Анализ кинетики вызванной секреции квантов медиатора и ее вклада в формирование амплитудно-временных характеристик многоквантового тока концевой пластинки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Гайнулов, Роберт Хакимович

• Гайнулов, Роберт Хакимович
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гайнулов, Роберт Хакимович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Кинетика вызванной секреции квантов медиатора, методы ее оценки и способы модуляции.

2.1. Временной ход вызванной секреции квантов и факторы, его определяющие.

2.2. Методы оценки кинетики секреции квантов медиатора.

2.2.1. Метод измерения истинных синаптических задержек одноквантовых токов концевой пластинки.

2.2.2. Оценка функции вероятности секреции квантов методом измерения латентных периодов выделения квантов медиатора.

2.2.3. Определение синаптических задержек одноквантовых ТКП, входящих в состав многоквантового сигнала, с использованием метода дифференцирования ТКП.

2.2.4. Метод оценки кинетики секреции квантов медиатора при генерации многоквантовых ТКП с использованием Фурье преобразования.

2.2.5. Метод деконволюции для оценки кинетики секреции квантов при многоквантовом ТКП.

2.2.6. Определение кинетики секреции квантов медиатора в ходе генерации многоквантового ТКП методом уравнений.

2.3. Факторы, модулирующие кинетику вызванной секреции квантов медиатора.

2.3.1. Влияние температуры на временной ход секреции квантов медиатора.

2.3.2. Влияние ионов кальция на кинетику секреции квантов медиатора.

2.3.3. Эффекты биологически активных соединений на временной ход освобождения квантов медиатора.

2.4. Значение кинетики секреции квантов медиатора в определении амплитудновременных параметров постсинаптического ответа.

3. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Объект исследования.

3.2.Растворы. Система перфузии.

3.3. Внутриклеточная регистрация токов концевой пластинки.

3.4. Экстраклеточная регистрация одноквантовых ТКП.

3.5. Оценка параметров временного хода вызванной секреции квантов медиатора

3.6. Статистическая обработка результатов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Разработка нового метода оценки временного хода секреции медиатора в нервно-мышечном синапсе при генерации многоквантового тока концевой пластинки.

4.1.1. Описание метода «последовательного вычитания».

4.2. Оценка валидности и точности метода «последовательного вычитания».

4.2.1. Проверка корректности метода «последовательного вычитания» при исходно заданном распределении латентных периодов сигналов, имитирующих одноквантовые токи концевой пластинки.

4.2.2. Проверка применимости метода «последовательного вычитания» для анализа временного хода секреции квантов, формирующих ТКП высокого квантового состава.

4.2.3. Проверка применимости метода «последовательного вычитания» для анализа временного хода секреции квантов, формирующих ТКП малого квантового состава.

4.2.4. Проверка применимости метода «последовательного вычитания» для одноквантовых и многоквантовых ТКП с добавлением шумового сигнала.

4.2.5. «Обобщённый» тест на применимость метода «последовательного вычитания» с известным временным ходом секреции.

4.3. Исследование временного хода секреции квантов, формирующих многоквантовый ток концевой пластинки при воздействиях, модулирующих синаптическую передачу.

4.3.1. Влияние температуры среды на временной ход секреции квантов медиатора.

4.3.2. Влияние ионов кальция на временной ход секреции квантов медиатора.

4.3.3. Влияние карбахолина на временной ход секреции квантов многоквантового тока концевой пластинки.

4.4. Реконструкция многоквантового тока концевой пластинки с учетом особенностей кинетики секреции квантов по ходу нервной терминали.

4.5. Вклад изменения кинетики секреции медиатора из отдельных активных зон по ходу нервной терминали во временной ход освобождения квантов из всего нервного окончания и формирование амплитудно-временных характеристик многоквантового ТКП.

4.5.1. Временной ход секреции квантов и реконструкция многоквантового ТКП в контрольных условиях.

4.5.2. Временной ход секреции квантов из нервной терминали и амплитудно-временные параметры многоквантовго ТКП при изменении температуры среды.

4.5.3. Кинетика секреции квантов медиатора из нервной терминали и амплитудно-временные характеристики многоквантового ТКП при изменении концентрации ионов кальция.

4.5.4 Изменение временного хода секреции квантов из нервной терминали и амплитудно-временных параметров ТКП при действии карбахолина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ кинетики вызванной секреции квантов медиатора и ее вклада в формирование амплитудно-временных характеристик многоквантового тока концевой пластинки»

Актуальность исследования.

В последние десятилетия временной ход секреции (ВХС) квантов медиатора в ответ на раздражение двигательного нерва рассматривают как важный фактор, регулирующий синаптическую передачу возбуждения, который по своей функциональной значимости сопоставим с такими пресинаптическими механизмами модуляции как изменение интенсивности секреции (квантовый состав) и размер кванта (Зефиров, Гафуров, 1997, 2000, Giniatullin et al, 1995, Bukharaeva et al., 1999, Pamas et al, 2001, Wood, Slater 2001). В нервно-мышечных синапсах холоднокровных, протяженные двигательные нервные окончания которых характеризуются низкой скоростью проведения возбуждения (Braun, Schmidt, 1961, Katz, Miledi,1965), ВХС определяется неодновременным вовлечением в процесс нейросекреции активных зон, находящихся на разном расстоянии от последнего перехвата Ранвье, и стохастическим характером работы каждой активной зоны (Зефиров, Гафуров 1997, 2000, Katz, Miledi, 1965, Barrett, Stevens, 1972). Наиболее распространенным методом исследования ВХС является изучение характера распределения величин истинных синаптических задержек одноквантовых ответов (Katz, Miledi, 1965). Однако очевидно, что данные, полученные в условиях искусственно сниженной интенсивности выделения медиатора из ограниченного участка нервной терминали не позволяют судить о ВХС квантов медиатора в целом синапсе, формирующих многоквантовый ток концевой пластинки (ТКП) при физиологическом уровне секреции. Современные компьютерные технологии позволили развить методы определения кинетики секреции квантов, основанные на математическом анализе экспериментально зарегистрированных синаптических ответов (Auman, Pamas 1991, Van der Kloot, 1988, Bykhovskaya et al. 1999, Neher, Sakaba, 2001), однако и они имеют целый ряд ограничений и не дают возможности оценить, какие из факторов, определяющих кинетику выделения квантов медиатора, значимы для обеспечения эффективности синаптической передачи в конкретных физиологических 7 условиях. В связи с этим актуальным представляется развитие исследований в двух направлениях: первое - изыскание новых подходов для определения ВХС на основе экспериментально зарегистрированных многоквантовых и одноквантовых ТКП, второе -с помощью метода математической реконструкции многоквантовых ТКП из одноквантовых сигналов с учетом изменения параметров ВХС по ходу нервной терминали выяснить значимость для амплитудно-временных характеристик многоквантового ТКП таких параметров ВХС, как минимальные синаптические задержки, модальные значения и степень флуктуаций синаптических задержек при различных воздействиях, модулирующих нервно-мышечную передачу. Исследование процессов, обусловливающих несинхронность выделения квантов медиатора и молекулярных механизмов действия агентов, модифицирующих временной ход секреции, может представлять интерес не только для фундаментальной нейробиологии (приближая нас к пониманию механизмов квантовой секреции), но и для практической медицины (изыскание фармакологических препаратов, модулирующих синаптическую передачу за счет влияния на кинетику выделения квантов медиатора).

Цель и основные задачи исследования

Целью данной работы было определение кинетики вызванной секреции квантов медиатора, формирующих многоквантовые токи концевой пластинки, и оценка ее вклада в амплитудно-временные характеристики постсинаптического ответа при воздействиях, модулирующих нервно-мышечную передачу.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Создать новый метод определения временного хода секреции квантов медиатора, формирующих многоквантовый постсинаптический ответ.

2. Исследовать кинетику секреции квантов медиатора в условиях полноценного квантового состава при воздействиях, модулирующих освобождение квантов (изменение температуры среды, содержания ионов кальция и действие карбахолина) 8

3. Оценить роль проксимо-дистального градиента основных параметров временного хода секреции (минимальная синаптическая задержка, модальные значения и степень флуктуаций синаптических задержек) в формировании кинетики освобождения квантов из всей нервной терминали.

4. Оценить значение изменения параметров временного хода секреции квантов из двигательного нервного окончания при изменении температуры среды, содержания ионов кальция и при действии карбахолина для амплитудно-временных характеристик многоквантовых токов концевой пластинки.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработан новый метод (метод «последовательного вычитания»), позволяющий производить одновременную оценку временного хода секреции медиатора и ее интенсивности при «физиологическом» уровне нейросекреции.

2. Холиномиметик карбахолин увеличивает асинхронность вызванного освобождения квантов медиатора, что приводит к снижению амплитуды и затягиванию временных характеристик многоквантового тока концевой пластинки.

Научная новизна.

В ходе проведенных исследований с помощью нового метода «последовательного вычитания» впервые произведен анализ временного хода секреции медиатора при физиологическим уровне освобождения квантов при изменении температуры среды, варьировании концентрации ионов кальция и действии аналога ацетилхолина карбахолина. Установлено, что снижение температуры среды и содержания ионов кальция приводит к возрастанию асинхронности выделения квантов в синапсе. Впервые показано, что в пресинаптическом действии карбахолина, угнетающего синаптическую передачу, имеет место компонент, связанный с увеличением степени асинхронности выделения квантов из нервного окончания. Анализ временного хода секреции квантов показал, что в основе десинхронизирующего эффекта карбахолина лежит возрастание 9 минимальной синаптической задержки и повышение асинхронности выделения квантов, наиболее выраженное в удаленных отделах нервной терминали. Математическая реконструкция многоквантового ТКП показала, что такое изменение кинетики выделения квантов медиатора под действием карбахолина, наряду с уменьшением квантового состава, приводит к дополнительному снижению амплитуды и затягиванию переднего фронта постсинаптического ответа. Исследования временных параметров, определяющих кинетику секреции квантов из нервной терминали, основанные на экспериментально установленных закономерностях изменения минимальной синаптической задержки, модальных значений и степени синхронности секреции по ходу терминали, показали, что снижение минимальной синаптической задержки и повышение степени синхронности секреции по мере удаления от последнего перехвата Ранвье и их разная чувствительность к модулирующим воздействиям приводят к синхронизации освобождения квантов в синапсе и тем самым обеспечивают повышение амплитуды и уменьшение времени нарастания переднего фронта многоквантового постсинаптического ответа.

Научно-практическая ценность.

Практическая значимость результатов данного исследования состоит в разработке нового метода, позволяющего одновременно оценивать как интенсивность, так и временной ход освобождения квантов медиатора, формирующих многоквантовый ток концевой пластинки. Анализ получаемых с помощью этого метода параметров временного хода секреции и квантового состава токов концевой пластинки при различных воздействиях дает новые возможности для исследования молекулярных механизмов процесса секреции медиатора в синапсе, в условиях максимально приближенных к физиологическим.

10

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на Итоговых конференциях КИББ РАН (Казань, 1998, 1999, 2000); V, VI, VII Всероссийских школах молодых ученых «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, 1998, 1999, 2000); Международном симпозиуме «Холинергические механизмы» (Майнц, Германия, 1995), симпозиуме «Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке», (Казань, 1996), III Республиканской научной конференции молодых ученых и специалистов (Казань, 1997), 2 Биохимическом съезде РАН (Москва, 1997), Школе-конференции "Горизонты физико-химической биологии" (Пущино, 2000); Всероссийской конференции «Физиология нейротрансмиттеров» (Москва, 2000).

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 130 страницы состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и указателя цитируемой литературы. Список цитируемой литературы включает 130 источников, из них 100 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 52 рисунками и 6 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Гайнулов, Роберт Хакимович

6. выводы.

Последовательное вычитание со сдвигом по шкале времени одноквантового тока концевой пластинки из зарегистрированного в той же клетке многоквантового ответа позволяет описать временной ход секреции и количество квантов медиатора, участвующих в его формировании при «физиологическом» уровне нейросекреции. Снижение температуры среды, содержания ионов кальция и карбахолин вызывают возрастание асинхронности выделения квантов медиатора, формирующих многоквантовый ток концевой пластинки.

Изменение параметров вызванной секреции медиатора (минимальной синаптической задежки, модальных значений и степени флуктуаций синаптических задержек) по ходу нервной терминали обеспечивает синхронизацию выделения квантов из всего нервного окончания, что приводит к повышению амплитуды и уменьшению длительности многоквантового ТКП.

Изменение временного хода секреции квантов при повышении температуры среды от 10° до 28° С влияет на амплитуду и длительность многоквантового ТКП в большей степени, чем соответствующие изменения амплитудно-временных параметров одноквантовых ТКП и интенсивности квантовой секреции.

Увеличение концентрации ионов кальция в среде приводит к возрастанию амплитуды ТКП не только за счет роста квантового состава, но и благодаря повышению степени синхронности освобождения квантов медиатора из нервной терминали.

Увеличение асинхронности секреции квантов медиатора под действием карбахолина, наряду с изменениями свойств постсинаптической мембраны и снижением квантового состава ТКП, вносит дополнительный вклад в снижение амплитуды и увеличение длительности переднего фронта многоквантового ТКП.

117

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В течение многих лет основным экспериментальным методом оценки временного хода секреции квантов медиатора из нервного окончания было измерение истинных синаптических задержек одноквантовых ТКП, которое осуществляли в условиях искусственно сниженного уровня нейросекреции (Katz, Miledi, 1965, Barrett, Stevens, 1972). Вместе с тем, очевидно, что для оценки физиологической роли кинетики выделения медиатора интерес представляют результаты исследований, выполненных в условиях, обеспечивающих полноценную, приближенную к физиологической, интенсивность освобождения квантов. Существующие в настоящее время методы, позволяющие математическими методами из экспериментально зарегистрированных ТКП и одноквантовых ТКП получать кривую, описывающую кинетику выделения квантов, формирующих многоквантовый сигнал имеют определенные недостатки (Auman, Pamas 1991, Van der Kloot, 1988, Bykhovskaya et al. 1999). Это привело нас к необходимости разработать собственный метод получения временного хода секреции квантов в целом синапсе, используя экспериментально измеренные в условиях двухэлектродной фиксации мембранного потенциала ТКП и одноквантовые ТКП. Этот метод, основанный на последовательном вычитании из многоквантового сигнала одноквантового ТКП со смещением последнего по шкале времени, успешно прошел тестирование с использованием как модельных сигналов, максимально приближенных к реальным ТКП и одноквантовым ТКП, так и с реальными сигналами. Метод «последовательного вычитания» позволяет с задаваемой степенью точности получать временной ход секреции квантов для отдельного ТКП, основываясь на наборе вычисленных латентных периодов, и оценивать при этом его квантовый состав. Проведенный с помощью данного метода анализ временного хода секреции многоквантовых ТКП, зарегистрированных при изменении температуры среды, изменении концентрации ионов кальция и действии карбахолина, показал, что при этих

110 воздействиях происходит изменение кинетики освобождения квантов медиатора. Причем, если при снижении содержания ионов кальция и при действии КХ, повышение асинхронности выделения квантов медиатора сопровождается падением квантового состава ТКП, то при уменьшении температуры от 20° до 10° С количество освобождаемых квантов существенно не изменяется. Для выявления причин, лежащих в основе изменения интегрального временного хода освобождения квантов в целом синапсе, наблюдаемых при исследованных модулирующих воздействиях, приводящих к изменению временного хода секреции и исследовать, как при этом изменяются амплитудно-временные характеристики многоквантовых сигналов, был применен использовавшийся ранее метод реконструкции многоквантового ТКП (Зефиров, Гафуров 1957,1997,Soucek, 1971, Van der Kloot 1988) после модифицикации его с учетом данных о различных характеристиках квантовой секреции в разных участках нервной терминали.

Особенностью нервно-мышечного соединения лягушки является значительная протяженность и наличие гетерогенности свойств вдоль нервного окончания (Robitaille, Tremblay, 1987). Длина немиелинизированной части аксона составляет от 100 до 500 мкм (Безгина Е. и др. 1987, Mattehews-Bellinger J, Salpeter M 1978). По мере приближения к дистальному участку имеет место изменение диаметра терминали и плотности ионных каналов, участвующих в генерации потенциала действия, что приводит к существенному замедлению скорости распространения возбуждения по терминали (Ходоров, 1975, Зефиров, Халилов 1985, Никольский и др. 2000, Katz, Miledi, 1965). В связи с низкой скоростью проведения потенциала действия по нервному окончанию удаленные его участки включаются в процесс секреции медиатора с запаздыванием, что лежит в основе пространственной асинхронности освобождения квантов медиатора (Зефиров, Гафуров, 1995, 1997, Никольский и др. 2000, Katz, Miledi, 1965с). Наряду с пространственной асинхронностью секреции квантов, имеет место и асинхронность, обусловленная

Ill распределением во времени моментов срабатывания каждой активной зоны секреции, которую анализируют по распределению истинных синаптических задержек одноквантовых ТКП, регистрируемых экстраклеточно от отдельного участка терминали (Katz, Miledi, 1965а). Таким образом, временные параметры процесса освобождения квантов из всей нервной терминали определяются как скоростью проведения потенциала действия по нервному окончанию, так и характером работы отдельных активных зон секреции. Оценка вклада асинхронности выделения квантов медиатора в формировании многоквантового ТКП осуществляется методом математической свертки одноквантового ТКП и кривой, описывающей временной ход секреции квантов (Van der Kloot 1988а,б). До недавнего времени в основе описания временного хода секреции квантов из целой нервной терминали лежало представление о том, что временные параметры срабатывания отдельных активных зон одинаковы по ходу нервного окончания (Зефиров, Гафуров, 1995, 1997, Giniatullin et al, 1995). Однако проведенные в нашей лаборатории исследования показали, что временной ход секреции квантов имеет свои особенности в проксимальных, центральных и дистальных отделах нервного окончания (Гайнулов и др., 1999, Никольский и др. 2000). Поэтому в данной работе, которая является продолжением этих исследований, были выявлены закономерности изменения интенсивности и временных параметров срабатывания активных зон секреции по ходу протяженной терминали в контроле и при воздействиях, изменяющих секреторный процесс, с целью учета этих закономерностей в определении кинетики процесса выделения квантов из всей нервной терминали. Полученные экспериментальные данные при варьировании расстояния между микроэлекродами, регистрирующими одноквантовые ТКП, показали, что в зависимости от степени удаленности активных зон секреции от окончания миелинизированной части аксона наблюдалось наряду со снижением интенсивности секреции, уменьшение минимальных синаптических задержек и степени флуктуаций синаптических задержек, которое свидетельствовало о

112 возрастании синхронности в каждом участке терминали. Наличие обнаруженных закономерностей изменения параметров секреции квантов вдоль нервного окончания привело к необходимости модернизации аналитического описания временного хода секреции из всей терминали. Использование разработанного метода описания кинетики секреции из терминали, наряду с получением кривой, представляющей временной ход при разных экспериментальных условий (изменение температуры среды, варьирование концентрации ионов кальция, влияние биологически активных соединений), позволило установить какие из особенностей кинетики секреции по ходу терминали вносят наиболее существенный вклад в формирование общего временного хода освобождения квантов для всей терминали. Проведенный анализ показал, что наличие проксимо-дистального градиента величины минимальной синаптической задержки является фактором, компенсирующим асинхронность срабатывания активных зон, обусловленную низкой скоростью проведения потенциала действия по нервному окончанию. Установлено, что за счет существования такого градиента максимальная вероятность секреции квантов из всей терминали повышалась и снижалась длительность фазы нарастания и фазы спада кривой ВХСТ. Причем вклад градиента минимальных синаптических задержек был более выражен при снижении температуры среды, когда скорость проведения возбуждения по терминали падала. В предыдущих модельных исследованиях при оценке роли временного хода в формировании амплитудно-временных параметров многоквантовых ТКП обсуждался вопрос о том, насколько асинхронность секреции квантов снижает амплитуду ТКП, т.е. ухудшает условия синаптической передачи (Зефиров, Гафуров 1997, йшаШНт ег а1, 1995). Однако, как следует из полученных нами результатов, наличие градиента параметров кинетики секреции квантов (особенно минимальной синаптической задержки и параметра Р90) по ходу терминали не только не ухудшает синаптическую передачу, а напротив, обеспечивает компенсацию замедления скорости проведения потенциала действия по

113 нервному окончанию, приводя к возрастанию амплитуды ТКП и уменьшению времени его нарастания. Поскольку изменение температуры среды помимо снижения скорости проведения возбуждения и увеличения асинхронности секреции квантов, оказывало значительное влияние и на амплитуду и длительность одноквантовых ТКП, то был проанализирован также и вклад изменения этих параметров в характеристики многоквантового ТКП, при этом установлено, что изменение одноквантовых ТКП в существенно меньшей степени сказывается на амплитуде и временных параметрах многоквантового ТКП, чем изменение временного хода секреции квантов.

Одним из методических подходов, позволяющим анализировать роль кинетики секреции для формирования многоквантового ТКП, является исследование различных воздействий или физиологически активных веществ, влияющие на интенсивность секреции квантов или на временные параметры срабатывания активных зон секреции (Datyner, Gage, 1980, Bukharaeva et al. 1999, Pamas, Pamas 1999), или на то и другое одновременно (Matzer et al, 1988, Molgo et al, 1989, Nikolsky et al, 1995), которые могут по-разному изменять эти характеристики в разных отделах терминали (Никольский и др. 2000). В связи с этим нами было проведено исследование закономерностей изменения кинетики секреции квантов, получены кривые ВХСТ и реконструированы многоквантовые ТКП при изменении содержания ионов кальция в среде, которые преимущественно влияют на квантовый состав и в меньшей степени синхронизируют секрецию в проксимальных участках терминали, чем в дистальных (Никольский и др. 2000) и карбахолина, который, как известно, влияет на квантовый состав ТКП (Никольский, Гиниатуллин 1979, Ciani, Edwards 1979), и, как следует из наших предварительных исследований, на степень синхронности секреции (Гайнулов и др. 1996, Nikolsky et al, 1995).

Полученные при экстраклеточной регистрации закономерности изменения параметров кинетики секреции вдоль терминали при варьировании содержания ионов

114 кальция в среде позволили получить кривые ВХСТ при разных [Са2+]0 и установить кальциевую зависимость их параметров. Проведенный анализ показал, что по мере возрастания [Са2+]0 существенно возрастала вероятность освобождения квантов из терминали и уменьшались параметры, описывающие задний фронт ВХСТ, что указывало на увеличение синхронности выделения квантов из всей терминали. Анализ ТКП при исследованных концентрациях ионов кальция показал, что за счет такой синхронизации наблюдается дополнительное, не обусловленное увеличением квантового состава, возрастание амплитуды ТКП и укорочение его временных параметров. Исследование параметров секреции квантов в присутствии карбахолина показало, что на его фоне кривая ВХСТ претерпевала существенные изменения, которые проявлялись в снижении максимальной вероятности освобождения и затягивании переднего и заднего фронта, что в свою очередь вносило дополнительный вклад в снижение амплитуды и увеличивало длительность переднего фронта многоквантового ТКП.

Из проведенного анализа зависимости амплитуды многоквантового ТКП от параметров временного хода секреции квантов медиатора, изменяющихся при таких воздействиях, как варьирование температуры среды, изменение содержания ионов кальция, действие карбахолина, следует, что амплитуда ТКП может изменяться не только за счет изменения количества освободившихся квантов, т.е. его квантового состава, (а в случае влияния температуры - даже при отсутствии такого изменения), но и за счет модуляции параметров кинетики секреции. Это приводит к необходимости расценивать общепринятый метод определения среднего квантового состава ТКП путем деления средней амплитуды ТКП на среднюю амплитуду многоквантового ТКП как недостаточно корректный.

Таким образом, проведенное исследование показало, что кинетика секреции квантов медиатора является важным пресинаптическим фактором, способным модулировать амплитудно-временные параметры многоквантовых постсинаптических

115 ответов, и ее исследование необходимо для понимания молекулярных механизмов, участвующих в процессе выделения квантов медиатора из нервного окончания и выявления способов обеспечения эффективности синаптической передачи.

116

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гайнулов, Роберт Хакимович, 2001 год

1. Гайнулов Р.Х., Бухараева Э.А., Никольский Е.Е. (2001) Метод оценки кинетики вызванной секреции квантов медиатора, определяющих генерацию118многоквантового тока концевой пластинки. Российс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова, 87, (4), С.556-562.

2. Добрецов М.Г., Зефиров A.JL, Куртасанов P.C. и др. (1990) Формирование нервных окончаний в фазных мышцах лягушки. Нейрофизиология. 22: 109-117.

3. Зефиров A.JI. (1983) Секреция медиатора в проксимальных и дистальных участках нервного окончания портняжной мышцы лягушки. Нейрофизиология. 15 (4): 362370.

4. Зефиров A.JI. (1985) Расположение и функционирование точек освобождения медиатора в нервно-мышечном соединении лягушки Нейрофизиология .17 (2): 152160.

5. Зефиров A.JI. Куртасанов P.C. (1993) Секреция медиатора в нервных окончаниях различной длины и разветвленности. Нейрофизиология. 18: 170-175.

6. Зефиров A.JI., Бениш Т., Фаткуллин Н., Черанов С.Ю. (1990) Анализ секреции медиатора в активной зоне двигательного нервного окончания. Нейрофизиология. 22 (3): 318-327.

7. Зефиров A.JI., Гафуров Б.Ш. (1996) Исследование кинетики ионных токов нервного окончания при неоднородном распределении плотности ионных каналов. Биофизика. 41 (2): 384-392.

8. Зефиров A.JI., Гафуров О.Ш. (1995) Анализ пре-и постсинаптических факторов, влияющих на асинхронность секреции медиатора и амплитудно-временные параметры постсинаптического ответа в нервно-мышечном синапсе. Нейрофизиология, 27 (3), 163-170.119

9. Зефиров А.Л., Гафуров О.Ш. (1997) Влияние асинхронности на амплитудно-временные параметры вызванного постсинаптического тока и потенциала в нервно-мышечном синапсе. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 83 (9): 22-31.

10. Зефиров А.Л., Гафуров О.Ш. (2000) Изменения асинхронности освобождения медиатора и амплитудно-временных параметров вызванных постсинаптических сигналов в процессе роста и ветвления нервного окончания лягушки. Биофизика, 45 (3), 556-564.

11. Зефиров А.Л., Кашапова Л.А., Мошков Д.А. и др. (1986) Электрофизиологическое и ультраструктурное изучение топографии активных зон в двигательной нервной терминали лягушки. Докл. АН СССР. 290 (5): 1277-1280.

12. Зефиров А.Л., Халилов И.А. (1985) Особенности электрической активности в разных участках нервного окончания лягушки. Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. 49 (1): 7-10.

13. Зефиров А.Л., Черанов С.Ю. (1995) Изменение топографии секреции медиатора в нервно-мышечном синапсе как отражение пластических перестроек активных зон нервного окончания. Нейрофизиология. 26 (4): 253-261.

14. Зефиров А.Л., Черанов С.Ю. (2000) Молекулярные механизмы квантовой секреции медиатора в синапсе. Успехи физиол. наук. 31: 3-22.

15. Каменская М. А. (1972) Современные представления о механизме квантового освобождения медиатора из моторных нервных окончаний скелетной мышцы. Успехи физиол. наук. 3: 22-63.

16. Магазаник Л.Г. (1979) Передача в периферических синапсах. В кн. Общая физиология нервной системы. Наука. 278-346.

17. Магазаник Л.Г., Миненко М.Л. (1986) Полимодальность распределения синаптических задержек в нервно-мышечном соединении лягушки. Нейрофизиология. 18 (6): 748-755.

18. Миненко M.JI., Магазаник Л.Г. (1986) Явления асинхронности вызванного освобождения медиатора в нервно-мышечном соединении лягушки. Нейрофизиология. 18 (3): 346-384.

19. Никольский Е.Е., Бухараева Э.А., Самигуллин Д.В., Гайнулов Р.Х. (2000) Особенности временного хода секреции квантов медиатора в разных отделах двигательного нервного окончания лягушки. Российский Физиологический журнал, 86,(9), 1195-1209.

20. Никольский Е.Е., Гиниатуллин Р.А. (1979) Прекращение пресинаптического действия карбахолина тубокурарином. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 87 (2), 171-174.

21. Самигуллин Д.В., Гайнулов Р.Х. (2000) Влияние температуры на кинетику секреции квантов медиатора в различных отделах нервного окончания лягушки Тез. Докл. школы-конференции "Горизонты физико-химической биологии". -Пущино, 2000. С.54.

22. Ходоров Б.И. (1975) Общая физиология возбудимых мембран. Наука. М. 1975. Adams В. (1989) Temperature and synaptic efficacy in frog skeletal muscle J.Physiology. 408: 443-455.

23. Aimers W. (1990). Exocytosis. Annual Reviews of Physiology. 52: 607-624. Anderson M., Cohen M. (1974) Fluorescent staining of acetylcholine receptors in vertebrate skeletal muscle J.Physiol. 237: 385-400

24. Augustine G., Charlton M., Smith S. (1987) Calcium action in synaptic transmitter release. Ann. Rev. Neurosci. 10: 633-693.

25. Aumann Y. and Parnas H.(1991) Evaluation of the time course of neurotransmitter release from the measured psc and mpsc. Bulletin of Mathematical Biology Vol. 53, No. 4,pp.537-555

26. Baldo G. J. Cohen I. S., Van der Kloot W. (1986) Estimating the time course of evoked quantal release at the frog neuromuscular junction using end-plate current latencies. J. Physiology 374: 503-513. 1986.

27. Baldo G., Cohen I., Van der Kloot W. (1983). Facilitation and the conduction of the nerve action potential at the frog neuromuscular jucntion Plugers. Arch. 399, 161-165

28. Barret E.E., Stevens C.F. (1972a) Quantal independence and uniformity of presynaptic release kinetics at the frog nueromuscular junction. J. Physiol. 227: 665-691.

29. Barret E.E., Stevens C.F. (1972b) The kinetics of transmitter release at the frog neuromuscular junction. J. Physiol. 227: 691-708.

30. Barrett E., Barrett J., Botz D., Chang D., Manaffey D.(1978) Temperature sensitivity aspects of evoked and spontaneous transmitter release at the frog neuromuscular junction. J.Physiol. 279: 253-273.

31. Benoit P., Mambrini J. (1970) Modification of transmitter release by ions which prolong the presynaptic action. J. Physiol. 210: 681-695.

32. Bennet M., Davey D., Lavadis N.(1980) Variation in the number of quanta secreted at different sites along developing nerve terminals: correlation with release site ultrastructure. Proc.Austr. Physiol.Pharmacol.Soc. 276: 36

33. Bennet M., Lavidis N. (1991) Probabilistic secretion of quanta from the release sites of nerve terminals in amphibian muscle modulated by seasonal changes Neuroscience Lett. 134: 79-82.

34. Bennett M., Jones P., Lavidis N.(1986) Transmitter secretion varies between vizualized release sites at amphibian neuromuscular junction . Neuroscience 65: 311-315

35. Bennett M., Lavidis N, Lavidis -Armson F. (1989) The probability of quantal secretion at release sites of different length in toad (bufo marinus) muscle J.Physiol. 418: 235-249.

36. Bennett M., Lavidis N. (1979) The effect of calcium ion on the secretion of quanta by an impulse at nerve terminal release sites. J.Gen. Physiol. 74: 429-456.122

37. Bennet M.R., Robinson J., Probabilistic secretion of quanta from nerve terminals at synaptic sites on muscle cells: non-uniformity, autoinhibition and the binomial hypothesis. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 239: 329-358,1990.

38. Borges S., Gleason E., Turelli M., Wilson M. (1995) The kinetics of quantal transmitter release from retinal amacrine cells. Proc. Natl. Acad. Sci. 92, 6896-6900.

39. Boyd I., Martin A. (1956) Spontaneous subthreshold activity at mammalian neuromuscular junction. J.Physiology. 132: 61-73.

40. Bowman W, Prior C, Marshall I. (1990) Presynaptic receptorsin the neuromuscular junction. Ann. of the New York Acad. Scienc. 604, 69-81.

41. Braun M., Schmidt R. (1961)Potential changes recorded from motor nerve terminal during its activation. Pflugers. Arch. 287: 56-80

42. Bykhovskaia M, Hackett JT, Worden MK.(1999) Asynchrony of quantal events in evoked multiquantal responses indicates presynaptic quantal interaction. J Neurophysiol 181:2234-42.

43. Bykhovskaia M, Worden MK, Hackett JT. (1996). An algorithm for high resolution detection of postsynaptic quantal events in extracellular records. J Neurosci Methods 65:173-82.

44. Ciani S, Edwards C. (1963) The effect of acetylcholine on neuromuscular transmission in the frog . J.Pharmacol. Exp. Therap. 142,21-23.

45. Cochran, S.L. (1993) Algorithms for detection and measurement of spontaneous events. J. Neurosci. Methods, 50: 105-121

46. Cohen I, van der Kloot W, Attwell D (1981) The timing of channel opening during miniature end-plate currents. Brain Res 223:185-189.

47. Cohen M., Jones O., Angelides K.(1993) Distribution of Ca2+ channels on frog motor nerve terminals relevated by fluorescent co-conotoxin. J. of Neuroscience. 11(4): 10321039.

48. Cohen I., Hiroshi, K., Van Der Kloot, W. (1974) The intervals between miniature endplate potentials in the frog are unlikely to be independently or exponentially distributed, J. Physiol. (Lond.) 236: 327-339.

49. Cooper RL, Marin L, Atwood HL.(1995) Synaptic differentiation of a single motor neuron: conjoint definition of transmitter release, presynaptic calcium signals and ultrastructure. J Neurosci ;15:4209-22.

50. Correges P., Dunant Y. (1996) Disorganization of quantal acetylcholine release by zinc at the Torpedo nerve-electroplate junction. Pflugers Arch- Eur. J. Physiol. 432: 859-866.

51. D'Alonzo A., Grinnell A. (1985) Profiles of evoked release along the length of frog motor nerve terminals. J. Physiology, 359: 235-258.

52. Datyner N., Gage P. (1980) Phasic secretion of acetylcholine at a mammalian neuromuscular junction. J. Physiol. 303:299-314.

53. Del Castillo J., Katz B. (1954) Statistical factors involved in neuromuscular facilitation and depression. J. Physiol (L). 124: 574-585.

54. Del Castillo J., Katz B. (1956) Localization of active spots within the neuromuscular junction of the frog. J.Physiology 132: 630-649.

55. Del Castillo J., Katz, B. (1954) Statistical factors involved in neuromuscular facilitation and depression. J. Physiol. 124: 574-585.

56. Dempster, J. 1986. The use of driving function in the analysis of endplate current kinetics. J. Neurosci. Methods 18,277-285.

57. Diamond J., Jahr C. (1995) Asynchronous release of synaptic vesicles determines the time course of the AMPA receptor-mediated EPC. Neuron 15,1097-1107.

58. Dodge F., Rahamimoff R. (1967) Cooperative action of calcium ions in transmitter release at the neuromuscular junctions. J.Physiol. 193: 419-432.

59. Dreyer F., Peper K., Akert K., Sandri C., Moor H. (1973) Ultrastructure of the active zone in the frog neuromuscular junction. Brain Researsh. 67: 373-380.

60. Dreyer F., Schmitt A. (1983) Transmitter release in tetanus and botulinum A toxin-poisened mammalian motor endplates and its dependense on nerve stimulation and temperature. Plugers. Arch. 399 (3), 228-234.

61. Dudel J.(1984) Control of quantal transmitter release at frog's motor nerve terminals. Pflugers. Arch. 402, 225-234.

62. Dudel, J. 1981. The effect of reduced calcium on quantal unit current at the crayfish neuromuscular junction. Pflugers Arch. 391, 35-40.

63. Fatt P, Katz B. (1952) Spontaneous subthreshold activity t motor nerve endings J. Physiology 117: 109-128.

64. Giniatullin R. Kheeroug L.S., Vyskocil F. (1995) Modelling endplate current: dependence on quantum secretion probability and postsynaptic miniature current parameters. Eur. Biophys. J. 23: 443-446. 1995.

65. Hartzell H., Kuffler S., Yoshikami D. (1975) Post-synaptic potentiation: interaction between quanta of acetylcholine at the skeletal neuromuscular sunapse. J.Physiol. 251, 427-463.

66. Hubbard J. (1963) Microphysiology of vertebrate neuromuscular transmission. Physiol. Rev. 53: 674-723.

67. Katz B., Thesleff S. (1957) A study of the desensitization produced by acetylcholine at the motor end-plate. J.Physiol., 138, 63-80.

68. Katz B., Miledi R. (1965c) The effect of calcium on acetylcholine release from motor nerve ending. Proc. R. Soc. B. 161:496-503.

69. Katz B., Miledi R.(1965 d) The effect of temperature on the synaptic delay at the neuromuscular junction. J. Physiol. 181:656-670.

70. Katz Miledi (1979) Estimating of quantal content during "chemical potentiation" of transmitter release Proc.Royal.Soc. B 212, 131-137.

71. Magleby K., Pallotta B. (1981) A studu of desensitization of acetylcholine receptors using nerve-released transmitter in the frog. J. Physiol. 316,225-250.126

72. Matzer H., Parnas H., Parnas I. (1988) Presynaptic effects of d-tubocurarine on neurotransmitter release at the neuromuscular junction of the frog. J. Physiol. 398: 109121.

73. Macleod G., Gan J., Bennett M. (1999) Vesicle-assotiated proteins and quantal release at single active zones of amphibian (Bufo marinus) motor-nerve terminals. J.Neurophysiol., 82 (3) 1133-1146

74. Mallart A. (1984) Presynaptic currents in frog motor endings. Pflugers. Arch. 400: 8-20.

75. Martin A. R. (1955) A further study of the statistical composition of the endplate potential.// J.Physiol. 130: 114-122.

76. Matthews-Bellinger J., Salpeter M.(1978) Distribution of acetylcholine receptors at frog nueromuscular junctions with discussion of some physiological implications.J.Physiology. 279: 197-213.

77. Miledi R. (1966) Strontium as a substitute for calcium in the rocess of transmitter release at the neuromuscular junction. Nature. 212 (10): 1233-1234.

78. Molgo J., Siegel L., Tabti N., Thesleff S. (1989) A study of synchronization of quantal trasmitter release from mammalian motor ending by the use of botulinal toxines tupe A and D. J. Physiol. 411,195-205.

79. Neher E. and Sakaba T.(2001) Combining Deconvolution and Noise Analysis for the Estimation of Transmitter Release Rates at the Calyx of Held. The Journal of Neuroscience, January 15,21(2):444-461

80. Parnas H., Segel L., Dudel J., Parnas I. (2000) Autoreceptors, membrane potential and regulation the transmitter release. Trends Neurosci. 23, 60-68.127

81. Parnas I., Parnas H. (1999) Different mechanisms control the amount and time course of neurotransmitter release J. Physiol. (L). 517: 629.

82. Parnas H., Hovav G., Parnas I. (1989) Effect of Ca2+ diffusion on the time-course of neurotransmitter release. Biophys. J. 55: 859-574.

83. Parnas, H., I. Parnas and L. Segel. 1986. A new method for determining co-operativity in neurotransmitter release.J. theor. Biol. 119, 481-499.

84. Parnas, H., M. Flashner and M. E. Spira. 1989. Sequential model to describe the nicotinic synaptic current. Biophys. J, 55, 875-884.

85. Peper K., Dreyer F., Sandri C., Akert K. (1974) Structure and ultrastructure of the frog motor end-plate. Cell Tiss. Res. 149,437-455.

86. Peper K., McMachan U (1972) Distribution of acetylcholine receptors in the vinicity of nerve terminals on skeletal muscle of the frog. Proc.R.Soc. London Ser. 181,431-440.

87. Provan S., Miyamoto M. (1993) Unibased estimates of quantal release parameters and spatial variation in the probability of neurosecretion. Am. J. Physiology 264, CI 051-C1060

88. Pumplin D. (1983) Normal variations in presynaptic active zones of frog nueromuscular junction J. Neurocytology, 12, 317-323.

89. Robitaille R., Tramblay J.(1987) Non-uniform release at the frog neuromuscular junction: evidence of morphological and physiological plasticity Brain Research, 12, 95-116.

90. Ruzzier F., Scuka M.(1979) Effect of repetitive stimulation on the frog neuromuscular transmission. Pflugers Arch. 382: 127-132.

91. Salpeter M. (1987) The vertebrate neuromuscular junction. Neurology and Neurobiology. Ed. Salpeter. A. Liss. New York. 23:1-55.

92. Shakiryanova D.M., Zefirov A. L., Nikolsky E. E., Vyskocil F. (1994) The effect of acetylcholine and related drugs on currents at the frog motor nerve terminal. Eur. J. Pharmacol. 263: 107-114.128

93. Soucek B. (1971) Influence of latency fluctuations and the quantal process of transmitter release on the end-plate potential's amplitude distribution. Biophys. J. 11:127-139.

94. Stevens CF, Wesseling JF.(1998) Activity-dependent modulation of the rate at which synaptic vesicles become available to undergo exocytosis. Neuron 21:415-24.

95. Stevens C. F., Wang Y. (1995) Facilitation and depression at single central synapse. Neuron 14: 795-802.

96. Stevens C. F.(1993) Quantal release of neurotransmitter and long-term potentiation. Cell 10: 55-63.

97. Stiles J., Van Helden D., Bartol T. et al. (1996) Miniature endplate current rise time <100 jus from improved dual recordings can be modelled with passive acetylcholine diffusion from a synaptic vesicle. Proc. Natl. Acad.Sci.USA. 93: 5747-5752.

98. Tompson F.S., LavidisN. A., Robinson J., Bennet M. R. (1995) Probabilistic secretion of quanta at somatic motor-nerve terminals: the fusion-pore model, quantal detection and autoinhibition. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 349: 197-214.

99. Thska A., Lagerspetz Y. (1994) Thermal acclimation, neuromuscular synaptic delay and miniature end-plate current decay in the frog Rana temporaria. J.Exp. Biology. 187, 131142.

100. Van der Kloot W (1988a) Estimating the timing of quantal releases during end-plate currents at the frog neuromuscular junction. J Physiol (Lond) 402:595-603.

101. Van der Kloot W (1988b) The kinetics of quantal releases during end-plate currents at the frog neuromuscular junction. J Physiol (Lond) 402:605-626.

102. Van der Kloot W. (1991) The regulation of quantal size. Progr. in Neurobiol. 36: 93-130.

103. Van der Kloot W., Molgo J. (1994) Quantal acetylcholine release at the vertebrate neuromuscular junction. Physiological Rev. 74(4): 899-991.

104. Van der Kloot W., Naves L. A. (1996) Accounting for the shapes and size distributions of miniature endplate currents. Biophysical Jornal. 70: 2175-2184.

105. Vorobieva O.N., John T. Hackett, Mary Kate Worden, Maria Bykhovskaia.(1999) Evaluation of quantal neurosecretion from evoked and miniature postsynaptic responses by deconvolution method. Journal of Neuroscience Methods 92, 91-99

106. Weakly J. (1973) The action of cobalt ions on neuromuscular transmission in the frog. J.Physiology 234, 597-612.

107. Werle M, Herrera A., Grinnell A. (1984) Ultrastructural uiformity along branches of frog motor nerve terminals Soc. Neuroscience Abstr. 10. 919.

108. Wernig A. (1976) Localization of active sites in the neuromuscular junction of the frog. Brain Research 118, 63-72

109. Wood S., Slater C. (2001) Safety factor at the neuromuscular junction. Progr. In Neurobiol. 64, 393-429.