Анализ функции альфа 2-адренергических рецепторов головного мозга крыс в раннем онтогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Маснавиева, Людмила Борисовна

• Маснавиева, Людмила Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Маснавиева, Людмила Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Адренергические рецепторы головного мозга. Их функция в раннем онтогенезе.g

1.1. Структура норадренергической системы головного мозга.

1.2. Строение, классификация и механизм действия адренергических рецепторов.

1.3. Регуляция функции и числа адренорецепторов.

1.4. а2-Адренорецепторы и поведение.

1.5. Онтогенез норадренергической системы.

1.6. Функция норадреналина и его рецепторов а.2-типа в онтогенезе.

1.7 Антисмысловые олигодеоксинуклеотиды и механизм их действия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные.

2.2. Введение препаратов в мозг неонатальных крысят.

2.3. Холодовая анестезия неонатальных крысят.

2.4. Оценка общего развития животных.

2.5. Исследование рефлекторно-моторного развития и поведения животных.

2.5.1. Рефлекс возвращение в позу на 4-х лапах - Righting reflex.

2.5.2. Двигательная активность неонатальных крысят.

2.5.3. Спонтанная двигательная активность.^.

2.5.4. Рефлекс вздрагивания в ответ на звуковой стимул.

2.6. Определение содержания норадреналина и дофамина.

2.7. Определение адренергического связывания.

2.8. Определение экспрессии мРНК альфа2А-адренорецепторов.

2.9. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Острые эффекты воздействия антисенсом к мРНК а2Аадренорецептору головного мозга неонатальных крысят.

3.1.1. Нейрохимические изменения норадренергической системы

3.1.2.Рост и развитие крысят в первые дни жизни.

3.1.3. Рефлекторно-моторное поведение крысят.

3.1.4. Время, необходимое для впадения в холодовой наркоз.

3.2. Отсроченные эффекты неонатального подавления экспрессии мРНК ^ а2А-адренорецептора головного мозга крысят.

3.2.1. Нейрохимические изменения в головном мозге взрослых крыс.

3.2.3. Рефлекторно-моторное поведение животных.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ функции альфа 2-адренергических рецепторов головного мозга крыс в раннем онтогенезе»

Актуальность проблемы. Норадренергическая система головного мозга участвует в регуляции многих функций, таких как кардиоваскулярная и эндокринная, различных форм поведения, а также психоэмоциональных состояний среди которых депрессия н тревожность (Nunes, 1995; Lu, Ordvvay, 1997; Wang X.M. et.al., 2002; Maestroni, 2004). Норадреналин осуществляет свое действие через адренергические рецепторы, присутствующие во многих тканях, периферических органах и в центральной нервной системе (ЦНС) (Шишкина, Дыгало, 1997; Lacey et.al., 1996; Lu, Ordway, 1997). Формирование этой нейрохимической системы мозга млекопитающих и ее рецепторного звена начинается во второй половине эмбрионального развития, а созревание завершается уже после рождения, у крыс к 1,5-месячному возрасту. Раннее появление в онтогенезе, а также проявляющиеся в течение жизни функциональные и поведенческие нарушения после воздействия нейротоксинами на эту нейрохимическую систему в период ее развития, позволяют предполагать влияние системы на формирование ЦНС. (Lorton et al., 1988; Culmsee et.al., 1999). Однако, такое нейротропное действие медиатора и тип рецепторов, через которые оно может осуществляться, остаются неясными.

Альфа2А-адренорецепторы (а2А-АР) экспрессируются в головном мозге млекопитающих в ядрах ствола, содержащих тела норадренергических нейронов, а так же во всех отделах, где располагаются терминали этих нейронов (Шишкина, Дыгало, 2002; Lu, Ordvvay, 1997). Наибольший пиковый уровень экспрессии а2А-АР в стволе головного мозга приходится на перинатальный период развития крыс (Юшкова, Дыгало, 1995). Возможно, что именно эти рецепторы в критические сроки онтогенеза могут осуществлять «программирующую» функцию, определяя функцию ЦНС и поведение животных в последующие периоды жизни. Однако исследование функции а2А-АР сдерживалось отсутствием подтип-специфичных лигандов. Реальная возможность выяснения их функции возникла после разработки антисенс технологии, основанной на применении специфичных к мРНК антисмысловых олигодиоксинуклеотидов (антисенсов), способных избирательно снижать экспрессию отдельного гена (Gonzalez-Cabrera et al., 1998). Если рецепторы этого подтипа действительно влияют на формирование ЦНС, то можно ожидать, что изменение их экспрессии в раннем онтогенезе проявится изменениями в дальнейшем развитии животных, поскольку эти рецепторы прямо или косвенно участвуют в регуляции норадреналин-зависимых процессов. Поэтому планируемое в работе изучение функций а2А-АР в регуляции физиологических систем развивающегося организма и формировании его последующих свойств (программирующая функция) в критические сроки онтогенеза путем подавления их экспрессии антисмысловым олигоиуклеотидом является актуальным.

Цель и задачи исследования. Основная цель работы состояла в исследовании регуляторной и «программирующей» функции а2А-АР головного мозга крыс в раннем онтогенезе. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) определить эффект воздействия антисмысловым олигоиуклеотидом к мРНК а2А-АР, на экспрессию этих рецепторов и нейрохимические показатели норадренергической системы головного мозга неонатальных крысят;

2) оценить развитие, рефлекторно-моторные характеристики поведения и гипногенную функцию а2А-АР в. осуществлении холодовой анестезии у новорожденных животных после блокады экспрессии а2А-АР головного мозга;

3) изучить отсроченные эффекты подавления экспрессии а2А-АР в неонатальный период на норадренергическую систему и регулируемое этой системой поведение взрослых животных.

Научная новизна работы. Впервые продемонстрирована возможность подавления экспрессии гена а2А-АР на уровне его мРНК и кодируемого им белка в формирующемся головном мозге млекопитающих антисмысловым олигодеоксинуклеотидом, комплементарным к транскрипту гена-мишени.

Установлено, что подавление экспрессии гена а2А-АР приводит к повышению уровня норадреналина в стволовой части мозга неонатальных крысят и снижению плотности бета-адренорецепторов в их коре.

Впервые установлено, что, не оказывая существенного влияния на формирование моторных рефлексов, а2А-АР головного мозга угнетают двигательную активность и повышают склонность новорожденных крысят к гшшогенному состоянию при холодовой анестезии.

Снижение экспрессии а2А-АР в нсонаталыюм мозге изменяет функциональное состояние норадренергической системы в последующие периоды жизни, что проявляется совместным повышением как уровня норадреналина в стволовой части мозга, содержащей клеточные тела норадренергических нейронов, так и плотности а2А-АР в коре головного мозга, содержащей терминапи этих нейронов. Эти нейрохимические эффекты сопровождались изменением поведения полуторамесячных животных: у них наблюдалось ускоренное снижение амплитуды реакции вздрагивания в ответ на повторяющийся акустический стимул.

Положении, выносимые на защиту

1) а 2А-АР влияют на нейрохимию мозга, поведение и гшшогенное состояние неонатальных крысят. Их участие в регуляции перечисленных функций проявляется ростом уровня норадреналина (НА) в стволе, понижением плотности p-адренорецепторов (Р-АР) в коре, повышением двигательной активности и увеличением времени, необходимого для впадения в холодовой наркоз после снижения экспрессии а2А-АР олигодеоксинуклеотидом, комплементарным к их мРНК.

2) Уровень экспрессии а2А-АР в неонатальном мозге имеет программирующее значение для нейрохимических характеристик и поведения животных в последующие периоды жизни. Программирующая функция этих рецепторов проявлялась повышением их экспрессии в коре и уровня НА в стволе мозга 40-дневных крыс, а также быстрым снижением амплитуды рефлекторного вздрагивания при повторных предъявлениях звуковых стимулов после снижения экспрессии а2А-АР в головном мозге в критический период его формирования.

Практическая значимость работы. Полученные данные вносят существенный вклад в понимание нейрохимических и поведенческих изменений, связанных с нарушением экспрессии а2А-АР в раннем онтогенезе. Кроме того, полученные результаты могут быть полезны для разработки новых препаратов для осуществления анестезии, лечения состояний, связанных с психо-эмоциональными нарушениями. Результаты данной работы используются в лекционном курсе «Гормоны в фило- и онтогенезе» и на практических занятиях студентов биологов Новосибирского государственного университета.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Международной научной студенческой конференции (Новосибирск, 2000); XVIII Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001); IV Съезде Физиологов Сибири (Новосибирск, 2002); конференции «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002); International symposium Genetic and Developmental Psychoneuroendocrinology (Novosibirsk, 1999); Seventh symposium on catecholamines and ather neurotransmitters in srtess (Slovakia, 1999); International Conferens "RNA as Therapeutic and genomics Target" (Novosibirsk, 2001); The 5-th International congress of Neuroendocrinology (Bristol, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 4 статьи -в ведущих российских и зарубежных журналах, 8- тезисы докладов.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Маснавиева, Людмила Борисовна

выводы.

1. Антисмысловой олигонуклеотид к а2А-адренорецептору, введенный в ствол головного мозга 2-4 дневных крысят специфично снижает экспрессию мРНК этого подтипа адренорецепторов. Эффект антисенса проявляется как уменьшением количества молекул мРНК, кодирующей рецепторный белок, так и количества собственно молекул рецептора.

2. Воздействие антисмысловым олигонуклеотидом к мРНК а2А-адренорецептора, введенным в головной мозг 2-4 дневных крысят, приводит к временному замедлению роста животных в период с 5 по 10 дни постнатального развития, но не влияет на их последующие развитие.

3. Показано участие а2А-адренорецепторов в модуляции гипногенного состояния и двигательной активности новорожденных животных. Снижение экспрессии этого подтипа адренорецепторов в головном мозге новорожденных крысят антисенсом привело к увеличению времени, необходимого для впадения в холодовой наркоз и вызвало повышение их двигательной активности.

4. Воздействие на экспрессию а2А-адренорецепторов мозга неонатальных крысят вызывает в нем немедленный и отсроченный эффекты на уровень норадреналина. Введение антисенса к а2А-адренорецептору в область синего пятна продолговатого мозга крысят приводит к повышению уровня норадреналина в стволе головного мозга 5- и 40-дневных крыс.

5. Подавление экспрессии а2А-адренорецепторов в мозге неонатальных крысят индуцирует функциональные преобразования в норадренергической системе в период достижения этой системой зрелости. Об этом свидетельствует происходящее после неонатального воздействия антисенсом в мозге 40-дневных крыс совместное повышение уровня норадреналина и плотности а2-адренорецепторов вопреки известному реципрокному соотношению между рецепторами и нейромедиатором, обусловливаемом механизмом понижающей регуляции.

6. Снижение экспрессии а2А-адренорецепторов в головном мозге в критический период онтогенеза приводит к формированию свойств ЦНС, обеспечивающих ускоренное привыкание полуторамесячных крыс к звуковым стимулам, что проявляется быстрым снижением амплитуды рефлекторного вздрагивания при повторных предъявлениях звуковых стимулов.

7. Установлено, что уровень экспрессии гена а2А-адренорецепторов в неонатальном головном мозге важен как для обеспечения текущих функций организма, так и имеет программирующее значение для его нейрохимических характеристик и поведения в последующие периоды жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Маснавиева, Людмила Борисовна, 2005 год

1. Бейли Н. Статистические методы в биологию М: Мир, 1963. - 271 стр.

2. Дыгало Н.Н., Калинина Т.С., Носова А.В. Регуляция экспрессии адренергических рецепторов стероидными гормонами. // Физиол. жури. им. И.М.Сеченова.- 1998.-т. 84.- N. 10.-С. 1115-1120.

3. Дыгало H.IL, Калинина Т.С., Шишкина Г.Т. Анализ поведенческих эффектов рецептора нейромедиатора путем антисенс-нокдауна экспрессии его гена. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - Т. 86. - N. 10.-С. 1115-1120.

4. Дыгало Н.Н., Милова А.А., Шишкина Г.Т. Онтогенез альфа2- и бета-адренорецепторов мозга после воздействия кортекостероном в период внутриутробного развития. // Онтогенез. -1991. Т. 22. -N. 6. - С. 606-611.

5. Дыгало Н.Н., Юшкова А.А., Калинина Т.С., Сурнина Н.Ю., Мельникова Л.Б., Шишкина Г.Т. Онтогенетичские корреляции уровня норадреналина и плотности адренергических рецепторов в головном мозгу крыс. // Онтогенез. -2000.-т. 31.-N. 1.-С. 53-56.

6. Калинина Т.С., Сурнина Н.Ю., Шишкина Г.Т., Дыгало. Применение метода ОТ-ПЦР для анализа экспрессии а2А-адренергических рецепторов в головном мозге крыс. // Молекулярная биология. 1998. - Т. 32. -N. 2. - С. 367.

7. Кичигина В.Ф., Кутырева Е.С., Судницын В.В. Сенсорные реакции нейронов медиальной септальной области при модуляции тета-активности агонистом альфа2-адренорецепторов клоиидином. // Журн. высшей нервн. деят. 2003. - т. 53. - N. 6. - С.754-765.

8. Раевский В.В. Онтогенез медиаторных систем мозга М: Наука, 1991. - С. 3-51.

9. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы М: Медицина, 1987. - С. 112-132.

10. Ю.Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Молекулярная физиология адренергическихрецепторов. //Успехи физиологических наук.- 1997. т. 28. - N. 1. - С. 61-69.

11. П.Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Подтип-специфические клинически важные эффекты альфа2-адренорецепторов. // Успехи физиологических наук. 2002. -т.ЗЗ.-N. 2.-С. 30-40.

12. Юшкова А.А., Дыгало Н.Н. Изменения числа а- и p-адренорецепторов ствола и коры мозга в онтогенезе. // Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 1995. - Т. 81. -N.2.-C. 7-11.

13. Abduljawad К.А, Langley R.W., Bradshaw С.М., Szabadi Е. Effect of clonidine and diazepam on coustic startle response and on its inhibition by 'prepulses' in man. // J. Psychopharmacol.- 1997.- Vol. 11. N. 1.- P. 29-34.

14. Adolfo Garsia-Siinz J., Gottfrird-Blackmore A., Vazguez-Prado J., Romero-Avila Ma. T. Protein kinase C-mediated phosphorylation and desensitization of human alb-adrenoceptors. // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 358. - N. 2-3. - P. 263-271.

15. Ahlquist R. A study of the adrenotrophic receptors. // Am. J. Physiol. 1948.- Vol. 153.- P. 586-600.

16. Agmo A., Villalpando A., Picker Z., Fernander H. Lesion of the medial prefrontal cortex and sexual bexaviour in the male rat. // Brain Res. 1995. - Vol. 696. - N. 12. — P. 177-186.

17. Agrawal S., Zhao Q. Antisense theuraputics. // Current Opinion in Chim. Biol. -1998.-Vol. 2.-P. 519-528.

18. Akhtar S., Agrawal S. In vivo studies with antisense oligonucleotides. // TiPS.- 1997.-Vol. 18.-P.12-18.

19. Aston-Jones G., Rajkowski J., Cohen J. Role of locus coeruleus in attention and behavioral flexibility. // Biol. Psychiatry. 1999. - Vol. 46. - N. 9. - P. 1309-1320.

20. Baertschi A.J. Antisense oligonucleotide strategies in physiology. // Moll, and cell, endocrinol. 1994. - Vol. 101. - P. 15-24.

21. Barfield R.J., Wilson C., McDonald P.G. Sexual behaviour: Extreme reduction of postejaculatory refractory period by midbrain lesion in male rats. // Science. 1975. -Vol. 189.-N. 4197.-P. 147-149.

22. Birnbaumer L. Receptor-to-Effector Signaling through G Proteins: Role for Py Dimers as well as a Subunits. // Cell. 1992. - Vol. 71. - P. 1069-1072.

23. Boyd R.E. Alpha2-adrenergic receptor agonists as analgesics. // Curr. Top. Med. Chem. 2001. - Vol.1. - N. 3. - P. 193-197.

24. Bruinink A., Lichtensteiger W. Beta-adrenergic binding sites in fetal rat brain. // J. Neurochem. 1984. - Vol. 43. - N. 2. - P. 578-581.

25. Buerkle H., Yaksh T.L. Pharmacological evidence for different alpha 2-adrenergic receptor sites mediating analgesia and sedation in the rat. // Br. J. Anesth. 1998. -Vol. 81.-N. 2.-P. 208-215.

26. Cantor E.H., Clare M.B., Weiss B. Effect of sympathetic input on ontogeny of beta-adrenergic receptors in rat pineal gland. // Brain. Res. Bull. 1981. - Vol. 7, N. 3. - P. 243-247.

27. Capuano C.A., Leibowitz S.F., Barr G.A. The phrmco-ontogeny of the paraventticular alpha2-noradrenergic receptor sstem mediating norepinephrine-induccd feeding in the rat. // Brain Res. Dev. Brain Res. 1992. - Vol. 68. - N. 1. - P. 67-74.

28. Chomczynski P., Sacchi N. Single step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate phenol - chloroform exstraction. // Nuc. Acid Res. -1978. - Vol. 11.— P. 1759 - 1771.

29. Clark J.T., Smith E.R., Davidson J.M. Enhancement of sexual motivation in male rats by yohimbine. // Science. 1984. - Vol. 225. - P. 847-849.

30. Clark J.T. Smith E,R., Davidson J.M. Testosterone is not required for the enhancement of sexual motivation by yohimbine. // Physiology and behavior. 1985. -Vol. 35.-P. 517-522.

31. Clark Т.К. Sexual inhibition is reduced by rostral midbrain lesion in the male rat. // Science.- 1975.-Vol. 190.-N.4210.-P. 169-171.

32. Clark Т.К. Male rat sexual behavior compared after 6-OHDA and electrolytic lesion in the dorsal NA bundle region of the midbrain. // Brain Res. 1980. - Vol. 202. - N. 2.-P. 429-443.

33. Claro F., Segovia S., Guilamon A., Del Abril A. Lesions in the medial posterior region of the BST impair sexual behaviour in sexually experienced and inexperienced male rats. // Brain Res Bull. 1995. - Vol. 36. - N. 1. - P. 1-10.

34. Collucci W.S. The effects of norepinephrine on myocardial biology: implication for the therapy of heart failure. // Clin. Cardiol. 1998. - Vol. 21. - N. 12. - P. 120-124.

35. Culmsee C., Semkova I., Kriegisten J. NGF mediates the neuroprotective effect of beta2-adrenoceptor agonist clenbuterol in vitro and in vivo: evidence from an NGF-antisense study. //Neurochem Int. 1999. - Vol. 35. - N. 1. - P. 47-57.

36. Danneman P.J., Mandrell T.D. Evalustion of five agents/methods fir anesthesia rats. // Lab. Anim. Sci. 1997. - Vol. 47. - N. 4. - P. 386-395.

37. Dausse J.P., Le Quan-Bui K.H., Meyer P. Alpha 1- and Alpha 2- adrenoceptors in rat cerebral cortex: effect of neonatal treatment with 6-hydroxydopamine. // Eur. J. Pharmacol. 1982. -Vol. 78. -N. 1. - P. 15-20.

38. Davis M., Cedarbaum J.M., Aghajanian G.K., Gendelman D.S. Effects of clonidine on habituation and sensitization of acoustic startle in normal, decerebrate nd locus coeruleus lesioned rats. // J. Psychopharmacol. 1977. - Vol. 51. - N. 3. - P. 243-253.

39. Devoto P., Flore G., Pira L., Longu G., Gessa G.L. Alpha2-adrenoceptor mediated co-realese of dopamine and noradrenaline from noradrenergic neurons in the cerebral cortex. // J. Neurochem. 2004. - Vol. 88. - N. 4. -P. 1003-1009.

40. Duflo F., Li X., Bantel C., Pancaro C., Vincler M., Eisenach J.C. Peripheral nerve injury alters the alpha2 adrenoceptor subtype activated by clonidine for analgesia. // Anesthesiology. 2002. - Vol. 97. - N. 3. - P. 636-641.

41. Duman R.S., Saito N., Tallman J.F. Development of beta-adrenergic receptor and G-protein messenger RNA in rat brain. //Mol. Brain Res. 1989. - Vol. 5. - P. 289-296.

42. East J.M., Dutton Development of beta-adrenergic receptors in normal and mutant mouse cerebellum. // Dev. Neurosci. 1982. - Vol. 5. - N. 2-3. - P. 117-124.

43. Eisuke N., Yasuhiro W. The regulation of mitogenesise and apoptosis in response to the persistent stimulation of a 1-adrenoceptors: A possible role of 15-lipoxigenase. // Brit. J. Pharmacol. -1997. Vol. 122. - N. 7. - P. 1516-1522.

44. Erdtsieck-Ernste B.H., Feenstra M.G., Boer G.J. Pre- and postnatal developmental changes of adreneceptor subtypes in rat brain. // J. Neurochem. 1991. - Vol. 57. - N. 3.-P. 897-903.

45. Ferguson S.G, Barak L.S., Zhang J., Caron M.G. G-protein-coupled receptor regulation: role of G-protein-coupled receptor Kinases and arrestins. // Canad. J. Physiol. Pharmacol. 1996.-Vol. 74.-P. 1095-1110.

46. File S.E. Diasepam and caffeine administration during the first week of life: changes in neonatal and adolescent behavior. // Neurotoxicol. Teratol. 1987. - Vol. 9. - N. 1.- P. 9-16.

47. Flugge G., Fuchs E., Kretz R. Postnatal development of 3H-rauwolsine binding sites in the dorsal lateral geniculate nucleus and the striate cortex of the tree shrew (Tupaia belangeri). // Anat. Embriol. (Berl). 1993. - Vol. 187. - N. 1. - P. 99-106.

48. Gallagher M., Burwell R.D. Relationship of age-related decline across several behavioral domains. // Neurobiol. Aging. 1989. - Vol. 10. - N. 6. - P. 691-708.

49. Galeotti N, Ghelardini C, Bartolini A. The role of potassium channels in antihistamine analgesia.//Neuropharmacology. 1999.-Vol. 38.-N. 12.-P. 1893-1901.

50. Garcia-Siinz, Adolfo J., Gottfried-Blackmore A., Vazguez-Prado J., Romero-Avila M.T. Protein kinase С mediated phosphorylation and desensitizaion of human alb-adrenoceptors. // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 385. - N. 2-3. - P. 263-271.

51. Gewirtz AM, Sokol DL, Ratajczak MZ. Nucleic acid therapeutics: state of the art and future prospects. // Blood. 1998. - Vol. 92. -N. 3. - P. 712-736.

52. Goffinet A.M., Hemmendinger L.M., Caviness Ys.Jr. Autoradiographic study of beta 1-adrenergic receptor development in the mouse forebrain. // Brain Res. 1986. -Vol. 389.-N. 1-2.-P. 187-191.

53. Graham R.M., Neubig R., Lynch K.R. a2-Adrenoceptors take central stage at nashvill meeting. // TiPS. 1996. - Vol. 17. - P. 90-94.

54. Guthrie K.M., Leon M. Induction of tyrosine hydrohylase expretion in rat forebrain neurons.//Brain Res. 1989. -Vol.497. -P. 117-131.

55. Guyer C.A, Horstman D.A., Wilson A.L., Clark J.D., Cragoe E.J., Limbird L.E. Cloning, Sequencing, and Expression of the Gene Encoding the Porcine a2-Adrenergic Receptor. // The J. of Biol. Chem. 1990. - Vol.256. - N. 28. - P. 1730717317.

56. Harden Т.К., Wolte B.B., Sporn J.R., Perkins J.P., Molinoff P.B. Ontogeny of beta-adrenergic receptors in rat cortex. // Brain Res. 1977. - Vol. 125. - N. 1. - P. 99-108.

57. Hayashi Y., Guo T.Z., Maze M. Desensitisation to the behavioral effects of alpha2-adrenergic agonists in rats. //Anesthesiology. 1995. - Vol. 82. - N.4. - P. 954-962.

58. Hayashi Y., Guo T.Z., Maze M. Hypnotic and analgesic effects of the alpha2-adrenergic agonist dexmedetomidine in morphine-tolerant rats. // Anesth. Analg. -1996. Vol. - N. 3. - P. 606-610.

59. Heck R.A., Bylund D.B. Mechanism of down-regulation of alpha2-adrenergic receptor subtypes. // The J. of Pharmacol, and Experim. Therap. 1997. -Vol. 282. -N.3.-P. 1219-1227.

60. Helene C. Rational desing of sequence-specific oncogene inhibitors based on antisense and antigene oligonucleotides. // Eur. J. Cancer. 1991. - Vol. 27. - N. 11.-P. 1466-1471.

61. Hensen S., Ross S.B. Role of descending monoaminergic neurons in the control of sexual behavior: effects of intrathecal infusion of 6-hydroxydopamine and 5,7-dihydroxytryptamine. // Brain Res. 1983. - Vol. 268. - N. 2. - P. 285-290.

62. Hepler J.R., Gilman G proteins A.G. // TiBS. 1992. - Vol. 17. - P. 383-387.

63. Herkenham M. Mismatches between neurotransmitter and receptor localizations in brain: observations and implications. //Neurosci. 1987. - Vol. 23. -N. 1. - P. 11-12.

64. Inoue M., McHugh H.M., Pappius M. The effect of alpha-adrenergic receptor blockers prazosin and yohimbine on cerebral metabolism and biogenic amine contentof traumatized brain. 11 J. Cereb. Blood Flow Metab. 1991. - Vol. 11. - N. 2. - P. 242-252.

65. Iwai-Kanai E., Hasegawa K., Araki M., Kakita Т., Morimoto Т., Sasayama S. Alpha-and beta- adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - N. 3. - P. 305-311.

66. Jacobowitz D.M., Rihardson J.S. Method for the rapid determination of norepinephrine, dopamine and serotonin in the same brain region. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1978. - Vol. 8. - N. 4. - P.515-519.

67. Jia W.W., Liu , Lepore F., Ptito M., Cynader M. Development and regulation of alpha adrenoceptors in kitten visual cortex. // Neuroscience. 1994. - Vol. 63. - N. 1. -P. 179-190.

68. Kable J.W., Murrin L.C., Bylund D.B. In vivo gene modification elucidates subtype-specific functions of alpha(2)-adrenergic receptors. // J Pharmacol Exp Ther. 2000. -Vol. 293.-N. 1. - P. 1-7.

69. Kandimalla E.R., Manning A., Lathan C., Byrn R.A., Agrawal Desing S., biochemical, biophysical and biological propeties of cooperative antisense oligonucleotides. // Nucleic Acids Res. 1995. - Vol. 23. - N.l 7. - P. 3578-3584.

70. Kinksuiashvili E., Gavras I., Johns C., Gavras II.Effects of antisense oligodeoxynucleotide targeting of the alpha(2B)-adrenergic receptor messenger RNA in the central nervous system. // Hypertention. 2001. - Vol. 38. - N. 5. - P. 10751080.

71. Kobilka B.K., Matsui H., Kobilka T.S. Cloning, sequencing and expression of the gene coding for the human platelet alpha2-adrenergic receptor. // Science. 1987. -Vol. 238.-P. 650-656.

72. Kumari V., Cotter P., Corr P.J., Gray J.A., Checkley S.A. Effect of clonidine on the humn acoustic startle reflex. // J. Psychopharmacol. 1996. - Vol. 123. - P. 353-360.

73. K\vong L.L., Davidson J.M. Smith E.R., Peroutka S.J. Differential interaction of "prosexual" drugs with 5-hydroxytryptamine 1A and alpha 2-adrenergic receptors. // Behav. Neurosci. 1986. - Vol. 100. - N. 5. - P. 664-668.

74. Lacey R.J., Chan S.L., Cable H.C., James D.F., Perrett C.W., Scarpello J.H., Morgan N.G. Expression of alpha2- and beta-adrenoceptor subtypes in human islets of Langerhans. // J. Endocrinol.- 1996.- Vol. 148.- N. 3.- P. 531-543.

75. Lahdesmaki J., Sallinen J., MacDonald E., Scheinin M. Alpha2A-adrenoceptors are important modulators of the effects of D-amphetamine on startle reactivity and brain monoamines. //Neuropsychopharmacology. -2004. Vol. 29. - N.7. - P. 1282-1293.

76. Laura V, Rossi B, Paladino R, Gori A, Lugani P, Sanguineti G, Di Ciolo L, Falchero E. Carcinoid of Vater's papilla. The authors' own experience. // Minerva Chir. 1997. -Vol. 52.-N. 10.-P. 1215-1222.

77. Leaton R.N., Cassella J.V. The effects of clonidine, prazosin, and propranolol on short-term and long-term habituation of the acoustic startle response in rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1984. - Vol. 20. - N. 6. - P. 935-943.

78. Li X., Zhao Z., Pan H.L., Eisenach J.C., Paqueron X. Norepinephrine release from synaptosomes: auto-alpha2-adrenergic receptor modulation. // Anesthesiology. -2000. Vol. 93. - N. 1. - P. 164-172.

79. Lidow M.S., Rakic P. Unique profiles of the alphal-, alpha2- and beta-adrenergic receptors in the developing cortical plate and transisent embrionic zones of the rhesus monkey. // J. Neurosci. 1994. - Vol. 14. - N. 7. - P. 4064-4078.

80. Liedtke C.M., Cole Т. Antisense oligodeoxynucleotide to PKC-delta blocks alpha 1 adrenergic activation of Na-K-2C1 cotransport. // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. -N. 5. -Pt. l.-P. 1632-1640.

81. Limbird L.E., Sweatt J.D. a2-adrenergic receptorts: apperent nterection with Multiple effector Sstem. // Receptors. 1985. - Vol. 2. - P. 281-305.

82. Lindquist J.M., Renhmark S. Ambient temperature regulation of apoptosis in brown adipose tissue. Erkl/2 promotes norepinephrine-dependent cell survival. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - N. 46. - P. 30147-30156.

83. Lorton D., Bartolome J., Slotkin T.A., Davis J.N. Development of brain beta-adrenergic receptors after neonatal 6-hydroxydophamine treatment. // Brain Res. Bull. 1988.-N. l.-P. 591-600.

84. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L. et al. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 265-275.

85. Lu L., Ordway GA. Reduced expression of alpha2C-adrenoceptors in rat striatum following antisense oligodeoxynucleotide infusion. // Brain Res. Mol. Brain Res. -1997. Vol. 47. - N. 1-2. - P. 267-274.

86. Lu L., Ordway GA.Alpha2C- adrenoceptors mediated of forscolin-stimulated cAMP production in rat striatum. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1997, - Vol. 52. - N. 2. - P. 228-234.

87. Machida C.A., Bunzow J.R., Searles R.P., Tol H.V., Tester В., Neve K.A., Teal P., Nipper V., Civelli O. Molecular Cloning and Expression of Rat pi-Adrenergic Receptor Gene. // The J. of Biol. Chem. 1990. - Vol. 256. - N. 22. - P. 12960-12965.

88. Maestroni G.J. Modulation of skin norepinephrine turnover by allergen sensitisation: impact on contact hypersensitivity and T helper priming. // J. Invest. Dermatol. 2004. - Vol. 122.-N. l.-P. 119-124.

89. Mao L., Abdel-Rahman A.A. Synergistic behavioral interaction between ethanol and clonidine in rats: role of alpha-2 adrenoceptors. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. -Vol.279. - N. 2. - P. 443-449.

90. Masserano J.M., Gong L., Kulaga H., Baker I., Wyatt R.J. Dopamine induces apoptotic cell line derived from the central nervous system. // Mol. Pharmacol. -1996.-Vol. 50.-N. 5.-P. 1309-1315.

91. Matteucci M.D., Wagner R.W. In pursuit of antisense. // Nature.- 1996. Vol. 384. -N. 6604. - P. 20-22.

92. McCune S.K., Hill J.M. Ontogenic expression of two alphal -adrenergic subtypes in the rat brain. // J. Mol. Neurosci. 1995. - Vol. 6. - N. 1. - P. 51-62.

93. UO.McCune S.K., Voigt M.M. Regional brain distribution and tissue ontogenetic expression of a family of alpha-adrenergic receptor mRNAs in the rat. // J. Mol. Neurosci. 1991. - Vol. 3. - N. 1. - P. 29-37.

94. Middleton H.C. Behavioural pharmacolog of a2-adrenoceptors. // J.of Psychopharmacol. 1996. - Vol. 10. - N. 3. - P. 19-25.

95. MilIigan G., Svoboda S., Brown C.M. Why are there so many adrenoceptor subtypes? // Biochem. Pharmacol. 1994. Vol. 48. - N 6. - P. 1059-1071.

96. Minneman K.P. Beta-adrenergic Receptor Subtypes. // Atlas of Science : Pharmacology. 1988. - P. 334-338.

97. Mitchell V.A., Christie M.J., Vaughan C.W. Developmental changes in the alpha-adrenergic responses of rat periaqueductal gray neurons. // Neuroreport. 2003. -Vol. 14.-N. 12.-P. 1637-1639.

98. Morien A., Cassone V.M., Wellman P.J. Diurnal changes in paraventricular hypothalamic alpha 1 and alpha2-adrenoceptors and food intake in rats. // Pharmacol Biochem Behav. 1999. - Vol. 63. - N. 1. - P. 33-38.

99. Morgan C.A., Southwick S.M., Grillon C., Davis M., Krystal J.H., Charney D.S. Yohimbine: facilitated startle reflex in humans. // Psychopharmacol.- 1993. Vol. 110.-P. 342-346.

100. Muller A.R., Gerstberger R. Ontogenesis of the alpha2-adrenergic receptor system of the Pekin duck. // Cell Tissue Res. 1997. - Vol. 287. - N. 1. -P. 61-68.

101. Nachkebia N., Chkhartishili E., Oniani Т., Bull G. Influenca of p-adrenoceptors inactivation on the general behabiour and sleep-wakefulness cycle of cats. // Acad. Sci. 2000. - Vol. 162. - N. 2. - P.344-347.

102. Nakamura S., Sakaguchi Т., Kimura F., Aoki F. The role of alpha 1-adrenoreceptor-mediated collateral excitation in the regulation of the electrical activity of locus coeruleus neurons. //Neurocience. 1988. - Vol. 27. - N. 3. - P. 921-927.

103. Naqui S.Z., Harris B.S., Thomaidou D., Parnavelas J.G. The noradrenergic system influence the fate of Cajal-Retzius cell in the developing cerebral cortex. // Brain Res. Dev. Brain Res. 1999. - Vol. 113. - N. 1-2. - P. 75-82.

104. Nicholas A.P., Pieribone V., Hokfelt T. Distribution of mRNAs for alpha-2 adrenergic receptor subtypes in rat brain: an in situ hybridisation study. Hi. Сотр. Neurol. 1993.-Vol. 328.-N. 4.-P. 575-1.

105. Nijkamp F.P., Engels F. Henricks,. Paul A.J, VanOosterhout Antoon J.M. Mechanisms of Beta-adrenergic receptor Regulation in Lungs and Its implications for Physiological responses. // Physiol, reviews. 1992. - Vol. 72. - N. 2. - P. 323-367.

106. Nishiyama Т., Hanaoka K. The synergistic interaction between midazolam and clonidine in spinally-mediated analgesia in two different pain of rats. // Anasth. Analg. 2002. - Vol. 94. - N. 2. - P. 254.

107. Nudel U., Zakut R., Shani M., Neuman S., Levy Z., Yaffe D. The nucleotide sequence of the rat cytoplasmatic P-actin gene. // Nucl. Acid Res. 1983. - Vol. 11.— P. 1759-1771.

108. Nunes ML, da Costa JC, Severini MH. Early onset bilateral calcifications and epilepsy.//PediatrNeurol.- 1995.-Vol. 13. N. l.-P. 80-82.

109. Parades R.G., Highland L., Karam P. Socio-sexual behavior in male rats after lesions of the medial preoptic area: evidence for reduced sexual motivation. // Brain Res. -1993. Vol. 618. - N. 2. - P. 271-276.

110. Parades R.G, Bna A.L., Bermuder-Rattoni F. Hypothalamic but not cortical grafts induce recovery of sexual behavior and connectivity in medial preoptic area -lesioned rats. // Brain Res. 1993. - Vol. 620. - N. 2. - P. 351-355.

111. Paster G.W., Standifer K.M. Mappin of opioid receptors using antisense oligodeoxynucleotides: correlating thier molecular biology and pharmacology. // TiPS. -1995. Vol. 16. - P. 344-350.

112. Pittman R.N., Minneman K.P., Molinoff P.B. Ontogeny of betal- and beta2-adrenergic receptors in rat cerebellum and cerebral cortex. // Brain Res. 1980. - Vol. 188.-N. 2.-P. 357-368.

113. Porsio U.D., Zuddas A., Cosenza-Mutphy D.B. Earlyappearence of tyrosine hydroxylase immunoreaetive cells in the mesencephalon of mouse embryos. // Int. J. Dev. Neurosci. 1990. - Vol. 8. - N. 5. - P. 523-532.

114. Rabin B.C., Guo T.Z., Gregg K., Maze M. Role of serotonergic neurotransmission in the hypnotic response to dexmedetomidine, an alpha2-adrenoceptor agonist. // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 306. - N. 1-3. - P. 51-59.

115. Raffa R.B., Connelly C.D., Chambers J.R., Stone D.J. Alpha-subunit G-protein antisense oligodeoxynucleotide effects on supraspinal (i.c.v.) alpha2-adrenoceptor antinociception in mice.//Life Sci. 1996.- Vol.58. - N. 5.- P. 77-80.

116. MO.Ramesh V., Kumar V.M. The role of alpa-2 receptors in the medial preoptic area in the regulation of sleep-wake fulness and body temperature. // Neuroscience. 1998. -Vol. 85. - N. 3. - P. 807-817.

117. Hl.Rampin O. Pharmacology of alpha-adrenoceptors in male sexual function // Eur. Urol.- 1999.-Vol. 36.-N. l.-P. 103-106.

118. Richman J.G.,. Regan J.W Alpha-2 adrenergic receptors increase cell migration and decrease F-actin labeling in rat aortic smooth muscle cell. // Am. J. Physiol. -1998. -Vol. 274. N. 3. - P. 654-662.

119. Robbins T.W. Arousal system and attentional processes. // Biol. Psychol. 1997. -Vol. 45.-N. 1-3.-P. 57-71.

120. Robbins T.W., Granon S., Muir J.L., Durantou F., Harrison A., Everitt B.J. Neural systems underlying arousal and attention. Implications for drug abuse. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 846. - P. 222-237.

121. Robinson E.S., Nutt D.J., Jackson H.C., Hudson A.L. Antisense oligonucleotides in psychopharmacology and behaviour: promises and pitfalls. // J. Psyphopharmacol. -1997.-Vol. 11.-N. 3. -P. 259-269.

122. Robinson E.S., Nutt D.J., Hall L., Jackson H.C., Hudson A.L. Autoradiographical and behavioral effects of a chronic infusion of antisense to alpha(2D)-adrenoceptors in the rat. // Brit. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 128. - N. 3. - P. 515-522.

123. Robinson ES, Hudson AL. In vitro and in vivo effects of antisense on alpha 2-adrenoceptor expression. // Methods Enzymol. 2000. - Vol. 314. P. 61-76.

124. Robinson E.S., Nutt D.J., Jackson H.C., Hudson A.L. Behavioral and physiological effects induced by an infusion of antisense to alpha(2D)-adrenoceptors in the rat. // Br. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 130.-P. 153-159.

125. Rodrigues M., Castro R., Hernandez G., Mas M. Different roles of catecholaminergic and serotoninergic neurons of the medial forebrain bundle on male rat sexual behavior. // Physiol. Behav. 1984. - Vol. 33. - N. 1. -P. 5-11.

126. Roth CM, Yarmush ML. Nucleic acid biotechnology. // Annu Rev Biomed Eng. -1999.-Vol. 1.Р. 265-297.

127. Rowe S.J., Messenger N.J., Warner A.E.The role of noradrenaline in the differentiation of amphibian embrionic neurons. // Development. 1993. - Vol. 119. -N.4.-P. 1343-1357.

128. Sallinen J., Haapalinna A., Viitamaa Т., Kobilka B.K., Scheinin M. Adrenergic a2C receptors modulate the acoustic startle reflex, prepulse inhibition, and aggtetion in mice. //The J. ofNeurosc. - 1998. - Vol. 18. - N. 8. - P. 3035-3042.

129. Sara S.J., Dyon-Laurent C., Herve A. Novelt seeking behavior in the rat is dependent upon the integrity of the noradrenergic system. // Braine Res. Cogn. Brain Res. -1995.-Vol.2.-N.3.-P. 181-187.

130. Schreiber S., Backer M.M., Pick C.G. The antinociceptive effect of venlafaxine in mice through opioid and adrenergic mechanisms. // Neurosci. Lrtt. 1999. - Vol. 273.-N.2.-P. 85-88.

131. Sibley D.R. New insights into dopaminergic receptor function using antisense and genetically altered animals. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. -Vol. 39. - P. 313-341.

132. Sigal I.S., Dixon R.A.F., Strader K.D. Molecular biology of adrenergic receptors. // Atlas of Science : Pharmacology. 1988. - P. 387-391.

133. Sirvio J., Mazurkiewicz M., Haapalinna A., Riekkinen P.Jr., Riekkinen Pj.Sr The effects of selective alpha2-adrenergic agents on the performance of rat in a 5-choice serial reaction time task. // Brain. Res. Bull. 1994. - Vol. 37. - N. 1. - P. 109.

134. SkIair-Tavron L., Nestler E.J., Segal M. Locus coeruleus (LC) target interection and cAMP in control of LC development. // Brain Res Bull. - 1994. - Vol. 35. - N. 5-6.-P. 397-402.

135. Smith D.A., Gallager D.W. Electrophysiological and biochemical characterization of the development of alpha 1-adrenergic and 5-HT1 receptors associated with dorsal raphe neurons. // Brain Res. Dev. Brain Res. 1989. - Vol. 46. - N. 2. - P. 173-186.

136. Smythe J.W., Pappas B.A. Noradrenergic and serotonergic mediation of the locomotor and antinociceptive effects of clonidine in infant and adalt rats. // Pharmacol, biochem. and behav. 1989. - Vol. 34. - P. 413-418.

137. Starke K., Docherty J. Alphal- and a!pha2-adrenoceptors pharmacology and clinical implication. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1981. -Vol. 3. - P. 14-23.

138. Stein C.A., Subasinghe C., Shinozuka K., Cohen J.S. Physicochemical propetis of phosphorothioate oligodeoxynucleotides. // Nucleic Acids Res. 1988. - Vol. 16. - N. 8.-P. 3209-3221.

139. Stein CA. The experimental use of antisense oligonucleotides: a guide for the perplexed. // J Clin Invest. 2001. - Vol. 108. - N. 5. - P. 641-644.

140. Stone E.A., McEwen B.S., Herrera A.S., Carr K.D. Regulation of alpha and beta components of noradrenergic cyclic AMP response in cortical slices. // Eur. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 141. - N. 3. - P. 347-356.

141. Strader C.D., Fong T.M., Tota M.R., Underwood D. Strucrure and function of G-protein-coupled receptors. // Annu.Rev.Biochem. 1994. - Vol. 63. - P. 101-132.

142. Subhash M.N. Nagaraja M.R. Sharada S., Vinod K.Y. Cortical alpha-adrenoceptor downrcgulation by tricyclic antidepressants in the rat brain. // Neurochem. Int 2003.- Vol. 43.-N. 7.-P. 603-609.

143. Szklarczyk A., Kaczmarck L. Antisense oligodeoxyribonucleotides: stability and distribution after intracerebral injection into rat brain. // J. Neurosci. Methods. 1995.- Vol. 60.-N. 1-2.-P. 181-187.

144. Talley E.M., Rosin D.L., Lee P.G., Lynch K.R. Distribution of alpha2A-adrenergic receptor-like immunoreactivity in the rat central nervous system. // J. Сотр. Neurol. -1996. Vol. 372. - N. l.-P. 111-134.

145. Tanii H., Hayashi M., Hashimoto K. Effects of neurotropic agents with a selectivity for alpha-adrenoaeptors on nitrile-induced dyskinetic syndrome in mice. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1990. - Vol. 36. - N. 2. - P. 317-320.

146. Tavares A., Handy D.E., Bogdanova N.N., Rosene D.L., Gavras H. Localization of alpha2A- and alpha2A-adrenergic receptor subtypes in brain. // Hypertention. 1996.- Vol. 27. N. 3. - Pt. 1. - P. 449-455.

147. Thiel R., Chahoud I. Postnatal development and behaviour of Wistar rats after prenatal touene exposure. //Arch. Toxicol. 1997. - Vol. 71. - N. 4. - P. 258-265.

148. Trendelenburg A.U., Phillipp M., Meyer A., Klebroff W., Hein 1., Starke K. All three alpha2-adrenoceptor types serve as autoreceptors in postganglionic sympathetic neurons. И Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003. - Vol. 368. - N. 6 - P. 504-512.

149. Uchida-Oka N., Sugimoto M. Norepinefhrine induces apoptosis in skin melanophores by attenuating cAMP-PKA signals via a2-adrenoceptors in medaka, Oryzias Latipes.//Pigment Cell Res. -2001.- Vol. 14. Is. 5.-P. 356.

150. U'Prichard DC, Reisine TD, Mason ST, Fibiger HC, Yamamura HI. Modulation of rat brain alpha- and beta-adrenergic receptor populations by lesion of the dorsal noradrenergic bundle. // Brain Res. 1980. - Vol. 187. - N. 1. - P. 143-154.

151. Van Gaalen M., Kawahara Y., Westerink B.H. The locus coeruleus noradrenergic system in rat brain studied by dual-prob microdialysis. // Brain Res. 1997. - Vol. 736.-N. l.-P. 56-62.

152. Wahlestedt С. Antisense oligonucleotide strategies in neuropharmacology. // TiPS. -1994.-Vol. 15.-P. 42-46.

153. Wagner R.W. Gene inhibition using antisense oligodeoxynucleotides. // Nature. -1994.-N. 372.-P. 333-335.

154. Wanaka A., Kiyama H., Murakami Т., Matsumoto M., Kamada Т., Malbon C.C., Tohyama M. Immunocytochemical localization of p-adrenergic receptors in the rat brain. // Brain Res. 1989. - Vol. 485. - P. 125-140.

155. Wang F., Lidow M.S. Alpha 2A-adrenergic receptors are expressed by diverse cell types in the fetal primate cerebral wall. // J. Сотр. Neurol. 1997. - Vol. 378. - N. 4. -P. 493-507.

156. Wang M., Zhahg Z.J., Bains R., Mokha S.S. Effect of antisense knock-down of alpha(2a)- and alpha(2c)-adrenoceptors on the antinociceptive action of clonidine nociception in the rat. // Pain. 2002. - Vol. 98. - N. 1-2. - P. 27-35.

157. Wang R.X., Limbird L.E. Distribution of mRNA encoding three alpha2-adrenergic receptor subtypes in the developing mouse embryo suggests a role for the alpha2A subtype in apoptosis. // Mol. Pharmacol. 1997. - Vol. 52. - N. 2. - P. 1071-1080.

158. Watanaba Y., Itoh Т., Yoshida H. Developmental change of beta-adrenergic receptors in rat brain. // Lpn. J. Pharmacol. 1980. - Vol. 30. - N. 3. - P. 287-291.

159. Weiner N., Molinoff P.B. Catecholamines Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. // 4-th Fd. 1989. - P. 233-251.

160. Wendlandt S., Crow T.J., Stirling R.V. The involment of the noradrenergic system arising from the locus coeruleus in the postnatal development of the cortex in rat brain.//BrainRes. 1977,-Vol. 125.-N. l.-P. 1-9.

161. Winzer-Serchan U.H., Leslie F.M. Alpha2B adrenoceptor mRNA expression during rat brain development. // Brain Res. Dev. Brain Res. 1997. - Vol. 100. - N. l.-P. 90-100.

162. Winzer-Serhan U.H., Raymon H.K., Broide R.S., Chen Y., Leslie F.M. Expression of alpha2 adrenoceptors during rat brain development I. Alpha2A messenger RNA expression. //Neuroscience. -1997. - Vol. 76. - N. 1. - P. 241-260.

163. Woo C.C., Leon M. Distribution and development of beta-adrenergic receptors in the rat olfactory bulb. // J.Comp. Neurol. 1995. - Vol. 352. - N. 1. - P. 1-10.

164. Yoshikawa M., Oka T. Specific regulation of gene expression in brain by antisense oligodeoxynucleotides. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1997. Vol. 109. - N. 4. - P. 187-191.

165. Zamecnik P.S., Stephenson M.L. Inhibition of Rouse sarcoma virus replication and cell transformation by a specific oligodeoxy nucleotide. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978.-N. 75.-P. 280-284.

166. Zimenez A.E., Meyer D.C., Murphy P.J. Developmental patterns of tyrozine hydroxylase activity in discrete central nervous system regions and serum LH and rolactin in the prepubertal rat. // Neuroendocrinol. 1984. - Vol. 38. - P. 134-138.4