Анализ радиационно-индуцированной динамики транскриптома радиорезистентных и радиочувствительных опухолевых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Погодина Евгения Сергеевна

• Погодина Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Погодина Евгения Сергеевна

1.2.2 Некроз опухолевых клеток

1.2.3 Аутофагия опухолевых клеток

1.3 Генетическая нестабильность опухолевых клеток

1.4 Роль мутаций в формировании радиорезистентности злокачественных опухолей

1.5 Роль сигнальных путей в формировании радиорезистентности опухолевых клеток

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Объекты исследования

2.2 Ведение клеточных культур и условия проведения эксперимента

2.3 Методы молекулярного анализа

2.3.1 Оценка механизмов клеточной гибели

2.3.2 Выделение тотальной РНК

2.3.3 Электрофорез в агарозном геле

2.3.4 Обратная транскрипция

2.3.5 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.3.6 Подбор праймеров к исследуемым генам

2.3.7 Анализ уровня экспрессии генов с использованием матрицы ШШ33А

2.4 Биоинформационный анализ

2.4.1. Анализ интенсивности экспрессии генов

2.4.2 Поиск генов с заданным уровнем экспрессии

2.4.3 Построение сетей молекулярных (белок - белковых) взаимодействий генов

2.4.4 Поиск и расчет активации внутриклеточных сигнальных путей

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Сравнительный анализ радиорезистентности раковых клеточных линий К562, НСТ-116р (+/+), НСТ-116р (-/-) и Ме45

3.2 Поиск общих генов и сравнительный анализ экспрессии в радиорезистентной и радиочувствительных раковых клеточных линиях после облучения их в дозе 4 Гр

3.3 Изучение сетей молекулярных (белок-белковых) взаимодействий генов DAAM1, IFNAR2, PALLD и STK17A в радиорезистентной и радиочувствительных раковых клеточных линиях

3.4 Изучение внутриклеточных сигнальных путей, на которые оказывают влияние гены DAAM1, IFNAR2 и PALLD

3.5 Расчет активации внутриклеточных сигнальных путей в радиорезистентной и радиочувствительных клеточных линиях

Заключение

Выводы

Литература

Условные обозначения

АТФ - аденозинтрифосфат; ГН - генетическая нестабильность; Гр - Грэй;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ИИ - ионизирующее излучение;

ОТ - Обратная транскрипция;

ПГК - программированная гибель клетки;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

РНК - рибонуклеиновая кислота;

ТР53 - ген человека, кодирующий белок p53;

ACTN2 (actinin alpha 2) - альфа- актин 2;

DAAM1 (Dishevelled Associated Activator of Morphogenesis 1) - DVL ассоциированный активатор морфогенеза 1; DD (Death Domain) - белковый домен гибели клетки;

DISC (death-inducing signaling complex) - сигнальный комплекс, индуцирующий гибель клетки;

DVL2 (Dishevelled Segment Polarity Protein 2) - dishevelled, dsh гомолог 2; GNB2L1 (guanine nucleotide-binding protein subunit beta-2-like 1) - гуанидин нуклеотид связывающая субъединица бета-2;

HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1) - гипоксия-индуцируемый фактор-1; IFN (interferon signaling pathway) - интерфероновый сигнальный путь; IFNAR1 (interferon Alpha Receptor 1) - интерфероновый альфа-рецептор 1; IFNAR2 (Interferon Alpha Receptor 2) - интерфероновый альфа-рецептор 2; IRF9 (interferon regulatory factor 9) - регуляторный фактор интерферона 9; JAK1 (janus Kinase 1) - янус-киназа 1;

LPP (lipoma-preferred partner) - преимущественный партнер липомы; PALLD (Palladin) - палладин;

PTBP2 (polypyrimidine Tract Binding Protein 2) - белок, связывающий полипиримидиновый тракт 2;

STAT2 (signal transducer and activator of transcription 2) - преобразователь сигнала и активатор транскрипции 2;

STK17A (Serine/Threonine Kinase 17a) - серин/терозин киназа 17а; TNK2 (tyrosine kinase non receptor 2) - нерецепторная тирозин-киназа

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ радиационно-индуцированной динамики транскриптома радиорезистентных и радиочувствительных опухолевых клеток»

Актуальность работы

Нарушения в работе генома имеют непосредственное отношение к развитию самого тяжелого недуга человечества - онкологических заболеваний. Ежегодно в мире выявляют более 14 миллионов случаев заболеваний раком, и, по прогнозам, в следующие десятилетия их количество вырастет до 22 миллионов [178]. При выборе метода лечения злокачественных новообразований учитывают их вид, стадию заболевания и другие факторы. В настоящее время для лечения больных используют хирургический метод, химио- и радиотерапию. На практике было доказано, что из вышеперечисленных методов радиотерапия имеет менее тяжелые последствия лечения.

Радиотерапия предлагает использовать ионизирующее излучение, источник которого находится не в теле пациента [91], для разрушения опухолевых клеток или для сокращения их количества. Под действием ионизирующего излучения происходит разрушение генетического материала опухолевых клеток, что приводит к торможению их деления и роста. По сравнению со здоровыми клетками процесс пролиферации опухолевых клеток более активен, и поэтому такие клетки более восприимчивы к радиации. При ее воздействии молекулы воды в опухолевых клетках преобразуются в пероксид радикалы и оказывают разрушающий эффект на внутриклеточные структуры, преимущественно на ДНК. Гибели опухолевых клеток также способствуют мутации, которые образуются под действием ионизирующего излучения. Однако несмотря на успехи в клинической практике, метод радиотерапии сталкивается с проблемой ускоренной репродукции опухолевых клеток [83, 122] и радиорезистентностью злокачественных новообразований [61, 80, 174].

Известно, что радиорезистентность опухолевых клеток развивается на разном уровне воздействия на клетку и на каждом из них задействованы различные молекулы [74, 176], что может привести к блокированию некоторых внутриклеточных процессов, нарушению контроля клеточного цикла и апоптозу [155]. По этим причинам многие специалисты стали рассматривать процесс канцерогенеза в качестве хронического стресса, а радиорезистентность опухоли связывают со сверхэкспрессией стрессовых белков, которая представляет собой реакцию клетки на стрессовое воздействие. Данное предположение было подтверждено в исследованиях, которые проводили на опухолевых клетках Герена крыс. Воздействие ионизирующего излучения в дозе 8 Гр на опухолевые клетки усиливало экспрессию стрессовых белков [202]. В других исследованиях, например, R. D. Bunting [75] обнаружено, что искусственное увеличение содержания белка Pgp способно защитить злокачественную опухоль от ионизирующего облучения. Также установлено, что ионизирующее излучение вызывает гиперэкспрессию генов P-gp, MRP1 и LRP в опухолевых клетках различного гистогенеза [115, 155]. Поэтому одной из основных причин развития радиорезистентности опухолевых клеток является неправильная/измененная экспрессия отдельных генов.

Известно, что на влияние ионизирующего излучения радиорезистентные опухолевые клетки реагируют не напрямую. Между внешним раздражителем и особой реакцией опухолевой клетки находится особый каскад сигнальных молекул. Он представляет собой биохимический путь, который усиливает или ослабляет внутриклеточный сигнал и преобразует его в форму, позволяющую реализоваться ответным реакциям. Поэтому еще одним условием для развития радиорезистентных опухолевых клеток, кроме активности отдельных генов является, изменение свойств и внутриклеточной концентрации белков. В данном случае имеется ввиду их биохимическое взаимодействие и взаимосвязи, которые осуществляют передачу сигналов в клетке. Такая совокупность белков формирует

7

внутриклеточные сигнальные пути. Среди них есть такие, которые в клетках большого количества радиорезистентных опухолей имеют дефекты и отклонения от нормы. Поэтому для понимания процесса приобретения опухолевыми клетками устойчивости к ионизирующему излучению необходимо учитывать не только экспрессию отдельных генов, но и активацию внутриклеточных сигнальных путей, компонентами которых эти гены являются.

Исследование генов, ответственных за формирование радиорезистентных опухолевых клеток, и анализ активации внутриклеточных сигнальных путей имеет фундаментальное значение с позиции выявления конкретных генов и практическое значение, которое заключается в усилении ответа радиорезистентных опухолевых клеток на облучение ионизирующим излучением.

Цель исследования

В связи с этим целью настоящего исследования является изучение радиационно-индуцированной динамики транскриптома радиорезистентной и радиочувствительных раковых клеточных линий после облучения на основе функционального анализа генов и активации внутриклеточных сигнальных путей.

Задачи исследования

1) На основе модели культивируемых опухолевых клеток после однократного радиационного облучения выявить в радиорезистентной клеточной линии (К562) гены с постоянно увеличивающимся уровнем экспрессии, а в радиочувствительных клеточных линиях (НСТ-116р53 (+/+), НСТ-116р53 (-/-) и Ме45) выявить гены с уровнем экспрессии, который снижался после 1, 12 или 24 часов эксперимента.

2) Выявить общие гены, которые можно рекомендовать для дальнейшего исследования в качестве генов терапевтического воздействия для радиорезистентной (К562) и радиочувствительных (НСТ-116р53 (+/+), НСТ-116р53 (-/-) и Ме45) клеточных линий.

3) Изучить сети белковых взаимодействий генов - мишеней (ОЛЛМ1, ШИЛЮ, РЛИП и БТК17Л) в радиорезистентной (К562) и радиочувствительных (НСТ-116р53 (+/+), НСТ-116р53 (-/-), Ме45) клеточных линиях.

4) Изучить внутриклеточные сигнальные пути, на которые оказывают влияние гены - мишени (БЛЛМ1,1ЕИЛЯ2, РЛЬЬО и БТК17Л) и рассчитать их активацию для радиорезистентной (К562) и радиочувствительных (НСТ-116р53 (+/+), НСТ-116р53 (-/-), Ме45) клеточных линий.

Научная новизна исследования

В рамках диссертационной работы впервые проанализирована динамика экспрессии генов в радиорезистентной (К562) и радиочувствительных (НСТ-116р53 (+/+), НСТ-116р53 (-/-), Ме45) клеточных линиях после однократного радиационного облучения. На основании биоинформационного анализа выявлены потенциальные гены ОЛЛМ1, ШЫЛЯ2, РЛЬЬО и 8ТК17Л, которые связаны с феноменом радиорезистентности опухолевых клеток. Также впервые получены данные

об особенностях активации внутриклеточных сигнальных путей Wnt signaling pathway, Interferon signaling pathway и p53 signaling pathway в радиорезистентных и радиочувствительных клеточных линиях, которые являются значимыми в процессе формирования радиорезистентности опухолевых клеток.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Одной из основных причин развития устойчивости опухолевых клеток к ионизирующему излучению является сверхэкспрессия генов DAAM1, IFNAR2, PALLD, STK17A.

2. Участники сетей молекулярных взаимодействий под воздействием сверхэкспресии генов - мишеней (DAAM1, IFNAR2, PALLD, STK17A) изменяют свою функциональную активность.

3. Значение активации внутриклеточного сигнального пути - Interferon signaling pathway в радиорезистетной (К562) клеточной линии выше, чем в радиочувствительных (HCT-116p53 (+/+), HCT-116p53 (-/-), Me45) клеточных линиях.

4. Значение активации внутриклеточных сигнальных путей - Wnt signaling pathway и p53 signaling pathway в радиорезистетной (К562) клеточной линии ниже, чем в радиочувствительных (HCT-116p53 (+/+), HCT-116p53 (-/-), Me45) клеточных линиях.

Научно-практическая ценность работы

В рамках исследовательской работы создан подход преодоления радиорезистентности злокачественных клеток, который базируется на выявлении генов-мишеней, блокирование которых позволяет значительно усилить ответ на облучение ионизирующим излучением. Найдены гены,

10

которые отвечают сверхэкспрессией на радиационное облучение в дозе 4 Гр на протяжении всего времени эксперимента. Такого рода подход может быть перспективным для обнаружения ранее неизвестных генов-мишеней. С помощью метода Oncofinder исследованы и получены данные активации внутриклеточных сигнальных путей, в которых задействованы гены-мишени. Такой полнотранскриптомный анализ позволит усилить радиационный ответ злокачественных опухолей, устойчивых к воздействию облучения ионизирующим излучением.

Личное участие автора

Автором проанализирована отечественная и зарубежная литература по теме диссертации. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора: на этапах постановки цели и задач, разработки методов их выполнения, проведении исследований, обработки, анализа и обобщения полученных результатов, написания и оформления рукописи. Результаты исследования опубликованы в научных журналах.

Апробация работы

Материалы, представленные в работе, докладывались на Всероссийской конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье населения» (Ульяновск, 2012) и VI Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 25- летию образования медицинского факультета Ульяновского государственного университета (Ульяновск, 2016).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе

8 работ в журналах из списка ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературных источников.

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, включает

9 таблиц, 33 рисунка. Библиография включает 202 литературных источников, из них 144 иностранных.

Глава 1

Обзор литературы

1.1 Основные виды терапии онкологических заболеваний

Злокачественные опухоли прочно занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих ведущих странах мира [161], поэтому исследования в области онкологии относят к числу наиболее актуальных и важных проблем. На современном этапе развития медицины приоритетной задачей практической онкологии является повышение эффективности лечения злокачественных новообразований путем поиска и разработки принципиально новых методических подходов, а также усовершенствования традиционных способов терапии неоплазий [23]. В настоящее время интенсивно развиваются исследования в области отдельных направлений терапии злокачественных новообразований [8, 13, 27, 51, 165]. Все онкологические заболевания лечат в специальных медицинских учреждениях. Каждый онкологический центр специализируется на различных видах опухолей. Выбор методов лечения больных со злокачественными опухолями базируется на результатах уточняющей диагностики, установлении общих и местных биологических особенностей заболевания и соматического состояния. В зависимости от методов воздействия на злокачественную опухоль лечение может быть хирургическим, лучевым и лекарственным (химиотерапевтическим) [52].

Наиболее древним видом борьбы со злокачественными новообразованиями является хирургическое лечение. Благодаря современным визуализирующим методам диагностики часто удается

вылечить человека от рака, прибегнув лишь к хирургическому лечению. Например, широкое внедрение в практику новых и совершенствование прежних конструкций сшивающих аппаратов расширило возможности выполнения органосберегающих операций на прямой кишке, обеспечив повышение качества жизни пациентов, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения [22, 56, 107]. В таких случаях после операции необходим тщательный уход и периодический лабораторный и/или радиологический контроль состояния больного. Операция злокачественных опухолей включает в себя полное удаление опухоли и небольшой части окружающих здоровых тканей, которая удаляется с целью снижения вероятности рецидива болезни (повторный рост опухоли в месте первичного очага).

Несмотря на успехи хирургии новообразований иногда невозможно полностью извлечь все части злокачественной опухоли, нередко это связано со значительной распространённостью опухолевого процесса у пациентов на Ш-1У стадии заболевания [3, 11, 26, 103, 128, 136]. В таких случаях удаляется большая ее часть, что приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и большему числу колостомированных больных. Главным критерием эффективности хирургического лечения пациентов со злокачественными опухолями является продолжительность жизни, которая должна составлять 5 лет. Но, несмотря на усовершенствование хирургического метода, данный срок переживает только 20-30% оперированных пациентов. В связи с этим хирургический метод применяется не только как единственный способ лечения опухолей, но и как часть комплексного лечения в сочетании с лучевой и химиотерапией, которые дополняют оперативное вмешательство [2, 4, 16, 32 - 34, 39, 40, 44, 45, 49, 57, 62, 63, 66, 77, 101, 114].

Химиотерапия злокачественных опухолей является самостоятельным и перспективным направлением онкологии, которое предполагает лечение цитотоксическими средствами, направленными на нарушение процесса

пролиферации опухолевых клеток. Роль такого медикаментозного метода с каждым годом возрастает. Это объясняется значительными достижениями в области изыскания новых цитостатиков, уточнения спектра эффективных противоопухолевых препаратов 1-й и 2-й линии терапии для каждой нозологической формы, открытием понятий чувствительности и резистентности опухоли к лекарственной терапии [24, 25, 28, 29]. Значительные успехи в терапии новообразований достигнуты при использовании существующих цитостатических агентов, вплоть до достижения полного излечения таких опухолевых заболеваний, как лимфома Беркитта, семинома, несеминомные опухоли яичка и хориокарцинома [5], острый лимфобластный лейкоз у детей [20]. В связи с этим лекарственная терапия на данном этапе является четко очерченным терапевтическим направлением, которое стало неотъемлемой составной частью лечения более 2/3 больных со злокачественными опухолями [12, 21].

Основным преимуществом данного вида лечения является введение препаратов непосредственно в кровяное русло. Так при хирургическом вмешательстве от первичной опухоли могут отделяться несколько пораженных клеток и по кровотоку попадать в любую другую часть организма, где впоследствии образуется вторичная опухоль или метастаз. Поскольку лекарственные препараты перемещаются по кровотоку, они могут циркулировать по всему организму, разрушая эти клетки и вторичные опухоли.

Современная онкология, обладая целым арсеналом химиотерапевтических агентов, направлена на эрадикацию опухолевой ткани или - если эта оптимальная цель недостижима - на максимальное уменьшение опухолевой массы, достижение значительной ремиссии и увеличения выживаемости больных [6, 19]. Такой эффект достигается благодаря тому, что большинство противоопухолевых препаратов нацелены на повреждение злокачественных клеток в момент их деления. Вследствие того, что у таких клеток нарушена нормальная регуляция деления и оно

протекает гораздо быстрее, чем у здоровых клеток, воздействие на них химических агентов будет гораздо эффективнее. Поскольку большее влияние лекарство оказывает на быстро делящиеся клетки.

Также известно, что в большинстве случаев химиотерапевтические средства обладают дозозависимым эффектом: более высокие дозировки используемых препаратов влекут за собой повышение вероятности адекватного ответа на терапию, и как следствие, увеличение частоты наступления ремиссии [138]. Опять же такие высокие дозы применяемых цитостатиков способны вызвать различные побочные токсические эффекты [42, 46, 58]. Поэтому для улучшения результатов лечения злокачественных опухолей химиотерапия может применяться не только, как основной метод лечения, но и в сочетании с другими видами лечения, например, с радиотерапией.

По рекомендациям ВОЗ практически 80% онкологическим больным в комплексе с хирургическим методом или химиотерапией назначают радиотерапию. Радиотерапия (или лучевая терапия) представляет собой метод лечения больных с использованием ионизирующего излучения [48], который используется для полного разрушения злокачественных клеток и полного выздоровления или для уменьшения опухоли и облегчения состояния больного. Также одной из основных задач радиотерапии является не только уничтожение как можно большего количества злокачественных клеток с помощью прямого и косвенного воздействия ионизирующего излучения, в том числе путем ухудшения трофических процессов в опухоли, но и нанесение минимального вреда окружающим опухоль здоровым тканям.

Как правило, во время сеансов радиотерапии облучению подвергаются только ограниченные участки тела больного (ткани или органы мишени), соответствующие месторасположению опухоли. Сам источник ионизирующего излучения располагается вне тела больного. При контактной лучевой терапии в качестве такого источника используется капсула с радиоактивным изотопом, которая помещается непосредственно в ткань

опухоли или рядом с ней [73]. Таким образом это способствует подведению к злокачественной опухоли энергии, которая оказывает разрушительный эффект на биологические структуры. В первую очередь под действием радиационного излучения происходит разрушение генетического материала опухолевых клеток, образование микроядер, образование хромосомных и хроматидных аббераций и замедление их клеточного деления.

Чаще всего реакция клеток на ИИ проявляется в задержке клеточного деления. Время задержки непосредственно зависит от стадии клеточного цикла опухолевых клеток. Самое короткое время задержки клеточного деления при воздействии на них ИИ зафиксировано на стадии митоза. Более длительная задержка зафиксирована на стадии синтеза ДНК или постсинтетической стадии [48]. Отсутствие способности опухолевых клеток к делению радиобиологи называют клеточной гибелью или репродуктивной гибелью. Ее основной причиной считается повреждение ДНК клетки [48]. Лучевые повреждения молекул ДНК проявляются в виде хромосомных перестроек, которые отражают кластогенный эффект ИИ. Кроме того, структурные повреждения хромосом, в частности асимметричные обмены, являются причиной нарушения процессов цитотомии, которые в дальнейшем приводят к необратимой гибели клетки [163].

В основе лучевого воздействия на опухоль лежит различие в радиочувствительности между клетками опухоли и клетками окружающих здоровых тканей [17]. Облучение поражает опухолевые и здоровые клетки организма, но большинство нормальных клеток способны позже восстанавливаться и нормально функционировать. Это связанно с тем, что в отличие от клеток здоровых тканей опухолевые клетки наиболее чувствительны к ионизирующему излучению, т.к. будучи более активными, они получают большое количество повреждений. Степень восприимчивости клеток опухоли к ИИ называют радиочувствительностью. К радиочувствительным опухолям относят лимфомы, семиномы, плазмоцитомы, опухоли головы и шеи. Промежуточной

радиочувствительностью обладают опухоли молочной железы, немелкоклеточный рак легкого. К резистентным опухолям относят нейрогенные опухоли, остеосаркомы, фибросаркомы и рак почек.

В ходе проводимых радиобиологами экспериментов было доказано, что большей радиочувствительностью обладает ядро опухолевых клеток [48]. Под действием излучения молекулы воды превращаются в пероксид -радикалы, которые оказывают повреждающее действие на все клеточные структуры, особенно на ДНК. В итоге, облучение опухолевых клеток сопровождается повреждением их генетического аппарата и образованием множества мутаций, что приводит к их гибели [48].

1.2 Механизмы гибели опухолевых клеток под влиянием

радиотерапии

Гибель опухолевых клеток, которые были подвергнуты воздействию радиотерапии, сопровождается разрывом обеих цепей ДНК, что считается критическим повреждением. Их гибель наступает в течение ближайших часов или только после очередного митоза (митотическая гибель). В обоих случаях в опухолевых клетках запускается процесс программированной клеточной гибели (ПГК). Программированная клеточная гибель представляет собой активную форму клеточной смерти, которая является результатом реализации ее генетической программы или ответом на внешние сигналы и требуюет затрат энергии и синтеза макромолекул de novo [43]. В последние годы в состав ПГК включены следующие типы клеточной гибели: программированный некроз, аутофагическая гибель и апоптоз [97, 157].

1.2.1 Апоптоз опухолевых клеток

Процесс апоптоза представляет собой один из типов программируемой клеточной гибели, который предназначен для элиминации поврежденных клеток или клеток, «ненужных» по программе морфогенеза индивидуального развития организма [55]. Термин «апоптоз» был предложен в 1971 году John Foxton Ross Kerr, но морфологические черты апоптоза были описаны еще в 1885 году Walther Flemming [183]. Процесс апоптоза может быть вызван внешними или внутренними сигналами. К наиболее важным из них относят повреждение молекулы ДНК [87, 168, 173].

В запуске апоптоза участвуют различные органеллы [156, 188, 198], но прежде всего, это плазматическая мембрана и митохондрии [72]. Индукция апоптоза и активация проапоптотических белков ведет к активации каспаз (цистеиновых протеаз) [189, 198]. Различают инициаторные (CASP8, CASP2, CASP10, CASP9) и эффекторные каспазы (CASP3, CASP7, CASP6), которые функционируют как протеолитические каскады. Итогом работы эффекторных каспаз является разрушение множества белков, которые могут участвовать в поддержании гомеостаза и в репарации компонентов клетки, белков-регуляторов клеточного цикла, структурных белков и т.д. [43]. Под действием эффекторных каспаз и активированных ими других ферментов (эндонуклеаз, гельзолина и т.д.) происходит сжатие клетки с утерей межклеточных контактов, фрагментация ДНК, конденсация хроматина, разрушение цитоскелета и распад клетки на мелкие апоптотические тельца [7]. В таких тельцах могут содержаться фрагменты ядер, элементы митохондрий, аппарата Гольджи и т.д. Помимо каспазного механизма апоптотической гибели в последние годы различают некаспазный механизм гибели [194], при котором происходит выход из митохондрий и миграция в ядро флавопротеина AIF и эндонуклеазы G, вызывающих распад ядерной ДНК на крупные фрагменты [43]. Апоптотические клетки и тельца экспонируют на поверхности сигнальные и адгезивные молекулы, которые узнаются соседними клетками или макрофагами [152]. Апоптоз заканчивается «аккуратным» фагоцитозом макрофагами или окружающими

паренхиматозными и стромальными клетками, образовавшихся апоптозных телец без последствий для окружающей ткани в виде альтерации, воспаления и иммуного ответа [93, 158]. Таким образом, к характерным признакам апоптоза принято относить: дегидратационное сжатие клеток, утрату межклеточных контактов, блеббинг, разрушение цитоскелета, конденсацию хроматина, фрагментацию ядер и дегидратацию ДНК [70, 110].

Существуют механизмы, опосредуемые рецепторами или независимой от рецепторов инициации апоптоза. К ним относятся рецепторы смерти и инертное состояние или «рецепторы зависимости». Первые представляют собой трансмембранные белки I типа. Для таких белков характерно наличие домена смерти (death domain, DD), размером около 80 аминокислотных остатков. Данный участок располагается в цитоплазматической части молекулы [50]. Их функция направлена на распознавание внеклеточного «лиганда смерти», а также запуска в клетке эффекторных механизмов апоптоза. Рецепторы смерти представлены рецептором фактора некроза опухоли TRAILR-1 (DR4 или APO-2), TRAILR-2 (DR5, KILLER или TRICK2), Fas (DR2, APO-1 или CD95), DR3 (APO-3, LARD или TRAMP), DR6 и рецептором фактора некроза опухоли (TNFR1). Цитокин TRAIL является трансмембранным белком II типа, относится к семейству TNF и участвует в формировании биологически активных гомотримеров. На данный момент известно о пяти рецепторах TRAIL, DR4 и DR5, которые принимают участие в индукции апоптоза, и TRAILR-3 (DcR1), TRAILR-4 (DcR2), которые способны нейтрализовать цитотоксическое действие TRAIL на опухолевые клетки. TRAIL, присоединяясь к одному из рецепторов DR4 или DR5, образует в клетке специальный белковый комплекс DISC (death-inducing signaling complex). Этот комплекс способен инициировать развитие апоптоза [193]. К активированному рецептору DR4 или DR5 присоединяется FADD, который является адапторным белком, несущим в своем составе эффекторный домен смерти. Он обеспечивает связь белка FADD с неактивными проформами Casp8 или Casp10. Будучи в составе белкового

20

комплекса DISC, procaspase - 8 или procaspase - 10 олигомеризуется, а затем активируется. После этого Casp8 или Casp10 активирует эффекторную Casp3. Эта каспаза в состоянии расщепить множество субстратов, которые отвечают за поддержание жизнеспособности клетки.

К «рецепторам зависимости» относятся такие рецепторы, как: DCC, RET, EphA4, patched, ALK, TrkA, TrkC, UNC5H1-4 и др. Они являются субстратами каспаз, имеют разную структуру и одинаково способны вызывать процесс апоптоза. Однако данный процесс блокируется если «рецепторы зависимости» взаимодействуют с лигандами. Установлено, что при незначительном содержание лиганд для «рецепторов зависимости» характерна проапоптотическая активность. Таким образом, они являются негативным регулятором роста злокачественной опухоли. Например, лиганд рецептора зависимости TrkC в значительном количестве продуцируются клетками нейробластомы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Погодина Евгения Сергеевна, 2018 год

Литература

1. Абраменко, И. В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии. / И. В. Абраменко, А. А Фильченков // Вопросы онкологии. -2003. - № 1. - С. 21-30.

2. Александров, В. Б. Рак прямой кишки / В. Б. Александров - М: Вузовская книга, 2001. - 207 с.

3. Барсегян, В. С. Прогностическое значение локализации рака легкого /

B. С. Барсегян. - Матер. I съезда онкологов стран СНГ, М., 1996. - З70-371 с.

4. Барсуков, Ю. А. Лечение резектабельного рака прямой кишки. Ситуация в России. Европейская школа по онкологии // Семинар на Красной площади, «Колоректальный рак». М., 2007. С. 2-18.

5. Богданова, Н. В. Лекарственное лечение онкологических больных в амбулаторных условиях / Н. В. Богданова - М.: Пособие для врачей, 2001. - 315 с.

6. Борисов, В. И. Современные возможности лекарственной терапии злокачественных новообразований // Открытие новой галактики: Тез. докл. симп. по Этиолу. - Хугарда, 1999. - С. 21-23.

7. Варга, О. Ю. Апоптоз: понятие, механизмы реализации, значение / О. Ю. Варга, В. А. Рябков // Экология человека. - 2006. - №7. - С. 2832.

8. Гаджиева, С. Ш. Цитодифференцирующие агенты в онкологии /

C.Ш. Гаджиева, Е.Р. Полосухина // Вопросы онкологии. 2006. - № 3. -С. 267-274.

9. Гладилина, И. А. Радиосенсибилизация в лучевой терапии злокачественных новообразований / И. А. Гладилина // Эффективная

фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология. - 2011. - №1. -С. 46-53.

10.Гребнева, Е. А. Молекулярные механизмы образования мутаций замены оснований при пострепликативной БОБ-репарации двухцепочечной ДНК, содержащей тиминовые димеры / Е. А. Гребнева // Биополимеры и клетка. - 2001. - № 6. - С. 487-500.

11. Давыдов, М. И. Рак легкого / М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий. - М.: Радикс, 1994. - 299 с.

12.Дарьялова, С. Л. Диагностика и лечение злокачественных опухолей / С. Л. Дарьялова. - М.: Медицина, 1993. - 256 с.

13. Жуков, Н. В. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории / Н. В. Жуков, С. А. Тюляндин // Биохимия. -2008. - № 5. - С. 751-768.

14. Жукова, Т. В. Клинико-морфологические особенности течения нейроэпителиальных опухолей в спинном мозге / Т. В. Жукова // Медицинские новости. - 2013. - №7. - С. 226.

15. Корчагина К. В. Морфологическое изучение влияния вируса болезни Ньюкасла штамма МОУ/а^еуа/ёисШ на ультраструктурную организацию нормальных и опухолевых клеток человека в культуре / К. В. Корчагина, Н. В. Губанова, Д. А. Максимова и др. // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. - № 10(2). - С. 84-93.

16. Крылов, Н. Н. Колоректальный рак: актуальные проблемы / Н. Н. Крылов, О. В. Анисимова // Хирургия. - 2005. - №1. - С. 36-39.

17. Лобанов, Л. Н. Дистанционная лучевая терапия рака молочной железы/ Л. Н. Лобанов // Вестник Оренбургского государственного университета. 2005. - № 12. - С. 123-127.

18.Манских, В. Н. Пути гибели клетки и их биологическая роль / В. Н. Манских // Цитология. - 2007. - №11. - С. 909-915.

19.Матвеев, А. Б. Современные методы в химиотерапии опухолей и проблемы улучшения перспективных результатов лечения пациентов со злокачественными новообразованиями / А. Б. Матвеев, О. Е. Красовский // Вопр. практ. онкологии. - 1996. - С. 95-102.

20.Моисеенко, В. М. Почему не улучшаются показатели общей: выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями? / В. М. Моисеенко // Вопросы онкологии. - 2004. - №2. -С. 149-155.

21.Моисеенко, В. М. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы / В. М. Моисеенко. - С.-Петербург, 1997. - 254с.

22.Олейник, В. В. Комбинированные хирургические вмешательства при распространенных злокачественных опухолях органов малого таза/ В. В. Олейник. // Вопросы онкологии. - 2007. - №2. - С. -82-85.

23.Патутина, О. А. Новейшие подходы к лечению онкологических заболеваний: противоопухолевые препараты на основе ген-направленных нуклеиновых кислот / О. А. Патутина, Н. Л. Миронова, В. В. Власов, М. А. Зенкова // Acta Naturae. - 2009. - № 2. - С. 47-66.

24.Переводчикова, Н. И. Противоопухолевая химиотерапия / Н. И. Переводчикова. - М.: Медицина, - 1996. - 235 с.

25.Переводчикова, Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н. И. Переводчикова. - М.: Медицина, - 2000. - 393 с.

26.Перельман, М. И. Фтизиатрия / М. И. Перельман, В. А. Корякин, И. В. Богадельникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 504 с.

27.Поддубная, И. В. Достижения современной химиотерапии / И. В. Поддубная // Современная онкология. - 2003. - №2. - С. 49.

28.Подцубная, И. В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей / И.В. Подцубная // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6, № 10. - С. 621-627.

29.Подцубная, И. В. Первичные MALT - лимфомы желудка: некоторые проблемы диагностики и тактики лечения / И. В. Подцубная,

Н. А. Пробатова, А. М. Ковригина и др. // Вестник Московского онкологического общества. - 1999. - № 1. - С. 5-7.

30.Пожарисский, К. М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К. М. Пожарисский, Е. Е. Леенман // Архивпатологии. - 2002. - №5. -С. 3-11.

31. Пожарисский, К. М. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: БЯ, РЯ, ИБЯ-2, К1-67 и их прогностическое значение / К. М. Пожарисский, Е. А. Самсонова, В. П. Тен // Архивпатологии. - 2005. - №2. - С. 13-17.

32. Покровский, Г. А. Современный подход к лечению рака прямой кишки / Г. А. Покровский, Т. С. Одарюк, П. В. Царьков и др. // Хирургия. -1998. - № 9. - С. 54-61.

33.Привалов, А. В. Комбинированное лечение рака прямой кишки / А. В. Привалов, А. В. Важенин // Сибирский онкологический журнал. -2003. - № 2. - С. 58-61.

34.Пророков, В. В. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки / В. В. Пророков, А. Г. Малихов, В. И. Кныш // Практическая онкология. - 2002. - № 2. - С. 77-81.

35. Проскуряков, С. Я. Некроз - активная управляемая форма программируемой клеточной гибели / С. Я. Проскуряков, В. Л. Габай, А. Г. Коноплянников // Биохимия. - 2002. - № 4. - С. 467-491.

36.Пэнси, Г. Суперсемейство рецепторов стероидных гормонов: молекулярные механизмы действия / Г. Пэнси // Молекулярная эндокринология. - 2003. - С. 191-208.

37.Райхлин, Н.Т., Регуляция и проявление апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н. Т Райхлин, А. Н. Райхлин // Вопр онкол. -2002. - № 48. - С. 159-171.

38.Ребриков, Д. В. ПЦР в реальном времени / Д. В. Ребриков, Г. А. Саматов, Д. Ю. Трофимов. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 215 с.

39.Ривкин, В. Л. Руководство по колопроктологии / В. Л. Ривкин, С. Н. Файн, А. С. Бронштейн. - М.: Медпрактика, 2004. - 325-377 с.

40.Рыбаков, Е. Г. Рак анального канала — современное состояние проблемы / Е. Г. Рыбаков // Колопроктология. - 2007. - № 21. -С. 29 - 38.

41.Семиглазов, В. Ф. Таргетная терапия рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, Г. А. Дашян, В. В. Семиглазов и др. // Фарматека. -2011. - № 7. - С. 14-20.

42.Сивашинский, М. С. Некоторые пути повышения эффективности химиотерапии больных с диссеминированными солидными опухолями / М. С. Сивашинский // Вопросы онкологии. - 2004. - № 2. - С. 237-242.

43.Скибо, Ю. В. Методы исследования программируемой клеточной гибели: Учебно-методическое пособие для магистров по курсу «Теория апоптоза» / Ю. В. Скибо, З. И. Абрамова. - Казань: ФГАОУ ВПО КФУ, 2011. - 61 с.

44.Соловьев, И. А. Дифференциальный подход к комбинированному лечению рака прямой кишки. автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.17 / Соловьев Иван Анатольевич. Санкт-Петербург, 2009. - 50 с.

45.Сорокин, Б.В. Современное состояние проблемы колоректального рака / Б. В. Сорокин, А. А. Литвиненко // Здоровье Укранины. - 2008. -№ 2/1. - С.33-34.

46.Тершанович, М. Л. Кардиоксан: профилактика кардиотоксичности антрациклинов / М. Л Гершанович // Вопросы онкологии. - 2004. - №4. - С. 482-488.

47. Тихомирова, А. В. Фармакоэкономический анализ прямых медицинских затрат при лечении метастатического колоректального рака режимами XELO X или FOL FOX4 в сочетании с бевацизумабом

97

или без него в качестве терапии первой линии / А. В. Тихомирова, Р. И. Ягудина // Фармакоэкономика. - 2010. - № 2. - С. 22-27.

48.Труфанов, Г. Е. Лучевая терапия / Г. Е. Труфанов, М. А. Асатурян, Г. М. Жаринов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 195 с.

49.Федоров, В. Д. Рак прямой кишки / В. Д. Федоров. - М.: Медицина, 1987. - 320 с.

50.Фильченков, А. А. Реактиваторы апоптоза как препараты противоопухолевой терапии / А. А. Фильченков / Биомедицинская химия. - 2013. - Т. 59. - №. 2. - С. 119-143.

51.Хмелевский, Е. В. Альтернативные (не цитотоксические) стратегии противоопухолевой терапии / Е. В. Хмелевский, В. П. Харченко // Вопросы онкологии. - 2006. - №2. - С. 215-222.

52.Черенков, В. Г. Клиническая онкология - Учебное пособие /

В. Г. Черенков. - М.: Медицинская книга, 2010. - 434 с. 53.Чехун, В. Ф. Гетерогенность опухоли — динамичное состояние / В. Ф. Чехун, С. Д.Шербан, З. Д. Савцова // Онкология. — 2012. — № 1. — С. 4-12.

54.Чехун, В. Ф. К вопросу радиорезистентности опухолевых клеток /

B. Ф. Чехун, В. А. Зинченко, Г. И. Кулик, Г. И. Соляник // III съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда. - Минск, 2004. -

C. 353.

55. Широкова, А. В. Апоптоз, Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки / А. В. Широкова // Цитология. - 2007. - №5. -C. 385-394.

56.Яицкий, Н. А. Современные проблемы лечения рака прямой кишки. Часть 1 / Н. А. Яицкий, И. А. Нечай // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2002. - № 1. - С. 115-119.

57.Яицкий, Н.А. Опухоли толстой кишки / Н. А. Яицкий, В. М. Седов, С. В. Васильев. - М.: Медпресс-информ, 2004. - С. 153-201.

58.Янкелевич, М. Я. Использование субтрансплантационных доз периферических стволовых клеток - новый подход к преодолению гематологической токсичности многократных интенсивных курсов химиотерапии у детей / И. С. Долгополов, Л. Ю.Андреева, Р. С. Равшанова, Д. Г. Ижогин, Д. М. Мхеидзе, Е. В Огородникова, Г. Л Менткевич // Вестник Российской Академии медицинских наук. -2000. - № 6. - С. 21-24.

59.Aebersold, D. M. Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha: a novel predictive and prognostic parameter in the radiotherapy of oropharyngeal cancer / D. M. Aebersold, P. Burri, K. T. Beer, J. Laissue, V. Djonov, R. H. Greiner, G. L. Semenza // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61(7). -P. 2911-2916.

60.Agoff, S. N. Androgen receptor expression in estrogen receptor - negative breast cancer. Immunohistochemical, clinical, and prognostic associations // S. N. Agoff, Р. Е. Swanson, Н. Linden et al. // AmJ. Clin.Pathol. - 2003. -Vol. 120(5). - P. 725-731.

61.Ahmed, K. M. ATM-NF-kappa B connection as a target for tumor radiosensitization / K. M. Ahmed, J. J. Li // Curr Cancer Drug Targets. -2007. - Vol. 7. - P. 335-342.

62.Amshel, A. G. T4 rectal cancer. Analysis of patient outcome after surgical excision / A. G. Amshel, S. Avital, A. Miller, L. Sands // J American Surgeon. - 2005. - Vol. 71(11). - P. 901-903.

63.Balch, G. C. Modern management of rectal cancer. A 2006 update/ G. C. Balch, A. De Meo, J. G. Guillem // World J Gastroenterol. - 2006. -Vol. 12(20). - P. 3186-3195.

64.Banerjee S.S. Morphological and immunophenotypic variations in malignant melanoma / S.S. Banerjee, M. Harris // Histopathology. - 2000. - Vol. 36(5). - P. 387-402.

65. Bär P. R. Apoptosis - the cell's silent exit / P. R. Bär // Life Sci. - 1996. -Vol. 59(5-6). - P. 369-78.

66.Barbara Del Frari, Surgical treatment of rectal cancer. State of the art and future perspectives / Barbara Del Frari, J. Tschmelitsch // Journal European Surgery. - 2002. - Vol. 34(1). - P 14-17.

67.Besson, A. The anchoring protein RACK1 links protein kinase Cepsilon to integrin beta chains. Requirements for adhesion and motility / A. Besson, T. L. Wilson, V. W. Yong // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277(24). -P. 22073-22084.

68.Bingle, L. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies / L. Bingle, N. J. Brown, C. E. Lewis // J. Pathol. - 2002. - Vol. 196. - P. 254-265.

69.Bischof, M. Radiosensitization by pemetrexed of human colon carcinoma cells in different cell cycle phases / M. Bischof, P. Huber, C. Stoffregen, M. Wannenmacher, K. J. Weber // IntJRadiatOncolBiolPhys. - 2003. Vol. -57(1). P. 289-292.

70.Bortner, C. D., Apoptotic volume-decreaseand the incredible shrinking cell / C. D. Bortner, J. A. Cidlowski // Cell Death Differ. - 2002. - Vol. 9. -P. 1307—1310.

71.Bouchard, V. J. PARP-1, adeterminant of cell survival in response to DNA damage / V. J. Bouchard, M. Rouleau, G. G. Poirier // Exp. Hematol. -2003.- Vol. 31. - P. 446—454.

72.Bras, M. Programmed cell death via mitochondria: different modes of Dying / M. Bras, B. Queenan, S. A. Susin // Biochemistry (Mosc. J.). - 2005. -Vol. 70 (2). - P. 231-239.

73.Braunwald, E. Harrison s principles of internal medicine / E. Braunwald, S. Fauci Anthony, L. Kasper Dennis, L. Hauser Stephen, L. Longo Dan, J. Larry Jameson. - McGraw-Hill Professional; 15 editions, 2001. - 2629 p.

74.Bruno, A. P. Lack of ceramide generation in TF-1 human myeloid leucemic cells resistant to ionizing radiation / A. P Bruno, G. Laurent, D. Averbeck, C. Demur, J. Bonnet, A. Bettaieb, T. Levade, J. P. Jaffrezou // Cell Death & Differentiation. - 1998. - Vol.5. - P. 172-182.

75.Bunting, K. D. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators of stem cells / K. D. Bunting // Stem Cells. - 2002. - Vol. 20(1). -P. 11-20.

76.Buzdin, A. A. Oncofinder, a new method for the analysis of intracellular signaling pathway activation using transcriptomic data / A. A. Buzdin,

A. A. Zhavoronkov, M. B. Korzinkin et al. // Frontiers in genetics. - 2014. -Vol. 5. - P. 1-4.

77.Cagir, B. Rectal cancer / B. Cagir // Medical Oncology J. - 2009.

78.Cell Signaling Biology [Электронный ресурс]. Biochemical jornal - режим доступа: http://www.biochemj.org/

79.Cesaretti, J. A. ATM sequence variants are predictive of adverse radiotherapy response among patients treated for prostate cancer / J. A. Cesaretti, R. G. Stock, S. Lehrer, D. A. Atencio, J. L. Bernstein, N. N. Stone, S. Wallenstein, S. Green, K. Loeb, M. Kollmeier, M. Smith,

B. S. Rosenstein // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - Vol 61(1). -P. 196-202.

80.Chakradeo, S. Yet another function of p53-the switch that determines whether radiation-induced autophagy will be cytoprotective or nonprotective: implications for autophagy inhibition as a therapeutic strategy / S. Chakradeo, K. Sharma, A. Alhaddad, D. Bakhshwin, N. Le, et al. // MolPharmacol. - 2015. - Vol. 87. - Р. 803-814.

81.Chakravarti, A. The contribution of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway to radioresistance in human gliommas: a review of preclinical and correlative clinical data / A. Chakravarti, A. Dicker, M. Mehta / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2004. — Vol. 58. — P. 927—931.

82.Chamuleau, M. E. High TRAIL-R3 expression on leukemic blasts is associated with poor outcome and induces apoptosis-resistance which can be overcome by targeting TRAIL-R2 / M. E. Chamuleau, G. J. Ossenkoppele, A. van Rhenen, L. van Dreunen, S. M. Jirka, A. Zevenbergen,

101

G. J. Schuurhuis, A. A. van de Loosdrecht // Leuk Res. - 2011. - Vol. 35(6).-P. 741-749.

83.Chatterjee, A. Induction of lethal mutations in experimental tumours after single and fractionated irradiations in vivo / A. Chatterjee, A. Rojas, R. J. Hodgkiss // International Journal of Radiation Biology. - 1998. -Vol. 74. - P. 119-128.

84. Chen, S. C. Novel molecular correlates of neuronal death and regeneration/ S. C. Chen, H. D. Soares, J. I. Morgan // Adv Neurol. - 1996. - Vol. 71. -P. 433-449.

85.Chinnaiyan, P. Enhancing the antitumor activity of ErbB blockade with histone deacetylase (HDAC) inhibition / P. Chinnaiyan, S. Varambally, S. A. Tomlins // International Journal of Cancer. - 2006. - Vol. 118(4). -P. 1041-1050.

86.Cho, Y. S. Phosphorylation - driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation / Y. S. Cho, S. Challa, D. Moquin, R. Genga, T. D. Ray, M. Guildford, F. K. Chan // Cell. - 2009. - Vol. 137. - P. 1112-1123.

87.Chobrial, I. M. Targeting apoptosis pathways in cancer therapy / I. M. Chobrial, T. E. Witzig, A. A. Adjei // CACancerJ.Clin. - 2005. - Vol. 55(3). - P. 178—194.

88. Chopp, M. Apoptosis in focal cerebral ischemia / M. Chopp, Y. Li // Acta Neurochir Suppl. - 1996. - Vol. 66. - P. 21-26.

89. Condon, L. T. Overexpression of Bcl-2 in squamous cell carcinoma of the larynx: a marker of radioresistance / L. T. Condon, J. N. Ashman, S. R. Ell, N. D. Stafford, J. Greenman, L. Cawkwell // Int J Cancer. - 2002. -Vol. 100(4). - P. 472-475.

90. Corvo, R. Radiotherapy and oral capecitabine in the preoperative treatment of patients with rectal cancer: rationale, preliminary results and perspectives / R. Corvo, I. Pastrone, T. Scolaro et al. // Tumor. - 2003. - Vol. 89(4). -P. 361-367.

91.Daroff, R. B. Harrison's principles of internal medicine EdsFauci A.S., Braunwald E., Isselbacher K.J. et al - 14th / R. B. Daroff, J. B. Martin Dizziness and vertigo // New York. - 1998. - P. 104-107.

92.David, L. Nelson. Lehninger Principles of Biochemistry / David L. Nelson, Michael M. Cox. - WH. Freeman. - 2004. - 1100 p.

93.Degenhardt, K. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis / K. Degenhardt, R. Mathew,

B. Beaudoin, K. Bray, D. Anderson, G. Chen, C. Mukherjee, Y. Shi,

C. Ge'linas, Y. Fan, D. A. Nelson, S. Jin, E. White // Cancer Cell. - 2006. -Vol. 10. - P. 51—64.

94.Degterev, A. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury / A. Degterev, Z. Huang, M. Boyce, Y. Li, P. Jagtap, N. Mizushima et al. // Nat. Chem. Biol. - 2005. - V. 1. -P. 112-119.

95.DeNardo, D. G. CD4 + T Cells Regulate Pulmonary Metastasis of Mammary Carcinomas by Enhancing Protumor Properties of Macrophages /

D. G. DeNardo, J. B. Barreto, P. Andreu et al. // Cancer Cell. - 2009. -Vol. 16. - P. 91-102.

96.DeNardo, D. G. Immune cells as mediators of solid tumor metastasis / D. DeNardo, M. Johansson, L. Coussens // Cancer Metast.Rev. - 2008. -Vol. 27. - P. 11-18.

97.Edinger, A. L. Death by design: apoptosis, necrosis and autophagy / A. L. Edinger, C. B. Thompson // Opin Cell Biol. - 2004 - Vol. - 16. - P. 663-669.

98.Eke, I. Pharmacological inhibition of EGFR tyrosine kinase affects ILK-mediated cellular radiosensitization in vitro / I. Eke, V. Sandfort, K. Storch, M. Baumann, B. Roper et al. // International Journal of Radiation Biology. -2007. - Vol. 83(11-12). - P. 793-802.

99.Elias, A. Epigenetic silencing of death receptor 4 mediates tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand resistance in gliomas / A. Elias,

103

M. D. Siegelin, A. Steinmüller, A. von Deimling, U. Lass, B. Kom, W.

Mueller // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15(17). - P. 5457-5465.

100.Fang, Z. Low levels of ATM in breast cancer patients with clinical radiosensitivity / Z. Fang, S. Kozlov, M.J. McKay et al. // Genome Integrity. - 2010. - Vol. 1. - P. 9.

101.Feuer, E. J. Cancer statistics / E. J. Feuer, M. J. Thun // CA Cancer J Clin. -2005. - Vol. 55. - P. 10-30.

102.Fiers, W. More than one way to die: Apoptosis, necrosis and reactive oxygen damage / W. Fiers, R. Beyaert, W. Declercq, P. Vandenabeele // Oncogene. - 1999. - Vol. 18(54). - P. 7719-7730.

103.Freedman, A. S. Pre-exposure of human B cells to recombinant IL-1 enhances subsequent proliferation / A. S. Freedman, G. Freeman, J. Whitman, J. Segil, J. Daley, L. M. Nadler // JImmunol. - 1988. -Vol. 141(10). - P. 3398-3404.

104.Fryknäs, M. STAT1 signaling is associated with acquired crossresistance to doxorubicin and radiation in myeloma cell lines / M. Fryknäs, S. Dhar, F. Oberg, L. Rickardson, M. Rydaker, H. Göransson et al. // International Journal of Cancer. - 2007. - Vol. 120 (1). - P. 189-195.

105.Galluzzi, L. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications / L. Galluzzi, M. C. Maiuri, I. Vitale, H. Zischka, M. Castedo, L. Zilvogel et al. // Cell Death Differ. - 2007. - Vol. 14. - P. 1237-1243.;

106.Galluzzi, L. Methods for the assessment of mitochondrial membrane permeabilization in apoptosis / L. Galluzzi, N. Zamzami, T. de La Motte Rouge, C. Lemaire, C. Brenner, G. Kroemer // Apoptosis. - 2007. -Vol. 12. - P. 803-813.

107.Gannon, C. J. Carbon nanotube-enhanced thermal destruction of cancer cells in a noninvasive radiofrequency field / C. J. Gannon, P. Cherukuri, B. I. Yakobson, L. Cognet, J. S. Kanzius, C. Kittrell, R. B. Weisman, M. Pasquali, H. K. Schmidt, R. E. Smalley, S. A. Curley // Cancer. - 2007. - Vol. 110(12). - P. 2654-2665.

108.Garcia-Gila, M. Adhesion to fibronectin via alpha4 integrin (CD49d) protects B cells from apoptosis induced by serum deprivation but not via IgM or Fas/Apo-1 receptors / M. Garcia-Gila, E. M. Lopez-Martin,

A. Garcia-Pardo // Clin Exp Immunol. - 2002. - Vol. 127(3). - P. 455-62.

109.Giezen, T. J. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union / T. J. Giezen, A. K. Mantel-Teeuwisse, S. Strauss, H. Schellekens // JAMA. - 2008. - Vol. 300. -P. 1887-1896.

110. Hacker, G. The morphology of apoptosis / G. Hacker // Cell Tissue Res. -2000. - Vol. 301(1). - P. 5-17.

111.Hait, W. N. A matter of life or death (or both): understanding autophagy in cancer / W. N. Hait, S. Jin, J. M Yang // Clin.CancerRes. - 2006. - Vol. 12. - P. 1961—1965.

112.He, S. Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha / L. Wang, L. Miao, T. Wang, F. Du, L. Zhao // Cell. - 2009. - Vol. 137. - P. 1100-1111;

113.Hehlgans, S. Signalling via integrins: implications for cell survival and anticancer strategies / S. Hehlgans, M. Haase, N. Cordes // Biochimica et Biophysica Acta. - 2007. - Vol. 1775(1). - P. 163-180.

114.Hill, A. G. The management of rectal cancer in a resource poor environment / A. G. Hill, B. Perakath, I. P. Bissett // A review International Journal of Surgery. - 2006. - Vol. 4(2). - P. 127-130.

115.Hill, B. T. Low-dose twice-daily fractionated X-irradiation of ovarian tumor cells in vitro generates drug-resistant cells overexpressing two multidrug resistance-associated proteins, P-glycoprotein and MRP1 /

B.T. Hill, E. Moran, C. Etievant, D. Perrin, A. Masterson, A. Larkin, R. D. Whelan // Anticancer Drugs. - 2000 - Vol. 11(3). - P. 193-200.

116.Hitomi, J. Identification of a molecular signaling network that regulates a cellular necrotic cell death pathway / J. Hitomi, D. E. Christofferson,

A. Ng, J. Yao, A. Degterev, R. J. Xavier et al. // Cell - 2008. - Vol. 135. -P. 1311-1323;

117.Hodge, D. R. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer / D. R. Hodge, E. M. Hurt, W. L. Farrar // Eur J Cancer. - 2005. - Vol. 41(16). - P. 2502-2512.

118.Huamani, J. Differential efficacy of combined therapy with radiation and AEE788 in a high and low EGFR expressing androgen independent prostate tumor models / J. Huamani, C. Willey, D. Thotala // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - Vol. 71. (1). - P. 237-246.

119.Hussein, M. R. The relationships between p53 protein expression and the clinicopathological features in the uveal melanomas. / M. R. Hussein // Cancer Biology & Therapy. - 2005. - Vol. 4(1). - P. 57-59.

120.Hussein, M. R. Wood G.S. p53-related pathways and the molecular pathogenesis of melanoma / M. R. Hussein, A. K. Haemel // European Journal of Cancer Prevention. - 2003. - Vol. 12. - P. 93-100.

121.Iyer, R. Effect of reduced EGFR function on the radiosensitivity and proliferative capacity of mouse Jejunal crypt clonogens / R. Iyer, H. D. Thames, J. R. Tealer, K A. Mason, S. C. Evans // Radiother. Oncol. -2004. - Vol. 72. - P. 283—289.

122Jaattela, M. Multiple cell death pathways as regulators of tumour initiation and progression / M. Jaattela // Oncogene. - 2004. - Vol. 23(16). -P. 2746-2756.

123Jaffrezou, J. P. Activation of a nuclear sphingomyelinase in radiation-induced apoptosis / J. P. Jaffrezou, A. P. Bruno, A. Moisand, T. Levade, G. Laurent // FASEB J. - 2001. - Vol. 15(1). - P. 123-133.

124.Jamali, M. Persistent increase in the rates of apoptosis and dicentric chromosomes in surviving V79 cells after X-irradiation / M. Jamali, K. R. Trott // International Journal of Radiation Biology. - 1996. - Vol. 70 (6). - P. 705-709.

125.Jun, S. LIG4 mediates Wnt signalling-induced radioresistance / Y. S. Jung, H. N. Suh, W. Wang, M. J. Kim, Y. S. Oh, E. M. Lien, X. Shen, Y. Matsumoto, P. D. McCrea, L. Li, J. Chen, J. I. Park // Nat Commun. -2016. - Vol. 7. - P. 1-13.

126.Kando, Y. The role of autophagy in cancer development and response to therapy / Y. Kando, T. Kanzawa, R. Sawaya, S. Kondo // Nat.Rev. Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 726—734.

127.Karantza-Wadsworth, V. Autophagy mitigates metabolic stress and genome damage in mammary tumorigenesis / V. Karantza-Wadsworth, S. Patel, O. Kravchuk et al. // Genes Dev. - 2007. - Vol. 21. - P. 1621-35;

128.Keller, S. Progestin-only methods are very effective / S. Keller // Netw Res Triangle Park N C. - 1995. - Vol. 15(4). - P. 4-8.

129. Kerr, J. F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie // Br J Cancer. - 1972. - Vol. 26 (4). - P. 239-257.

130. Khodarev, N. N. Molecular pathways: interferon/stat1 pathway: role in the tumor resistance to genotoxic stress and aggressive growth / N. N. Khodarev, B. Roizman, R. R. Weichselbaum // Clin Cancer Res. -2012. - Vol. 18(11). - P. 3015-3021.

131.Khodarev, N. N. STAT1 is overexpressed in tumors selected for radioresistance and confers protection from radiation in transduced sensitive cells / N. N. Khodarev, M. Beckett, E. Labay, T. Darga, B. Roizman, R. R. Weichselbaum // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. -Vol. 101(6). - P. 1714-1719.

132.Klein, E. Properties of the K562 cell line, derived from a patient with chronic myeloid leukemia / E. Klein, H. Ben-Bassat, H. Neumann, P. Ralph, J. Zeuthen, A. Polliack, F. Vanky // J Cancer. - 1976. - Vol. 18(4). - P. 421-31.

133.Koeffler, H.P. Human myeloid leukemia cell lines: a review / H.P. Koeffler, D.W. Golde // Blood. - 1980. - Vol. 56(3). - P. 344-50.

107

134.Kroemer, G. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele, J. Abrams, E. S. Alnemri, E. H. Baehrecke et al. // Cell Death Differ. - 2009. - Vol. 16. - P. 3-11.

135.Kumar, S. p53 in breast cancer: mutation and countermeasures / S. Kumar, V. Walia, M. Ray, R. C. Elble // Frontiers in Bioscience. - 2007. -Vol. 12. - P. 4168-4178.

136.Kunze, E. Cell cycle dependence of N-methyl-N-nitrosourea-induced tumour development in the proliferating, partially resected rat urinary bladder / E. Kunze, T. Graewe, S. Scherber, J. Weber, P. Gellhar // Br J ExpPathol. - 1989. - Vol. 70(2). - P. 125-42.

137.Lammering, G. Radiation-induced activation of a common variant of EGFR confers enhanced radioresistance / G. Lammering, K. Valerie, P. S. Lin, T. H. Hewit, R. K. Schmidt - Ullrich // Radiother. Oncol. - 2004.

- Vol. 72. - P. 267—273.

138.Lennon, S. Wheelchair rransfer naining in a snoke parient wim neglect: A single case study design / S. Lennon // Physiotherapy Theory and Practice.

- 1991. - Vol. 7. - P. 51-55.

139.Levine, B. Development by self - digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy / B. Levine, D. J. Klionsky // Dev. Cell. -2004. - Vol. 6(4). - P. 463-77.

140.Levine, B. Eating oneself and uninvited guests: autophagy - related pathways in cellular defense / B. Levine // Cell. - 2005. - Vol. 120. - P. 159—162.

141.Lezhnina, K. Novel robust biomarkers for human bladder cancer based on activation of intracellular signaling pathways / K. Lezhnina, O. Kovalchuk, A. A. Zhavoronkov et al. // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5(19). -P. 9022 - 9032.

142.Likhvantseva, V. G. Prospects for developing treatment of uveal melanoma from the position of modern carcinogenesis concepts / V. G. Likhvantseva // Vestn Oftalmol. - 2002. - Vol. 118(1). - P. 32-5.

143.Liu, Y. RACK1 Competes with HSP90 for Binding to HIF-1a and is Required for O2-independent and HSP90 Inhibitor-induced Degradation of HIF-1a / Y. V. Liu, J. H. Baek, H. Zhang, R. Diez, R. N. Cole, G. L. Semenza // Molecular cell. - 2007. - Vol. 25(2). - P. 207-217.

144.Lockshin, R. A., Zakeri Z. Apoptosis, autophagy, and more / R. A. Lockshin, Z. Zakeri // IJBCB. - 2004. - Vol. 36. - P. 2405—2419.

145.Lu, S. Z. Autophagy and cancer / S. Z. Lu, D. D. Harrison-Findik // World J Biol Chem. - 2013. - Vol. 4(3). - Р. 64-70.

146.Lukanova, A. Circulating levels of sexsteroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women / A. Lukanova, E. Lundin, A. Micheli et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 108. - P. 425-432.

147.Mahajan, K. Ack1-mediated androgen receptor phosphorylation modulates radiation resistance in castration-resistant prostate cancer / K. Mahajan, D. Coppola, B. Rawal, Y. A. Chen, H.R. Lawrence, R. W. Engelman, N. J. Lawrence, N. P. Mahajan // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287(26). -P. 22112-22122.

148.Meek, D. W. Tumor suppression by p53: a role for the DNA damage response? / D. W. Meek // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 714-23.

149.Melo, J.V. Biology of chronic myelogenous leukemia - signaling pathways of initiation and transformation / J.V. Melo, M.W. Deininger // Hematol Oncol Clin North Am. - 2004. - Vol. 18(3). - P. 545-68.

150.Mi, H. PANTHER version 6: protein sequence and function evolution data with expanded representation of biological pathways / H. Mi, N. Guo, A. Kejariwal, P. D. Thomas // Nucleic Acids Res. - 2007. - Vol. 35. -P. 247-52.

151.Milas, L. Epidermal growth factor receptor and tumor response to radiation: in vivo preclinical studies / L. Milas, Z. Fan, N. Andratschke et

109

al. // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2004. - Vol. 58(3). - P. 966-971.

152.Moreira, M. E. Apoptotic cell and phagocyte interplay: recognition and consequences in different cell systems / M. E. Moreira, M. A. Barcinski // An Acad Bras Cienc. - 2004. - Vol. 76(1). - P. 93-115.

153.Morgan, W. F. Non-targeted and delayed effects of exposure to ionizing radiation: I radiation-induced genomic instability and bystander effects in vitro / W. F. Morgan // Radiat. Res. - 2003. - 159(5). - P. 567-580.

154.Nasu, S. C225 antiepidermal growth factor receptor antibody enhances tumor radiocurability / S. Nasu, K. K. Ang, Z. Fan et al. // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2001. - Vol. 51(2). -P. 474-477.

155.Nielsen, D. Expression of P-glycoprotein and multidrug resistance associated protein in Ehrlich ascites tumor cells after fractionated irradiation / D. Nielsen, C. Maare, J. Eriksen, T. Litman, T. Skovsgaard // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2001. -Vol. 51. - P. 1050-1057.

156.Nigg, E. A. Centrosome aberrations: cause or consequence of cancer progression? / E. A. Nigg, // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2(11). -P. 815-825.

157.Ogier, Denis E. Autophagy: a barrier or an adaptive response to cancer / Denis E. Ogier, P. Codogno // Biochim Biophys Acta. - 2003. - Vol. 1603(2). - P. 113-128.

158.Okada, H. Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumor cells / H. Okada, T. W. Mak // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 592—603.

159.Pal, R. Investigation of DNA damage response and apoptotic gene methylation pattern in sporadic breast tumors using high throughput quantitative DNA methylation analysis technology / R. Pal, N. Srivastava, R. Chopra, S. Gochhait, P. Gupta, N. Prakash, G. Agarwal, R. N. Bamezai // Mol Cancer. - 2010. - Vol. 9. - P. 303.

110

160.Park, C. C. Beta1 integrin inhibitory antibody induces apoptosis of breast cancer cells, inhibits growth, and distinguishes malignant from normal phenotype in three dimensional cultures and in vivo / C. C. Park, H. Zhang, M. Pallavicini, J. W. Gray, F. Baehner et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66(3). - P. 1526-1535.

161.Parkin, D. M. Global cancer statistics, 2002 / D. M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani // CA Cancer Journal for Clinicians. - 2005. - Vol. 55. -P. 74-108.

162.Pennarun, B. Playing the DISC: turning on TRAIL death receptor-mediated apoptosis in cancer / B. Pennarun, A. Meijer, E. G. de Vries, J. H. Kleibeuker, F. Kruyt, S. de Jong // Biochim Biophys Acta. - 2010. -Vol. 1805(2). - P. 123-140.

163.Pobiega, S. Dicentric breakage at telomere fusions / S. Pobiega, S. Marcand // Genes Dev. - 2010. - Vol. 24(7). - P. 720-733.

164.Ponnurangam, S. Tandutinib inhibits the Akt/mTOR signaling pathway to inhibit colon cancer growth. / S. Ponnurangam, D. Standing, P. Rangarajan, D. Subramaniam // Mol Cancer Ther. - 2013. - Vol. 12. - P. 598-609.

165.Poon, I. The changing costs of radiation treatment for early prostate cancer in Ontario: a comparison between conventional and conformal external beam radiotherapy / I. Poon, M. Pintilie, M. Potvin // Can. J. Urol. - 2004. -Vol. 11. - P. 2125-2132.

166.Proskuryakov, S. Y. Necrosis: a specific form of programmed cell death? / S. Y. Proskuryakov, A. G. Konoplyannikov, V. L. Gabaib // Exp. Cell Res.

- 2003. - Vol. 283. - P. 1—16.

167.Pugh, T. J. Sequence variant discovery in DNA repair genes from radiosensitive and radiotolerant prostate brachytherapy patients / T. J. Pugh, M. Keyes, L. Barclay, A. Delaney, M. Krzywinski, D. Thomas, K. Novik, C Yang, A. Agranovich, M. McKenzie, W. J. Morris, P. L. Olive, M. A. Marra, R. A. Moore // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15(15).

- P. 5008-5016.

168.Reed, J. C. Mechanisms of apoptosis / J. C. Reed // Amer.J. Pathol. - 2000. - Vol. 157. - P. 1415 1430.

169.Rieder, C. L. Mitosis and checkpoints that control progression through mitosis in vertebrate somatic cells / C. L. Rieder, A. Khodjakov // Prog Cell Cycle Res. - 1997. - Vol. 3. - P. 301-312.

170.Robertson, K. A. Altered expression of Ape1/ref-1 in germ cell tumors and overexpression in NT2 cells confers resistance to bleomycin and radiation / K. A. Robertson, H. A. Bullock, Y. Xu, R. Tritt, E. Zimmerman, T. M. Ulbright, R. S. Foster, L. H. Einhorn, M. R. Kelley // Cancer Res. -2001. - Vol. 61(5). - P. 2220-2225.

171.Rodriguez-Soca, Y. Trypano-PPI: a web server for prediction of unique targets in trypanosome proteome by using electrostatic parameters of protein-protein interactions / Y. Rodriguez-Soca, C. R. Munteanu, J. Dorado, A. Pazos, F. J. Prado-Prado, H. Gonzalez-Diaz // J Proteome Res. - Vol. - 2010. - 9(2). - P. 1182-1190.

172.Rosen, E. M. Biological basis of radiation sensitivity. Part 2: Cellular and molecular determinants of radiosensitivity / E. M. Rosen, S. Fan, I. D. Goldberg, S. Rockwell // Oncology. - 2000. - Vol. 14(5). - P. 741-757.

173.Roy, S. Cross-talk in cell death signaling / S. Roy, D. W. Nicholson // J Exp Med. - 2000. - Vol. 192(8). - P. F21-5.

174.Rycaj, K. Cancer stem cells and radioresistance / K. Rycaj, D. G. Tang // Int J Radiat Biol. - 2014. - Vol. 90. - P. 615-621.

175.Sadoul, R. Mechanisms of neuronal cell death / R. Sadoul, M. Dubois-Dauphin, P. A. Fernandez, H. Frankowski, A. L. Quiquerez, I. Martinou, M. Missotten, C. Pietra, J. C. Martinou // Adv Neurol. - 1996. - Vol. 71. -P. 419-423.

176.Sarkadi, B. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system / B. Sarkadi, L. Homolya, G. Szakacs, A. Varadi // Physiological Reviews. - 2006. -Vol. 86(4). - P. 1179-1236.

177.Satyamoorthy, K. Aberrant regulation and function of wild-type p53 in radioresistant melanoma cells / K. Satyamoorthy, N. H. Chehab, M. J. F. Waterman, M. C. Lien, W. El-Deiry, M. Herlyn, T. D. Halazonetis // Cell Growth & Differentiation. - 2000. - Vol 11. - P. 467-474. 178.Schnitt, Stuart J. World Cancer Report / Stuart J. Schnitt, Sunil S. Lakhani.

- France: IARC, 2014. - 362-373 p.

179.Sheikh, S. S. Phosphorylation of both EGFR and ErbB2 is a reliable predictor of prostate cancer cell proliferation in response to EGF / S. S. Sheikh, J. Domin, P. Abel, et al. // Neoplasia. - 2004. - Vol. 6(6). - P. 846-853.

180.Sherr, C. J. Principles of tumor suppression / C. J. Sherr // Cell. - 2004. -

Vol. 116(2). - P. 235-246. 181.Shi, X. Reactive Oxygen Species in Cancer Stem Cells / X. Shi, Y. Zhang, J. Zheng, J. Pan // Antioxidants & Redox Signaling. - 2012. - Vol. 16(11).

- P. 1215-1228.

182.Shu, H. K. The intrinsic radioresistance of glioblastoma-derived cell lines is associated with a failure of p53 to induce p21(BAX) expression. / H. K. Shu, M. M. Kim, P. Chen, F. Furman, C. M. Julin, M. A. Israel // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol. 95(24). - P. 14453-14458. 183.Sinha, K. Oxidative stress: the mitochondriadependent and mitochondria independent pathways of apoptosis / K. Sinha, J. Das, P. B. Pal, P. C. Sil // Arch. Toxicol. - 2013. - Vol. 87. - P. 1157-1180. 184.Souchek, J. J. Unbiased analysis of pancreatic cancer radiation resistance reveals cholesterol biosynthesis as a novel target for radiosensitisation / J. J. Souchek, M. J. Baine, C. Lin, S. Rachagani, S. Gupta, S. Kaur, K. Lester, D. Zheng, S. Chen, L. Smith, A. Lazenby, S. L. Johansson, M. Jain, S. K. Batra // Br J Cancer. - 2014. Vol. 111(6). - P. 1139-1149. 185.Takai, H. Chk2-deficient mice exhibit radioresistance and defective p53-mediated transcription / H. Takai, K. Naka, Y. Okada, M. Watanabe, N. Harada, S. Saito, C. W. Anderson, E. Appella, M. Nakanishi, H. Suzuki,

113

K. Nagashima, H. Sawa, K. Ikeda, N. Motoyama // EMBO J. - 2002. -Vol. 21(19). - P. 5195-205.

186.Tam, B.T. Autophagic cellular responses to physical exercise in skeletal muscleT / B. T. Tam, P. M. Siu // Sports Med. - 2014. - Vol. 44(5). -P. 625-640.

187.Tamamoto, T. Correlation between gamma-ray-induced G2 arrest and radioresistance in two human cancer cells. / T. Tamamoto, K. Ohnishi, A. Takahashi, X. Wang, H. Yosimura, H. Ohishi, H. Uchida, T. Ohnishi // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1999. - Vol. 44(4). - P. 905-909.

188.Thompson, B. J. A complex of Armadillo, Legless, and Pygopus coactivates dTCF to activate wingless target genes / B. J. Thompson // Curr. Biol. - 2004. - Vol. 14(6). P. 458-466.

189.Thornberry, N. A. Caspases: enemies within / N. A. Thornberry, Y. Lazebnik // Science. - 1998. - Vol. 281(5381). - P. 1312-1316.

190.Toker, A. Akt signaling and cancer: surviving but not moving on / A. Toker, M. Yoeli-Lerner // Cancer research. - 2006. - Vol. 66(8). -P. 3963-3966.

191.Unruh, A. The hypoxia-inducible factor-1 alpha is a negative factor for tumor therapy / A. Unruh, A. Ressel, H. G. Mohamed, R. S. Johnson, R. Nadrowitz, E. Richter, D. M. Katschinski, R. H. Wenger // Oncogene. -2003. - Vol. (21). - P. 3213-3220.

192.Vandenabeele, P. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion / P. Vandenabeele, L. Galluzzi, T. Vanden Berghe, G. Kroemer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11. - P. 700-714.

193.Walczak, H. Biochemical analysis of the native TRAIL death-inducing signaling complex / H. Walczak, T. L. Haas // Methods Mol Biol. - 2008. -Vol. 414. - P. 221-239.

194.Wang, C. H. Recombinant adenovirus encoding H-ras ribozyme induces apoptosis in laryngeal cancer cells through caspase- and mitochondria-dependent pathways / C. H. Wang, L. J. Tsai, Y. P. Tsao, J. T. Hsieh,

114

W. W. Chien, C. L. Liao, H. W. Wang, H. S. Liu, S. L .Chen // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Vol. 298(5). - P. 805-814.

195.Williams, K. J. Enhanced response to radiotherapy in tumours deficient in the function of hypoxia-inducible factor-1 / K. J. Williams, B. A. Telfer, D. Xenaki, M. R. Sheridan, I. Desbaillets, H. J. Peters, D. Honess, A. L. Harris, G. U. Dachs, A. van der Kogel, I. J. Stratford // Radiother Oncol. - 2005. - Vol. 75(1). - P. 89-98.

196.Woodburn, J. R. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy / J. R. Woodburn //Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 82. -P. 241—250.

197.Woodward, W. A. WNT/beta - catenin mediates radiation resistance of mouse mammary progenitor cells / W. A. Woodward, M. S. Chen, F. Behbod, M. P. Alfaro, T. A. Buchholz // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104(2). - P. 618-623.

198.Xiao, F. W. Synchronization in small-world dynamical networks / F.W. Xiao, C. Guanrong // International Journal of Bifurcation and Chaos.

- 2002. - Vol. 12(1). - P. 187-192.

199.Yan, H. Over-expression of cofilin-1 and phosphoglycerate kinase 1 in astrocytomas involved in pathogenesis of radioresistance / H. Yan, K. Yang, H. Xiao, Y. J. Zou, W. B. Zhang, H. Y. Liu // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2012. - Vol. 18(9). - P. 729-736.

200.Zhan, J. F. STAT1 promotes radioresistance of CD44(+)/CD24(-/low) cells in breast cancer / J. F. Zhan, L. H. Chen, Y. W. Yuan, G. Z. Xie, A. M. Sun, Y. Liu, et al. // Experimental Biology and Medicine (Maywood). - 2011. - Vol. 236(4). - P. 418-22.

201.Zhang D. W. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. / D. W. Zhang, J. Shao, J. Lin, N. Zhang, B. J. Lu, S. C. Lin, M. Q. Dong, J. Han // Science. - 2009.

- Vol. 325(5938). - P. 332-336.

202.Zinchenko, V. A. Production of stress proteins in mechanism of forming of secondary radioresistance of rat cells of Geren carcinoma Biopolym / V. A. Zinchenko, L. A. Osipova, V. A. Baraboy // Cell. - 1996. - Vol. 12(2). - P. 62-67.

Выражаем глубокую благодарность начальнику лаборатории молекулярной и клеточной биологии научно-исследовательского технологического института им. С.П. Капицы Ульяновского государственного университета, доктору биологических наук, профессору Саенко Юрию Владимировичу за помощь в работе с микроматрицой ДНК, анализирующую уровень экспрессии генов в клетках изучаемых культур и заведующему радиологического отделения, врачу-радиотерапевту высшей квалификационной категории, кандидату медицинских наук Деньгиной Наталье Владимировне за помощь в облучение исследуемых клеточных культур.