Анальгетическая, противовоспалительная активность и фармакокинетика антагониста B1-рецептора брадикинина — производного 1,4-бензодиазепин-2-она (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Алифоренко Анастасия Евгеньевна

• Алифоренко Анастасия Евгеньевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Алифоренко Анастасия Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Функции брадикинина

1.2 Соединения, блокирующие рецепторы брадикинина

1.2.1 Пептидные антагонисты рецепторов брадикинина

1.2.2 Непептидные антагонисты рецепторов брадикинина

1.2.2.1 Непептидные антагонисты рецепторов брадикинина различной химической структуры

1.2.2.2 Антагонисты рецепторов брадикинина - производные 1,4-бензодиазепин-

2-она

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Экспериментальные животные

2.1.2 Оборудование

2.1.3 Исследуемое вещество, препараты сравнения, химические реактивы

2.2 Методы исследования

2.2.1 Молекулярный докинг

2.2.2 Анальгетическое действие производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 на моделях острой соматогенной боли

2.2.2.1 Тест тепловой иммерсии при погружении хвоста мышей в горячую воду

2.2.2.2 Тест «горячая пластина»

2.2.2.3 Тест «уксусные корчи»

2.2.2.4 «Формалиновый» тест

2.2.3 Противовоспалительное действие производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 на моделях воспаления

2.2.3.1 Противовоспалительное действие производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 на модели острого экссудативного воспаления

2.2.3.2 Противовоспалительное действие производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 на модели хронического пролиферативного воспаления

2.2.4 Исследование нежелательных эффектов производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056, характерных для лекарственных средств с анальгетическим эффектом

2.2.4.1 Влияние на условно-рефлекторную реакцию предпочтения места

2.2.4.2 Оценка риска развития синдрома отдачи

2.2.4.3 Оценка потенциального ульцерогенного действия производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056

2.2.5 Исследование влияния производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 на функции центральной нервной системы

2.2.5.1 Оценка потенцирования сна, вызванного фенобарбиталом

2.2.5.2 Оценка влияния на координацию движений и мышечный тонус

2.2.5.3 Оценка потенциального противотревожного действия

2.2.5.4 Оценка потенциального тимоаналептического действия

2.2.6 Фармакокинетика производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056

2.2.6.1 Исследование линейности фармакокинетики и абсолютной биодоступности при однократном введении

2.2.6.2 Подготовка проб и хроматографические условия

2.2.6.3 Расчет фармакокинетических параметров

2.2.6.4 Исследование трансмембранного транспорта производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056

2.2.7 Исследование острой токсичности производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056

2.2.8 Исследование влияния производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 на артериальное давление

2.2.9 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка аффинности связывания производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 с молекулярной мишенью

3.2 Анальгетическое действие производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 на моделях острой соматогенной боли

3.2.1 Анальгетическое действие в тесте тепловой иммерсии при погружении хвоста мышей в горячую воду

3.2.2 Анальгетическое действие у мышей в тесте «горячая пластина»

3.2.3 Анальгетическое действие у мышей в тесте «уксусные корчи»

3.2.4 Анальгетическое действие при субплантарной инъекции формалина мышам

3.3 Анальгетическое действие производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 на моделях воспаления

3.3.1 Острое экссудативное воспаление, вызванное брадикинином

3.3.2 Острое экссудативное воспаление, вызванное гистамином

3.3.3 Хроническое пролиферативное воспаление

3.4 Нежелательные эффекты производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056, характерные для лекарственных средств с анальгетическим эффектом

3.4.1 Влияние на условно-рефлекторную реакцию предпочтения места

3.4.2 Влияние на развитие синдрома отдачи

3.4.3 Потенциальное ульцерогенное действие производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056

3.5 Влияние производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 на функции центральной нервной системы

3.5.1 Влияние на потенцирование сна, вызванного фенобарбиталом

3.5.2 Влияние на координацию движений и мышечный тонус

3.5.3 Потенциальное противотревожное действие

3.5.4 Потенциальное тимоаналептическое действие

3.6 Фармакокинетика производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056

3.6.1 Линейность фармакокинетики и абсолютная биодоступность при однократном введении

3.6.2 Трансмембранный транспорт производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056

3.7 Острая токсичность производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056

3.8 Влияние производного 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 на артериальное

давление нормотензивных крыс

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анальгетическая, противовоспалительная активность и фармакокинетика антагониста B1-рецептора брадикинина — производного 1,4-бензодиазепин-2-она (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Высокая распространенность острой и хронической боли, ее медицинские и социальные последствия, а также экономические аспекты требуют особого внимания со стороны системы здравоохранения. Болевой синдром значительно ухудшает качество жизни пациентов [20]. Более 90 % людей в мире страдают от острой и хронической боли [28, 187]. В Российской Федерации распространенность хронических болевых синдромов составляет от 30 % до 50 % [2].

Болевой синдром является сложным психоэмоциональным ощущением в ответ на воздействие ноцицептивных факторов, характеризуется нарушением адаптации и ухудшением качества жизни пациентов. Боль возникает в результате взаимодействия периферической и центральной нервной системы при участии различных нейробиологических механизмов [18].

Для ослабления боли применяют опиоидные, неопиоидные анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Опиоидные анальгетики уменьшают боль высокой и умеренной интенсивности, но обладают побочными эффектами: угнетают дыхательный центр, создают риск развития лекарственной зависимости и привыкания, нарушают работу сердца и пищеварительной системы [160]. НПВС эффективны при более легком течении болевого синдрома, среди их побочных эффектов - ульцерогенное и нефротоксическое действие, нарушение функций сердечно-сосудистой системы, бронхоспазм и кровотечение [25]. Несмотря на наличие современных обезболивающих лекарственных средств, поиск эффективных и безопасных анальгетиков остается важной задачей фармакологии.

Одной из стратегий поиска новых анальгетиков является создание соединений, препятствующих активирующему влиянию на ноцицептивную систему медиаторов воспаления - брадикинина, серотонина, гистамина, простагландинов, цитокинов [128].

Нонапептид брадикинин образуется при воспалении, аллергии, инфекциях из тканевого и плазменного кининогена при участии калликреина. Брадикинин, активируя метаботропные B1- и B2-рецепторы, раздражает ноцицепторы и способствует секреции других алгогенных факторов - субстанции Р, кальцитонин-ген-родственного пептида, нейрокинина Л, провоспалительных цитокинов. В зоне воспаления брадикинин расширяет капилляры, разобщает контакты между эндотелиоцитами, увеличивает экссудацию и миграцию нейтрофилов, лимфоцитов и макрофагов [80]. В 2011 г. в Российской Федерации зарегистрирован пептидный антагонист В2-рецептора икатибант для терапии наследственного ангионевротического отека [4]. В медицинской практике отсутствуют анальгетики - антагонисты В1-рецептора. В-рецепторы брадикинина блокируют производные 1,4-бензодиазепин-2-она [58, 71]. В этой группе веществ наиболее высокую анальгетическую активность проявляет соединение с шифром РЛУ-0056 [24].

Вещество РЛУ-0056 представляет собой метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1Я-бензо[е] [1,4] диазепин-1-ил)ацетат, синтезировано в ООО «Инновационные Фармакологические Разработки» (ООО «Ифар», г. Томск) на основе молекулярного дизайна, изучения связи химического строения с аффинитетом к рецепторам брадикинина и анальгетической активностью.

Степень разработанности темы исследования

В 1998-1999 гг. на основе химического строения 1,4-бензодиазепина были синтезированы антагонисты В2-рецептора брадикинина. Структурный фрагмент 1,4-бензодиазепинового кольца, имитирующий Р-поворот в молекуле линейных пептидных антагонистов брадикининового рецептора, стал основой для молекулярного дизайна новых непептидных антагонистов [176].

По результатам виртуального скрининга производных 1,4-бензодиазепин-2-она выявлено соединение с высоким аффинитетом к В1-рецепторам человека (К! = 0,59 нмоль) и крыс (К! = 0,6 нмоль). При внутрибрюшинном введении в дозе 3 мг/кг это вещество на 84 % уменьшало отек задней конечности крыс, вызванный каррагенином, но при введении в желудок обладало низкой биодоступностью

(3,4 %) [71]. 3-Аминопроизводные 1,4-бензодиазепин-2-она в дозах 100-150 мг/кг снижали количество болевых реакций на 70 % в фазе острой боли, вызванной субплантарной инъекцией формалина мышам [169].

В период с 2002 по 2016 гг. исследовалась анальгетическая активность различных модификаций 1,4-бензодиазепин-2-она, включая 3-амино-, 3-бензилиден-, 3-алкокси-, 1-алкил-3-ацетокси-, 3-ариламино- и фосфорилированные производные [34, 38]. Введение алкоксильного радикала в положение С3 бензодиазепинового кольца производных 1,4-бензодиазепина способствует возникновению анальгетического эффекта, о-хлорфенильный заместитель в положении C5 придает противосудорожные свойства [39].

Цель исследования: изучить механизм действия, анальгетическую и противовоспалительную активность, фармакокинетику и нежелательные эффекты производного 1,4-бензодиазепин-2-она, обозначенного шифром РАУ-0056.

Задачи исследования:

1. Установить с помощью молекулярного докинга т 8Шсв возможный рецепторный механизм действия производного 1,4-бензодиазепин-2-она (шифр -РАУ-0056).

2. Исследовать анальгетическое действие соединения РАУ-0056 на экспериментальных моделях острой соматогенной боли (термической, висцеральной, хемогенной).

3. Оценить противовоспалительный эффект соединения РАУ-0056 на моделях острого экссудативного и хронического пролиферативного воспаления.

4. Изучить в эксперименте потенциальные побочные эффекты соединения РАУ-0056, включая риск развития лекарственной зависимости и синдрома отдачи, ульцерогенное, снотворное, центральное миорелаксирующее, противотревожное и тимоаналептическое действие.

5. Оценить в эксперименте фармакокинетические параметры и особенности трансмембранного транспорта соединения РАУ-0056.

6. Определить в эксперименте острую токсичность соединения РАУ-0056 и его влияние на артериальное давление.

Научная новизна

Согласно результатам компьютерного моделирования производное 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 с высокой вероятностью блокирует В1-рецептор брадикинина и не взаимодействует с ГАМКА-рецептором (ГАМК - у-аминомасляная кислота).

На моделях острой соматогенной боли у мышей (тепловая иммерсия при погружении хвоста в горячую воду, болевая реакция на субплантарную инъекцию формалина) антагонист В1-рецептора РЛУ-0056 при введении в желудок в дозах 0,1 и 1 мг/кг оказывает анальгетическое действие не слабее НПВС диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг и опиоидного анальгетика трамадол в дозе 20 мг/кг, при оценке поведения мышей на горячей пластине и реакции на внутрибрюшинное введение раствора уксусной кислоты анальгетический эффект соединения РЛУ-0056 проявляется в такой же степени как влияние диклофенака, но уступает действию трамадола.

На модели острого экссудативного отека задней конечности крыс, вызванного субплантарной инъекцией брадикинина, производное 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 в дозах 0,1 и 1 мг/кг оказывает противовоспалительное действие, превосходящее эффект диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг. Результаты этого эксперимента подтверждают антибрадикининовый механизм обезболивающего действия соединения РЛУ-0056. На модели гистаминового отека задней конечности крыс это вещество не обладает противовоспалительным влиянием. Соединение РЛУ-0056 в дозах 0,01; 0,1 и 1 мг/кг при хроническом пролиферативном воспалении, вызванном подкожной имплантацией ватных тампонов крысам, не оказывает антипролиферативный и антиэкссудативный эффекты.

Впервые установлено, что в отличие от опиоидного анальгетика морфина и анксиолитика феназепама антагонист В1-рецептора РЛУ-0056 при курсовом введении не вызывает развития лекарственной зависимости, после завершения его введения не возникает синдром отдачи. При четырехкратном введении в желудок крысам соединение РЛУ-0056 в отличие от диклофенака натрия не оказывает

ульцерогенное действие. Вещество РАУ-0056 лишено снотворного, центрального миорелаксирующего, противотревожного и тимоаналептического эффектов. Эти данные согласуются с результатами молекулярного докинга и свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия молекулы РАУ-0056 с ГАМКА-рецептором.

Впервые разработан и валидирован метод определения концентрации производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 в плазме крыс с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с масс-спектрометрическим детектором. Для соединения РАУ-0056 установлена линейная зависимость максимальной концентрации в плазме Стах и системной экспозиции АиС(0-) от дозы в интервале доз 0,1-10 мг/кг. В эксперименте на клетках колоректальной аденокарциномы Сасо-2 доказано, что вещество РАУ-0056 простой диффузией транспортируется через клеточные мембраны. Соединение РАУ-0056 не взаимодействует с белком-транспортером гликопротеином Р.

Согласно результатам исследования острой токсичности производное 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056 можно классифицировать как умеренно опасное вещество 3 класса опасности [полулетальная доза (ЬВ50) превышает 2000 мг/кг] [7]. Антагонист В1-рецептора РАУ-0056 не оказывает влияния на артериальное давление у нормотензивных крыс.

Теоретическая и практическая значимость

В диссертации экспериментально доказано анальгетическое и противовоспалительное действие блокатора В1-рецептора брадикинина производного 1,4-бензодиазепин-2-она РАУ-0056. Вещество с шифром РАУ-0056 оказывает эквианальгетический эффект в дозах, в 100-200 раз меньших, чем дозы препаратов сравнения диклофенака натрия и трамадола. Для соединения РАУ-0056 не характерны нежелательные нейротропные эффекты, оно не повреждает слизистую оболочку желудка. Установлены линейный характер фармакокинетики вещества РАУ-0056 и способность к простой диффузии его липофильных молекул. Соединение РАУ-0056 обладает низкой острой токсичностью и не влияет на артериальное давление у нормотензивных крыс.

Результаты диссертации могут быть использованы с целью создания неопиоидного анальгетика для терапии болевых синдромов.

Методология и методы исследования

Объектом исследования являлось оригинальное производное 1,4-бензодиазепин-2-она, обозначенное шифром PAV-0056.

Механизм действия производного 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 исследовали методом молекулярного докинга in silico. Анализировали взаимодействие этого вещества с В1-рецептором и ГАМКА-рецептором.

Эксперименты выполняли на достаточном для цели диссертации количестве лабораторных животных. Анальгетическое действие антагониста В1-рецептора PAV-0056 исследовали на моделях острой соматогенной (термической, висцеральной, хемогенной) боли, противовоспалительное действие оценивали на модели острого экссудативного отека, вызванного брадикинином и гистамином, а также при экспериментальном хроническом пролиферативном воспалении. Выявляли потенциальные побочные эффекты производного 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056, характерные для обезболивающих средств.

Концентрацию вещества PAV-0056 в плазме крыс измеряли методом ВЭЖХ в сочетании с масс-спектрометрией. Проницаемость соединения PAV-0056 через клеточный монослой изучали на культуре клеток колоректальной аденокарциномы Caco-2 как модели кишечного эпителия.

Безопасность соединения PAV-0056 характеризовали по острой токсичности и влиянию на артериальное давление.

Результаты обрабатывали статистически с использованием программы Statistica v. 10.0 («StatSoft, Inc.», США).

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты, полученные с помощью молекулярного докинга, доказывают высокую вероятность блокады В1-рецептора производным 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 и низкую вероятность его взаимодействия с ГАМКА-рецептором.

2. На моделях острой соматогенной боли у мышей (тепловая иммерсия при погружении хвоста в горячую воду, реакция на субплантарное введение формалина) антагонист В1-рецептора РАУ-0056 в дозах 0,1 и 1 мг/кг оказывает анальгетическое действие, сопоставимое с влиянием препаратов сравнения диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг и трамадола в дозе 20 мг/кг, в тестах «горячая пластина» и «уксусные корчи» вызывает аналгезию не слабее диклофенака, но она выражена меньше, чем обезболивающий эффект трамадола.

3. Соединение РЛУ-0056 в дозах 0,1 и 1 мг/кг обладает антиэкссудативным влиянием на модели отека задней конечности крыс, вызванного брадикинином, но не ослабляет экссудативную реакцию на гистамин. При хроническом пролиферативном воспалении вещество РЛУ-0056 не подавляет пролиферацию и экссудацию.

4. Антагонист В1-рецептора РЛУ-0056 в дозах 0,1 и 10 мг/кг в эксперименте не вызывает лекарственную зависимость, не повреждает слизистую оболочку желудка, не оказывает снотворное, центральное миорелаксирующее, противотревожное и тимоаналептическое действие, после завершения его длительного введения не формируется синдром отдачи.

5. Для соединения РЛУ-0056, введенного в желудок крысам в дозах 0,1; 1 и 10 мг/кг, характерна линейная фармакокинетика, в виде липофильных молекул оно проникает простой диффузией через клеточные мембраны, не обладает сродством к гликопротеину Р.

6. Производное 1,4-бензодиазепин-2-она РЛУ-0056 в дозах от 125 до 2000 мг/кг при однократном введении в желудок не нарушает общее состояние и не влияет на массу тела мышей, в дозах от 0,01 до 10 мг/кг не изменяет артериальное давление у нормотензивных крыс.

Степень достоверности и апробация результатов

Объем выборки экспериментальных животных, использование общепринятых материалов и методов исследования определяют высокую степень достоверности полученных результатов.

Результаты диссертационного исследования были представлены на III Всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» (г. Томск, 2022), XXIX и XXX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2022, 2023), XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (г. Томск, 2023), заседаниях кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях и журналах, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук (2 статьи в журналах, отнесенных к категории К1, 1 статья в журнале категории К3), в том числе 2 статьи опубликованы в журналах, индексируемых международными реферативными базами данных и системами цитирования Web of Science и Scopus; 5 тезисов в сборниках материалов всероссийских и международных конференций и российском национальном конгрессе.

Личный вклад автора

Личное участие автора заключалось в изучении отечественных и зарубежных публикаций по теме диссертации, разработке дизайна исследований, определении его цели и задач, планировании и организации экспериментов. Автором самостоятельно выполнены статистическая обработка данных, их анализ и обсуждение. Совместно с научным руководителем сформулированы выводы, подготовлены и опубликованы результаты исследований.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты

исследования, их обсуждение), заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы. Библиографический указатель содержит 188 источников литературы, из них 49 отечественных и 139 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Функции брадикинина

В механизмах сенсибилизации ноцицептивных нейронов принимает участие один из самых мощных плазменных алгогенов - нонапептид брадикинин (аргинин-пролин-пролин-глицин-фенилаланин-серин-пролин-фенилаланин-аргинин), образующийся в каскаде реакций калликреин-кининовой системы [10].

Выделяют плазменную и тканевую калликреин-кининовую систему. Стимулом для активации плазменной калликреин-кининовой системы является фактор свертывания крови XII (фактор Хагемана). Он активируется при контакте с отрицательно заряженным компонентом субэндотелиального матрикса коллагеном в месте повреждения сосуда или образования атеросклеротической бляшки, а также под влиянием бактериальных липополисахаридов и кристаллов мочевой кислоты. В контактной активации фактора XII участвует плазмин. Фактор свертывания крови ХПа при участии пролилкарбоксипептидазы деполимеризует в плазме а2-глобулин прекалликреин до калликреина. Сериновая протеаза калликреин расщепляет высокомолекулярный кининоген с выделением брадикинина. Эта реакция возможна только в плазме, так как кининоген из-за высокой молекулярной массой не проникает через стенку капилляров [10, 47, 175].

В тканях прекалликреин превращается в калликреин под влиянием клеточных протеаз. Затем калликреин катализирует образование каллидина из низкомолекулярного кининогена. Активность тканевого калликреина наиболее высока в почках и поджелудочной железе. На следующем этапе каллидин при участии аминопептидазы превращается в брадикинин. Наряду с калликреином образование кининов катализируют трипсин, яды ос и змей. Брадикинин образуется также из каллидина при участии аминопептидазы [10].

Таким образом, активация плазменной и тканевой калликреин-кининовой системы приводит к образованию биологически активных веществ - брадикинина и каллидина.

В плазме и тканях функционируют ингибиторы калликреина, самый активный из них - ингибитор эстеразы комплемента С1. Кроме того, большая часть калликреина находится в виде профермента (зимогена), поэтому концентрация кининов в плазме низкая [179].

Структура брадикинина расшифрована в 1960 г., строение каллидина установлено в 1961 г. Каллидин состоит из 10 аминокислотных остатков, брадикинин является нонапептидом - у него отсутствует К-концевой остаток лизина [49].

Кинины быстро инактивируются преимущественно в легких при участии кининазы II, аналогичной ангиотензинпревращающему ферменту. Кининаза II удаляет 2 аминокислоты от карбоксильного конца пептидной цепи. Другая карбоксипептидаза кининаза I удаляет одну аминокислоту (аргинин), в этой реакции образуются селективные агонисты В1-рецепторов: дезаргинин9-брадикинин и дезаргинин10-каллидин [54]. В их дальнейшем протеолизе участвуют протеазы плазмы и тканей. Период полуэлиминации брадикинина и каллидина в плазме составляет 15-17 с [49].

Брадикинин, каллидин и их производные характеризуются различной селективностью в отношении метаботропных В1- и В2-рецепторов, связанных с О-белками. Брадикинин и каллидин связываются преимущественно с В2-рецептором, их производные дезаргинин9-брадикинин и дезаргинин10-каллидин - с В1-рецептором.

Биологические эффекты, возникающие при активации рецепторов брадикинина, зависят от их локализации в клетках. Конституциональные В2-рецепторы постоянно находятся на плазматической мембране нейронов, эндотелия, гладких мышц и эпителия. Количество В2-рецепторов возрастает при острой боли и воспалении [74, 127].

При взаимодействии брадикинина и каллидина с метаботропными В1- и В2-рецепторами Оч-белок диссоциирует на субъединицы Оа и Орт [178]. Субъединица Ga, связанная с гуанозинтрифосфатом, активирует фосфолипазу С, вызывающую гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием двух

сигнальных молекул - диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата [182]. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С и при ее участии митоген-активируемую протеинкиназу и фосфолипазу А2. Митоген-активируемая протеинкиназа контролирует рост и деление клеток. Фосфолипаза А2 катализирует гидролиз фосфолипидов клеточных мембран, в этой реакции высвобождается арахидоновая кислота. Под воздействием циклооксигеназы происходит биохимическая трансформация арахидоновой кислоты с образованием свободнорадикальных соединений - эндопероксидов. Затем эндопероксиды преобразуются в простагландины, обладающие способностью деполяризовать болевые нервные окончания. Эта ферментативная реакция играет на молекулярном уровне ключевую роль в механизме возникновения болевых ощущений [164].

Водорастворимый инозитол-1,4,5-трифосфат перемещается в цитоплазму клеток, связывается с собственным рецептором в кальциевом канале эндоплазматического ретикулума. Одна молекула этого вторичного мессенджера вызывает выделение 20 ионов кальция. В эндотелиальных клетках ионы кальция, активируя синтазу оксида азота, повышают продукцию мощного сосудорасширяющего фактора оксида азота [95].

Брадикинин является более сильным сосудорасширяющим агентом, чем гистамин и ацетилхолин. Он значительно снижает артериальное давление, вызывает гиперемию кожи и пульсирующую головную боль. При подкожной инъекции брадикинина возникают местные гиперемия и отек. Брадикинин не оказывает прямого влияния на сердечную мышцу. Вызываемая им тахикардия является результатом рефлекторной реакции на снижение артериального давления. В желудочно-кишечном тракте брадикинин способствует сокращению гладкой мускулатуры кишечника. В дыхательной системе он может суживать бронхи. Такая реакция отмечалась у морских свинок и пациентов с бронхиальной астмой. В почках брадикинин улучшает кровоток и увеличивает скорость клубочковой фильтрации, подавляет реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах [143].

Брадикинин, активируя В2-рецепторы эндотелиоцитов, повышает проницаемость сосудов. В этом процессе участвуют два различных механизма. Первый механизм включает фосфорилирование белка кадгерина и связанных с ним катенинов, что приводит к формированию межклеточных щелей [76]. Второй механизм - сокращение актомиозина цитоскелета при участии ионов кальция с расширением пор в мембране эндотелия. Ионы кальция активируют не только киназу легких цепей миозина, но и КЬо-ассоциированную киназу и протеинкиназу С. В этих сигнальных путях фосфорилируются и активируются белки клеточной адгезии. Жидкость перемещается из сосудов в интерстициальное пространство, возникает нейрогенное воспаление [188].

Сигналы от В2-рецептора брадикинина стимулируют выделение сосудорасширяющего фактора оксида азота, что дополнительно повышает проницаемость сосудов. Оксид азота способствует диссоциации белков клеточной адгезии за счет их нитрозилирования [91].

Брадикинин как активатор В2-рецептора способствует миграции лимфоцитов и нейтрофилов из крови в ткани, высвобождению гистамина и серотонина из тучных клеток, стимулирует синтез провоспалительных цитокинов в различных тканях [49, 96].

Метаботропные В1-рецепторы минимально представлены на цитоплазматической мембране клеток. Их количество значительно возрастает в течение 2-5 ч при воспалении или повреждении тканей. Селективные агонисты В1-рецептора дезаргинин-кинины образуются под воздействием кининазы I, активируемой интерлейкином-1р в очаге воспаления [72].

Брадикинин как активатор ноцицептивных В1- и В2-рецепторов играет ключевую роль в механизмах формирования болевых ощущений. Стимуляция этих рецепторов сопровождается увеличением синтеза простациклина и простагландина Е2, оксида азота, фосфорилированием ванилоидного рецептора-1. При активации ванилоидного рецептора образуются провоспалительные цитокины - фактор некроза опухоли а и интерлейкин-1р. Эти цитокины

усиливают экспрессию В-рецепторов на поверхности первичных сенсорных нейронов [155].

Простагландины обладают самостоятельным алгогенным действием, потенцируют способность брадикинина, гистамина и серотонина сенсибилизировать нервные окончания, способствуют выделению тахикининов (субстанции Р, нейрокинина А) и кальцитонин-ген-родственного пептида из нервных волокон. Тахикинины увеличивают сосудистую проницаемость и локальную концентрацию медиаторов воспаления [172].

Брадикинин модулирует функцию устойчивых к тетродотоксину натриевых каналов №у1.8 / №у1.9, локализованных в окончаниях и волокнах периферических нервов, а также в центральной нервной системе (ЦНС) [174].

Медиаторы воспаления, выделяемые из тучных клеток (гистамин, серотонин, эйкозаноиды), потенцируют боль, вызванную брадикинином. Гистамин оказывает алгогенное действие за счет активации метаботропных Н1-рецепторов, серотонин активирует ионотропные 5-НТ3-рецепторы [73].

Под влиянием брадикинина усиливается высвобождение глутаминовой кислоты в ЦНС. Эта аминокислота играет роль возбуждающего нейромедиатора, при взаимодействии с ионотропными ЫМОА- и АМРА-рецепторами и метаботропными рецепторами ш01и, локализованными на пресинаптических окончаниях первичных афферентов, усиливает проведение болевых сигналов [158].

В настоящее время одной из стратегий разработки новых анальгетиков является создание лекарственных средств, способных уменьшать периферическую сенсибилизацию ноцицепторов. С этой целью необходимо тормозить синтез провоспалительных агентов и/или блокировать их рецепторы [186].

Брадикинин, взаимодействуя с В1- и В2-рецепторами, вызывает различные патофизиологические эффекты, включая гипералгезию и воспаление. Снижение активности сигнальных каскадов, вызванных брадикинином, является новым терапевтическим подходом к ослаблению боли и воспаления. Антагонисты

брадикининовых рецепторов могут найти применение в клинической практике для облегчения болевых синдромов [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алифоренко Анастасия Евгеньевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, А. Ю. Современные представления о боли / А. Ю. Абрамова, С. С. Перцов // Медицинская сестра. - 2017. - Т. 19, № 8. - С. 20-25.

2. Абузарова, Г. Р. Лечение хронического болевого синдрома у паллиативных пациентов в проекте обновленных отечественных рекомендаций / Г. Р. Абузарова, А. В. Сидоров // Pallium: паллиативная и хосписная помощь. -2022. - Т. 2, № 15. - С. 11-21.

3. Амелин, А. В. Современные анальгетики. Стремимся к эффективности и безопасности / А. В. Амелин // Consilium Medicum. - 2015. - Т. 17, № 2. -С. 34-35.

4. Андронова, Е. В. Наследственный ангионевротический отек: случай из практики / Е. В. Андронова, Е. К. Бельтюков, Т. С. Лепешкова // Русский медицинский журнал. - 2020. - Т. 4, № 1. - С. 58-61.

5. Арбух, Д. М. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 2) / Д. М. Арбух, Г. Р. Абузарова, Г. С. Алексеева // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14, № 4. - С. 61-71.

6. Воспалительная реакция и пути ее коррекции при формировании ответа организма на воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды / Д. Б. Пономарев, А. В. Степанов, Е. В. Ивченко [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2022. - Т. 24, № 1. - С. 165-177.

7. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности : межгосударственный стандарт : дата введения 1977-01-01 / Государственный комитет СССР по стандартам. - Издание официальное. - Москва : Стандартинформ, 2007. - 7 с.

8. Гуреев, М. А. Молекулярный докинг и его верификация в контексте виртуального скрининга : учебное пособие / М. А. Гуреев, В. В. Кадочников, Ю. Б. Порозов. - Санкт-Петербург : Университет ИТМО, 2018. - 50 с.

9. Дорожкин, В. И. Современные требования к изучению общетоксического действия фармакологических веществ / В. И. Дорожкин,

Н. П. Бирюкова, Т. В. Бахмутова // Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. - 2019. - Т. 2, № 30. - С. 205-215.

10. Егорова, И. Э. Калликреин-кининовая система как одна из важнейших протеолитических систем организма / И. Э. Егорова, В. И. Бахтаирова, А. И. Суслов // Инновационные технологии в фармации : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию образования фармацевтического факультета Иркутского государственного медицинского университета / Министерство здравоохранения Российской Федерации, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет»; под общей редакцией Е. Г. Приваловой. - Иркутск, 2021. -С. 76-81.

11. Жуков, Д. А. Нейростероиды и депрессивные состояния / Д. А. Жуков, Е. П. Виноградова // Нейрохимия. - 2021. - Т. 38, № 3. - С. 228-234.

12. Ингибирование Р-гликопротеина стимулирует клеточную гибель в условиях, моделирующих гипоксию / А. С. Вдовин, П. В. Максимчик, А. В. Куликов [и др.] // Доклады Академии наук. - 2017. - Т. 472, № 3. - С. 345-349.

13. Инициальные механизмы формирования боли / В. Г. Овсянников, А. Е. Бойченко, В. В. Алексеев, Н. С. Алексеева // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2015. - Т. 4, № 3. - С. 4-12.

14. Исследование кишечной проницаемости и Р§р-транспорта фосфазида с применением модели Сасо-2 / Д. Ю. Гребенкин, Я. М. Станишевский, И. Е. Шохин [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - Т. 6, № 4. -С. 238-242.

15. Карелов, А. Е. Современные представления о механизмах боли / А. Е. Карелов // Анестезиология и реаниматология. - 2020. - Т. 3, № 6. - С. 88-95.

16. Кисиева, М. Т. Методология виртуального скрининга лекарственных веществ: современные методы и применение / М. Т. Кисиева, Р. С. Альборов, Ф. Н. Бидарова // Международный научно-исследовательский журнал. - 2024. -Т. 3, № 141. - С. 1-5.

17. Клетки линии Caco-2 как модель для изучения абсорбции лекарственных веществ / А. В. Щулькин, Ю. С. Транова, Ю. В. Абаленихина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - Т. 10, № 206. -С. 63-69.

18. Кукушкин, М. Л. Механизмы развития хронической боли. Подходы к профилактике и лечению / М. Л. Кукушкин // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 2. - С. 110-117.

19. Ладыженский, М. Я. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? / М. Я. Ладыженский, А. В. Городничев, Е. Г. Костюкова // Современная терапия психических расстройств. - 2014. - Т. 9, № 2. - С. 20-25.

20. Медведева, Л. А. Результаты анализа обращений пациентов и их финансирования в Клинике изучения и лечения боли за последнее десятилетие / Л. А. Медведева, О. И. Загорулько // Российский журнал боли. - 2022. - Т. 20, № 4. - С. 45-50.

21. Морозова, О. Ю. Нестероидные противовоспалительные препараты: повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и способы защиты от их ульцерогенного влияния / О. Ю. Морозова // Интегративная физиология. - 2021. -Т. 2, № 4. - С. 390-398.

22. Основные принципы применения описательной статистики в медицинских исследованиях / Н. М. Буланов, А. Ю. Суворов, О. Б. Блюсс [и др.] // Сеченовский вестник. - 2021. - Т. 12, № 3. - С. 4-16.

23. Оценка фармакологической безопасности лекарственных средств в доклинических исследованиях / Г. Н. Енгалычева, Р. Д. Сюбаев, А. Н. Васильев [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2013. - Т. 3, № 1. - С. 10-13.

24. Патент № 2701557 Российская Федерация, МПК C07D 243/24 (2006.01), A61K 31/5513 (2006.01), A61P 25/04 (2006.01), A61P 25/24 (2006.01), A61P 25/28 (2006.01). Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение : № 2017141001 : заявл. 24.11.2017 : опубл. 30.09.2019 / Павловский В. И., Хазанов В. А., Станкевич С. А. ; заявитель Общество с ограниченной

ответственностью «Инновационные Фармакологические Разработки». - 34 с. : ил. - Текст : непосредственный.

25. Пахомова, И. Г. Нестероидные противовоспалительные препараты при острой боли: консенсус эффективности и безопасности / И. Г. Пахомова, А. Н. Кучмин, Е. Ю. Павлова // Русский медицинский журнал. - 2017. - Т. 25, № 21. - С. 1537-1542.

26. Поведенческие и нейрохимические аспекты взаимодействия антидепрессантов и непредсказуемого хронического умеренного стресса / Н. В. Кудряшов, Т. С. Калинина, А. А. Шимширт [и др.] // Acta Nature. - 2020. -Т. 12, № 1. - С. 63-72.

27. Пономарев, В. В. Трансдермальное применение диклофенака при хронической дорсопатии в контексте истории создания и механизмов действия препарата / В. В. Пономарев, Э. В. Барабанова // Медицинские новости. - 2017. -Т. 23, № 2. - С. 51-54.

28. Проблемы изучения эпидемиологии хронической боли в Российской Федерации / О. В. Курушина, В. В. Шкарин, В. В. Ивашева, А. Е. Барулин // Российский журнал боли. - 2022. - Т. 20, № 3. - С. 31-35.

29. Роль 3-оксиметаболита феназепама и леваны в реализации их нейротропного действия / Т. А. Воронина, В. Б. Ларионов, Н. Я. Головенко [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2014. - Т. 5, № 1. - С. 44-49.

30. Россохин, А. В. Структурная фармакология ГАМКА-рецепторов / А. В. Россохин, И. Н. Шаронова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2021. - Т. 15, № 4. - С. 44-53.

31. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А. Н. Миронова. - Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с. - ISBN 978-5-8125-1466-3.

32. Синтез, аффинитет к центральным бензодиазепиновым рецепторам, гипноседативные и анксиолитические свойства 3-ацилокси-5-арил-7-бром-1,2-дигидро-3Я-1,4-бензодиазепин-2-онов / В. И. Павловский, Т. Л. Карасева, Е. А.

Семенишина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 3. -С. 16-20.

33. Синтез и анальгетическая активность 3-ариламино-1,2-дигидро-3Я-1,4-бензодиазепин-2-онов / В. И. Павловский, И. Ю. Ушаков, Т. А. Кабанова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 9. - С. 22-27.

34. Синтез и нейротропные свойства 3-арилиден-1,2-дигидро-3Я-1,4-бензодиазепин-2-онов / С. А. Андронати, Т. Л. Карасева, А. А. Казакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 4. - С. 101-102.

35. Синтез и противосудорожная активность 3-алкокси-1,2-дигидро-3Я-1,4-бензодиазепин-2-онов / В. И. Павловский, Е. А. Семенишина, И. А. Кравченко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 9. - С. 20-25.

36. Синтез и фармакологические свойства производных 3-амино-1,2-дигидро-3Я-1,4-бензодиазепин-2-она / К. С. Андронати, Е. А. Костенко, Т. Л. Карасева, С. А. Андронати // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. -Т. 36, № 7. - С. 16-18.

37. Синтез, аффинитет и РБЛЯ-анализ потенциальных лигандов периферических бензодиазепиновых рецепторов центральной нервной системы / Н. А. Ткачук, С. Ю. Макан, В. И. Павловский [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - Т. 11, № 2. - С. 20-25.

38. Синтез, структура и анальгетические свойства фосфорилированных дигидро-1,4-бензодиазепин-2-онов / В. И. Павловский, Ю. Г. Гололобов, С. А. Андронати [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 4. - С. 22-26.

39. Синтез, структура и аффинитет к бензодиазепиновым рецепторам ЦНС 3-арилиден(гетарилиден)-1,2-дигидро-3Я-1,4-бензодиазепин-2-онов / В. И. Павловский, С. Ю. Бачинский, Н. А. Ткачук [и др.] // Химия гетероциклических соединений. -2007. - Т. 43, № 8. - С. 1213-1225.

40. Современные методы изучения поведения грызунов в модельных биомедицинских исследованиях (обзор проблемы) / В. И. Беляков, Д. С. Громова,

Н. Р. Попова, Ю. В. Мякишева // Современные вопросы биомедицины. - 2022. -Т. 6, № 4. - С. 13-22.

41. Современные методы оценки уровня тревожности грызунов в поведенческих тестах, основанных на моделях без предварительного обусловливания / А. Х. Каде, С. В. Кравченко, А. И. Трофименко [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2018. - Т. 25, № 6. - С. 171-176.

42. Сергиенко, В. И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение / В. И. Сергиенко, Р. Джеллифф, И. Б. Бондарева. -Москва: Издательство РАМН, 2003. - 208 с. - ISBN 5-7901-0031-7.

43. Фармакокинетические закономерности в проявлении действия психотропных лекарственных средств / Г. Б. Колыванов, А. А. Литвин, Р. В. Шевченко [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2020. - Т. 11, № 4. - С. 3-8.

44. Фармакологическая активность феназепама и флунитразепама в сверхмалых дозах / Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина, Л. И. Чернявская [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 135, № 7. -С. 39-41.

45. Хроническая боль и депрессия / А. Е. Барулин, О. В. Курушина, Б. М. Калинченко, Е. П. Черноволенко // Лекарственный вестник. - 2016. - Т. 10, № 1. - С. 3-10.

46. Чайка, А. В. Методы экспериментального доклинического тестирования анальгетического действия различных факторов на лабораторных крысах и мышах / А. В. Чайка, И. В. Черетаев, Д. Р. Хусаинов // Ученые записки Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского. - 2015. - Т. 1, № 67. -С. 161-173.

47. Яковлева, Е. В. Физиологическая и патологическая роль фактора свертывания крови XII / Е. В. Яковлева, Н. И. Зозуля // Гематология и трансфузиология. - 2022. - Т. 67, № 4. - С. 570-578.

48. Якушева, Е. Н. Характеристика гликопротеина-Р как белка транспортера лекарственных веществ / Е. Н. Якушева, И. В. Черных, А. С. Бирюкова //

Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. -2011. - Т. 19, № 3. - С. 142-148.

49. Яровая, Г. А. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. (К 90-летию открытия системы) / Г. А. Яровая, А. Е. Нешкова // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41, № 3. - С. 275-291.

50. A conditioned place preference protocol for measuring incubation of craving in rats / Y. Sun, G. Chen, K. Zhou, Y. Zhu // J. Vis. Exp. - 2018. - Vol. 141, N 1. -P. 1-7.

51. A new generation of bradykinin antagonists / J. M. Stewart, L. Gera, W. Hanson [et al.] // Immunopharmacol. - 1996. - Vol. 33, N 1-3. - P. 51-60.

52. A randomized trial of Icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema / M. Ba§, J. Greve, K. Stelter [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372, N 5. -P. 418-425.

53. A single dose, three-arm, placebo-controlled, phase I study of the bradykinin B2 receptor antagonist Anatibant (LF16-0687Ms) in patients with severe traumatic brain injury / A. Marmarou, M. Guy, L. Murphey [et al.] // J. Neurotrauma. - 2005. - Vol. 22, N 12. - P. 1444-1455.

54. A systematic review of molecular imaging agents targeting bradykinin B1 and B2 receptors / J. Lau, J. Rousseau, D. Kwon [et al.] // Pharmaceuticals. - 2020. -Vol. 13, N 8. - P. 1-20.

55. Acute toxicity and potentiation of barbiturate-induced sleep in mice orally treated with hydro-alcoholic extract of Cyclolepis genistoides D. Don. (Asteraceae) / Y. M. Moreno, D. A. Ibarrola, O. Heinichen [et al.] // J. Appl. Pharm. Sci. - 2018. -Vol. 8, N 1. - P. 42-47.

56. Alorfi, N. M. Pharmacological methods of pain management: narrative review of medication used / N. M. Alorfi // Int. J. Gen. Med. - 2023. - Vol. 16, N 3. - P. 32473256.

57. Analgesic effects of 1st generation anti-histamines in mice / M. Takahashi, K. Shima, M. Tsuchiya [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2016. - Vol. 39, N 4. -P. 620-624.

58. Analgesic effects of 3-substituted derivatives of 1,4-benzodiazepines and their possible mechanisms / V. I. Pavlovsky, O. V. Tsymbalyuk, V. S. Martynyuk [et al.] // Neurophysiol. - 2013. - Vol. 45, N 5. - P. 427-432.

59. Antidepressant-like effect of fluoxetine may depend on translocator protein activity and pretest session duration in forced swimming test in mice / N. V. Kudryashov, T. S. Kalinina, A. A. Shimshirt [et al.] // Behav. Pharmacol. -2018. - Vol. 29, N 4. - P. 375-378.

60. Anti-edematogenic and anti-granuloma activity of a synthetic curcuminoid analog, 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxy-1 -(2-hydroxyphenyl)penta-2,4-dien-1 -one, in mouse models of inflammation / N. Hisamuddin, W. M. S. Mossadeq, M. R. Sulaiman [et al.] // Molecules. - 2019. - Vol. 24, N 14. - P. 1-14.

61. Antihyperalgesic activity of a novel nonpeptide bradykinin B1 receptor antagonist in transgenic mice expressing the human B1 receptor / A. Fox, S. Kaur, B. Li [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 144, N 7. - P. 889-899.

62. Antinociceptive pharmacology of N-[[4-(4,5-Dihydro-1#-imidazol-2-yl)phenyl]methyl]-2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]methyl-amino]-ethoxy]-N-methyl-acetamide, fumarate (LF 22-0542), a novel nonpeptidic bradykinin B1 receptor antagonist / F. Porreca, T. W. Vanderah, W. Guo [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 318, N 1. - P. 195-205.

63. Armario, A. The forced swim test: historical, conceptual and methodological considerations and its relationship with individual behavioral traits / A. Armario // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2021. - Vol. 128, N 2. - P. 74-86.

64. AutoDock Vina 1.2.0: New docking methods, expanded force field, and python bindings / J. Eberhardt, D. Santos-Martins, A. F. Tillack, S. Forli // J. Chem. Inf. Model. - 2021. - Vol. 61, N 8. - P. 3891-3898.

65. B1 and B2 kinin receptor blockade improves psoriasis-like disease / B. D. S. Soley, L. M. Silva, D. Mendes [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2020. - Vol. 177, N 15. -P. 3535-3551.

66. Bandapati, S. Comparative study of antinociceptive effect of venlafaxine with tramadol by tail-flick test in animal model of mice / S. Bandapati, K. S. Podila,

V. R. Yadala // Natl. J. Physiol. Pharm. Pharmacol. - 2021. - Vol. 11, N 6. -P. 633-637.

67. Bannister, K. Central nervous system targets: supraspinal mechanisms of analgesia / K. Bannister, A. H. Dickenson // Neurotherapeutics. - 2020. - Vol. 17, N 3. - P. 839-845.

68. Barakat, A. Uses of fluoxetine in nociceptive pain management: a literature overview / A. Barakat, M. F. Hamdy, M. M. Elbadr // Eur. J. Pharmacol. - 2018. -Vol. 829, N 4. - P. 12-25.

69. Barrot, M. Tests and models of nociception and pain in rodents / M. Barrot // Neurosci. - 2012. - Vol. 211, N 1. - P. 39-50.

70. Ba§, M. Clinical efficacy of icatibant in the treatment of acute hereditary angioedema during the FAST-3 trial / M. Ba§ // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2012. -Vol. 8, N 8. - P. 707-717.

71. Benzodiazepines as potent and selective bradykinin B1 antagonists / M. R. Wood, J. J. Kim, W. Han [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46, N 10. -P. 1803-1806.

72. Bradykinin receptor expression and bradykinin-mediated sensitization of human sensory neurons / J. Yi, Z. Bertels, J. S. D. Rosario [et al.] // Pain. - 2024. -Vol. 165, N 1. - P. 202-215.

73. Brodin, E. Neurobiology: general considerations - from acute to chronic pain/ E. Brodin, M. Ernberg, L. Olgart // Nor. Tannlegeforen. Tid. - 2016. - Vol. 126, N 1. - P. 28-33.

74. Characterization and mechanisms of bradykinin-evoked pain in man using iontophoresis / K. J. Paterson, L. Zambreanu, D. L. H. Bennett, S. B. McMahon // Pain. - 2013. - Vol. 154, N 6. - P. 782-792.

75. Choi, S. I. Depolarizing effectors of bradykinin signaling in nociceptor excitation in pain perception / S. I. Choi, S. W. Hwang // Biomol. Ther. - 2018. -Vol. 26, N 3. - P. 255-267.

76. Claesson-Welsh, L. Permeability of the endothelial barrier: identifying and reconciling controversies / L. Claesson-Welsh, E. Dejana, D. M. McDonald // Trends. Mol. Med. - 2021. - Vol. 27, N 4. - P. 314-331.

77. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group / M. Cicardi, W. Aberer, A. Banerji [et al.] // Allergy. - 2014. - Vol. 69, N 5. -P. 602-616.

78. Computational protein-ligand docking and virtual drug screening with the AutoDock suite / S. Forli, R. Huey, M. E. Pique [et al.] // Nat. Protoc. - 2016. - Vol. 11, N 5. - P. 905-919.

79. Correa, C. R. Evidence for participation of B1 and B2 kinin receptors in formalin-induced nociceptive response in the mouse / C. R. Correa, J. B. Calixto // Br. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 110, N 1. - P. 193-198.

80. Crosstalk between the renin-angiotensin, complement and kallikrein-kinin systems in inflammation / Z. Bekassy, I. L. Fagerstrom, M. Bader, D. Karpman // Nat. Rev. Immunol. - 2022. - Vol. 22, N 9. - P. 411-428.

81. Current treatment options for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency / M. A. Wu, A. Zanichelli, M. Mansi, M. Cicardi // Expert. Opin. Pharmacother. - 2016. - Vol. 17, N 1. - P. 27-40.

82. Current understanding of the molecular mechanisms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy / X. Chen, Y. Gan, N.P.B. Au, C.H.E. Ma // Front. Mol. Neurosci. - 2024. - Vol. 17, N 3. - P. 1-19.

83. Deacon, R. M. J. Measuring motor coordination in mice / R. M. J. Deacon // J. Vis. Exp. - 2013. - Vol. 75, N 1. - P. 1-8.

84. Demonstrating suitability of the Caco-2 cell model for BCS-based biowaiver according to the recent FDA and ICH harmonised guidelines / T. Jarc, M. Novak, N. Hevir [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2019. - Vol. 71, N 8. - P. 1231-1242.

85. Design of potent non-peptide competitive antagonists of the human bradykinin B2 receptor / J. M. Salvino, P. R. Seoane, B. D. Douty [et al.] // J. Med. Chem. - 1993. - Vol. 36, N 17. - P. 2583-2584.

86. Deuis, J. R. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents / J. R. Deuis, L. S. Dvorakova, I. Vetter // Front. Mol. Neurosci. - 2017. - Vol. 10, N 2. - P. 1-17.

87. Discovery and therapeutic potential of kinin receptor antagonists / E. T. Whalley, C. D. Figueroa, L. Gera, K. D. Bhoola // Expert. Opin. Drug. Discov. -2012. - Vol. 7, N 12. - P. 1129-1148.

88. Djabri, A. Transdermal iontophoresis of ranitidine: an opportunity in paediatric drug therapy / A. Djabri, R. H. Guy, M. B. Delgado-Charro // Int. J. Pharm. -2012. - Vol. 435, N 1. - P. 27-32.

89. DOCKSTRING: Easy molecular docking yields better benchmarks for ligand design / M. García-Ortegón, G. N. C. Simm, A. J. Tripp [et al.] // J. Chem. Inf. Model. -2022. - Vol. 62, N 15. - P. 3486-3502.

90. D-Phe7-substituted peptide bradykinin antagonists are not substrates for kininase II / J. Togo, R. M. Burch, C. J. DeHaas [et al.] // Peptides. - 1989. - Vol. 10, N 1. - P. 109-112.

91. Durán, W. N. Nitric oxide, S-nitrosation and endothelial permeability / W. N. Durán, A. V. Beuve, F. A. Sánchez // IUBMB Life. - 2013. - Vol. 65, N 10. -P. 819-826.

92. Effect of intra-articular 4-(S)-amino-5-(4-{4-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-8-quinolyloxymethyl)phenylsulfonamido]-tetrahydro-2H-4-pyranylcarbonyl} piperazino)-5-oxopentyl] (trimethyl)ammonium chloride hydrochloride (MEN 16132), a kinin B2 receptor antagonist, on nociceptive response in monosodium iodoacetate-induced experimental osteoarthritis in rats / C. Cialdai, S. Giuliani, C. Valenti [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2009. - Vol. 331, N 3. - P. 1025-1032.

93. Elevated plus maze test combined with video tracking software to investigate the anxiolytic effect of exogenous ketogenic supplements / C. Ari, D. P. D'Agostino, D. M. Diamond [et al.] // J. Vis. Exp. - 2019. - Vol. 143, N 10. - P. 1-10.

94. Eltokhi, A. Comprehensive characterization of motor and coordination functions in three adolescent wild-type mouse strains / A. Eltokhi, B. Kurpiers, C. Pitzer // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11, N 1. - P. 1-12.

95. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and the cardiovascular system: in physiology and in disease states / N. Tran, T. Garcia, M. Aniqa [et al.] // Am. J. Biomed. Sci. Res. - 2022. - Vol. 15, N 2. - P. 153-177.

96. Essentials of pain medicine / H. T. Benzon, S. N. Raja, S. M. Fishman [et al.]. - 4th Edition ; editor R. W. Hurley. - Elsevier, 2017. - 872 p. - ISBN 978-0323-40196-8.

97. Evaluation of anti-inflammatory and ulcerogenic potential of zinc-ibuprofen and zinc-naproxen complexes in rats / M. Jarosz, N. Szkaradek, H. Marona [et al.] // Inflammopharmacol. - 2017. - Vol. 25, N 6. - P. 653-663.

98. Evaluation of prophylactic and therapeutic effects of tramadol and tramadol plus magnesium sulfate in an acute inflammatory model of pain and edema in rats / D. Srebro, S. Vuckovic, A. Milovanovic [et al.] // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol. 9, N 2. - P. 1-11.

99. Fan, J. Progress in molecular docking / J. Fan, A. Fu, L. Zhang // Quant. Biol. - 2019. - Vol. 7, N 2. - P. 83-89.

100. Formalin murine model of pain / M. López-Cano, V. Fernández-Dueñas, A. Llebaria, F. Ciruela // Bio. Prot. - 2017. - Vol. 7, N 23. - P. 1-8.

101. Fortin, J. P. Advances in the development of bradykinin receptor ligands / J. P. Fortin, F. Marceau // Curr. Top. Med. Chem. - 2006. - Vol. 6, N 13. - P. 13531363.

102. Fritschy, J. M. GABAa receptors and plasticity of inhibitory neurotransmission in the central nervous system / J. M. Fritschy, P. Panzanelli // Eur. J. Neurosci. - 2014. - Vol. 39, N 11. - P. 1845-1865.

103. Gobeil, F. Characterization of kinin receptors by bioassays / F. Gobeil, D. Regoli // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1994. - Vol. 27, N 8. - P. 1781-1791.

104. Golovenko, N. Y. Absorption and distribution of 14C-propoxasepam after its intragastral administration / N. Y. Golovenko, V. B. Larionov, I. P. Valivodz // Fiziolohichnyi zhurnal. - 2017. - Vol. 63, N 3. - P. 40-48.

105. Gore, D. G. The anatomy of pain / D. G. Gore // Anaesth. Intensive Care Med. - 2022. - Vol. 23, N 7. - P. 355-359.

106. Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/ EWP192217/ 2009. - 21 July 2011. - P. 1-23.

107. Guidance for industry. Bioanalytical method validation. U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for veterinary medicine. - May, 2018. - P. 1-44.

108. Gunaydin, C. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs at the molecular level / C. Gunaydin, S. S. Bilge // Eurasian J. Med. - 2018. - Vol. 50, N 2. -P. 116-121.

109. Guo, C. G. Potential strategies in the prevention of nonsteroidal antiinflammatory drugs-associated adverse effects in the lower gastrointestinal tract / C. G. Guo, W. K. Leung // Gut and Liver. - 2020. - Vol. 14, N 2. - P. 179-189.

110. Herzberg, D. E. Animal models of chronic pain. Are naturally occurring diseases a potential model for translational research? / D. E. Herzberg, H. A. Bustamante // Austral. J. Vet. Sci. - 2021. - Vol. 53, N 1. - P. 47-54.

111. Hu, F. Transient receptor potential ankyrin 1 and calcium: interactions and association with disease / F. Hu, X. Song, D. Long // Exp. Ther. Med. -2021. - Vol. 22, N 6. - P. 1-7.

112. Identification of a novel spinal nociceptive-motor gate control for As pain stimuli in rats / D. Blivis, G. Haspel, P. Z. Mannes [et al.] // eLife. - 2017. - Vol. 6, N 3. - P. 1-24.

113. Inflammation - the role of TRPA1 channel / K. Yao, B. Dou, Y. Zhang [et al.] // Front. Physiol. - 2023. - Vol. 14, N 4. - P. 1-13.

114. Influence of chemical enhancers and iontophoresis on the in vitro transdermal permeation of propranolol: evaluation by dermato-pharmacokinetics / M. A. Calatayud-Pascual, M. Sebastian-Morello, C. Balaguer-Fernandez et al. // Pharmaceutics. - 2018. - Vol. 10, N 4. - P. 265-270.

115. Involvement of opioid receptors in the systemic and peripheral antinociceptive actions of montelukast in the animal models of pain / B. Ghorbanzadeh, M. T. Mansouri, H. Sahraei, S. Alboghobeish // Europ. J. Pharmacol. - 2016. -Vol. 779, N 1. - P. 38-45.

116. In vitro P-glycoprotein inhibition assays for assessment of clinical drug interaction potential of new drug candidates: a recommendation for probe substrates / J. Rautio, J. E. Humphreys, L. O. Webster [et al.] // Drug. Metab. Dispos. - 2006. -Vol. 34, N 5. - P. 786-792.

117. In vitro pharmacological profile of a new small molecule bradykinin B2 receptor antagonist / A. Lesage, C. Gibson F. Marceau [et al.] // Front. Pharmacol. -2020. - Vol. 11, N 1. - P. 1-16.

118. In vitro pharmacological profile of PHA-022121, a small molecule bradykinin B2 receptor antagonist in clinical development / A. Lesage, F. Marceau,

C. Gibson [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2022. - Vol. 105, N 4. - P. 1-9.

119. Jarantow, S. W. Introduction to the use of linear and nonlinear regression analysis in quantitative biological assays / S. W. Jarantow, E. D. Pisors, M. L. Chiu // Curr. Protoc. - 2023. - Vol. 3, N 6. - P. 1-56.

120. Key role for spinal dorsal horn microglial kinin B1 receptor in early diabetic pain neuropathy / S. Talbot, E. Chahmi, J. P. Dias, R. Couture // J. Neuroinflammation. - 2010. - Vol. 7, N 1. - P. 1-16.

121. Kinins' contribution to postoperative pain in an experimental animal model and its implications / I. Brusco, C. R. Silva, J. Ferreira, S. M. Oliveira // Brain. Sci. -2023. - Vol. 13, N 6. - P. 1-14.

122. Kraeuter, A. K. The elevated plus maze test for measuring anxiety-like behavior in rodents / A. K. Kraeuter, P. C. Guest, Z. Sarnyai // Methods Mol. Biol. -2019. - Vol. 1916, N 1. - P. 69-74.

123. Levy, D. Increased mRNA expression of the B1 and B2 bradykinin receptors and antinociceptive effects of their antagonists in an animal model of neuropathic pain /

D. Levy, D. W. Zochodne // Pain. - 2000. - Vol. 86, N 3. - P. 265-271.

124. Locally mediated analgesic effect of bradykinin type 2 receptor antagonist HOE 140 during acute inflammatory pain in rats / J. George, S. J. Pulickal, A. Singh [et al.] // J. Burn. Care Res. - 2014. - Vol. 35, N 6. - P. 391-398.

125. LogP determination for highly lipophilic hydrogen-bonding anion receptor molecules / S. Tshepelevitsh, S. A. Kadam, A. Darnell [et al.] // Anal. Chim. Acta. -2020. - Vol. 1132, N 1. - P. 123-133.

126. Makarov, M. Color-coding method reveals enhancement of stereotypic locomotion by phenazepam in rat open field test / M. Makarov, Y. I. Sysoev, O. Agafonova // Brain Sci. - 2023. - Vol. 13, N 3. - P. 1-11.

127. Marceau, F. Bradykinin receptors: agonists, antagonists, expression, signaling, and adaptation to sustained stimulation / F. Marceau, H. Bachelard, J. Bouthillier // Int. Immunopharmacol. - 2020. - Vol. 82, N 3. - P. 1-7.

128. Mechanisms of transmission and processing of pain: a narrative review / G. D. Maio, I. Villano, C. R. Ilardi [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. -2023. - Vol. 20, N 4. - P. 1-19.

129. Molecular basis for kinin selectivity and activation of the human bradykinin receptors / Y. L. Yin, C. Ye, F. Zhou [et al.] // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2021. - Vol. 28, N 9. - P. 755-761.

130. Molecular docking and structure-based drug design strategies / L. G. Ferreira, R. N. Dos Santos, G. Oliva, A. D. Andricopulo // Molecules. - 2015. -Vol. 20, N 7. - P. 13384-13421.

131. Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery / X. Y. Meng, H. X. Zhang, M. Mezei, M. Cui // Curr. Comput. Aided. Drug. Des. -2011. - Vol. 7, N 2. - P. 146-157.

132. Neural mechanisms underlying morphine withdrawal in addicted patients: a review / N. Babhadiashar, G. Vaseghi, M. Rafieian-Kopaei [et al.] // Rev. Clin. Med. -2015. - Vol. 2, N 3. - P. 151-157.

133. New evidence for refinement of anesthetic choice in procedures preceding the forced swimming test and the elevated plus-maze / L. S. Herbst, T. Gaigher, A. A. Siqueira [et al.] // Behav. Brain Res. - 2019. - Vol. 368, N 1. - P. 1-11.

134. New, long-acting, potent bradykinin antagonists / F. Lembeck, T. Griesbacher, M. Eckhardt [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1991. - Vol. 102, N 2. -P. 297-304.

135. NME Digest / X. Bofill, P. Cole, D. Fernandez-Forner, E. Torramade // Drug Future. - 2019. - Vol. 44, N 1. - P. 67-91.

136. Non-peptide bradykinin B2 receptor antagonists: conversion of rodent-selective Bradyzide analogues into potent, orally active human bradykinin B2 receptor antagonists / E. K. Dziadulewicz, T. J. Ritchie, A. Hallett [et al.] // J. Med. Chem. -2002. - Vol. 45, N 11. - P. 2160-2172.

137. Non-steroidal anti-inflammatory drugs attenuate agonist-evoked activation of transient receptor potential channels / M. G. Tsagareli, I. Nozadze, N. Tsiklauri,

G. Gurtskaia // Biomed. Pharmacother. - 2018. - Vol. 97, N 2. - P. 745-751.

138. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in tonic, phasic and inflammatory mouse models / H. F. Miranda, V. Noriega, F. Sierralta [et al.] // Drug Res. - 2019. -Vol. 69, N 10. - P. 572-578.

139. Nootropic and antihypoxic properties of novel derivatives of 1,2-dihydro-3#-1,4-benzodiazepin-2-one / S. A. Andronati, T. L. Karaseva, Y. R. Krivenko [et al.] // Neurophysiol. - 2017. - Vol. 49, N 6. - P. 405-411.

140. Ocular application of the kinin B1 receptor antagonist LF 22-0542 inhibits retinal inflammation and oxidative stress in streptozotocin-diabetic rats / M. Pouliot, S. Talbot, J. Senecal [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 3. - P. 1-9.

141. Oleanolic acid attenuates morphine withdrawal symptoms in rodents: association with regulation of dopamine function / Z. Shi, S. Pan, L. Wang, S. Li // Drug. Des. Devel. Ther. - 2021. - Vol. 15, N 3. - P. 3685-3696.

142. Overview of neurological mechanism of pain profile used for animal «painlike» behavioral study with proposed analgesic pathways / M. F. Yam, Y. C. Loh, C. W. Oo, R. Basir // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, N 12. - P. 1-26.

143. Pathophysiology of bradykinin and histamine mediated angioedema /

H. Lima, J. Zheng, D. Wong [et al.] // Front. Allergy. - 2023. - Vol. 4, N 4. - P. 1-5.

144. Peripheral nerve and diclofenac sodium: molecular and clinical approaches / A. A. Kaplan, K. K. Yurt, O. G. Deniz, G. Altun // J. Chem. Neuroanat. - 2018. -Vol. 87, N 1. - P. 2-11.

145. Pharmacodynamics of interaction between Propoxazepam and a GABA-benzodiazepine receptor-ionofor complex / M. Y. Golovenko, V. B. Larionov, A. S. Reder [et al.] // Neurophysiol. - 2018. - Vol. 50, N 1. - P. 2-10.

146. Pharmacological, pharmacokinetic, and primate analgesic efficacy profile of the novel bradykinin B1 receptor antagonist ELN441958 / J. E. Hawkinson, B. G. Szoke, A. W. Garofalo [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - Vol. 322, N 2. - P. 619-630.

147. PLIP 2021: expanding the scope of the protein-ligand interaction profiler to DNA and RNA / M. F. Adasme, K. L. Linnemann, S. N. Bolz [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2021. - Vol. 49, N 1. - P. 530-534.

148. Potent antiproliferative activity of bradykinin B2 receptor selective agonist FR-190997 and analogue structures thereof: a paradox resolved? / G. Rassias, S. Leonardi, D. Rigopoulou [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 210, N 1. -P. 1-55.

149. Potential novel therapeutic strategies for neuropathic pain / Z. Du, J. Zhang, X. Han [et al.] // Front. Mol. Neurosci. - 2023. - Vol. 16, N 1. - P. 1-14.

150. Preclinical pharmacokinetic studies of [14C]-propoxazepam innovative analgesic with multimodal mechanism of action / I. Valivodz, V. Larionov, M. Golovenko [et al.] // Sciences of Europe. - 2020. - Vol. 49, N 1. - P. 13-24.

151. Preemptive analgesic effects of midazolam and diclofenac in rat model / A. Hasani, M. Soljakova, M. Jakupi, S. Ustalar-Ozgen // Bosn. J. Basic. Med. Sci. -2011. - Vol. 11, N 2. - P. 113-118.

152. Preemptive and preventive opioids for postoperative pain in adults undergoing all types of surgery / B. Doleman, J. Leonardi-Bee, T. P. Heinink [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2018. - Vol. 12, N 12. - P. 1-79.

153. Quercetin and/or ascorbic acid modulatory effect on phenobarbital-induced sleeping mice possibly through GABAa and GABAB receptor interaction pathway / R. Hossain, K. Al-Khafaji, R. A. Khan et al. // Pharmaceuticals. - 2021. - Vol. 14, N 8. -P. 1-22.

154. Receptors for kinins in the human isolated umbilical vein / F. Gobeil, L. H. Pheng, I. Badini [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 118, N 2. - P. 289294.

155. Reciprocal regulatory interaction between TRPV1 and kinin B1 receptor in a rat neuropathic pain model / V. Cernit, J. Senecal, R. Othman, R. Couture // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, N 3. - P. 1-23.

156. Regoli, D. Pharmacology of bradykinin and related kinins / D. Regoli, J. Barabe // Pharmacol. Rev. - 1980. - Vol. 32, N 1. - P. 1-46.

157. Regoli, D. Receptors for bradykinin in rabbit aortae / D. Regoli, J. Barabe, W. K. Park // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1977. - Vol. 55, N 4. - P. 855-867.

158. Reiner, A. Glutamatergic signaling in the central nervous system: ionotropic and metabotropic receptors in concert / A. Reiner, J. Levitz // Neuron. - 2018. -Vol. 98, N 6. - P. 1080-1098.

159. Roles of kinins in the nervous system / P. D. Negraes, C. A. Trujillo, M. M. Pillat [et al.] // Cell. Transplant. - 2015. - Vol. 24, N 4. - P. 613-623.

160. Safety of opioids in osteoarthritis: outcomes of a systematic review and meta-analysis / N. Fuggle, E. Curtis, S. Shaw [et al.] // Drugs Aging. - 2019. - Vol. 36, N 2. - P. 129-143.

161. Savage, S. Experimental behaviour testing: pain / S. Savage, D. Ma // Br. J. Anaesth. - 2014. - Vol. 114, N 5. - P. 721-724.

162. Schmaier, A. H. The contact activation and kallikrein/kinin systems: pathophysiologic and physiologic activities / A. H. Schmaier // J. Thromb. Haemost. -2016. - Vol. 14, N 1. - P. 28-39.

163. Shelar, P. A. Animal models of inflammation for assessment of anti-inflammatory drugs / P. A. Shelar, A. Mishra // J. Pharm. Research Edu. - 2020. -Vol. 5, N 2. - P. 490-509.

164. Shen, J. Function and structure of bradykinin receptor 2 for drug discovery / J. Shen, H. Zhang // Acta Pharmacol. Sin. - 2023. - Vol. 44, N 3. - P. 489-498.

165. SSR240612 [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(6-methoxy-2-naphthyl)-sulfonyl]amino]propanoyl)amino]-3-(4-[[2R,6S)-2,6-dimethylpiperidinyl]-

methyl]phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamide hydrochloride], a new nonpeptide antagonist of the bradykinin B1 receptor: biochemical and pharmacological characterization / J. Gougat, B. Ferrari, L. Sarran [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2004. - Vol. 309, N 2. - P. 661-669.

166. Stewart, J. M. Bradykinin antagonists: discovery and development / J. M. Stewart // Peptides. - 2004. - Vol. 25, N 3. - P. 527-532.

167. Structural modification of the highly potent peptide bradykinin B1 receptor antagonist B9958 / L. Gera, J. M. Stewart, J. P. Fortin [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2008. - Vol. 8, N 2. - P. 289-292.

168. Structure and dynamics of differential ligand binding in the human p-type GABAA receptor / J. Cowgill, C. Fan, N. Haloi [et al.] // Neuron. - 2023. - Vol. 111, N 21. - P. 3450-3464.

169. Synthesis and analgesic and antiinflammatory properties of new benzodiazepine derivatives / N. Najafi, M. Pirali, R. Dowlatabadi [et al.] // Pharm. Chem. J. - 2005. - Vol. 39, N 12. - P. 641-643.

170. Synthesis, structure and affinity of novel 3-alkoxy-1,2-dihydro-3#-1,4-benzodiazepin-2-ones for CNS central and peripheral benzodiazepine receptors / S. Andronati, E. Semenishyna, V. Pavlovsky [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2010. -Vol. 45, N 4. - P. 1346-1351.

171. Systematic review of the side effects of benzodiazepines / A. Seldenrijk, R. Vis, M. Henstra [et al.] // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2017. - Vol. 161, N 2. -D1052.

172. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease / M. S. Steinhoff, B. von Mentzer, P. Geppetti [et al.] // Physiol. Rev. - 2014. - Vol. 94, N 1. - P. 265-301.

173. Tetrahydrofuran-based transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) antagonists: ligand-based discovery, activity in a rodent asthma model, and mechanism of action via cryogenic electron microscopy / J. A. Terrett, H. Chen, D. G. Shore [et al.] // J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 64, N 7. - P. 3843-3869.

174. Tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons generate slow resurgent currents that are enhanced by inflammatory mediators / Z. Y. Tan, A. D. Piekarz, B. T. Priest [et al.] // J. Neurosci. - 2014. - Vol. 34, N 21. - P. 71907197.

175. The bradykinin system in stress and anxiety in humans and mice / A. Rouhiainen, N. Kulesskaya, M. Mennesson [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, N 1. - P. 1-13.

176. The design of non-peptide human bradykinin B2 receptor antagonists employing the benzodiazepine peptidomimetic scaffold / E. K. Dziadulewicz, M. C. Brown, A. R. Dunstan [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1999. - Vol. 9, N 3. - P. 463-468.

177. The identification of an orally active, nonpeptide bradykinin B2 receptor antagonist, FR 173657 / M. Asano, N. Inamura, C. Hatori [et al.] // Br. J. Pharmacol. -1997. - Vol. 120, N 4. - P. 617-624.

178. The molecular basis of subtype selectivity of human kinin G-protein-coupled receptors / L. Joedicke, J. Mao, G. Kuenze [et al.] // Nat. Chem. Biol. - 2018. - Vol. 14, N 3. - P. 284-290.

179. The plasma contact system, a protease cascade at the nexus of inflammation, coagulation and immunity / H. Weidmann, L. Heikaus, A. T. Long [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2017. - Vol. 1864, N 11. - P. 2118-2127.

180. The rodent forced swim test measures stress-coping strategy, not depressionlike behavior / K. G. Commons, A. B. Cholanians, J. A. Babb, D. G. Ehlinger // ACS Chem. Neurosci. - 2017. - Vol. 8, N 5. - P. 955-960.

181. The structure of the neuropeptide bradykinin bound to the human G-protein coupled receptor bradykinin B2 as determined by solid-state NMR spectroscopy / J. J. Lopez, A. K. Shukla, C. Reinhart [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2008. -Vol. 47, N 9. - P. 1668-1671.

182. Universal allosteric mechanism for Ga activation by GPCRs / T. Flock, C. N. J. Ravarani, D. W. Sun [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 524, N 7564. - P. 173179.

183. Volkow, N. D. Medications for opioid use disorders: clinical and pharmacological considerations / N. D. Volkow, C. Blanco // J. Clin. Invest. - 2020. -Vol. 130, N 1. - P. 10-13.

184. Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system. Guidance for Industry. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. - December, 2017. -P. 1-19.

185. Wisniewski, P. Recent advances in the discovery and development of drugs targeting the kallikrem-kmin system / P. Wisniewski, T. Gangnus, B. B. Burckhardt // J. Transl. Med. - 2024. - Vol. 22, N 388. - P. 1-19.

186. Peripheral nerve disorders and treatment. - 8th Edition ; editors H. Turker, L. G. Benavides, M. Mendez-del Villar, G. R. Gallardo. - IntechOpen, 2020. - 192 p. -ISBN 978-1-78985-258-5.

187. Zajacova, A. The geography of chronic pain in the United States and Canada / A. Zajacova, J. Lee, H. Grol-Prokopczyk // The Journal of Pain. - 2022. -Vol. 23, N 12. - P. 2155-2166.

188. Zuraw, B. L. HAE pathophysiology and underlying mechanisms / B. L. Zuraw, S. C. Christiansen // Clin. Rev. Allerg. Immunol. - 2016. - Vol. 51, N 2. -P. 216-229.