Анализ генов предрасположенности к аллергическому риниту в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Хузина, Альфия Хаматьяновна

• Хузина, Альфия Хаматьяновна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хузина, Альфия Хаматьяновна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Этиология и классификация аллергического ринита.

1.2. Патогенез аллергического ринита.

1.3.Гены предрасположенности к аллергическому риниту.

1.3.1. Ген высокоафинного рецептора тучных клеток {FceRI/J).

1.3.2. Ген ADAM33 (A disintegrin and metalloprotease domain 33).

1.3.3. Гены цитокинов и их рецепторов (.IL4, IL4Ra, IL13, IL18, IFNG, CCL11, CCL24, CCL26).

1.3.4. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков оCYP1A1, CYP2D6, GSTTJ, GSTM1, MTHFR, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Материалы исследования.

2.2.Методы исследования.

2.2.1. Выделение геномной ДНК.

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.2.3. Рестрикционный анализ.

2.2.4. Метод электрофореза.

2.2.5. Биочип для анализа полиморфных вариантов в генах системы биотрансформации.

2.2.5.1. Мультиплексная полимеразная цепная реакция.

2.2.5.2. Гибридизация, регистрация изображения и обработка полученных результатов.

2.2.6. Выделение тотальной РНК.

2.2.7. Синтез кДНК с помощью реакции обратной транскрипции.

2.2.8. Полимеразная цепная реакция в реальном времени.

2.2.9. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1.Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с аллергическим ринитом в Республике Башкортостан.

3.1.1. Анализ ассоциации полиморфного варианта -590С>Т гена IL4 с аллергическим ринитом.

3.1.2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов Ile50Val (148 A>G) и Gln576Arg (1652 A>G) гена IL4Ra с аллергическим ринитом.

3.1.3. Анализ ассоциации полиморфного варианта Argl30Gln (2044 G>A) гена IL13 с аллергическим ринитом.

3.1.4. Анализ ассоциации полиморфных вариантов 113 T>G и -133 C>G гена IL18 с аллергическим ринитом.

3.1.5. Анализ ассоциации (СА)„ повторов гена IFNG с аллергическим ринитом.

3.1.6. Анализ ассоциации полиморфных вариантов ~384A>G и Ala23Thr (67G>A) гена CCLllc аллергическим ринитом.

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с аллергическим ринитом в

Республике Башкортостан.

3.2.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов 4887С>А, 4889A>G и 6235Т>С гена CYP1A1 с аллергическим ринитом.

3.2.2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов 430С>Т и 1075А>С гена CYP2C9 с аллергическим ринитом.

3.2.3. Анализ ассоциации полиморфного варианта 681G>A гена CYP2C19 с аллергическим ринитом.

3.2.4. Анализ ассоциации полиморфного варианта 1934G>A гена CYP2D6 с аллергическим ринитом.

3.2.5. Анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена GSTM1 с аллергическим ринитом.

3.2.6. Анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена GSTT1 с аллергическим ринитом.

3.2.7. Анализ ассоциации полиморфных вариантов 481С>Т, 590G>A и 857G>А гена NAT2 с аллергическим ринитом.

3.2.8. Анализ ассоциации полиморфного варианта Ala222Val (677С>Т) гена MTHFR с аллергическим ринитом.

3.3. Анализ ассоциации полиморфного варианта Glu237Gly (6960A>G) гена FceRIfí с аллергическим ринитом.

3.4. Анализ межгенных взаимодействий в формировании наследственной предрасположенности к развитию аллергического ринита.

3.5.Анализ экспрессии генов цитокинов в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови у больных

АР и в контрольной группе.

3.5.1. Анализ экспрессии гена IL13 в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови у больных АР и в контрольной группе.

3.5.2. Анализ экспрессии гена IL18 в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови у больных АР и в контрольной группе.

3.5.3. Анализ экспрессии гена CCL11 в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови у больных АР и в контрольной группе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ генов предрасположенности к аллергическому риниту в Республике Башкортостан»

Актуальность проблемы

Аллергический ринит (АР) - это заболевание, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением, развивающимся в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку носа, и наличием следующих симптомов: заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в полости носа, снижение обоняния [Van Cauwenberge Р.В. et al., 2001].

Распространенность аллергического ринита за прошедшее столетие выросла в десятки раз. В мире этим заболеванием страдают 10-30% населения всех возрастных групп, а в России, по данным Института иммунологии РАМН, распространенность АР в различных регионах среди взрослого населения колеблется от 12,7 до 24%, среди детского населения -от 15 до 28,7% [Ильина Н.И., 2000; Белозеров Е.С. и соавт., 2005; Salib R.J. et al., 2003]. Симптомы, развивающиеся при АР, не являются угрожающими для жизни, однако связаны с различными ограничениями в физических, психологических и социальных аспектах жизни, являются причиной существенного снижения качества жизни, нарушений сна и в тяжелых случаях создают трудности в обучении и профессиональной карьере больного [Лопатин А.С., 2003]. Важность данной проблемы обусловлена еще и тем, что АР тесно связан с такими весьма распространенными заболеваниями, как острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, а также является одним из факторов риска развития бронхиальной астмы (БА). Известно, что 32-64% больных АР страдают БА, в то же время 75% больных БА имеют АР [Лусс Л.В., 2003; Белозеров Е.С. и соавт., 2005; Pawankar R., 2006].

В настоящее время признана точка зрения, согласно которой АР является многофакторным заболеванием. Наряду с факторами окружающей среды, большая роль в развитии данного заболевания отводится наследственной предрасположенности. На сегодняшний день известно множество генов-кандидатов АР, белковые продукты которых участвуют в его патогенезе, при проведении полно-геномных скринингов выявлен ряд ДНК-локусов, сцепленных с заболеванием. Установлена ассоциация АР и характерного для данного заболевания высокого уровня общего сывороточного IgE с полиморфными локусами генов цитокинов, играющих важную роль в развитии аллергического воспаления - IL4, IL4Ra, JLJ3, IL18, CCL11, с геном высокоафинного рецептора тучных клеток FcsRIfl [Nataga Н. et al., 2001; Kruse S. et al., 2003; Shin H.D. et al., 2003; Loza M.J. et al., 2007; Apter A.J. et al., 2008; Huebner M. et al., 2008]. Показана важность изучения факторов предрасположенности к аллергии, реализующихся под воздействием окружающей среды на организм - генов, кодирующих ферменты биотрансформации ксенобиотиков [Вавилин В.А. и соавт., 2002; Carroll W., 2005]. Однако, результаты многочисленных исследований противоречивы, молекулярно-генетические основы формирования заболевания пока изучены недостаточно. Все это превращает АР в серьезную медико-социальную проблему и диктует необходимость исследования причин и механизмов развития данного заболевания для разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий, учитывающих этническую принадлежность и генетические особенности больных.

В РБ молекулярно-генетическое изучение АР ранее не проводилось и выявление полиморфных вариантов генов-кандидатов, наиболее значимых в развитии заболевания, представляет собой актуальную задачу, как для фундаментальной науки, так и практической медицины.

В связи с вышеизложенным были определены цели и задачи исследования.

Цель работы: анализ роли полиморфных вариантов генов цитокинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитии аллергического ринита в Республике Башкортостан.

Задачи исследования:

Провести у детей, больных аллергическим ринитом, и в соответствующей контрольной группе из РБ:

1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов: 1Ь4 (-590С>Т), 1Ь4Яа (Пе50Уа1, в1п576Аг§), 1113 (А^130в1п), 1118 (-1330в, 113Т>0), Шв ((СА)„ повторы) и ССЫ1 (~384А>С, АЫЗТкг).

2. Анализ полиморфных 'локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1 (4887С>А, 4889А>в, 6235Т>С), СУР2С9 (■4300Т, 1075С>Т), СУР2С19 (68Ю>А), СУР206 {19340А), вЗТМ! (делеция), С5Т77 (делеция), АЫТ2 (481 С>Т, 5900А, 8570А), МТНРЯ (677ОТ).

3. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта аи237С1у гена высокоаффинного рецептора тучных клеток ТсеШ/З.

4. Анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов и возможных их сочетаний с риском развития аллергического ринита с учетом этнической принадлежности анализируемых групп, уровня общего сывороточного ^Е, наличия отягощенной по атопическим заболеваниям наследственности.

5. Анализ роли межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитии аллергического ринита.

6. Анализ экспрессии генов 1Ь13, 1Ы8, ССЫ1 в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови.

Научная новизна исследования.

Впервые собрана коллекция ДНК детей, больных АР, и соответствующей контрольной группы без атопических заболеваний, проживающих в РБ. Проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов генов цитокинов, генов, кодирующих ферменты биотрансформации ксенобиотиков, гена высокоафинного рецептора тучных клеток с АР. Установлены ключевые межгенные взаимодействия, детерминирующие риск развития АР. Впервые определен уровень экспрессии генов IL13, IL18, CCL11 в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови у больных АР и индивидов контрольной группы из РБ. Показано, что полиморфные варианты генов IL4Ra, ILJ3, IL18, IFNG, CCLJJ, CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, NAT2, MTHFR участвуют в формировании генетической структуры предрасположенности к аллергическому риниту в нашей республике.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к АР. Впервые получены статистические оценки частот аллелей и генотипов исследуемых ДНК-локусов у больных АР и выявлены генетические маркеры предрасположенности к заболеванию у детей в РБ. Данные диссертационной работы могут послужить основой для последующих исследований по определению генетических факторов риска развития АР. Результаты исследования также могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Маркеры повышенного риска развития аллергического ринита у индивидов татарской этнической принадлежности - аллель IL4Ra*50Val, генотип IL13* 130Gln/Gln, маркеры пониженного риска - аллель lL4Ra*501le, генотипы IFNG*J3/J3 и CYP 1А1*1А/1А.

2. Ассоциация генотипов IL18*—133G/G и NAT2*5/6 с высоким уровнем общего IgE, генотипа GSTM1 *+/+ — с умеренно-повышенным уровнем общего IgE, гаплотипа IL18*113Т/-133С гена IL18 - с низким уровнем общего IgE в сыворотке крови.

3. Маркеры повышенного риска развития аллергического ринита у индивидов с отягощенной по атопии наследственностью — генотипы

IL18*-133G/G и GSTM1*+/+, маркеры пониженного риска -генотипы GSTM1 *0/0 и MTHFR*222Ala/Val.

Маркеры повышенного риска развития аллергического ринита у мальчиков - генотип CYP2D6*1934G/G и аллель CYP2D6*1934G, маркер пониженного риска - аллель CYP2D6*J934A. Маркер повышенного риска развития аллергического ринита у девочек -генотип CCL11 *-384G/G.

Межгенное взаимодействие полиморфных вариантов генов цитокинов IL4Ra, IL13, IL18 в детерминации риска развития аллергического ринита. Сочетания полиморфных ДНК-локусов генов цитокинов -IL4, IL4Ra, IL18 и CCLJ, ассоциированные с высоким уровнем общего сывороточного IgE. Комбинации полиморфных вариантов генов цитокинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков -IL4, IL4Ra, CCL11, NAT2 и CYP1A1, предрасполагающие к развитию аллергического ринита у индивидов с отягощенной по атопии наследственностью.

Повышение уровня экспрессии генов IL13, IL18 и CCL11 в клетках слизистой оболочки носа у больных с тяжелым течением аллергического ринита в период обострения заболевания.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Хузина, Альфия Хаматьяновна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аллергический ринит является классическим многофакторным заболеванием, на развитие которого оказывают влияние как средовые, так и генетические факторы. Генетическая предрасположенность к АР формируется за счет взаимодействия множества генов. Во всем мире активно исследуются ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов АР с фенотипическими проявлениями заболевания, а также уровень их экспрессии в слизистой оболочке носа и клетках крови.

В рамках данного исследования проведен анализ молекулярно-генетических основ развития аллергического ринита в РБ. Исследованы 9 полиморфных вариантов в 6-ти генах цитокинов (.IL4, IL4Ra, IL13, IL18, IFNG, CCL11) и 13 полиморных локусов в 8-ми генах ферментов биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, CYP2C9, CYP2C19, NAT2), а также замена Glu237Gly гена высокоафинного рецептора тучных клеток FceRIfi с целью оценки их роли в развитии предрасположенности к аллергическому риниту у детей в Республике Башкортостан. Определены профили экспрессии генов IL13, IL18 и CCL11 в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови у пациентов с АР в период обострения заболевания.

Учитывая то, что цитокины играют важную роль в процессе развития воспалительной реакции при АР, нами проведено исследование полиморфных вариантов ряда генов цитокинов. Анализ полиморфных вариантов Ile50Val и Gln576Arg в гене IL4Ra обнаружил у лиц татарской этнической принадлежности статистически значимые различия в распределении частот аллелей полиморфного локуса Ile50Val между пациентами и здоровыми донорами. Аллель IL4Ra*50Val (OR=l,6; 95%CI 1,02-2,67) является маркером повышенного риска развития заболевания, а аллель IL4Ra*50Ile, соответственно, маркером пониженного риска (OR=0,6; 95%С1 0,37-0,98). В результате исследования полиморфного варианта

Glnl30Arg в гене IL13 установлено, что гомозиготный по редкому аллелю генотип IL13*130Gln/Gln является маркером повышенного риска развития заболевания у татар - OR=9,44 (95%С1 1,16-76,76), RR=1,8 (95%С1 1,4-2,42).

Исследование двух полиморфных вариантов 113T>G и -133C>G гена IL18 выявило ассоциации генотипа 1L18*-133G/G ДНК-локуса -133C>G с высоким уровнем общего IgE (OR=4,16; 95%CI 1,84-9,42), с отягощенной по атопии наследственностью (OR=2,l; 95%С1 1,01-4,38) и с сопутствующей атопической БА (OR=2,32; 95%С1 1,07-5,06). Нами было определено сильное неравновесие по сцеплению полиморфных локусов 113 T>G и —133 C>G гена IL18 (D-0,94±0,02; х2=647,55; р<0,00001) и проведен их гаплотипический анализ, в результате которого показано, что гаплотип IL18*113Т/-133С ассоциирован с низким уровнем общего IgE в сыворотке крови (LR=4,029; р=0,045; ß= -0,4).

При изучении микросателлитного локуса (СА)п гена IFNG обнаружено, что генотип IFNG* 13/13 является маркером пониженного риска развития заболевания у татар - OR=0,33, 95%С1 0,13-0,81. Выявлены статистические значимые различия в распределении частот генотипов данного полиморфного варианта между объединенными выборками больных АР и здоровых доноров, контрольными группами индивидов русской и татарской этнической принадлежности, больными АР русской и татарской этнической принадлежности, мальчиками и девочками, больными АР с высоким уровнем общего сывороточного IgE и здоровыми донорами.

Проведенный анализ полиморфных локусов -384A>G и Ala23Thr (67G>A) гена эотаксина CCL11 позволил определить у девочек ассоциацию генотипа CCL11*-384G/G с риском развития АР - OR=l,9 (95%С1 1,04-3,28). Установлено, что данные полиморфные варианты гена CCL11 находятся в сильном неравновесии по сцеплению (D'=0,84±0,02; х2=122,34; р<0,00001), и проведен их гаплотипический анализ, но различий в распределении частот гаплотипов по данным локусам между больными АР и здоровыми донорами не обнаружено.

Распространенность аллергических заболеваний за последние 30 лет резко возрасла, что может быть связано с ухудшением экологической обстановки [Jlycc JI.B., 2003]. Учитывая это, актуально изучение факторов предрасположенности к АР, реализующихся под воздействием окружающей среды на организм. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков (ФБК) участвуют в метаболизме медиаторов аллергического воспаления лейкотриенов и простагландинов, а также в регуляции механизмов оксидативного стресса [Carroll W., 2005]. При помощи биочипа, созданного в лаборатории биологических микрочипов ИМБ им. В.А. Энгельгардта РАН, нами исследован ряд полиморфных локусов генов ФБК. Изучение полиморфных вариантов 48870А (Thr461Asp), 4889A>G (Ile462Vaï) и 6235Т>С гена CYP1A1 позволило установить, что у татар генотип CYP1A1*1A/1A, характеризующийся отсутствием замен в исследованных ДНК-локусах данного гена, является маркером пониженного риска развития заболевания (OR=0,47; 95%С1 0,23-0,98).

Анализ полиморфного варианта 1934G>A гена CYP2D6 выявил между контрольными группами мальчиков и девочек статистически значимые различия в распределении частот генотипов и аллелей. Для мальчиков определены маркеры повышенного риска развития АР - генотип CYP2D6*1934G/G (OR=l,9; 95%С1 1,01-3,63) и аллель CYP2D6*1934G (OR=l,86; 95%CI 1,07-3,23) и маркер пониженного риска развития заболевания - аллель CYP2D6*1934A (OR=0,54; 95%CI 0,31-0,93) данного полиморфного локуса. При изучении делеционных полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 выявлены ассоциации генотипа GSTM1*+/+ с АР в объединенной выборке больных (OR=l,9; 95%С1 1,35-2,67), у мальчиков (OR=l,67; 95%С1 1,03-1,69), у девочек (OR=2,01; 95%С1 1,17-3,44), в группах больных с отягощенной наследственностью (OR=2,17; 95%С1 1,42-3,33), сопутствующей БА (OR=l,87; 95%С1 1,16-2,99). Кроме того, обнаружена ассоциация данного генотипа с умеренно-повышенным уровнем общего IgE - OR=2,26 (95%CI 1,39-3,67).

В гене NAT2 проведен анализ полиморфных вариантов 481С>Т (NAТ2*5), 590G>A (NAT2*6), 857G>A (NAT2*7) и показаны статистически значимые различия в распределении частот генотипов и аллелей между контрольными группами русской и татарской этнической принадлежности. Также обнаружены статистически достоверные различия между больными АР и здоровыми донорами татарской этнической принадлежности в распределении частот генотипов в целом. Для генотипа NAT2*5/6 выявлена ассоциация с высоким уровнем общего сывороточного IgE - OR=l,9 (95%CI 1,04-3,59). При изучении полиморфного локуса (677С>Т) гена MTHFR установлено, что в контрольной группе частота гетерозиготного генотипа MTHFR*222Ala/Val достоверно выше, чем у больных с умеренно-повышенным уровнем общего сывороточного IgE (OR=0,49; 95%CI 0,291,00) и у больных с отягощенной по атопии наследственностью (OR=0,6; 95%С1 0,33-1,00).

В результате проведенного анализа полиморфных вариантов —590С>Т гена IL4, Gln576Arg гена IL4Ra, 113T>G гена IL18, Ala23Thr гена CCL11, 430С>Т и 1075А>С гена CYP2C9, 681G>A гена CYP2C19, делеции гена GSTT1 и замены Glu237Gly гена FceRI/З не выявлено ассоциаций данных ДНК-локусов с развитием аллергического ринита у детей в РБ.

Анализ межгенных взаимодействий, проведенный с помощью компьютерных программ MDR и GMDR, показал, что риск развития АР детерминирован взаимным влиянием генов цитокинов IL4Ra, IL13, IL18, а с высоким уровнем общего сывороточного IgE ассоциированы сочетания полиморфных локусов генов IL4, IL4Ra, IL18, CCL1. Определены комбинации полиморфных вариантов генов цитокинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков IL4, IL4Ra, ССЫ1, NAT2 и CYP1A1, предрасполагающие к развитию аллергического ринита у индивидов с отягощенной по атопии наследственностью.

Проведен анализ экспрессии генов цитокинов IL13, IL18 и CCL11 в клетках слизистой оболочки носа и лейкоцитах периферической крови у больных АР и здоровых доноров, в результате которого выявлено повышение уровня экспрессии данных генов в клетках слизистой оболочки носа у больных АР с тяжелым течением аллергического ринита в период обострения заболевания. Обнаружена ассоциация генотипа IL13*130Arg/Gin с повышенным уровнем экспрессии гена IL13 (р=0,05), также показано, что носители генотипов CCL11*-384А/А и CCL11*23Ala/Ala имеют выраженную тенденцию к повышению экспрессии гена CCL11 в клетках слизистой оболочки носа. В лейкоцитах периферической крови не обнаружено различий в экспрессии данных генов между больными АР и индивидами контрольной группы, что свидетельствует о важности изучения именно тканеспецифичной экспрессии генов при АР.

Таким образом, полученные нами данные о роли полиморфных локусов генов IL4R, IL13, IL18, IFNG, CCL11, CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, NAT2, MTHFR в предрасположенности к аллергическому риниту в Республике Башкортостан, раскрывают некоторые патогенетические аспекты данного заболевания. Результаты настоящего исследования имеют высокую научную новизну и вносят вклад в общее представление о молекулярно-генетических основах развития данного заболевания у детей в Республике Башкортостан.

1. Маркерами повышенного риска развития аллергического ринита у индивидов татарской этнической принадлежности являются аллель IL4Ra*50Val полиморфного варианта Ile50Val гена IL4Ra и генотип IL13*130Gln/Gln полиморфного варианта Glnl30Arg гена IL13, маркерами пониженного риска - аллель IL4Ra*50Ile полиморфного варианта Ile50Val гена IL4Ra, генотип IFNG* 13/13 микросателлитного локуса (СА)п гена IFNG и генотип CYP1A1*1A/1A гена CYP1A1.

2. Обнаружена ассоциация генотипа IL18*-133G/G полиморфного варианта -133C>G гена 1L18 и генотипа NAT2*5/6 гена NAT2 с высоким уровнем общего сывороточного IgE, генотипа GSTM1*+/+ гена GSTM1 с умеренно-повышенным уровнем общего IgE, гаплотипа IL18*113Т/-133С гена IL18 с низким уровнем общего IgE в сыворотке крови.

3. Маркерами повышенного риска развития аллергического ринита у индивидов с отягощенной по атопии наследственностью являются генотип IL18*—133G/G полиморфного варианта -133C>G гена IL18 и генотип GSTM1*+/+ гена GSTM1, маркерами пониженного риска — генотип GSTM 1*0/0 гена GSTM1 и генотип MTHFR*222Ala/Val полиморфного вариантаAla222Val гена MTHFR.

4. Обнаружены тендерные различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов CYP2D6 и CCL11. Маркерами повышенного риска развития аллергического ринита у мальчиков являются генотип CYP2D6*1934G/G и аллель CYP2D6*1934G, маркером пониженного риска - аллель CYP2D6*1934А полиморфного варианта 1934G>A гена CYP2D6. У девочек маркером повышенного риска развития аллергического ринита является генотип CCL11*-384G/G полиморфного варианта -384A>G гена CCL11.

5. Установлено межгенное взаимодействие полиморфных вариантов генов цитокинов 1Ь4Яа, 1Ь13, 1Ы8 в детерминации риска развития аллергического ринита, а также сочетания полиморфных локусов, ассоциированные с высоким уровнем общего сывороточного ^Е -1Ь4, 1Ь41{а, 1Ь18, ССЬ1. Определены комбинации полиморфных вариантов генов цитокинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1Ь4, 1Ь4Яа, ССЫ1, ЫАТ2 и СУР1А1, предрасполагающие к развитию аллергического ринита у индивидов с отягощенной по атопии наследственностью.

6. Обнаружено повышение уровня экспрессии генов 1Ь13,1Ь18 и ССЫ1 в клетках слизистой оболочки носа у больных с тяжелым течением аллергического ринита в период обострения заболевания. Установлена ассоциация высокого уровня экспрессии гена 1ЫЗ с генотипом 1Ь13*130А^/01п. В лейкоцитах периферической крови не выявлено различий в экспрессии данных генов между больными АР и индивидами контрольной группы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хузина, Альфия Хаматьяновна, 2008 год

1. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности ". (Введение в предиктивную медицину).- СПб, Интермедика, 2000. 272 с.

2. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Митин Ю.А. Болезни иммунной системы. Элиста: АПП «Джангар», 2005. - 272с.

3. Брагина С.Ю., Фрейдин М.Б., Тен И.А., Огородова JI.M. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМНю. 2005. - Т.117. - №3. - С. 121-125.

4. Гланц С. Медико- биологическая статистика. М., Практика, 1999. -459с.

5. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. Москва. Наука, 1991. — 272 с.

6. Иванова В.В., Буловская J1.H., Железникова Г.Ф., Дробаченко O.A. Особенности иммунометаболических взаимоотношений у детей, переносящих респираторно-вирусные инфекции // Иммунология. 1997.- №6. С.45-47.

7. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Consilium medicum. 2000. -№2(8). - С.338-344.

8. Ю.Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12. - № 1. - С.32-37.

9. П.Карунас А.С., Измайлова А.Р., Загидуллин Ш.З., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной астмой // Цитокины и воспаление. 2007. - Т.6. - №4. -С.22-28.

10. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. -№1. - С. 8-12.

11. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты Москва, Реафарм, 2004. - 144с.

12. Лопатин А.С. Аллергический ринит // Русский медицинский журнал. -2003. Т. 11, №8. - С.446-452.

13. Лусс Л.В. Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №12. - С.718-728.

14. Ляхович В.В., Вавилин В. А., Макарова С.И. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник РАМН. 2000. - №12. - С.36-41.

15. Макарова С.И., Вавилин В.А., Часовников О.Б., Гавалов С.М., Рябова О.А., Ляхович В.В. Влияние возраста и пола на предрасположенность кбронхиальной астме детей с различными генотипами GSTT1, GSTM1 и NAT2 //Пульмонология. 2002. - №5. - С.46-52.

16. Макарова С.И., Додунова Е.М., Иванова Г.Г., Вавилин В.А., Казначеева Л.Ф., Ляховия В.В. Полиморфизм гена NAT2 ассоциирован с риском развития атопического дерматита // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Т. 139. - №6. - С.628-631.

17. Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск. 2003. — 203с.

18. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. 1991. - Т. 32. - С. 146-172.

19. Сибиряк С. В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450 зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т.2. - №2. - С. 12-21.

20. Сибиряк C.B., Черешнев В.А., Симбирцев A.C., Сибиряк Д.С., Гаврилова Т.В. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений. Екатеринбург, «Центр Академического обслуживания» УрО РАН, 2006. - 160 с.

21. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10. - № 3. - С.492-503.

22. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Полиморфизм генов глутатионтрансфераз ql и ml (GSTT1 и GSTM1) убольных атопической бронхиальной астмой в Западно-Сибирском регионе // Молекулярная биология. 2002. - Т.36. - № 4. - С.630-634.

23. Яковлева О. А., Косован А.И., Царук В.В. Прогностические фармакогенетические аспекты индивидуальной лекарственной переносимости нерешенные проблемы и перспективы // Украинский химиотерапевтический журнал. - 2000. — №1— С.63-70.

24. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608с.

25. Apter A.J., Schelleman H., Walker A., Addya K., Rebbeck T. Clinical and genetic risk factors of self-reported penicillin allergy // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. - V.l22. - P. 152-158.

26. Arai N., Nomura D., Villaret D., DeWaal Malefijt R., Seiki M., Yoshida M., Minoshima S., Fukuyama R., Maekawa M., Kudoh J. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression // J. Immun. 1989. - V.142. - P.274-282.

27. Arakawa H., Morikawa A. The genetics of pollinosis // Clin. Exp. All. Rev. -2004. V.4. - P.3-7.

28. Ates N. A., Tursen U., Tamer L., Kanik A., Derici E., Ercan В., Atik U. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption // Arch. Dermatol. Res. 2004. - V.295. - P.429-433.

29. Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 2000. -V.464. - P.65-76.

30. Bae J.-W., Kim H.-K, Kim J.-H., Yang S.-I., Kim M.-J., Jang C.-G., Park Y.-S., Lee S.-Y. Allele and genotype frequencies of CYP2C9 in a Korean population // Br. J. Clin. Pharmacol. 2005. - V.60. - P.418-422.

31. Bartsch H., Nair U., Risch A., Rojas M., Wikman H., Alexandrov K. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - V.9. -P.3-28.

32. Batra J., Sharma S.K., Ghosh B. Arylamine N-acetyltransferase gene polymorphisms: markers for atopic asthma, serum IgE and blood eosinophil counts // Pharmacogenomics. 2006. - V.7. - P. 673-682.

33. Beierle I, Meibohm B, Derendorf H. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1999. - V.37. -P.529-547.

34. Benson M., Strannegard I.L., Wennergren G.3 Strannegard O. Low levels of interferon-gamma in nasal fluid accompany raised levels of T-helper 2 cytokines in children with ongoing allergic rhinitis // Pediatr. Allergy Immunol. 2000. - V. 11. - P.20-28

35. Bertz R.J., Granneman G.R. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions // Clin. Pharmacokinet.- 1997.-V.32.-P.210-258.

36. Bidwell J., Keen L., Galagher G., Kimberly R., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D'Alfonso S. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes Immun. -1999. V.l. - P.3-19.

37. Blum M., Grant D.M., McBride W., Heim M., Meyer U.A. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression // DNA Cell Biol. 1990. - V.9. - P. 193-203.

38. Boduroglu K., Alanay Y., Alikasifoglu M., Aktas D., Tuncbilek E. Analysis of MTHFR 1298A>C in addition to MTHFR 677C>T polymorphism as a risk factor for neural tube defects in the Turkish population // Turk. J. Pediatr. -2005. V.47. - P.327-333.

39. Bouchardy C., Benhamou S., Dayer P. The effect of tobacco on lung cancer risk depends on CYP2D6 activity // Cancer Res. 1996. - V.56. - P.251-253.

40. Bustin S.A. Absolute quantification of mRNAusing real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays // J. Mol. Endocrinol. 2000.- V.25. P.169-193.

41. Carroll W. Ashtma genetics: pitfalls and triumphs // Paed. Respir. Reviews. -2005. V.6. - P.68-74.

42. Cascorbi I., Brockmoller J., Roots I. A C4887A Polymorphism in Exon 7 of Human CYP1A1: Population Frequency, Mutation Linkages, and Impact on Lung Cancer Susceptibility // Cancer Research. 1996. - V.56. - P.4965-4969.

43. Celander M., Weisbrod R., Stegeman J.J. Glucocorticoid potentiation of cytochrome P4501A1 induction by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in porcine and human endothelial cells in culture // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1997. V. 232. - P. 749-753.

44. Ceyhan B.B., Burgos A., Palmer L.J., Drazen J. Lack of association of NAT2 (N-acetyl transferase 2) gene polymorphism with atopic asthma in Turkish subjects // Ind. J. of Human Genetics. 2004. - V.10. - P.65-69.

45. Chae S.C., Park Y.R., Oh G.J., Lee J.H., Chung H.T. The suggestive association of eotaxin-2 and eotaxin-3 gene polymorphisms in Korean population with allergic rhinitis // Immunogenetics. 2005. - V.56. - P.760-764.

46. Chan I.H.S., Tang N.L.S., Leung T.F., Huang W., Lam Y.Y.O., Li C.Y., Wong C.K., Wong G. W.K., Lam C.W.K. Study of gene-gene interactions for endophenotypic quantitative traits in Chinese asthmatic children // Allergy. -2008. V.63. - P. 1031-1039.

47. Chang H.S., Kim J.S., Lee J.H., Cho J.I, Rhim T.Y., Uh S.-T, Park B.L., Chung I.Y, Park C.-S, Shin H.D. A Single Nucleotide Polymorphism on the

48. Promoter of eotaxinl Associates with Its mRNA Expression and Asthma Phenotypes 1 //The J. of Immunol. 2005. - V. 174. - P. 1525-1531.

49. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999. - V.54. -P.825-857.

50. Ciccarone V.C., Chrivia J., Hardy K.J., Young H.A. Identification of enhancer-like elements in human IFN-gamma genomic DNA // J. Immunol. -1990. V.144. - P.725-730.

51. Coffman R.L., Catty J. A T cell activity that enhances polyclonal IgE production and its inhibition by interferon-gamma // J. Immunol. 1986. -V.136. - P.949-954.

52. Cookson W.O., Hopcin J.M. Dominant inheritance of atopic immunoglobulin-E responsiveness // Lancet. 1988. - V.l. - P.86-88.

53. Cosma G., Crofts F., Taioli E., Toniolo P., Garte S. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene // J. Toxicol. Environ. Health. 1993.-V. 40.-P. 309-316.

54. S-mephenytoin metabolism in humans // J. Biol. Chem. 1994. - V.269. -P. 15419-15422.

55. Deichmann K., Bardutzky J., Forster J., Heinzmann A., Kuehr J. Common polymorphisms in the coding part of the IL4-receptor gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V.231. - P.696-697.

56. Ding X., Kaminsky L.S. Human extrahepatic cytochromes P450: function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2003.-V. 43.-P. 149-173.

57. Dizier M.-H., Bouzigon E., Guilloud-Bataille M. Genome screen in the French EGEA study: detection of Linked regions shared or not shared by allergic rhinitis and asthma // Genes and Immunity. 2005. - V.5. - P.95-102.

58. Donnadieu E., Cookson W.O., Jouvin M.-FI. Allergy-associated polymorphisms of the FceRip subunit do not impact its two amplification function // J. Immunol. 2000. - V. 165. - P.3917-3922.

59. Fantuzzi G., Dinarello C.A. Interleukin-18 and interleukine-lb: two cytokine substrates for ICE (caspase-1) // J. Clin. Immunol. 1999.-V. 19. - P. 1-11.

60. Fleming I. Cytochrome P450 epoxygenases as EDHF synthase // Pharmacol. Res. 2004. - V.49. - P.525-533.

61. Fryer A.A., Spiteri M.A., Bianco A. The -403G>A promoter polymorphism in the RANTES gene is associated witm atopy znd asthma // Genes Immun. -2000. V.l. -P.509-514.

62. Furumoto Y., Hiraoka S., Kawamoto K., Masaki S., Kitamura T., Okumura K., Ra C. Polymorphisms in FcepsilonRI beta chain do not affect IgE-mediated mast cell activation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. -V.273. - P.765-771.

63. Giedraitis V, He B., Hillert J. Mutation screening of the interferon-gamma gene as a candidate gene for multiple sclerosis // Eur. J. Immunogenet. -1999. V.26. - P.257-259

64. Giedraitis V., He B., Huang W.X. Cloning and mutation analysis of the human IL-18 promoter: a possible role of polymorphisms in expression regulation // J. Neuroimmunol. 2001. - V. 112. - P. 146-152.

65. Glazier A.M., Nadeau J.H., Aitman T.J. Finding genes that underlie complex traits // Science. 2002 - Vol. 20. - P. 2345-2349.

66. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. - V.52. - P.349-355.

67. Gonzalez F.J., Skoda R.C., Kimura S., Umeno M., Zanger U.M., Nebert D.W., GelboinH.V., Hardwick J.P., Meyer U.A. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism // Nature. 1988. - V.331. - P.442-446.

68. Gough A.C., Smith C.A., Howell S.M, Wolf C.R., Bryant S.P., Spurr N.K. Localization of the CYP2D gene locus to human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis // Genomics. 1993. - V. 15.- P.430-432.

69. Goyette P., Pai A., Milos R., Frosst P., Tran P., Chen Z., Chan M., Rozen R. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) // Mamm. Genome. 1998. - V.9. - P.652-656.

70. Goyette P., Sumner J.S., Milos R., Duncan A.M., Rosenblatt D.S., Matthews R.G., Rozen R. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nat. Genet. 1994. - V.7. -P. 195-200.

71. Graves P.E., Kabesch M., Halonen M., Holberg C.J., Baldini M., Fritzsch C., Weiland S.K., Erickson R.P., von Mutius E., Martinez F.D. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL13 gene is associated with total serum

72. E levels in three populations of white children // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - V.105. - P.506-513.

73. Gray I.C., Nobile C., Muresu R., Ford S., Spurr N.K. A 2.4-megabase physical map spanning the CYP2C gene cluster on chromosome 10q24 // Genomics. 1995. - V.28. - P.328-332.

74. Gronau S., Koenig-Greger D., Jerg M., Riechelmann H. GSTM1 enzyme concentration and enzyme activity in correlation to the genotype of detoxification enzymes in squamous cell carcinoma of the oral cavity // Oral Diseases. 2003. - Vol.9. - P. 62-67.

75. Hagg S., Spigset O., Dahlqvist R. Influence of gender and oral contraceptives on CYP2D6 and CYP2C19 activity in healthy volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. -V.51. - P. 169-173.

76. Haagerup A., Bjerke T., Schoitz P.O., Binderup H.G., Dahl R., Kruse T.A. Rhinitis-a total genome-scan for susceptibility genes suggests a locus on chromosome 4q24-q27 // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - V.9. - P.945-952.

77. Hambali Z., Ngah W.Z., Wahid S.A., ICadir K.A. Effect of ovariectomy and sex hormone replacement on glutathione and glutathione-related enzymes in rat hepatocarcinogenesis // Pathology. 1995. - V.27. P.30-35.

78. Hanson B., McGue M., Roitman-Johnson B., Segal N.L., Bouchard T.J. Jr., Blumenthal M.N. Atopic disease and immunoglobulin E in twins reared apart and together//Am. J. Human Genet. 1991. - Vol.48. -P.873-879.

79. Hasler J., Estabrook R., Murray M., Pikuleva I.; Waterman M.; Capdevila J.; Holla V.; I-Ielvig C.; Falck J.R.; Farrell G.; Kaminsky L.S.; Spivack S.D.; Boitier E.; Beaune P. Human cytochromes P450 // Mol. Asp. of Medicine. -1999. V.20. - P. 1-137.

80. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility // Cad. Saude Publica. 2002. -V. 18. - P. 357-377.

81. Hayashi S.I., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. PCR detection of an A/G polymorphism within exon 7 of the CYP1A1 gene // Nucleic Acids Res. -1991.-V. 19. P. 4797.

82. He J-Q., Chan-Yeung M., Becker A.B., Dimich-Ward H., Ferguson A.C., Manfreda J., Watson W.T., Sandford A.J. Genetic variants of the IL 13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children // Genes and Immunity.2003. V.4. - P.385-389.

83. Hein H., Schlüter C., Kulke R., Christophers E., Schroder J.M., Bartels J. Genomic organization, sequence, and transcriptional regulation of the human eotaxin gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V.237. - P.537-542.

84. Heinzmann A., Gerhold K., Ganter K., Kurz T., Schuchmann L., Keitzer R., Berner R., Deichmann K.A. Association study of polymorphisms within interleukin-18 in juvenile idiopatic arthritis and bronchial asthma // Allergy.2004. V.59. - P.845-849.

85. Hershey G., Friedrich M.5 Esswein L., Thomas M.L., Chatila T.A. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor // New Eng. J. Med. 1997. - V.337. - P. 17201725.

86. Hickman D., Risch A., Buckle V., Spurr N.K., Jeremiah S.J., McCarthy A., Sim E. Chromosomal localization of human genes for arylamine N-acetyltransferase // Biochem. J. 1994. - V.297. - P.441-445.

87. Hill M.R., James A.L., Faux J.A., Ryan G., Hopkin J.M., le Souef P., Musk A.W., Cookson W.O. FceRI-p polymorphism and risk of atopy in a general population sample // Br. Med. J. 1995. - V.311. - P.776-779.

88. Hill M.R., Cookson W.O. A new variant of the 3 subunit of the high-affinity receptor for Immunoglobulin E (FceRI-p E237G): association with measures of atopy and bronchial hyper-responsiveness // Hum. Mol. Genet. 1996. -V.5. -P.959-962.

89. Holla L.I., Stejskalova A., Vasku A. Polymorphisms of the GSTM1 and GSTT1 genes in patients with allergic diseases in the Czech population// Allergy. 2006. - V.61. - P.265-267.

90. Hobbs C.A., Sherman S.L., Yi P., Hopkins S.E., Torfs C.P., Hine R.J., Pogribna M., Rozen R., James S.J. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67. - P.623-630.

91. Hoh J, .Wille A., Ott J. Trimming, weighting, and grouping SNPs in human case-control association studies // Genome Res. V.l 1. - P.2115-2119.

92. Hopkin J.M. Molecular genetics of the high affinity IgE reseptor // Monogr. Allergy. 1996.- V.33.-P.97-108.

93. Horiguchi S., Okamoto Y. Role of T cell in allergic rhinitis // Clin. Exp. All. Rev. 2005. - V.5. -P.64-67.

94. Howard T.D., Whittaker P.A., Zaiman A.L., Koppelman G.H., Xu J., Hanley M.T., Meyers D.A., Postma D.S., Bleecker E.R. Identification and association of polymorphisms in the interleukin-13 gene with asthma and atopy in a

95. Huebner M., Kim D.Y., Ewart S., Karmaus W., Sadeghnejad A., Arshad S.H. Patterns of GATA3 and IL13 gene polymorphisms associated with childhood rhinitis and atopy in a birth cohort // J. Allergy Clin. Immunol. -2008. V.121. -P.408-414.

96. Hurme M., Pessi T., Karjalainen J. Genetics of onflammation and atopy // Ann. Med. 2003. - V.35. - P.256-258.

97. Infante-Rivard C., Gauthrin D., Malo J.L, Suissa S. Maternal smoking and childhood asthma // Am. J. Epidemiol. 1999. - V.47. - P.529-531.

98. Inoue K, Asao T, Shimada T. Ethnic-related differences in the frequency distribution of genetic polymorphisms in the CYP1A1 and CYP1B1 genes in Japanese and Caucasian populations // Xenobiotica. 2000. -V.30. - №3. -P. 285-295.

99. Ivaschenko T.E, Sideleva O.G, Baranov V.S. Glutathione-S-transferase jj. and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J. Mol. Med. 2002. - V.80. - P.39-43.

100. Jujo K, Renz H, Abe J, Gelfand E.W, Leung D.Y. Decreased interferon gamma and increased interleukin-4 production in atopic dermatitis promotes IgE synthesis// J. Allergy Clin. Immunol. 1992. - V.90. - P.323-331.

101. Jurima-Romet M, Foster B.C., Casley W.L, Rode A, Vloshinsky P, Huang H.S, Geertsen S. CYP2D6-related oxidation polymorphism in a Canadian Inuit population // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997. - V.75. - P. 165-172.

102. Khan E., Tchekanda H., Dickel T., Bruckner H.F., Merk B. N-acetyltransferase 2 Acetylation Genotypes and Serum IgE Levels // 34th. Annual European Society for Dermatological Research (ESDR) Meeting, 911 September, 2004, Vienna, Austria.

103. Khedhaier A., Hassen E., Bouaouina N., Gabbouj S., Ahmed S.B., Chouchane L. Implication of Xenobiotic Metabolizing Enzyme gene (CYP2E1, CYP2C19, CYP2D6, mEH and NAT2) polymorphisms in breast carcinoma // BMC Cancer. 2008. - V. 18. - P. 109.

104. Kim J.J., Min J.Y., Lee J.H. Polymorphisms in the IL-13 and IL-4 receptor alpha genes and allergic rhinitis // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2007. -V.264. - P.395-399.

105. Kimura M., Ieiri I., Mamiya K., Urae A., Higuchi S. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population // Ther. Drug. Monit. 1998. -V. 20. - P. 243-247.

106. Kimura S., Umeno M., Skoda R.C., Meyer U.A., Gonzalez F.J. The human debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D) locus: sequence and identification ofthe polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a pseudogene // Am. J. Hum. Genet. 1989. - V.45. - P.889-904.

107. Krajinovic M., Labuda D., Richer C., Karimi S., Sinnett D. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms // Blood. 1999. - V. 93. - №5. -P. 1496-1501.

108. Kruse S., Foster J., Kuehr J., Deichmann K.A. Characterization of the membrane bound and a soluble form of human IL4R produced by alternative splicing // Int. Immun. 1999a. - V. 11. - P. 1956-1970.

109. Kumar A., Ghosh B. A single nucleotide polymorphism (A --> G) in intron 3 of IFNgamma gene is associated with asthma // Genes Immun. 2008. -V.9. -P.294-301.

110. Kuster H, Zhang L, Brini A, MacGlashan D.W, Kinet J.P. The gene and cDNA for the human high affinity immunoglobulin E receptor beta chain and expression of the complete human receptor // J. Biol. Chem. 1992. - V.267. -P.12782-12787.

111. Llanes E, Quiralte J, Lopez E, Sastre B, Chacartegui M, Del Pozo V, Palomino P, Lahoz C, Cardaba B. Analysis of Polymorphisms in Olive Pollen Allergy: IL13, IL4RA, IL5 and ADRB2 Genes // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. -V. 148. - P.228-238.

112. Lee A.J, Cai M.X, Thomas P.E, Conney A.H, Zhu B.T. Characterization of the oxidative metabolites of 17beta-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome p450 isoforms // Endocrinology. -2003. V. 144. - P.3382-3398.

113. Lee C.-C, Lin W.-Y, Wan L, Tsai Y, Tsai C.-H, Huang C.-M, Chen C.-P, Tsai F.-J. Association of Interleukin-18 Gene Polymorphism With Asthma in Chinese Patients // J. Clin. Lab. Anal. 2008. - V.22. - P.39-44.

114. Lee H.-M, Park S.A, Chung S.-W, Woo J.S, Chae S.W, Lee S.H, Kang H.J, Hwang S.J. Interleukin-18/-607 gene polymorphism in allergic rhinitis // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2006. - V.70. - P. 1085-1088.

115. Leff M.A, Fretland A.J, Doll M.A, Hein D.W. Novel human N-acetyltransferase 2 alleles that differ in mechanism for slow acetylator phenotype // J. Biol. Chem. 1999. - V.274. - P.34519-34522.

116. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2A(-AACt) Method // METHODS. 2001. - V.25. -P.402-408.

117. Loza M.J., Chang B.-L. Association between Q551R IL4R genetic variants and atopic asthma risk demonstrated by meta-analysis // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. - V. 120. - P.578-585.

118. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.; Haman press, 1984. -V.2. P.31-34.

119. Meisel C., Roots I., Cascorbi I., Brinkmann U., Brockmoller J. How to manage individualized drug therapy: application of pharmacogenetic knowledge of drug metabolism and transport // Clin. Chem. Lab. Med. -2000. V.38. - P.869-876.

120. Mechanic L.E., Luke B.T., Goodman J.E., Chanock S.J., Harris C.C. Polymorphism Interaction Analysis (PIA): a method for investigating complex gene-gene interactions // BMC Bioinformatics. 2008. - V.9. -P.146.

121. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. - V.37. -P.269-296.

122. Miners J.O., Birkett D.J. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. — V.45. - P.525-538.

123. Miyahara S., Miyahara N., Takeda K., Joetham A., Gelfand E.W. Physiologic assessment of allergic rhinitis in mice: Role of the high-affinity IgE receptor (FceRI) // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - V.116, №5. -P. 1020-1027.

124. Miyamasu M., Sekiya T., Ohta K., Ra C., Yoshie O., Yamamoto K., Tsuchiya N., Tokunaga K., Hirai K. Variations in the human CC chemokine eotaxin gene // Genes. Immun. 2001. - V.2. - P.461-463.

125. Miyuki K., Ichiro I., Koshuke M., Akinori U., Shun H. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19 and CYP2C9 in a Japanese population // Therapeutic Drug Monitoring. 1998. - V.20. - P.243-247.

126. Moore J.H., Williams S.M. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension // Ann. Med. 2002. - V.34. - P.88-95.

127. Motsinger-Reif A.A., Fanelli T.J., Davis A.C., Ritchie M.D. Power of grammatical evolution neural networks to detect gene-gene interactions in the presence of error // BMC Res. Notes 2008. - V. 1. - P.65.

128. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W., Giedlin M.A., Coffman R.L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins // J. Immunol. 1986. - V.136. -P.2348-2357.

129. Muntjewerff J.W., Kahn R.S., Blom H.J., den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a metaanalysis // Mol. Psychiatry. 2006. - V.l 1. - P. 143-149.

130. Nacak M., Aynacioglu A.S., Filiz A. Cascorbi I., Erdal M.E., Yilmaz N., Ekinci E., Roots I. Association between the N-acetilation genetic polymorphism and bronchial asthma // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. - V.54. -P.671-674.

131. Nacak M., Erbagsi Z., Aynacioglu A.S. Human arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism and susceptibility to allergic contact dermatitis // Int. J. of Dermatology. 2004. - V.45. - P.323-326.

132. Nakachi K., Imai K., Hayashi S., Kawajiri K. Polymorphisms of the CYP1A1 and glutathione S-transferase genes associated with susceptibility to lung cancer in relation to cigarette dose in a Japanese population // Cancer Res. 1993. V.53. - P.2994-2999.

133. Nakamotoa K., Kiddb J. R., Jenisonc R. D., Klaassena C. D., Wana Y.-J. Y., Kiddb K. K., Zhonga X. Genotyping and haplotyping of CYP2C19 functional alleles on thin-film biosensor chips // Pharmacogenetics and Genomics. -2007. V.l7. - P. 103-114.

134. Nakamura H., Luster A.D., Nakamura T., In K.H., Sonna L.A., Deykin A., Israel E., Drazen J.M., Lilly C.M. Variant eotaxin: its effects on the asthma phenotype // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V.l08, №6. - P.946-953.

135. Nakao F., Ihara K., Kusuhara K., Sasaki Y., Kinukawa N., Takabayashi A., Nishima S., Hara T. Association of IFN-gamma and IFN regulatory factor 1 polymorphisms with childhood atopic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. -2001. -V. 107. -P.499-504.

136. Nataga H., Muton H., Kumahara K., Arimoto Y., Tomemori T., Sakurai D., Arase K., Ohno K., Yamakoshi T., Nakano K., Okawa T., Numata T., Konno

137. Nishiyama C, Akizawa Y, Nishiyama M. Polymorphisms in the FceRI(3 Promotor Region Affecting Transcription Activity: A Possible Promoter-Depent Mechanism for Association between FceRI(3 and Atopy // J. Immunol. 2004. - V.173. - P.6458-6464.

138. Noguchi E, Shibasaki M., Arinami T, Takeda K, Yokouchi Y, Kawashima T, Yanagi H, Matsui A, Hamaguchi H. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese // Clin. Exp. Allergy. 1998. - V.28. -P.449-453.

139. Ott J., Hoh J. Set association analysis of SNP case-control and microarray data. J Comput Biol. 2003. - V. 10. - P.569-574.

140. Passali D., Lauriello M., Mezzedini C., Passali G.C.; Bellussi L. Natural history of allergic rhinitis // Clin. Applied Immunol. Rev. 2001. - V.l. -P.207-216.

141. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell. 1994. - V.76.-P.241-251.

142. Pavanello S., Clonfero E. Biological indicators of genotoxic polymorphisms // Mutat. Res. 2000. - V.463. P.285-308.

143. Pawankar R. Allergic rhinitis and asthma: are they manifestations of one syndrome? // Clin. Experim. Allergy. 2006. - V.36. - P. 1 -4.

144. Pawankar R., Okuda M., Hasegawa S., Suzuki K., Yssel H., Okubo K., Okumura K., Ra C. Interleukin-13 expression in the nasal mucosa of perennial allergic rhinitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - V.l52. -P.2059-2067.

145. Pene J., Chretien I., Rousset F., Briere F., Bonnefoy J.Y., de Vries J.E. Modulation of IL-4-induced human IgE production in vitro by IFN-gamma and IL-5: the role of soluble CD23 (s-CD23) // J. Cell Biochem. 1989. -V.39. - P.253-264

146. Pompeo F., Brooke E., Kawamura A., Mushtaq A., Sim E. The pharmacogenetics of NAT: structural aspects // Pharmacogenomics. 2002. -V.3. - P.19-30.

147. Pravica V., Asderakis A., Perrey C., Hajeer A., Sinnott P.J., Hutchinson I.V. In vitro production of IFN-g correlates with CA repeat polymorphism in the human IFN-g gene // Eur. J. Immunogenet. 1999. - V.26. - P. 1-3.

148. Primakoff P., Myles D. The ADAM gene family: surface proteins with adhesion and protease activity // Trends Genet. 2000. - V. 16. - P.83-87.

149. Pullerits T., Linden A., Praks L., Cardell L.O., Lotvall J. Upregulation of nasal mucosal eotaxin in patients with allergic rhinitis during grass pollen season: effect of a local glucocorticoid // Clin. Exp. Allergy. 2000. - V.30. - P.1469-1475.

150. Raby B., Steen K., Lazarus R. Eotaxin polymorphisms and serum total IgE levels in children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - V.l 17. -P.298-305.

151. Rademaker M. Gender differences in pharmacokinetics // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1996. - V.21. - P. 123-128.

152. Rocha L., Garcia C., de Mendonca A., Gil J.P., Bishop D.T., Lechner M.C. N-acetyltransferase (NAT2) genotype and susceptibility of sporadic Alzheimer's disease // Pharmacogenetics. 1999 - V. 9. - P. 9-15.

153. Roddam P.L., Rollinson S., Kane E., Roman E., Moorman A., Cartwright R., Morgan G.J. Poor metabolizers at the cytochrome P450 2D6 and 2C19 loci are at increased risk of developing adult acute leukaemia // Pharmacogenetics. -2000. V. 10.-P. 605-615.

154. Romagnani S. The Thl/Th2 paradigm // Immunol. Today. 1997. - V.18. -P.263-266.

155. Rosenwasser L.J., Klemm D.J., Dresback J.K., Inamura H., Mascali J.J., Klinnert M., Borish L. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy // Clin. Exp. Allergy. 1995. - V.25. - P.74-78.

156. Ruiz-Linares A. Dinucleotide repeat polymorphism in the interferongamma (IFNG) gene//Hum. Mol. Genet. 1993. - V.2. - P. 1508.

157. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences // Am J Hum Genet. 1997. - V.602 - P.265-271.

158. Salib R.J., Drake-Lee A., Howarth P.H. Allergic rhinitis: past, present and the future // Clin. Otolaryngol. 2003. - V.28. - P.291-303.

159. Sandfor A.J, Shirakawa T, Moffatt M.F, Daniels S.E, Ra C, Faux J.A, Young R.P, Nakamura Y, Lathrop G.M, Cookson W.O. Localization of atopy and beta subunit of high-affinity IgE receptor (FceRI) on chromosome 11 q // Lancet. 1993. - V.341. - P.332-334.

160. Savage V.M, Webb C.T, Norberg J. A general multi-trait-based framework for studying the effects of biodiversity on ecosystem functioning // J. Theor. Biol. 2007 - V.21. - P. 213-229.

161. Schall T.J, Bacon K.B. Chemokines, leukocyte trafficking, and inflammation // Curr. Opin. Immunol. 1994. - V.6. - P.865-873.

162. Scordo M.G, Caputi A.P, D'Arrigo C, Fava G, Spina E. Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italian population // Pharmacol Res. 2004. - V.50. - P. 195-200.

163. Seng K. C, Gin G. G, Sangkar J. V, Phipps M. E. Frequency of Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) Alleles in Three Ethnic Groups in Malaysia// Asia Pacific J. of Mol. Biol, and Biotech. 2003. - V.l 1. - P.83-91.

164. Shaida A, Kenyon G, Devalia J, Davies R.J, MacDonald T.T, Pender S.L. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the nasal mucosa of patients with perennial allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V.108. -P.791-796.

165. Schall T.J, Bacon K.B. Chemokines, leukocyte trafficking, and inflammation // Curr. Opin. Immunol. 1994. - V.6. - P.865-873.

166. Schlesselman J, Case-control studies. Design, conduct, analysis // New York, Oxford: Oxford University Press. 1982. - P.58-96.

167. Schuller M., Stelcl M., Izakovicova-Holla L., Vasku A. Lack of association of the Glu237Gly polymorphism in the gene for the Fee receptor (3-subunit with atopic diseases in a Czech population // Scripta Medica. 2000. - V.73. -P.237-244.

168. Smirnov D.V., Smirnova M.G., Korobko V.G., Frolova E.l. Tandem arrangement of human genes for interleukin-4 and interleukin-13: resemblance in their organization // Gene. 1995. - V.155. - P.277-281.

169. Smith G., Stanley L.A., Sim E., Strange R.C., Wolf C.R. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility // Cancer Surv. 1995. V.25. -P.27-65.

170. Stellato C., Matsukura S., Fal A., White J., Beck L.A., Proud D., Schleimer R.P. Differential regulation of epithelial-derived C-C chemokine expression by IL-4 and the glucocorticoid budesonide // J. Immunol. 1999. - V.163. -P.5624-5632.

171. Sullivan-Klose T.H., Ghanayem B.I., Bell D.A., Zhang Z.Y., Kaminsky L.S., Shenfield G.M., Miners J.O., Birkett D.J., Goldstein J. A. The role of the

172. CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism // Pharmacogenetics. 1996. - V.6. - P.341-349.

173. Suzuki I, Yamaguchi E, Hizawa N, Itoh A, Kawakami Y.A. new polymorphism in the 5' flanking region of the human interleukin (IL)-4 gene // Immunogenetics. 1999. - V.49. -P.738-739.

174. Tamer L, Calico M, Ates N.A, Yildirim H, Ercan B, Saritas E, Unlu A, Atik U. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma // Respirology. 2004. - V.9. -P.493-498.

175. Tamer L, Calikoglu M, Ates N.A, Yildirim H, Karakas S, Atik U. Relationship between N-acetyl transferase-2 gene polymorphism and risk of bronchial asthma // Tuberk. Toraks. 2006. - V.54. - P. 137-143.

176. Tang M, Kemp A, Varigos G. IL-4 and interferon-gamma production in children with atopic disease // Clin. Exp. Immunol. 1993. - V.92. - P. 120124.

177. Targowski T, Jahnz-Rozyk K, Plusa T, Glodzinslca-Wyszogrodzka E. Influence of age and gender on serum eotaxin concentration in healthy and allergic people // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2005. - V.15. -P.277-282.

178. Terumichi F, Tatsuo S, Ikuhisa Y. Regulatory effect of histamine HI reseptor antagonist on the expression of messenger RNA encoding CCchemokines in the human nasal mucosa // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. -V.107. - P.123-128.

179. Tone M., Thompson S.A., Tone Y., Fairchild P.J., Waldmann H. Regulation of IL-18 (IFN-gamma-inducing factor) gene expression // J. Immunol. 1997. -V. 159. - P.6156-6163.

180. Umland S.P., Garlisi C.G., Shah H., Wan Y., Zou J., Devito K.E., Huang W.M., Gustafson E.L., Ralston R. Human ADAM33 mRNA expression profile and post-transcriptional regulation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2003.-V.29.-P.571-582.

181. Van Cauwenberge P.B., Ciprandi G., Vermeiren J.S.J. Epidemiology of Allergic Rhinitis. The UCB Institute of allegy, 2001. - 27p.

182. Van Eerdewegh P., Little R.D., Dupuis J., Del Mastro R.G., Falls K., Simon J., Torrey D., Pandit S., McKenny J., Braunschweiger K., Walsh A., Liu Z.,

183. Hayward B., Folz C., Manning S.P., Bawa A., Saracino L., Thackston M., Benchekroun Y., Capparell N. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature. 2002. - V.418. - P.426-430.

184. Vatsis K.P., Weber W.W., Bell D.A. Dupret J.M., Evans D.A., Grant D.M., Hein D.W., Lin H.J., Meyer U.A., Relling M.V. Nomenclature for N-acetyltransferases//Pharmacogenetics. 1995. -V. 5. - P. 1-17.

185. Verhaeghe B., Gevaert P., Holtappels G., Lukat K.F., Lange B., Van Cauwenberge P., Bachert C. Up-regulation of IL18 in allergic rhinitis // Allergy. 2002. - V.57. - P.825-830.

186. Vercelli D. Genetics of IL-13 and functional relevance of IL-13 variants // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002. - V.2. - P.389-393.

187. Walley A.J., Cookson W.O. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy // J. Med. Genet. -1996. V. 33. - P.689-692.

188. Wang M., Xing Z.-M, Lu C., Ma Y.X., Yu D.L., Yan Z., Wang S.W., Yu L.S. A common IL13 Argl30Gln single nucleotide polymorphism among Chinese atopy patients with allergic rhinitis // Hum. Genet. 2003. - V.l 13. -P.387-390.

189. Wang T.-N, Chiang W., Tseng H.-I., Chu Y.-T., Chen W.-Y., Shin N.-FI., Ko Y.-C. The polymorphisms of Eotaxin 1 and CCR3 genes influence on serum IgE, Eotaxin levels and mild asthmatic children in Taiwan // Allergy. -2007.-V.62.-P.1125-1130.

190. Wang W., Ballatori N. Endogenous glutathione conjugates: occurrence and biological function // Pharmacol. Rev. 1998. - V.50. - P.335-355.

191. Webb G., Vaska V., Coggan M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) // Genomics.- 1996.-V. 33. P.121-123.

192. Wen S.Y., Wang H., Sun O.J., Wang S.Q. Rapid detection of the known SNPs of CYP2D9 using oligonucleotide microarray // World J. Gastroenterol. -2003. -V.9. P. 1342-1346.

193. Werner M., Herbon N., Gohlke H., Altmuller J., Knapp M., Heinrich J., Wjst M. Asthma is associated with single-nucleotide polymorphisms in ADAM33 // Clin. Exp. Allergy 2004. - V.34. - P.26-31.

194. Wester M.R, Yano J.K., Schoch G.A., Yang C., Griffin K.J., Stout C.D., Johnson E.F. The structure of human cytochrome P450 2C9 complexed with flurbiprofen at 2.0-A resolution // J. Biol. Chem. 2004. - V.279. - P.35630-35637.

195. Wills-Karp M. IL12/IL13 axis in allergic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. -V. 107. - P.9-18.

196. Wills-Karp M., Chiaramonte M. Interleukin-13 in asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. -V.9. - P.21-27.

197. Wolf C.R., Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6 // IARC Sci. Publ. 1999.- V.148. P.209-229.

198. Wu X, Di Rienzo A, Ober C. A population genetics study of single nucleotide polymorphisms in the interleukin 4 receptor alpha (IL4RA) gene. -Genes Immun. 2001. V.2. - P. 128-134.

199. Wuthrich B, Baumann E, Fries R.A, Schnyder U.W. Total and specific IgE (RAST) in atopic twins // Clin. Allergy. 1981. - V.l 1. - P. 147-154.

200. Xu S, Wang Y, Roe B, Pearson W.R. Characterization of the human class Mu glutathione S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion // J. Biol. Chem.- 1998.-V.273.-P.3517-3527.

201. Yamada K, Chen Z, Rozen R, Matthews R.G. Effects of common polymorphisms on the properties of recombinant human methylenetetrahydrofolate Reductase // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2001. -V.98. - P.14853-14858.

202. Yasar U, Eliasson E, Dahl M.L, Johansson I, Ingelman-Sundberg M, Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1999. V. 254-P. 628-631.

203. Yoshinaka T, Nishii K., Yamada K, Sawada H, Nishiwaki E, Smith K, Yoshino K, Ishiguro H, Higashiyama S. Identification and characterizationof novel mouse and human ADAM33 with potential metalloprotease activity // Gene. 2002. - V.282. - P.227-236.

204. Zeldin D. Epoxygenase Pathways of Arachidonic Acid Metabolism // The Journal of Biological Chemistry. 2001. - V.276. - P.36059-36062.

205. Zhang H., Zhang Q., Wang L., Chen H., Li Y., Cui T., Huang W., Zhang L., Yan F., Wang L., Xu Y., Hu L., Kong X. Association of IL4R gene polymorphisms with asthma in Chinese populations // Hum. Mutat. 2007. -V.28. - P. 1046-1060.

206. Zhang R.X., Yu S.Q., Jiang J.Z., Liu G.J. Complementary DNA microarray analysis of chemokines and their receptors in allergic rhinitis // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2007. - V. 17. - P.329-336.

207. Znahg W., Zhang X., Qiu D., Sandford. A., Tan W.C. IL-4 receptor genetic polymorphisms and asthma in Asian populations // Respir. Med. 2007. -V.101. - P.186-190.

208. Zielinnska E., Niewiarowski W., Bodalski J., Stanczyk A., Bolanowski W., Rebowski G. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) gene mutations in children with allergic diseases // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. - V.62. -P.635-642.

209. Zou C.C., Tang L.F., Jiang M.Z., Zhao Z.Y., Hirokazu T., Mitsufumi M. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and asthma // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2003. - V.26. - P. 161-164.