aromatycznych alkoholi II i III-rzedo-wych w postaci N-postawionych amidow // Chem. Anal. - 1963. - V. 8. - P. 255259.

33. Загоревский В.А., Лопатина К.И. Исследование в ряду пирана, его аналогов и родственных соединений. III. 1-метил-4-алкил-4-аминопиперидины // Журн. Oбщ. Химии. - 1963. - Т. 33. - C. 2525-2528.

34. Черкасова Е.М., Борисова Е.Я. Синтез новых жирноароматических аминоамидов // ДАН СССР. - 1967. - Т. 172. - С. 1350-1353.

35. Борисова Е.Я., Зайцева М.Г., Рубцов И.А., Черкасова Е.М. Аминоамиды. IV. Синтез 1-диалкиламино-2-алкил-2-фенил-2-ациламиноэтанов и 1- диалкиламино-4-алкил-4-фенил-4-ациламинобутанов // Журн. Орг. Химии. - 1969. - Т. 5. - Вып. 2. - С. 1056-1058.

36. Борисова Е.Я., Лободина В.Т., Зайцева М.Г., Черкасова Е.М. Аминоамиды III. 1-диалкиламино-3-фенил-3-ациламинопентаны // Журн. Орг. Химии. - 1969. - Т. 5. - Вып. 2. - С. 284-288.

37. Патент РФ 2128163. Арилалифатические аминоамиды феноксиуксусной (замещенных феноксиуксусных) кислот, обладающие антиаритмической, местноанестезирующей и анальгетической активностью / Е.Я. Борисова, Е.В. Арзамасцев, П.В. Головков, М.И. Черкашин, Н.Ю. Борисова, И.А. Елисеева, И.Л. Попова. - 27 Марта, 1999.

38. Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Козленкова Р.В., Мариева Т.Д., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминоамидов пентанового ряда // ЖВХО им. Д. И. Менделеева. - 1974. - № 4. - С. 225-228.

39. Борисова Е.Я., Рубцов И.А., Ботова Л.А., Лукашова Л.А., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминокетонов, аминоспиртов и аминоамидов на основе капролактама // Изв. ВУЗов. Сер. хим. и хим. технол. - 1977. - Т. 20. - № 3. - С. 366-370.

40. Борисова Е.Я., Черкасова Е.М., Булгакова Е.И., Аминоамиды. VII. Синтез аминоамидов гептанового и нонанового рядов // Журн. Орг. Химии. -1972. - Т. 8. - Вып. 6. - С. 1157-1160.

41. Борисова Е.Я., Васильева Т.Т., Лукашова Л.А., Минаева С.В., Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из 1,1,1,7-тетра-хлоргептана // Журн. Орг. Химии. - 1975. - Т. 11. - Вып. 5. - С. 943-945.

42. Banfield J.E., Brown G.M., Davey F. M., Davis W., Ramsey T. M. N-Acylderivatives of aromatic ketimines // Australian J. Sci. Research. - 1948. - P. 330-342.

43. Thomas J.F., William W.M., Jr., Richard N.D., Bruce A.P. Synthesis of N-Methyl-N-{(1 S)-1 -[(3R)-pyrrolidin-3-yl]ethyl}amine // J. Org. Chem. - 2003. -V. 68(25). - P. 9612-9617.

44. Lambert T.N, Chittamuru S., Jacobs H.K., Gopalan A.S. New methodology for the preparation of 3-hydroxy-2-pyridinone (3,2-HOPO) chelators—reaction of amines with a novel electrophilic 3,2-HOPO precursor // Tetrahedron Lett.. - 2002. - V. 43. - P. 7379-7383.

45. Harrington J.M., Chittamuru S., Dhungana S., Jacobs H.K., Gopalan A.S., Crumbliss A.L. Synthesis and iron sequestration equilibria of novel exocyclic 3-Hydroxy-2-pyridinone donor group siderophore mimics // Inorg. Chem. - 2010. - V. 49. - P. 8208-8221.

46. Hoover F.M., Stevenson H.B., Rotrock H.S. Reactions of isocyanic acid with carbonyl compounds // J. Org. Chem. - 1963. - № 7. - P. 1825-1830.

47. Сицунь Ван, Борисова Е.Я., Головков П.В., Бурделев О.Т., Черкашин М.И., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу N-замещенных аминоамидов // Журн. Opг. Xимии. - 1995. - Т. 31. - № 8. - C. 1169-1172.

48. Ramiandrasoa, F.; Milat, M.L.; Kunesch, G.; Chuilon, S. A new

1 8

regioselective synthesis of N and N -monoacylated spermidines // Tetrahedron Lett. - 1989. - V .30(11). - P. 1365-1368.

49. Mohamed S. A. Elsayed, Matthias Zeller & Mark CushmanSynthesis of indolo[4,3-bc]phenanthridine-6,11(2H,12H)-diones using the schiff base-homophthalic anhydride cyclization reaction // Synth. Commun. - 2016. - V. 46. -№ 23. - P. 1902-1908.

50. Вальтер Р.Э., Вальтер С.П., Киття А.Э. Синтез местных анестетиков на базе дикетонов. Кольчато-цепная изомерия в ряду N-диалкиламинаэтиламидов // Журн. Opг. Xимии. - 1968. - Т. 4. - C. 445-452.

51. Priyadarshini S., Amal J.P.J., Lakshmi K. M. Copper catalyzed oxidative cross-coupling of aromatic amines with 2-pyrrolidinone: A facile synthesis of Л-aryl-y-amino-y-lactams // Tetrahedron. - 2014. - V. 70(36). - P. 6068-6074.

52. Kaskhediker S.G., Triredi P., Abolare G.T., Gaud R. S. Synthesis and properties anthranilamide // Indian Drugs. - 1991. - V. 28. - № 5. - P. 445-452.

53. Hiroaki Ishida y, Shinya Kimura y, Noriyuki Kogure, Mariko Kitajima, Hiromitsu Takayama. Total synthesis of (±)-lycoposerramine-R, a novel skeletal type of Lycopodium alkaloid // Tetrahedron. - 2015. - V. 71(7). - P. 51-56.

54. Ugi I., Meyr R., Fetzer U., Steinbrückner C. Versuche mit Isonitrilen // Angew. Chem. - 1959. - V. 71 (11). - P. 386-388.

55. Morteza S., Behnaz F., Zahra B.S., Suhas A.S., Neil A.K., Hendrik G.K., Behrouz N. Transition-metal free highly selective aerobic oxidation of hindered 2-alkylindoles // Tetrahedron. - 2015. - V .71(34). - P .5531-5537.

56. Mrityunjaya A., Neha S. Radhey M.S. Densely functionalised 1,2-dihydrobenzo[6][1,6]naphthyridines: One-pot synthesis via sequential Ugi and Heck reactions // Tetrahedron. - 2014. - V.70 (43). - P. 7996-8083.

57. Fabio L.S., Alberto F., Riccardo M., Gian C.T. An Efficient Synthesis of Symmetric and Unsymmetric Bis-(ß-aminoamides) via Ugi Multicomponent Reaction // Org. Lett. - 2012. - V. 14(23). - P. 6044-6047.

58. Борисова Е.Я., Ван Сицунь, Борисова Н.Ю. и др. Биологически активные аминоамиды / Деп. в ВИНИТИ. - № 3064-В98. - 21.10.98.

59. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. // С-Пб.: Невский диалект, М.: БИНОМ, 1998, В 2 т., Т.1, 611 с.

60. Reitz A.B., Baxter E.W. et all. Orally active benzamide antipsychotic agents with affinity for Dopamine D2, Serotonin 5-HTiA, and adrenergic ai receptors // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41. - № 12. - P. 1997-2009.

61. Патент Европа EP0353372B1. Antischizophrenic-S-N-[1-azabicyclo(2,2,2)-oct-3-yl]benzamides and throbenzamides / Renaud A., Langlois M., Naylor R.J., Naylor B. - 1988.

62. Wustrow D.J., Wise L.D., Cody D.M., MacKenzie R.G., Georgic L.M., Pugsley T.A., Heffner T.G.. Studies of the active conformation of a novel series of benzamide dopamine D2 agonists // J. Med. Chem. - 1994. - V. 37(24). - P. 42514257.

63. Загоревский В.А., Вильдман А.В., Козловская М.М., Лопатина К.И. Поиск антидепрессантов среди производных бензамида / Хим.-фарм. журн. -1989. - № 11. - с.1304 -1309.

64. Ghidini E., Delcanale M., Fanti R.D.,Rizzi A., Mazzuferi M., Rodi D. Synthesis and anticonvulsant activity of a class of 2-amino 3-hydroxypropanamide and 2-aminoacetamide derivatives // Bioorg. Med. Chem.. - 2006. - V. 14. - P. 3263-3274.

65. Gadhachanda V.R., Baogen W., Zhiwei W., Kuhen K.L., Caldwell J., Zondler H., Walter H., Havenhand M., Yun H.. 4-Aminopyrimidines as novel HIV-1 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett.. - 2007. - V. 17(1). - P. 260-265.

66. Коноплицкая К.Л., Кислова О.В., Виноградова Е.Г., Щербина Ф.Ф. Поиск антиалкогольных средств в ряду амидов бензойных и гетероциклических кислот // Хим.-фарм. журн. - 1994. - Т.28. - № 1. - с.7-12.

67. Патент США US 7754729 B2. Quinazoline and quinoline derivatives as irreversible protein tyrosine kinase inhibitors / Zhang Hesheng. - 2010.

68. Патент США US 8648068 B2. Heterocycloalkyl-containing thienopyrimidines for pharmaceutical compositions / Lehmann-Lintz T., Kley J., Redemann N., Sauer A., Thomas L., Wiedenmayer D., Austen M., Danilevitcz J., Schneider M., Schreiter K., Black P., Blackaby W., Linney I. - 2014.

69. Патент США US 8759535 B2. Substituted fused, pharmaceutical composition, and methods use thereof / Mjalli A.M.M., Polisetti D.R., Kassis J.N., Kostura M.J., Guzel M., Attucks O.C., Andrews R.C., Victory S., Gupta S. - 2014.

70. Патент ФРГ 3811715. Stickstoffhaltige cycloaliphatische n-gen miteinem aminosaurerest sowieeinem pyyidinrest, Verfaharen zu ihner Herstellung Sowiesie

enthaltende Arzneimittel / Engel J., Kleemann A., Nickel B., Szelenyi I. - РЖ Хим. - 1989. - 11057п.

71. Патент США 4855316. 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds / Horwell D.C., Johnson S.J. - 1989.

72. Патент США 4738981.Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds / Horwell D.C. - 1988.

73. Borisova E.Ya., Lukashova L.A., Kuyantseva A.M., Belikov V.G., Cherkasova E.M. Synthesis of new aliphatic-aromatic aminoamides of the butane series and their anesthetic properties // Pharm. Chem. J. (Engl Trans). - 1981. - V. 15(10). - P. 725-728.

74. Singh B.N. The coming of the class III antiarrhythmic principle: retrospective and future trend // Am. J. Cardiol. - 1996. - V. 78 (4A). - P. 28-33.

75. Глушков Р.Г., Голицин С.П., Дородникова Е.В. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан // Вестн. РАМН. - 1998. - № 11. - C. 38-41.

76. Reynolds R.D., Burmeister W.B., Calzadilla S.V., Lee R.J., Redenberg M.M., Drayer D.E. Comparison of Antiarrhythmic Effects of Procainamide, N-Acetylprocainamide, and ^-Hydroxy-N-(3-diethylaminopropyl)benzamide // Prос. !3ос. Exр. Bw. Меd. - 1982. - V. 169 (2). - Р. 156-160.

77. Drayer D.E., Slaver B.H., Reidenberg M.M., Bagwell E.E., Cordova M. Antiarrhythmic activity of ^-hydroxy-N-(2-diethyl-aminoethyl)benzamide (the p-hydroxy isostere of procaineamide) in dogs and mice // J. Med. Chem. - 1977. - V 20. - P. 270-274.

78. Luu^c С., Ма^ш-а А., СЬЯ1ОП С., Мейе D., Магет D. Sуnthеsе dеs N-phеnуlmаlеimidеs. Сinеtiquе dе lection аntifibrillаntе d'un dеrirе рrосаinеаmide // Farmaco. Ed. Sci. - 1985. - V. 40(4). - P. 253-258.

79. Патент США 4900841. 1-[4-(methy-sulfony)amino)benzoyl]- aziridine / Morgan T.K., Schering A G. - 1990.

80. Патент Европа EP0158775B1. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrythmic agents and compositions thereof. Davey D.D., Lumma W.C. Jr. Wohl R A. - 1988.

81. Drауеr D.E., Rеidеnbеrg М.М., Sеvу R.W. N-асеtylрrоcainеаmide: an а^г^ metabоlite оf рrосаinеаmidе (38104) // Proc. Soc. Exp. Bio. Med. - 1974. -V. 146 (2). - Р. 358-363.

82. Hazard R., Chabrier P., Bourdals J. Pharmacology of o-procaine amide derivatives. Structure activity reactions // Therapie. - 1965. - V.20. - p.1043-1049.

83. Rеishеr D^., ^^sro M.G. 2-СЫогоргосате аmidе а^ 2-сhlоrоthiосainе. // J. Org. Chem. - 1958. - V. 23. - Р. 1403.

84. Liu Y.-Sun, Z^u^n, Gu Ke-На // Yao H. Suchbao. - 1981. - V16. -Р.158.

85. Hankovsky O.H., Hideg K., Bodi N., Frank L. New antiarrhythmic agents. 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrroline-3-carboxamides and 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidine-3-carboxamides // J. Med. Chem. - 1986. - V.29(7). - P. 1138-1152.

86. Shklyaev V.S., Pantsurkin V.I., Ryazanov V.N., Gorbunova V.V, Sukhanov A.A., Moroz A.P., Ivanova A.P. Synthesis, acute toxicity and antiarrhythmic and surface activities of arylamides of diethylaminoacetic acid // Pharm. Chem. J. - 1991. - V. 25(9). - P. 629-632.

87. Патент Франция 2323378. Nоuvеllеs аmidinеs ауай des рrоpriеtеs аntiаrуthmiquеs / Rеynаud Р. - 1977.

88. ^лсти^в r.A., Бopисoвa E.^., Чepкaшин M.^, Кoмapoв В.М., Арзамасцев Е.В. ^ш^з и рeaкциoннaя спocoбнocть N-зaмeщeнных aминoaмидoв, aнтиapитмичecкая и мecтнoaнестезирyющая aктивнocть // Успехи химии. - Т.60, - Вып. 4. - 852-880с.

89. Бopисoвa Е.Я., Кoмapoв B.M., Чepкaшин М.И., Toлстиков r.A. Bлияниe cтpoeния нa биoлoгичeскyю aктивнocть aминoaмидoв // Дoкл. АН CCCP. - 1990. - T. 313. - № 3. - C. 616-619.

90. Пaтeнт USA 5104892. Substitut bеnzimidаzоlе dеrivаtivеs роssеssing class III аntiаrrhуthmic аctivitу / Butera Jоhn А., Bаgli Jеhan F., Ellingbое Jоhn W. - 1992.

91. Korzycka L., Bialasiewicz W., Szadowska A. Synthesis of asymmetric 1,4-distributed piperazines and their psychotropic and cardiovascular actions. Part III // Pol. J. Pharmacol. Pharm. - 1986. - 38(5-6). - P. 545-553.

92. Miyano S., Shima K., Hayashimatsu M., Satoh F., Sumoto K. Synthesis of 7a-substituted benzoylaminoalkyl-hexahydro-1H-pyrrolizines and evaluation of their antiarrhythmic activity // J. Pharm. Sci. - 1987. - V.76. - No 5. - p.416-418.

93. Патент США 4684733. Process for the preparation of intermediates of derivatidine of Pyrrolidine and piperidine / Leir C.M. - 1987.

94. Пaтeнт 1833612 CCCP. Гидpoхлopиды 1-фенил-1-(w-нитpoбeн-зoиламинo)-5-N-пипepидинo) или (N-диэтилaминo) пeнтанoв пpoявляют aнтиopитмичеcкyю и aнтифибриллятopную a^i^roc^ / Маш^в^ий M^., Глyшкoв Р. Г., Cкaчилoвa C. Я., Дopoдникoва E.B., Bopoнин B.T., Желтyхин И. К., 4epra^a Е. М. - Бюл. № 6. - 1996.

95. Мaшкoвcкий M.Д., Глyшкoв P.T., Дopoдникoвa Е.В., Южaкoв С.Д. ^тек aнтиapитмичecких cpeдcтв cpeди пpoизвoдных 1,5-диaминoпентaнa // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т. 29. - № 3. - С. 27-31.

96. Гaйдeрoв AA., Aрзaмacцeв E.B., Бopиcoва Н.Ю., Клoчкoвa A.P., Пуппи Л., Тeвяшoв A.B. Изyчeниe фapмакoлoгичеcких cвoйcтв и тoкcичнocти aминocпиртoв и их пpoизвoдных // Teзиcы VII Poc^^^re Haциoнaльнoгo Kонгpeccа «Челoвeк и лeкapcтво». - Москва. - 2000. - С. 485.

97. Пaтeнт Франция 9901525. №w hеtеrоcyclic derivаtives оf 4-аminоmеthуlpiреridine, sуnthеsis аnd ше аs рhаrmаcеuticаl substаncеs / Dеnnis Bigg, Flеrеnce Cаstаn, Kоеk Wоuter, Bеrnаrd Bоnnaud. - 1994.

98. Пaтeнт США 4870095. 1Н-рyrаzоle-1-аlkаnаmidеs, аntiаrrhуthmic cоmpоsitiоns аnd usе / Bailley D.M. - 1989.

99. Mathison I.W., Guelder R.C. Peamination of 5-aminodecahydro-isoquinolines. An Improved synthesis of cis-5,9,10-handtrans- 9.10 -trans-5-H-5-hydroxybecahydroisoquinolines // J. Org. Chem. - 1968. - V.33. - p.2510.

100. Ecksteim M., Zajacezkowska J., Samochowiec L. (RS), (R)(-) and (S)(+) derivatives of 2-N-arylalkylamino-1-butanol having antiarrhythmic properties // Pol. J. Pharmacol. Pharm. - 1988. - V. 40(4). - Р. 401-411.

101. Banitt E., Schmid J., Neumarbe R. Resolution at flecanide acetate, N-(2-piperidylmethyl)-2,5-bis-(2,2,2,trifluoroethocxy)benzamide acetate, and antiarrhythmic properties of the enantiomers // J. Med. Chem. - 1986. - V.29(2). - P. 6.

102. Шкляев B.C., Шнцуркин В.И., PH3aHoB B.H. и др. Синтез, ocipaH TOKcmHocTb, aнтиapитмичecкaя и noBepxHocTHaH aктивнocть apилaмидoв диэтилaминoyкcycнoй ^motbi. // Хим.-фарм. журн. - 1991. - T. 25 - № 9. -С. 33-35.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.