Анализ генных сетей коэкспрессии для изучения транскриптома опухолей мозга и предсказания функций генов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.09, кандидат биологических наук Ивлиев, Александр Евгеньевич

• Ивлиев, Александр Евгеньевич
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ивлиев, Александр Евгеньевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Транскриптомика и экспрессионные микрочипы.

1.1.1. Экспрессионные микрочипы.

1.1.2. Экспрессионные микрочипы и РНК-секвенирование.

1.1.3. Накопление данных в базах.

1.2. Генные сети коэкспрессии.а 4 ■

1.2.1. Методы анализа генных сетей коэкспрессии.

1.2.2. Актуальные методические проблемы анализа коэкспрессии.

1.2.2.1. Анализ коэкспрессии в полногеномном масштабе.

1.2.2.2. Верификация предсказаний функций генов.

1.3. Анализ транскриптома при исследовании опухолевых заболеваний.

1.3.1. Полногеномные данные в онкологии.

1.3.2. Анализ коэкспрессии генов в исследованиях и лечении рака.

1.3.3. Глиальные опухоли мозга.

1.3.3.1. Общая характеристика глиом.

1.3.3.2. Задача понимания гетерогенности глиом.

1.3.3.3. Задача изучения регуляции сигнальных путей.

1.3.3.4. Задача поиска потенциальных терапевтических мишеней.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Решение методических проблем в области работы с экспрессионными данными.

3.1.1. Создание программы поиска и загрузки данных.

3.1.2. Разработка метода полногеномного анализа коэкспрессии.

3.2. Проверка возможности верификации экспрессионных предсказаний с помощью протеомной базы Human Protein Atlas.

3.2.1. Поиск модуля, связанного с ресничками, в транскриптоме человека.

3.2.2. Определение консенсусного генного состава модуля.

3.2.3. Предсказание новых генов, функционально связанных с ресничками.'Л

3.2.4. Верификация предсказаний с помощью Human Protein Atlas.

3.3. Изучение биологии глиом методами генных сетей коэкспрессии.

3.3.1. Общая характеристика структуры транскриптома глиом.

3.3.1.1. Поиск модулей коэкспрессирующихся генов.

3.3.1.2. Проверка воспроизводимости модулей.

3.3.1.3. Биологическая аннотация модулей.

3.3.1.4. Характеристика взаимосвязей между модулями.

3.3.2. Обнаружение проастроцитарного экспрессионного класса глиом.

3.3.2.1. Определение проастроцитарного класса опухолей.

3.3.2.2. Проастроцитарный класс характеризуется благоприятным прогнозом.

3.3.2.3. Связь проастроцитарного класса с пронейральным.

3.3.2.4. Сравнение схемы классификации глиом с предложенными ранее.

3.3.2.5. Потенциальное прикладное значение проастроцитарных маркеров.

3.3.3. Предсказание участия белков Брго^у в регуляции пути РХЗРЯ в глиомах.

3.3.4. Поиск потенциальных терапевтических мишеней в глиомах.

3.3.4.1. Изучение расположения известных мишеней в модулях коэкспрессии.

3.3.4.2. Поиск новых потенциальных мишеней.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ генных сетей коэкспрессии для изучения транскриптома опухолей мозга и предсказания функций генов»

Технологические достижения последнего десятилетия сделали возможным исследование живых организмов на уровне генетических последовательностей, экспрессии мРНК и белков в полногеномном масштабе. Важное место в N полногеномных исследованиях занимает анализ уровней экспрессии генов. Получаемая при таком анализе информация используется для изучения молекулярных механизмов заболеваний, сравнения типов клеток, поиска функций генов и решения других задач биологии и медицины. Возможность подходить к решению актуальных задач на полногеномном уровне привела к созданию ряда проектов в Европе и США по измерению уровней экспрессии большинства известных генов в тканях человека в норме и при различных заболеваниях. К настоящему времени в открытом доступе имеются массивы данных по многим тысячам разнообразных образцов.

Ключевым инструментом анализа полногеномных данных по экспрессии генов являются генные сети коэкспрессии. Этот метод осуществляет поиск групп (модулей) генов, согласованно экспрессирующихся в эксперименте или наборе клинических образцов. Выделение модулей коэкспрессирующихся генов широко применяется для решения задач двух типов: выявление структуры транскриптомных данных и предсказание функций индивидуальных генов. Первый тип задач, как правило, связан с изучением биологии гетерогенных заболеваний, таких как опухоли. В области изучения рака груди и различных видов лейкемии такие исследования открыли новые возможности для диагностики и разработки подходов химиотерапии. Второй тип задач распространен в фундаментальных исследованиях функции генов и аннотации геномов. В данной работе мы применили генные сети коэкспрессии как инструмент для изучения биологии одного из наиболее гетерогенных групп опухолей - глиальных опухолей мозга (задача первого типа), и предложили новый способ верификации результатов, получаемых в экспрессионных работах по предсказанию функций генов (задачи второго типа).

Актуальность исследования глиальных опухолей' мозга (глиом) обусловлена двумя причинами. Во-первых, глиомы относятся к наиболее агрессивным и трудно излечимым видам опухолей. Эффективных методов химиотерапии глиом пока не разработано. Продолжительность жизни пациентов с наиболее распространенным типом глиомы (глиобластомой) составляет в среднем один год. Во-вторых, определение типа глиом в клинической практике основано на гистологических методах, известных своей субъективностью. В связи с этим в клиниках ряда стран активно ведутся работы по изучению биологии глиом на основе транскриптомных данных и поиску мРНК-маркеров для объективной диагностики подтипа глиом. При этом ключевой проблемой является сложность структуры транскриптома глиом: уровни экспрессии -20 ООО генов формируются под действием большого количества разнородных факторов. Это является препятствием к формированию общего, взгляда на молекулярные основы агрессивности и разнообразие экспрессионных классов, этих опухолей: Мы предположили, что детальная характеристика структуры транскриптома глиом с помощью генных сетей коэкспрессии позволит сделать новые наблюдения в различных аспектах изучения этих опухолей. '

Вторая возможность, которую дают генные сети коэкспрессии, заключается в предсказании функции, генов. Поиск функциональной, связи, генов с клеточными процессами, органеллами,. метаболическими ; и сигнальными- путями ведется применительно к . широкому спектру живых организмов; включая человека; : Ключевой * проблемой при; этом является верификация экспрессионных предсказаний независимыми - методами. В последнее время, благодаря развитию разнообразных (в том числе протеомных). баз данных, появляется: возможность верификации: предсказаний ; без проведения направленных экспериментов. Поиск таких : подходов^ может существенно улучшить возможности для верификации. В данной работе мы проверили применимость быстро растущей протеомной базы данных- Human Protein Atlas к задаче, верификации функциональных предсказании; сделанных методами, генных сетей коэкспрессии: .

Для решения этих биологических задач мы также провели- методические усовершенствования в нескольких направлениях. Во-первых, большой; объем экспрессионных данных, накопленный в электронных базах,, требует обеспечения интегрированного доступа к этим; базам; данных. Во-вторых, по вычислительным причинам анализ- генных , сетей коэкспрессии трудно реализуем в масштабе всего генома. В связи с этим; на практике исследователи часто используют ограниченные выборки генов, что снижает биологическую ценность анализа. В данной работе мы обратились к решению этих методических проблем.

Цель и задачи исследования

Цель работы - развитие методов анализа экспрессионных данных и их применение для изучения биологии глиом и предсказания функций генов.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Создать доступную через веб-сервер программу, упрощающую процесс поиска и загрузки транскриптомных данных из открытых электронных баз

2. Разработать эвристический метод, позволяющий в короткие сроки проводить анализ коэкспрессии применительно к полному набору генов в геноме (20 ООО и более профилей экспрессии)

3. Оценить возможность использования новой крупной протеомной базы данных Human Protein Atlas для верификации функциональных предсказаний, сделанных методом генных сетей коэкспрессии

4. Детально охарактеризовать структуру транскриптома глиальньп. опухолей мозга методом генных сетей коэкспрессии

5. Применить информацию о структуре транскриптома глиом для развития системы экспрессионной классификации этих опухолей, реконструкции сигнальных путей и поиска потенциальных терапевтических мишеней в глиомах

Заключение диссертации по теме «Математическая биология, биоинформатика», Ивлиев, Александр Евгеньевич

Выводы

1. Создана программа Microarray Retriever, предоставляющая интегрированный доступ к существующим экспрессионным базам данных (http://www.latc.nl/MaRc/).

2. Предложен эвристический метод, делающий доступным поиск, модулёй коэкспрессии в полногеномном масштабе.

3. С помощью протеомной базы данных Human Protein Atlas верифицированы экспрессионные предсказания функциональной связи с клеточной органсллой ресничкой для 25 генов человека.

4. Детально охарактеризована структура транскриптома глиомы на выборке из 790 больных. Получен набор из 20 воспроизводимых экспрессионных подписей, характеризующих широкий спектр клеточных процессов в глиоме.

5. Показано существование экспрессионного класса глиом, связанного с проастроцитарной дифференцировкой опухолей и благоприятным прогнозом.

6. Предсказано, что в регуляцию одного из ключевых онкогенных сигнальных путей в глиомах, активируемого рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), вовлечены белки семейства Sprouty (SPRY1, SPRY2, SPRY4).

7. С использованием базы данных DrugBank, показано существование статистических закономерностей распределения известных в настоящее время противоопухолевых мишеней в сети коэкспрессии генов в глиоме. Предложены новые белки в качестве потенциальных новых противоопухолевых мишеней для дальнейшего изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ивлиев, Александр Евгеньевич, 2011 год

1. Aggarwal A., D. L. Guo, Y. Hoshida, et al. 2006. Topological and functional discovery in a gene coexpression meta-network of gastric cancer. Cancer Res. 66, 232-41.

2. Alizadeh A. A., M. B. Eisen, R. E. Davis, et al. 2000. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 403, 503-11.

3. Allison D. B., X. Cui, G. P. Page, et al. 2006. Microarray data analysis: from disarray to consolidation and consensus. Nat Rev Genet. 7, 55-65.

4. Allocco D. J., I. S. Kohane and A. J. Butte 2004. Quantifying the relationship between co-expression, co-regulation and gene function. BMC Bioinformatics. 5, 18.

5. Arnaiz O., J. F. Gout, M. Betermier, et al. 2010. Gene expression in a paleopolyploid: a transcriptome resource for the ciliate Paramecium tetraurelia. BMC Genomics. 11, 547.

6. Arnaiz O., A. Malinowska, C. Klotz, et al. 2009. Cildb: a knowledgebase for centrosomes and cilia. Database (Oxford). 2009, bap022.

7. Ashburner M., C. A. Ball, J. A. Blake, et al. 2000. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium. Nat Genet. 25, 25-9.

8. Avidor-Reiss T., A. M. Maer, E. Koundakjian, et al. 2004. Decoding cilia function: defining specialized genes required for compartmentalized cilia biogenesis. Cell. 117, 527-39.

9. Bacher U., A. Kohlmann and T. Haferlach 2010. Gene expression profiling for diagnosis and therapy in acute leukaemia and other haematologic malignancies. Cancer Treat Rev. 36, 63746.

10. Bacher U., S. Schnittger, C. Haferlach, et al. 2009. Molecular diagnostics in acute leukemias. Clin Chem Lab Med. 47, 1333-41.

11. Bailey P. and H. Cushing 1928. A classification of the tumors of the glioma group on a histogenic basis with a correlated study of prognosis. Lippincott, Philadelphia.

12. Barabasi A. L. and Z. N. Oltvai 2004. Network biology: understanding the cell's functional organization. Nat Rev Genet. 5, 101-13.

13. Barrett T., D. B. Troup, S. E. Wilhite, et al. 2009. NCBI GEO: archive for high-throughput functional genomic data. Nucleic Acids Res. 37, D885-90.

14. Bell D. 2011. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 474, 609-15.

15. Bittner M., P. Meltzer, Y. Chen, et al. 2000. Molecular classification of cutaneous malignant melanoma by gene expression profiling. Nature. 406, 536-40.

16. Blacque O. E., E. A. Perens, K. A. Boroevich, et al. 2005. Functional genomics of the cilium, a sensory organelle. Curr Biol. 15, 935-41.

17. BlowN. 2009. Transcriptomics: The digital generation. Nature. 458, 239-42.

18. Bondy M. L., M. E. Scheurer, B. Maimer, et al. 2008. Braintumor epidemiology: consensus from the Brain Tumor Epidemiology Consortium. Cancer. 113, 1953-68.

19. Brandes A. A., A. Tosoni, E. Franceschi, et al. 2008. Glioblastoma in adults. Crit Rev Oncol Hematol. 67, 139-52.

20. Bullard J. H., E. Purdom, K. D. Hansen, et al. 2010. Evaluation of statistical methods for normalization and differential expression in mRNA-Seq experiments. BMC Bioinformatics. 11, 94.

21. Butte A. J. and I. S. Kohane 2000. Mutual information relevance networks: functional genomic clustering using pairwise entropy measurements. Pac Symp Biocomput. 418-29.

22. Cahan P., F. Rovegno, D. Mooney, et al. 2007. Meta-analysis of microarray results: challenges, opportunities, and recommendations for standardization. Gene. 401, 12-8.

23. Cahoy J. D., B. Emery, A. Kaushal, et al. 2008. A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: a new resource for understanding brain development andfunction. JNeurosci. 28, 264-78.i

24. Calvo S., M. Jain, X. Xie, et al. 2006. Systematic identification of human mitochondrial disease genes through integrative genomics. Nat Genet. 38, 576-82.

25. Carlson M. R., B. Zhang, Z. Fang, et al. 2006. Gene connectivity, function, and sequence conservation: predictions from modular yeast co-expression networks. BMC Genomics. 7, 40.

26. Carro M. S., W. K. Lim, M. J. Alvarez, et al. 2010. The transcriptional network for mesenchymal transformation of brain tumours. Nature. 463, 318-25.

27. Carter S. L., C. M. Brechbuhler, M. Griffin, et al. 2004. Gene co-expression network topology provides a framework for molecular characterization of cellular state. • Bioinformatics. 20, 2242-50.

28. Chikina M. D., C. Huttenhower, C. T. Murphy, et al. 2009. Global prediction of tissue-specific gene expression and context-dependent gene networks in Caenorhabditis elegans. PLoS Comput Biol. 5, el000417.

29. Choi J. K., U. Yu, S. Kim, et al. 2003. Combining multiple microarray studies and modeling interstudy variation. Bioinformatics. 19 Suppl 1, i84-90.

30. Citri A. and Y. Yarden 2006. EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat Rev Mol Cell Biol. 7, 505-16.

31. Colman H., L. Zhang, E. P. Sulman, et al. 2010. A multigene predictor of outcome in glioblastoma. Neuro Oncol.^ 12; 49-57.

32. Cunliffe C. H., I. Fischer, Y. Parag, et al. 2010. State-of-the-art pathology: new WHO classification, implications, and new developments. Neuroimaging Clin N Am. 20, 259-71.

33. Davies G. C., P. E. Ryan, L. Rahman, et al. 2006. EGFRvIII undergoes activation-dependent downregulation mediated by the Cbl proteins. Oncogene. 25, 6497-509.

34. DeAngelis L. M. 2001. Brain tumors. N Engl J Med. 344, 114-23.

35. Dennis G., Jr., B. T. Sherman, D. A. Hosack, et al. 2003. DAVID: Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery. Genome Biol. 4, P3.

36. Ducray F., A. Idbaih, A. de Reynies, et al. 2008. Anaplastic oligodendrogliomas with lpl9q codeletion have a proneural gene expression profile. Mol Cancer. 7,41.

37. DufVa M. 2009. Introduction to microarray technology. Methods Mol Biol. 529, 1-22.

38. Efimenko E., K. Bubb, H. Y. Mak, et al. 2005. Analysis of xbx genes in C. elegans. Development. 132, 1923-34.

39. Egan J. E., A. B. Hall, B. A. Yatsula, et al. 2002. The bimodal regulation of epidermal growth factor signaling by human Sprouty proteins. Proc Natl Acad Sci USA. 99, 6041-6.

40. Ehlting J., N. J. Provart and D. Werck-Reichhart 2006. Functional annotation of the Arabidopsis P450 superfamily based on large-scale co-expression analysis. Biochem Soc Trans. 34, 1192-8.

41. Eisen M. B., P. T. Spellman, P. O. Brown, et al. 1998. Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns. Proc Natl Acad Sci U SA. 95, 14863-8.

42. Ekstrand A. J., C. D. James, W. K. Cavenee, et al. 1991. Genes for epidermal growth factor receptor, transforming growth factor alpha, and epidermal growth factor and their expression in human gliomas in vivo. Cancer Res. 51, 2164-72.

43. Esteller M. 2007. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat Rev Genet. 8, 286-98.

44. Freedman J. A., D. S. Tyler, J. R. Nevins, et al. 2011. Use of gene expression and pathway signatures to characterize the complexity of human melanoma. Am J Pathol. 178; 2513-22.

45. Freije W. A., F. E. Castro-Vargas, Z. Fang, et al. 2004. Gene expression profiling of gliomas strongly predicts survival. Cancer Res. 64, 6503-10.

46. Garcia M., A. Jemal, E. M. Ward,.e/ al. 2007. Global Cancer Facts & Figures 200'7. American Cancer Society.

47. Gargalovic P. S., M. Imura, B. Zhang, et al. 2006. Identification of inflammatory gene modules based on variations of human endothelial cell responses to oxidized lipids. Proc Natl Acad Sci USA. 103, 12741-6.

48. Gherman A., E. E. Davis and N. Katsanis 2006. The ciliary proteome database: an integrated community resource for the genetic and functional dissection of cilia. Nat Genet. 38, 961-2'.

49. Godard S., G. Getz, M. Delorenzi, et al. 2003. Classification of human astrocytic gliomas on the basis of gene expression: a correlated group of genes with angiogenic activity emerges as a strong predictor of subtypes. Cancer Res. 63,* 6613-25.

50. Grant'S. F. and H. Hakonarson 2008. Microarray technology and applications in the arena of genome-wide association. Clin Chem. 54; 1116-24.

51. Gravendeel L. A., M. C. Kouwenhoven, O. Gevaert, et al 2009. Intrinsic gene expression profiles of gliomas are a better predictor of survival than histology. Cancer Res. 69, 9065-72.

52. Haferlach T., U. Bacher, A. Kohlmann, et al. 2009. Discussion of the applicability of microarrays: profiling of leukemias. Methods Mol Biol. 509; 15-33.

53. Hanahan D. and R. A. Weinberg 2000. The hallmarks of cancer. Cell. 100, 57-70.

54. Harbeck N., M. Salem, U. Nitz, et al 2010. Personalized treatment of early-stage breast cancer: present concepts and future directions. Cancer Treat Rev. 36, 584-94.

55. Hartigan J. A. 1975. Clustering Algorithms. Wiley, New York. 351.

56. Horvath S., B. Zhang, M. Carlson, et al. 2006. Analysis of oncogenic signaling networks in glioblastoma identifies ASPM as a molecular target. Proc Natl Acad Sci USA. 103, 17402-7.

57. Hu B., B. Shi, M. J. Jarzynka, et al. 2009. ADP-ribosylation factor 6 regulates glioma cell invasion through the IQ-domain GTPase-activating protein 1-Racl-mediated pathway. Cancer Res. 69, 794-801.

58. Hu H. and X. Li 2007. Transcriptional regulation in eukaryotic ribosomal protein genes. Genomics. 90, 421-3.

59. Huang P. H., A. M. Xu and F. M. White 2009. Oncogenic EGFR signaling networks in glioma. Sci Signal. 2, re6.

60. Jacob F. and J. Monod 1961. Genetic regulatory mechanisms in the "synthesis of proteins. J Mol Biol. 3,318-56.

61. Jones D. 2008. Pathways to cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 7, 875-6.

62. Jones S., R. H. Hruban, M. Kamiyama, et al. 20091 Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene. Science. 324, 217.

63. Kaneko N., K. Miura, Z. Gu, et al. 2009. siRNA-mediated knockdown against CDCA1 and KNTC2, both frequently overexpressed in colorectal and gastric cancers, suppresses ccll proliferation and induces apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 390; 1235-40.'

64. Kang M. K. and S. K. Kang 2008. Pharmacologic blockade of chloride channel synergistically enhances apoptosis of chemotherapeutic drug-resistant cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 373, 539-44.

65. Keime-Guibert F., O. Chinot, L. Taillandier, et al. 2007. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med. 356, 1527-35.

66. Kerr G., H. J. Ruskin, M. Crane, et al. 2008. Techniques for clustering gene expression data. Comput Biol Med. 38, 283-93.

67. KhazenzonN. M., A. V. Ljubimov, A. J. Lakhter, et al. 2003. Antisense inhibition of laminin-8 expression reduces invasion of human gliomas in vitro. Mol Cancer Ther. 2, 985-94.

68. Kim J., J. E. Lee, S. Heynen-Genel, et al. 2010. Functional genomic screen for modulators of ciliogenesis and cilium length. Nature. 464, 1048-51.

69. Kotliarov Y., S. Kotliarova, N. Charong, et al. 2009. Correlation analysis between single-nueleotide polymorphism and expression arrays in gliomas identifies potentially relevant target genes. Cancer Res. 69, 1596-603.

70. Ku B. M., Y. K. Lee, J. Ryu, et al. 2011. CHI3L1 (YKL-40) is expressed in human gliomas ' and regulates the invasion, growth and survival of glioma cells. Int J Cancer. 128, 1316-26.

71. Mercier M., S. Fortin, V. Mathieu, et al. 2010. Galectins and gliomas. Brain Pathol. 20, 17-27.1.e H. K., A. K. Hsu, J. Sajdak, et al. 2004. Coexpression analysis of human genes across many microarray data sets. Genome Res. 14~, 1085-94.

72. A., J. Walling, S. Ahn, et al. 2009. Unsupervised analysis of transcriptomic profiles reveals six glioma subtypes. Cancer Res. 69, 2091-9.

73. B., X. Q. Qi, X. Chen, et al. 2010. Expression of targeting protein for Xenopus Kinesin-like protein 2 is associated with progression of human malignant astrocytoma. Brain Res. 1352, 200-7.

74. Madhavan S., J. C. Zenklusen, Y. Kotliarov, et al. 2009. Rembrandt: helping personalized medicine become a reality through integrative translational research. Mol Cancer Res. 7, 15767.

75. Malone J. H. and B. Oliver 2011. Microarrays, deep sequencing and the true measure of the transcriptome. BMC Biol. 9, 34.

76. Mandal S., M. Moudgil and S. K. Mandal 2009. Rational drug design. Ear J Pharmacol. 625; 90-100:

77. May D., A. Itin, O. Gal, et al. 2005. Erol-L alpha plays a key role in a HIF-1-mediated pathway to improve disulfide bond formation and VEGF secretion under hypoxia: implication for cancer. Oncogene. 24, 1011-20.

78. McClintock T. S., C. E. Glasser, S. C. Bose, et al. 2008. Tissue expression patterns identify mouse cilia genes. Physiol Genomics. 32, 198-206.

79. Merchant S. S., S. E. Prochnik, O. Vallon, et al. 2007. The Chlamydomonas genome reveals the evolution of key animal and plant functions. Science. 318, 245-50.

80. Metellus P., B. Voutsinos-Porche, I. Nanni-Metellus, et al. 2011. Adrenomedullin expression and'regulation in human glioblastoma, cultured human glioblastoma cell lines and pilocytic astrocytoma. Eur J Cancer. 47, 1727-35.

81. Miller C. R. and A. Perry 2007. Glioblastoma: morphological and molecular genetic diversity. Arch Pathol Lab Med. 131, 397- 406.

82. Miller J. A., S. Horvath and D. H. Geschwind-2010. Divergence of human and mouse brain transcriptome highlights Alzheimer disease pathways. Proc Natl Acad Sci USA. 107, 12698703.

83. Miller J. A., M. C. Oldham and D. H. Geschwind 2008. A systems level analysis of transcriptional changes in Alzheimer's disease and normal aging. J Neurosci. 28, 1410-20.

84. Mischel P. S., T. F. Cloughesy and S. F. Nelson 2004. DNA-microarray analysis of brain cancer: molecular classification for therapy. Nat Rev Neurosci. 5, 782-92.

85. Mita R., M. J. Beaulieu, C. Field, et al. 2010. Brain fatty acid-binding protein and omega-3/omega-6 fatty acids: mechanistic insight into malignant glioma cell migration. J Biol Chem. 285,37005-15.

86. Miyazaki K., T. Kawamoto, K. Tanimoto, el al. 2002. Identification of functional hypoxia response elements in the promoter region of the DEC1 and DEC2 genes. J Biol Chem. 277, 47014-21.

87. Moody S. E., J. S. Boehm, D. A. Barbie, et al. 2010. Functional genomics and cancer drug target discovery. Curr Opin Mol Ther. 12, 284-93.

88. Mosesson Y., G. B. Mills and Y. Yarden 2008. Derailed endocytosis: an emerging feature of cancer. Nat Rev Cancer. 8, 835-50.

89. Murat A., E. Migliavacca, T. Gorlia, et al. 2008. Stem cell-related "self-renewal" signature and high epidermal growth factor receptor expression associated with resistance to concomitant chemoradiotherapy in glioblastoma. J Clin Oncol. 26, 3015-24.

90. Mustafa D. A., A. M. Sieuwerts, P. P. Zheng, et al. 2010. Overexpression of Colligin 2 in Glioma Vasculature is Associated with Overexpression of Heat Shock Factor 2. Gene Regul Syst Bio. 4, 103-7.

91. Naik M. U. and U. P. Naik 2011. Calcium- and integrin-binding protein 1 regulates microtubule organization and centrosome segregation through polo like kinase 3 during cell cycle progression. Int JBiochem Cell Biol. 43, 120-9.

92. Ng L., A. Bernard, C. Lau, et al. 2009. An anatomic gene expression atlas of the adult mouse brain. Nat Neurosci. 12, 356-62.

93. Nicholas M. K., R. V. Lukas, N. F. Jafri, et al. 2006. Epidermal growth factor receptor -mediated signal transduction in the development and therapy of gliomas. Clin Cancer Res. 12, 7261-70.

94. Nutt C. L., D. R. Mani, R. A. Betensky, et al. 2003. Gene expression-based classification of malignant gliomas correlates better with survival than histological classification. Cancer Res. 63, 1602-7.

95. Ohgaki H. and P. Kleihues 2005. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol. 64, 479-89.

96. Oldham M. C., S. Horvath and D. H. Geschwind 2006. Conservation and evolution of gene coexpression networks in human and chimpanzee brains. Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 17973-8.

97. Oldham M. C., G. Konopka, K. Iwamoto, et al. 2008. Functional organization of the transcriptome in human brain. Nat Neurosci. 11, 1271-82.

98. Omuro A. M., S. Faivre and E. Raymond 2007. Lessons learned in the development of targeted therapy for malignant gliomas. Mol Cancer Ther. 6, 1909-19.

99. Onishi M., T. Ichikawa, K. Kurozumi, et al. 2011. Angiogenesis and invasion in glioma. Brain Tumor Pathol. 28, 13-24.

100. Ostrowski L. E., K. Blackburn, K. M. Radde, et al. 2002. A proteomic analysis of human cilia: identification of novel components. Mol Cell Proteomics. 1, 451-65.

101. Ozsolak F. and P. M. Milos 2011. RNA sequencing: advances, challenges and opportunities. Nat Rev Genet. 12, 87-98.

102. Park C. Y., D. C. Hess, C. Huttenhower, et al. 2010. Simultaneous genome-wide inference of physical, genetic, regulatory, and functional pathway components. PLoS Comput Biol. 6, el001009.

103. Park J., P. van Koeverden, B. Singh, et al. 2007. Identification and characterization of human ribokinase and comparison of its properties with E. coli ribokinase and human adenosine kinase. FEBS Lett. 581, 3211-6.

104. Parkinson H., M. Kapushesky, N. Kolesnikov, et al. 2009. ArrayExpress update—from nn archive of functional genomics experiments to the atlas of gene expression. Nucleic Acids Res. 37, D868-72.

105. Parsons D. W., S. Jones, X. Zhang, et al. 2008. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 321, 1807-12.

106. Pazour G. J., N. Agrin, J. Leszyk, et al. 2005. Proteomic analysis of a eukaryotic cilium. ./ Cell Biol. 170, 103-13.

107. Pena-Castillo L. and T. R. Hughes 2007. Why are there still over 1000 uncharacterized yeast genes? Genetics. 176, 7-14.

108. Perou C. M., T. Sorlie, M. B. Eisen, et al. 2000. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 406, 747-52.

109. Phillips H. S., S. Kharbanda, R. Chen, et al. 2006. Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell. 9, 157-73.

110. Presson-A. P., E. M. Sobel, J. G. Papp, et al. 2008. Integrated weighted gene cc-expression network analysis with an application to chronic fatigue syndrome. BMC Syst Biol. 2, 95.

111. Quackenbush J. 2001. Computational analysis of microarray data. Nat Rev Genet. 2, 418-27.

112. Ravasz E., A. L. Somera, D. A. Mongru, et al. 2002. Hierarchical organization of modularity in metabolic networks. Science. 297, 1551-5.

113. Rhodes D. R. and A. M. Chinnaiyan 2005. Integrative analysis of the cancer transcriptome. Nat Genet. 37 Suppl, S31-7.

114. Rhodes D. R., J. Yu, K. Shanker, et al. 2004. Large-scale meta-analysis*of cancer microarray data identifies common transcriptional profiles of neoplastic transformation and progression: Proc Natl Acad Sci USA. 101, 9309-14.

115. Rivera-Pomar R. and H. Jackie 1996. From gradients to stripes in Drosophila embryo genesis: filling in the gaps. Trends Genet. 12,478-83.

116. Rosa D. D., G. Ismael, L. D. Lago, et al. 2008. Molecular-targeted therapies: lessons frqm years of clinical development. Cancer Treat Rev. 34, 61-80.

117. Ross A. J., L. A. Dailey, L. E. Brighton, et al. 2007. Transcriptional profiling of mucociliary differentiation in human airway epithelial cells. Am JRespir Cell Mol Biol. 37, 169-85.

118. Ruano Y., M. Mollejo, A. R. de Lope, et al. 2010. Microarray-based comparative genomic hybridization (array-CGH) as a useful tool for identifying genes involved in Glioblastoma (GB). Methods Mol Biol. 653; 35-45.

119. Sabattini E., F. Bacci, C. Sagramoso, et al 2010. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview. Pathologica. 102, 83-7.

120. Sakharkar M. K., P. Li, Z. Zhong, et al. 2008. Quantitative analysis on the characteristics of targets with FDA approved drugs. IntJBiol Sci. 4, 15-22.

121. Salhia B., N. L. Tran, A. Chan, et al. 2008. The guanine nucleotide exchange factors trio, Ect2, and Vav3 mediate the invasive behavior of glioblastoma. Am J Pathol. 173, 1828-38.

122. Sano M., N. Genkai, N. Yajima, et al. 2006. Expression level of ECT2 proto-oncogene correlates with prognosis in glioma patients. Oncol Rep. 16, 1093-8.

123. Sathornsumetee S., D. A. Reardon, A. Desjardins, et al. 2007. Molecularly targeted therapy for malignant glioma. Cancer. 110, 13-24.

124. Sawyers C. 2004. Targeted cancer therapy. Nature. 432, 294-7.

125. Schena M., D. Shalon, R. W. Davis, et al. 1995. Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray. Science. 270, 467-70.

126. Schlesinger M. J. 1990. Heat shock proteins. J Biol Chem. 265, 12111-4.

127. Schmidt F., C. B. Knobbe, B. Frank, et al. 2008. The topoisomerase II inhibitor, genistein, induces G2/M arrest and apoptosis in human malignant glioma cell lines. Oncol Rep. 19, 1061-6.

128. Schmidt M. H., F. B. Furnari, W. K. Cavenee, et al. 2003. Epidermal growth factor receptor signaling intensity determines intracellular protein interactions, ubiquitination, and internalization. Proc Natl Acad Sci USA. 100, 6505-10.

129. Segal E., N. Friedman, N. Kaminski, et al. 2005. From signatures to models: understanding cancer using microarrays. Nat Genet. 37 SuppI, S38-45. '

130. Shah S. P., M. Kobel, J. Senz, et al 2009. Mutation of F0XL2 in granulosa-cell tumors of the ovary. N Engl J Med. 360,- 2719-29.

131. Shai R., T. Shi, T. J. Kremen,,^ al. 2003. Gene expression profiling identifies molecular subtypes of gliomas. Oncogene. 22; 4918-23.

132. Shendure J. and H. Ji 2008. Next-generation DNA sequencing. Nat Biotechnol. 26, 1135-45.

133. Slodkowska E. A. and J. S. Ross 2009. MammaPrint 70-gene signature: another milestone in personalized medical care for breast cancer patients. Expert Rev Mol Diagn. 9; 417-22.

134. Somma M. P:, F. Ceprani, E. Bucciarelli, et al. 2008«. Identification of Drosophila mitotic genes by*combining co-expression>analysis and RNA interference. PLoS Genet. 4, el000126.

135. Sotiriou G. and L. Pusztai 2009. Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med. 360; 790-800.

136. Soulier J., E. Clappier, J. M. Cayuela, et al. 2005. HOXA genes are included in genetic and biologic networks defining human.acute T-cell leukemia (T-ALL). Blood. 106, 274-86.

137. Stieber D., S. A. Abdul Rahim and S. P. Niclou 2011. Novel ways to target brain tumour metabolism. Expert Opin Ther Targets. 15, 1227-39.

138. Stratton M. R'. 2011. Exploring the genomes of cancer cells: progress and promise. Science. 331", 1553-8. •

139. Stratton M. R., P. J. Campbell and P. A. Futreal 2009. The cancer genome. Nature. 458, 71924.

140. Stuart J1. M., E. Segal, D. Koller, et al. 2003. A gene-coexpression network for'global discovery of conserved genetic modules. Science. 302, 249-55.

141. Stupp R., W. P. Mason, M. J. van den Bent, et al. 2005. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 352, 987-96.

142. Subramanian A., P. Tamayo, V. K. Mootha, et al. 2005. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci USA. 102, 15545-50.

143. Sulman E. P. and K. Aldape 2011. The use of global profiling in biomarker development for gliomas. Brain Pathol. 21, 88-95.

144. Sundaresh S., S. P. Hung, G. W. Hatfield, et al. 2005. How noisy and replicable are DNA microarry data? Int JBioinform Res Appl. 1, 31-50.

145. Tatenhorst L., U. Rescher, V. Gerke, et al. 2006. Knockdown of annexin 2 decreases migration of human glioma cells in vitro. Neuropathol Appl Neurobiol. 32, 271-7.

146. Timmons J. A., O. Larsson, E. Jansson, et al 2005. Human muscle gene expression responses to endurance training provide a novel perspective on Duchenne muscular dystrophy. FASEB J. 19, 750-60.

147. Trapnell C., L. Pachter and S. L. Salzberg 2009. TopHat: discovering splice junctions with RNA-Seq. Bioinformatics. 25, 1105-11.

148. Varela I., P. Tarpey, K. Raine, et al. 2011. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature. 469; 539-42.

149. Wang H., X. He, M.'Band, et al. 2005. A study of inter-lab and inter-platform agreement of DNA microarray data. BMC Genomics. 6, 71.

150. Wang Z., M. Gerstein and M. Snyder 2009. RNA-Seq: a revolutionary tool for' transcriptomics. Nat Rev Genet. 10, 57-63.

151. Waters A. M. and P. L. Beales 2011. Ciliopathies: an expanding disease spectrum. Pediatr Nephrol. 26, 1039-56.

152. Weigelt B., F. L. Baehner and J. S. Reis-Filho 2010. The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: a retrospective of the last decade. J Pathol. 220, 263-80.

153. Wen P. Y. and S. Kesari 2008. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med. 359, 492-507.

154. Wirapati P., C. Sotiriou, S. Kunkel, et al. 2008. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res. 10, R65.

155. Wishart D. S. 2007. Drug-target discovery in silico: using the web to identify novel molecular targets for drug action. SEB Exp Biol Ser. 58, 145-76.

156. Wishart D. S., C. Knox, A. C. Guo, et al. 2008. DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug • actions and drug targets. Nucleic Acids Res. 36, D901-6.

157. Wolf A., S. Agnihotri, J. Micallef, et al 2011. Hexokinase 2 is a key mediator of aerobic glycolysis and promotes tumor growth in human glioblastoma multiforme. J Exp Med. 208, 313-26.

158. Wolfe C. J., I. S. Kohane and A. J. Butte 2005. Systematic survey reveals general applicability of "guilt-by-association" within gene coexpression networks. BMC Bioinformatics. 6, 227.

159. Wong E. S., C. W. Fong, J. Lim, et al. 2002. Sprouty2 attenuates epidermal growth factor receptor ubiquitylation and endocytosis, and consequently enhances Ras/ERK signalling. EMBOJ. 21, 4796-808.

160. Wren J. D. 2009. A global meta-analysis of microarray expression data to predict unknown gene functions and estimate the literature-data divide. Bioinformatics. 25, 1694-701.

161. Xu S., Z. F. Jia, C. Kang, et al. 2010. Upregulation of SEPT7 gene inhibits invasion of human glioma cells. Cancer Invest. 28, 248-58.

162. Yamanaka R. and H. Saya 2009. Molecularly targeted therapies for glioma. Ann Neurol. 66, 717-29.

163. Yang X., E. E. Schadt, S. Wang, et al. 2006. Tissue-specific expression and regulation of sexually dimorphic genes in mice. Genome Res. 16, 995-1004.

164. Yao L. and A. Rzhetsky 2008. Quantitative systems-level determinants of human genes targeted by successful drugs. Genome Res. 18, 206-13.

165. Yildirim M. А., К. I. Goh, M. E. Cusick, et al. 2007. Drug-target network. Nat Biotechnol. 25, 1119-26.

166. Zhang B. and Horvath 2005. A general framework for weighted gene co-expression network analysis. StatAppl Genet Mol Biol. 4, Articlel7.

167. Zhang J., R. P. Finney, R. J. Clifford, et al. 2005. Detecting false expression signals in high-density oligonucleotide arrays by an in silico approach. Genomics. 85, 297-308.

168. Zhang W., K. Murao, X. Zhang, et al. 2010. Resveratrol represses YKL-40 expression in human glioma U87 cells. BMC Cancer. 10, 593.

169. Ивлиев A. E., В. А. Руднева and M. Г. Сергеева 2010. Применимость анализа сетей коэкспрессии генов к поиску мишеней противоопухолевых лекарств. Молекулярная Биология. 44, 366-74.