Анализ возбудимости тригеминальной системы крысы в условиях моделирования гипергомоцистеинемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ермакова Елизавета Владиславовна

• Ермакова Елизавета Владиславовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ермакова Елизавета Владиславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Боль и ноцицепция. Патофизиология мигрени

1.2. Центральные и периферические механизмы боли при мигрени. Тригеминоваскулярная теория мигрени

1.3. Медиаторы боли при мигрени. Роль ионных каналов и рецепторов в регуляции возбудимости периферического звена тройничного нерва

1.3.1. АТФ, АДФ и пуриновые рецепторы в ноцицепции

1.3.2. Глутамат и глутаматные рецепторы

1.3.3. Серотонин и рецепторы серотонина

1.3.4. Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP)

1.4. Тучные клетки

1.5. Образование и метаболизм гомоцистеина

1.5.1. Гомоцистеин и его метаболизм

1.5.2. Гипергомоцистеинемия. Риск заболеваний, связанных с гипергомоцистеинемией

1.5.3. Эндотелиальная дисфункция, воспаление и окислительный стресс как механизмы патогенного действия гомоцистеина

1.5.4. Метаболиты гомоцистеина

1.6. Гипергомоцистеинемия и мигрень

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные. Модель пренатальной гипергомоцистеинемии

2.2. Объекты исследования

2.2.1. Препарат изолированного получерепа крысы

2.2.2. Изолированные нейроны тройничного ганглия

2.3. Электрофизиологические методы

2.3.1. Метод внеклеточной регистрации потенциалов действия

2.3.2. Метод локальной фиксации потенциала (patch-clamp)

2.4. Метод флуоресцентной микроскопии и регистрация вызванных кальциевых сигналов

2.5. Гистологические методы

2.6. Статистические методы

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ возбудимости периферического отдела тригеминальной системы крыс в условиях пренатальной гипергомоцистеинемии

3.1.1. Определение пороговых концентраций KCl, вызывающих активацию тригеминального нерва в условиях пренатальной гипергомоцистеинемии

3.1.2. Анализ пассивных и активных свойств мембран ТГ нейронов в контроле и в условиях пренатальной гипергомоцистеинемии

3.2. Эффект гомоцистеина и его производных на частоту генерации ПД в тройничном нерве крысы

3.3. Роль NMDA-рецепторов в регуляции возбудимости тригеминальной системы при гипергомоцистеинемии

3.3.1. Влияние NMDA на частоту генерации ПД в тройничном нерве в контроле и в условиях гипергомоцистеинемии

3.3.2. Вызванные кальциевые сигналы в изолированных нейронах в ответ на аппликацию агонистов глутаматных рецепторов

3.3.3. Изменение чувствительности ТГ нейронов к агонистам NMDA-рецепторов в условиях пренатальной гипергомоцистеинемии

3.4. Пуриновые рецепторы и их вклад в патогенез мигрени при гГЦ

3.4.1. АТФ-вызванная ноцицептивная активность тройничного нерва в условиях гипергомоцистеинемии

3.4.2. Кальциевые сигналы, индуцированные в клетках тройничного ганглия аппликацией агонистов пуриновых рецепторов

3.4.3. Эффект кратковременной аппликации гомоцистеина на АТФ-индуцированные входящие токи и Са2+-сигналы в нейронах тройничного ганглия

3.4.4. Эффект 24-часовой инкубации в гомоцистеине на АТФ-вызванные кальциевые сигналы в нейронах тройничного ганглия

3.5. Оценка уровня дегрануляции тучных клеток в контроле и в условиях пренатальной гипергомоцистеинемии

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Возможные механизмы, обеспечивающие связь мигрени и гипергомоцистеинемии

4.2. Анализ возбудимости периферического звена тригемино-васкулярной системы крысы при гипергомоцистеинемии

4.3. Вклад NMDA-рецепторов в регуляцию электрической активности тройничного нерва крыс. Чувствительность ТГ системы крыс с гипергомоцистеинемией к агонистам NMDA-рецепторов

4.4. Вклад пуриновых рецепторов в увеличение возбудимости периферического звена тригемино-васкулярной системы крысы при гипергомоцистеинемии

4.5. Анализ уровня дегрануляции тучных клеток в условиях повышенного уровня гомоцистеина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

5-НТ

АДФ

АТФ

АФК

ВПСП

гГЦ

ГК

ГЦ

ГЭБ

МПП

ПД

РКД

ТГ

ЦНС

CGRP

DRG

ЕРС

NMDA

Р2Х

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Серотонин

Аденозиндифосфат

Аденозинтрифосфат

Активные формы кислорода

Возбуждающий постсинаптический потенциал

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеиновая кислота

Гомоцистеин

Гематоэнцефалический барьер Мембранный потенциал покоя Потенциал действия

Распространяющаяся кортикальная депрессия

Ганглии тройничного нерва

Центральная нервная система

Пептид, связанный с геном кальцитонина

Ганглии задних корешков

Эндотелиальные клетки-предшественники

N-метил-d-аспартат

Пуринергические ионотропные рецепторы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Мигрень — распространенное неврологическое расстройство, характеризующееся в основном односторонней пульсирующей головной болью и несколькими неврологическими симптомами, включая гиперчувствительность к свету, известную как светобоязнь, механическую аллодинию, которые являются одними из ведущих симптомов мигрени (Международная классификация головных болей, 3-е издание). Мигрень часто сопровождается различными вегетативными, когнитивными и эмоциональными дисфункциями, такими как депрессия и тревога [Baldacci et al., 2015; Peres et al., 2017]. Около трети пациентов с мигренью испытывают симптомы ауры (последовательность зрительных или сенсорных явлений), предшествующие или сопровождающие приступы [Goadsby et al., 2017]. Показано, что аура мигрени у пациентов коррелирует с кортикальной распространяющейся депрессией (РКД) - медленно распространяющейся волной деполяризации нейронов и глиальных клеток с последующей устойчивой гиперполяризацией [Hadjikhani et al., 2001; Olesen et al., 1981;Goadsby et al., 2017]. Несмотря на многочисленные исследования патофизиологии мигрени, механизмы, приводящие к головной боли при данном типе расстройства, остаются мало изученными.

Гомоцистеин — это серосодержащая аминокислота, вырабатываемая в ходе метаболизма метионина [McCully, 2016]. Уровень гомоцистеина в организме может повышаться в результате действия нескольких врожденных и приобретенных факторов. В их числе дефицит или генетический полиморфизм ферментов, связанных с метаболизмом гомоцистеина, почечная недостаточность, дефицит фолиевой кислоты (витамин В9), кобаламина (витамин В12), пиридоксина (витамин Вб), а также проием некоторых лекарственных препаратов, в числе которых, например,

противоэпилептические и LDOPA [Kaplan et al., 2020; Kim et al., 2018; Skovierova et al., 2016]. Нормальные уровни гомоцистеина в плазме колеблются от 5 до 15 мкМ, а значения от 15 до 30 мкМ, от 30 до 100 мкМ и выше 100 мкМ считаются легкой, умеренной и тяжелой гипергомоцистеинемией (гГЦ), соответственно [Kim et al., 2018].

Несколько клинических исследований продемонстрировали возможную связь между уровнем гомоцистеина в плазме и/или цереброваскулярной жидкости и частотой или тяжестью приступов мигрени [Hering-Hanit et al., 2001; Liampas et al., 2020; Moschiano et al., 2008]. Причинная связь между гГЦ и мигренью подтверждается тем фактом, что полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), фермента метаболизма фолиевой кислоты, был ассоциирован с возникновением мигрени [Cacciapuoti, 2017]. Эндотелиальные дисфункции, воспаление и окислительный стресс, наблюдаемые при гГЦ, дополнительно подтверждают возможную роль гомоцистеина в патофизиологии мигрени [Esse et al., 2019].

Фаза головной боли при мигрени является результатом активации тригеминоваскулярной системы, состоящей из ноцицептивных волокон, исходящих из тройничного ганглия которые иннервируют менингеальные кровеносные сосуды [Goadsby et al., 2017; Messlinger, 2009; Olesen et al., 2009]. В основе генерации потенциалов действия афферентов тройничного нерва лежит активации пуриновых рецепторов, ТЯРУ1-рецепторов, кислотно-чувствительных каналов, глутаматных рецепторов и др. [Koroleva et al., 2017; 2019, 2020; Giniatullin, 2023; Giniatullin, Nistri, 2023].

Известно, что РКД приводит к изменениям коркового кровотока, опосредуемым сужением, а затем расширением мозговых кровеносных сосудов, повышению активности нейронов тригеминоцервикального комплекса и длительной активации афферентов тройничного нерва [Zhang et al., 2010]. Была также предположена роль менингеальных тучных клеток, высвобождающих многочисленные провоспалительные цитокины и другие

регуляторные вещества, в возникновении мигренозной боли [Koroleva et al., 2019; Levy et al., 2007; Theoharides et al., 1995; Theoharides et al., 2005].

Существует множество регуляторных молекул, прямо или косвенно участвующих в механизмах возникновения мигрени. Среди них пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), цитокины, эндоканнабиноиды [Edvinsson et al., 2018; Lo Castro et al., 2022; Thuraiaiyah et al., 2022]. В то же время существуют другие факторы, связанные с воспалительными процессами, сосудистыми дисфункциями, окислительным стрессом, потенциально вовлеченные в патофизиологии мигрени.

Недавние экспериментальные исследования продемонстрировали сниженные пороги генерации РКД при моделировании гГЦ у крыс [Gerasimova et al., 2021], что подтверждает связь гГЦ и мигрени. Одновременно, крысы с гГЦ проявляли механическую аллодинию, фотофобию и тревожность, и были более чувствительны к введению нитроглицерина при моделировании мигрени [Gerasimova et al., 2022], что предполагает вовлеченность периферического звена тригеминальной системы.

Однако, экспериментальные исследования об изменении возбудимости тригемино-васкулярной системы у крыс с гГЦ отсутствуют.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является анализ возбудимости периферического звена тригеминальной системы крыс в условиях гипергомоцистеинемии.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить пороговые концентрации ионов K+, вызывающие активацию афферентов тройничного нерва, у крыс с гипергомоцистеинемией и проанализировать активные и пассивные электрические свойства мембраны нейронов, изолированных из тройничного ганглия.

2. Исследовать эффекты гомоцистеина и его производных на частоту генерации потенциалов действия в афферентах тройничного нерва и на

уровень внутриклеточного кальция (кальциевые сигналы), в нейронах, изолированных из тройничного ганглия.

3. Выявить эффекты активации глутаматных КМОА-рецепторов на частоту генерации потенциалов действия тройничного нерва и Са2+-сигналы нейронов тройничного ганглия в условиях гипергомоцистеинемии.

4. Проанализировать влияние агонистов пуриновых рецепторов на электрическую активность тройничного нерва, а также АТФ-вызванные Са2+-сигналы в нейронах и глиальных клетках тройничного ганглия в условиях моделирования гипергомоцистеинемии.

5. Проанализировать эффекты кратковременного действия (15 минут) гомоцистеина на амплитуду АТФ-вызванных входящих мембранных токов и индуцированные АТФ Са2+- сигналы в нейронах тройничного ганглия.

6. Проанализировать эффекты долговременного действия (24 часа) гомоцистеина на индуцированные аппликацией агонистов пуриновых рецепторов Са2+- сигналы, возникающие в нейронах тройничного ганглия.

7. Проанализировать состояние тучных клеток в условиях кратковременного и хронического действия гомоцистеина.

Научная новизна работы

Впервые проанализирована возбудимость периферического отдела тригеминальной системы крысы в условиях пренатальной гГЦ. Показано повышение чувствительности афферентов тройничного нерва, иннервирующих твердую мозговую оболочку, к деполяризующему действию внеклеточного калия. Кроме того, выявлено, что при хроническом действии гомоцистеина увеличивается возбудимость нейронов, изолированных из тройничного ганглия (ТГ нейроны).

Впервые установлена роль глутаматных КМОА-рецепторов в регуляции активности периферического звена тригеминальной системы. Показано, что гомоцистеин и его производные повышают электрическую активность тройничного нерва и вызывают увеличение цитозольного уровня кальция в ТГ нейронах за счет активации КМОА-рецепторов. Однако, хроническое патогенное действие гомоцистеина не связано с усилением функционирования глутаматных КМОА-рецепторов.

Впервые показано, что в условиях хронического действия гомоцистеина усилены АТФ-вызванные электрофизиологические ответы тройничного нерва; усилены Са2+-ответы нейронов и глиальных клеток тройничного ганглия при аппликациях агонистов пуриновых рецепторов -АТФ и Bz-АТФ, а также повышен процент нейронов тройничного ганглия, отвечающих на АТФ и капсаицин. Впервые показано, что в условиях пренатальной гГЦ наблюдается дегрануляция тучных клеток мозговых оболочек, что может прямо или косвенно влиять на процессы ноцицепции.

Таким образом, впервые выявлены периферические механизмы, опосредующие повышение возбудимости структур тригемино-васкулярной системы крысы в условиях хронического повышения уровня гомоцистеина.

Научно-практическая ценность работы

Результаты исследования имеют как теоретическое, так и практическое значение. Впервые показана, функциональная роль КМОА рецепторов глутамата в афферентах тройничного нерва, активация которых при действии гомоцистеина приводит к усилению электрической активности. Выявлено, что механизмы действия гомоцистеина зависят от продолжительности его действия. Кратковременные эффекты гомоцистеина обусловлены активацией КМОА рецепторов, тогда как при хроническом действии происходит усиление нейрональных ответов на АТФ и дегрануляция тучных клеток с последующим высвобождением биологически-активных веществ, модулирующих и усиливающих ноцицептивный сигнал.

Повышение возбудимости периферического звена тригеминальной системы в условиях гГЦ, выявленное в нашем исследовании, является экспериментальным подтверждением роли гомоцистеина в патогенезе мигрени, что ранее было предположено в клинических условиях. Поэтому контроль уровня гомоцистеина в плазме может являться превентивной стратегией для снижения частоты и тяжести приступов мигрени, а выявление механизмов токсичности гомоцистеина может способствовать развитию новых фармацевтических подходов для купирования приступов мигрени у пациентов, страдающих данным расстройством.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях хронического действия гомоцистеина у крыс повышается возбудимость нейронов тройничного ганглия и их афферентов, а также увеличен процент дегранулированных тучных клеток в менингеальных оболочках.

2. В условиях кратковременной аппликации гомоцистеин и его метаболиты повышают частоту потенциалов действия тройничного нерва и вызывают Са2+- сигналы в нейронах тройничного ганглия вследствие активации КМОА рецепторов глутамата. Однако, в условиях хронического действия гомоцистеина не происходит усиления эффектов активации КМОА рецепторов.

3. В условиях хронического воздействия гомоцистеина происходит усиление АТФ-вызванной электрической активности тройничного нерва, увеличение процента нейронов, отвечающих на АТФ, а также усиливаются Са2+-ответы в нейронах и сателлитных клетках тройничного ганглия, что лежит в основе сенситизации ноцицептивных афферентов при гипергомоцистеинемии.

Методология и достоверность полученных данных

Эксперименты проводили на крысах линии Wistar двух возрастных категорий. Крысята в возрасте от 7 до 14 дней (Р7-Р14) использовались для приготовления культуры клеток тройничного ганглия. Для приготовления препарата изолированного получерепа крыс и гистологических препаратов менингеальных оболочек использовались самцы крыс в возрасте от 4 до 6 недель (Р28-Р42). Для всех экспериментов использовались животные из вивария Казанского федерального университета. Все меры были предприняты для минимизации числа используемых в исследовании животных. Всего для исследования, представленного в данной работе, использовано 111 животных.

В работе были использованы следующие методы научного исследования:

1. Внеклеточная регистрация электрической активности тригеминального нерва крысы.

2. Методика локальной фиксации потенциала (patch-clamp) для регистрации изменения мембранных потенциалов и АТФ-вызванных токов в нейронах, изолированных из тройничного ганглия.

3. Метод кальциевого имиджинга (флуоресцентная микроскопия) для регистрации кальциевых сигналов, индуцируемых аппликациями агонистов, в нейронах и сателлитных клетках тригеминального ганглия

4. Гистологическая методика окрашивания твердой оболочки мозга крысы толуидиновым синим.

Достоверность результатов подтверждается достаточным объемом полученных экспериментальных данных и статистическими методами анализа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ возбудимости тригеминальной системы крысы в условиях моделирования гипергомоцистеинемии»

Апробация работы

Материалы работы представлены на Третьей молодежной школе-конференции "Молекулярные механизмы регуляции физиологических

функций" (г. Звенигород, Россия, 2019), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Оптогенетика+ 2020» и школе по современным методам неинвазивного контроля нейрональной активности (г. Санкт-Петербург, Россия, 2020); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 145-летию кафедры физиологии человека и животных «Самойловские чтения. Современные проблемы нейрофизиологии» (г. Казань, Россия, 2021); ХХУШ Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (г. Москва, Россия, 2021); ХХУШ Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием "Актуальные проблемы биомедицины -2022" (г. Санкт-Петербург, Россия, 2022); IX Российской с международным участием конференции по управлению движением, посвященной 95-летию со дня рождения И. Б. Козловской (г. Казань, Россия, 2022); VII Съезд биофизиков России (г. Краснодар, Россия, 2023); 4-ой молодежной школе-конференции «Молекулярные механизмы регуляции физиологических функций» (г. Москва, Россия, 2024); 27-ой Пущинской школе-конференции молодых ученых с международным участием «Биология - наука XXI века» (г. Пущино, Россия, 2024 г.); конференции "Научная весна 2024" (г. Самара, Россия, 2024).

Личный вклад диссертанта в исследования

Данная научная работа была выполнена при личном участии диссертанта в анализе литературы, формулировке цели и задач исследования, проведении экспериментов, анализе и обсуждении результатов и подготовке публикаций.

Публикации

Основные результаты по теме диссертации изложены в 18 печатных работах, 3 из которых изданы в рецензируемых журналах, включенных в

перечень ВАК, Scopus и Web of Science, 15 - в тезисах докладов конференций.

Конкурсная поддержка работы

Работа проводилась в рамках исследований, поддержанных грантом РНФ N20-15-00100 и Программой стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета («ПРИ0РИТЕТ-2030»).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, описания методик исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 275 источников. Диссертация содержит 33 рисунка и 4 таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Боль и ноцицепция. Патофизиология мигрени

Борьба с болью является одной из наиболее актуальных проблем современного общества. Осознание боли является не просто результатом аномальной сенсорной стимуляции, вызывающей неприятное ощущение, а скорее сочетанием чувства соматического дискомфорта с эмоциональной реакцией на этот дискомфорт [Wang and Mullally, 2020]. Боль - это субъективное переживание, в то время как «ноцицепция» - это физиологический механизм возникновения и передачи боли, который часто не связан с ее эмоциональными проявлениями. По-другому, ноцицепция -это нейрональные процессы кодирования и передачи повреждающих стимулов.

Боль имеет много общего с другими сенсорными модальностями [Osterweis, 1987]. Во-первых, существуют специфические болевые рецепторы. Это нервные окончания, присутствующие в большинстве тканей тела, которые реагируют только на повреждающие или потенциально повреждающие раздражители (термические, механические или химические высокой интенсивности) [Basbaum et al., 2009]. Ощущение боли связано с активацией рецепторов в первичных афферентных волокнах. Тело чувствительного нейрона вместе с его отростками, иннервирющими периферические ткани, и аксоном. передающим информацию в центральную нервную систему (ЦНС) образуют единицу, называемую первичным афферентным ноцицептором. Ноцицептивные волокна включают миелинизированные (A5), проводящие хорошо локализованные болевые стимулы с относительно высокой скоростью (30 м/с), и немиелинизированные тонкие волокна (С), передающие плохо локализованную, хроническую или вялотекущую боль [Yam et al., 2018]. Оба ноцицептора активируются и передают сигналы в ЦНС в том случае, если происходит влияние болевого раздражителя [Yam et al., 2018].

Во-вторых, сигналы, генерируемые в ноцицепторах, передаются по определенным нервам в спинной мозг. Активация ноцицептора (первичного сенсорного нейрона) - это первый этап болевой чувствительности. Ганглии заднего корешка (DRG) и тригемильные ганглии содержат тела сенсорных нейронов спинномозговой и тройничной систем, соответственно [Korczeniewska et al., 2020]. Первичный афферентный ноцицептор контактирует с нейронами передачи боли второго порядка. Таким образом, вторая стадия - это передача болевых сигналов от периферии ко вторым нейронам, например, к дорсальным рогам, которые расположены в спинном мозге (рисунок 1). Чувствительный нейрон и нейрон второго порядка образуют синапс, в котором высвобождаются возбуждающие нейротрансмиттеры, включая глутамат, вещество P, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и другие пептиды [Bourne, Machado and Nagel, 2014].

Тело нейрона

рецептивное поле

Спинной мозг

Рисунок 1. Первичный афферентный ноцицептор. Его периферический отросток проходит в периферических нервах, а его периферические окончания присутствуют в большинстве тканей организма. Эти окончания чувствительны к избыточному теплу, механической стимуляции и/или химическим веществам, оказывающим повреждающее воздействие. Центральный отросток входит в спинной мозг через задние корешки и заканчивается нейронах спинного мозга, которые передают информацию в высшие центры. Адаптация из (Osterweis M, 1987).

Наконец, третий этап заключается в передаче сигнала в высшие отделы мозга через (ЦНС) [Yam et al., 2018]. Клетки второго порядка передают сообщение по четко определенным путям к высшим центрам, включая ретикулярную формацию ствола мозга, таламус, соматосенсорную кору и

лимбическую систему. Считается, что процессы, лежащие в основе восприятия боли, затрагивают прежде всего таламус и кору [McCarberg and Peppin, 2019].

Первичные головные боли - вид головных болей, к которому относятся следующие расстройства: мигрень, головная боль напряжения, кластерная головная боль и иногда некоторые другие виды [Olesen, 2018]. Первичные головные боли достаточно широко распространены и зачастую приводят к существенному снижению качества жизни и даже инвалидизации пациентов. Неясный патогенез первичных головных болей и на сегодняшний день приводит к высокой частоте ошибочных диагнозов и ограниченным возможностям лечения.

Несмотря на отсутствие полного понимания патогенеза мигрени, показано, что он имеет значительный генетический компонент [Gormley et al., 2016] и включает активацию различных областей мозга [Goadsby et al., 2017] и тригеминоваскулярной системы [Ashina et al., 2019]. Согласно результатам последнего исследования Global Burden Disease, мигрень по-прежнему занимает второе место среди причин нетрудоспособности в мире, а среди молодых женщин - первое [Steiner et al., 2020]. Мигрень поражает 1518% населения земного шара и является чрезвычайно обременительным состоянием для пациентов, их семей и общества [Goadsby et al., 2017]. Характерной клинической картиной мигрени повторяющиеся приступы головной боли являются умеренной или сильной интенсивности, как правильно, односторонней локализации, пульсирующего характера, усиливающиеся при обычной физической активности и часто ассоциированные с вегетативными симптомами (тошнотой, светобоязнью, фонофобией) [Olesen, 2018].

Современная теория патофизиологии мигрени описывает циклическое расстройство, при котором острой фазе головной боли предшествует премониторная фаза, за которой следует постдромальная фаза [Dodick, 2018]. Эти фазы могут продлить длительность приступов мигрени за пределы

хорошо установленных 48-72 часов [Goadsby et al., 2017]. Симптомы, связанные с каждой фазой, различны у разных пациентов, и, помимо хорошо известных светобоязни, фонофобии, тошноты и рвоты, у пациентов могут наблюдаться изменения настроения и когнитивных функций, а также изменения гомеостаза и чувствительности. Эти проявления могут начаться за несколько часов до болевой фазы. Несмотря на растущую осведомленность медицинского и научного сообщества о премониторной фазе, современные терапевтические средства нацелены лишь на снятие симптомов в фазу головной боли, не исследуются возможности повышения эффективности лечения за счет более раннего перехвата процессов, ведущих к приступам мигрени.

Мигрень классифицируется как мигрень с аурой (МА) или без ауры [Peters, 2019]. Мигрень с аурой имеет полностью обратимые сенсорные, зрительные и другие симптомы, связанные с центральной нервной системой. Аура может начинаться до приступа мигрени, сопровождать начало головной боли или появляться после того, как головная боль прекратилась. Наиболее частым типом ауры у больных мигренью является зрительная аура, за которой следуют нарушения чувствительности и, реже, нарушения речи [Peters, 2019]. Аура имеет корковое происхождение и основным ее нейробиологическим механизмом признана РКД [Pietrobon and Moskowitz, 2014]. Мигренозную ауру испытывает только одна треть людей с мигренью [Rasmussen and Olesen, 1992]. Головная боль, а также другие симптомы, связанные с мигренью, присутствуют в начале фазы ауры у большинства пациентов, а иногда даже до нее [Hansen et al., 2013].

Неэффективное лечение [Lipton et al., 2015], чрезмерное использование лекарств от острой мигрени [Scher et al., 2003], ожирение [Bigal and Lipton, 2006] и стрессовые жизненные события [Scher et al., 2003] являются факторами риска, которые могут увеличить риск возникновения и прогрессирования от эпизодической до хронической мигрени. Триггеры мигрени зависят от конкретного пациента. Например, к таким могут быть

отнесены пищевые добавки, кофеин, искусственные подсластители и отсроченные или пропущенные приемы пищи [Ashina et al., 2021].

1.2. Центральные и периферические механизмы боли при мигрени.

Тригеминоваскулярная теория мигрени

Мигрень широко распространена и резко ухудшает качество жизни пациентов, однако, основные патофизиологические механизмы, инициирующие ее приступы, описаны не полностью и являются предметом научных дискуссий. Патогенез мигрени объясняется несколькими теориями. Возникновение ощущения боли при этом расстройстве связывают либо с изменением тонуса внутричерепных сосудов, либо с повышением чувствительности ноцицептивных структур в центральной или периферической части нервной системы. Но наиболее принятой среди исследователей на сегодняшний день является теория, объединяющая вовлеченность и сосудов, и определенных структур в нервной системе. Несмотря на продолжающуюся дискуссию о сосудистом или нейрональном происхождении мигренозных головных болей, исследователи в целом сходятся во мнении, что к ощущению головной боли приводит активация тригемино-васкулярной системы [Messlinger, 2009].

Схематичное строение тригемино-васкулярной системы представлено на рисунке 2. Тройничный (тригеминальный) ганглий дает начало трем ветвям тройничного нерва (V1, V2, V3). Тройничный нерв имеет следующие ядра: мезенцефалическое (среднемозговое) ядро, главное собственное сенсорное ядро, спинальное ядро, а также отдельное двигательное ядро тройничного нерва [Price and Daly, 2020]. Тригемино-васкулярная система состоит из чувствительных отростков верхней ветви тройничного нерва V1 (глазная ветвь), которые иннервируют твердые мозговые оболочки и снабжающие их кровеносные сосуды. Информация от этих структур передается к тригемино-цервикальному комплексу (ТЦК или SpV),

состоящему из каудальной части спинального ядра тройничного нерва и верхнего шейного отдела спинного мозга [Goadsby and Hoskin, 1997; Hoskin, Zagami and Goadsby, 1999].

В тройничном ганглии нейроны окружены сателлитными глиальными клетками, которые образуют систему с нейронами и активно участвуют в передаче сигналов [Durham and Garrett, 2010]. Таким образом, в тройничном ганглии происходит двунаправленная сигнализация между нейронами и глиальными клетками с участием АТФ и других активных соединений [Messlinger, Balcziak and Russo, 2020].

Рисунок 2. Схематическое изображение тригемино-васкулярной системы человека. Адаптировано из [Ashina et al., 2019; Burstein et al., 2015; Scuteri and Bagetta, 2021]. Нейроны таламуса проецируют свои аксоны на области коры, которые опосредуют симптомы, связанные с мигренью, такие как преходящая амнезия и снижение когнитивных функций, фонофобия, светобоязнь и экспрессивная афазия. Менингеальные

афференты, иннервирующие сосуды твердой мозговой оболочки, передают информацию в SpV. Зеленый: пути от SpV. Синий: таламокортикальные проекции. Желтый: афферентные проекции менингеальных кровеносных сосудов. Оранжевый: афферентные проекции шейных ганглиев задних корешков. Персиковый: эфферентные проекции к менингеальным кровеносным сосудам. Au - слуховая кора; EST - энторинальная кора; Ins - островковая кора. LP - латеральное заднее таламическое ядро; M1 - первичная моторная кора; M2 - вторичная моторная кора; PAG - околопроводное серое вещество; PB - парабрахиальное ядро; Ро - заднее ядро; PtA - теменная ассоциативная кора; PUL -pulvinar, подушка таламуса; RS - ретросплениальная кора; S1 - первичная соматосенсорная кора; S2 - вторичная соматосенсорная кора; SpV - спинномозговое ядро тройничного нерва; SSN - верхнее слюноотделительное ядро; V1 - первичная зрительная кора; V2 - вторичная зрительная кора; VPM - вентрально заднемедиальное ядро.

Нейроны второго порядка передают сигналы от тригеминоцервикального комплекса к таламокортикальным нейронам, а также проецируются на ключевые ядра в промежуточном мозге и мозговом стволе. Среди таких структур, например: голубое пятно (LC), околопроводное серое вещество (PAG) и ядра гипоталамуса [Goadsby and Holland, 2019]. Считается, что активация путей тригеминоваскулярной системы опосредует возникновение боли при мигрени, что происходит за счет высвобождения биологически активных нейропептидов, таких как кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP) и полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, в твердых мозговых оболочках [Zagami, Edvinsson and Goadsby, 2014; Iyengar et al., 2019].

Как было сказано ранее, конкретные механизмы возникновения боли в результате активации тригемино-васкулярной системы не описаны. Предполагается, что происхождение боли может быть опосредовано изменением тонуса сосудов, активацией структур нервной системы или комбинацией этих двух факторов. Рассмотрим более подробно существующие теории мигрени.

Поскольку боль при мигрени носит пульсирующий характер, было высказано предположение о сосудистом происхождении данной патологии. На этой основе первой теорией патофизиологии мигрени стала сосудистая теория Грэма и Вольфа [Graham and Wolff, 1938], которые обнаружили

снижение тяжести головной боли при введении тартрата эрготамина, уменьшающего пульсацию височной артерии. Эрготамин является агонистом нескольких типов рецепторов, включая адренорецепторы, рецепторы дофамина и серотониновые рецепторы - именно активация последних вызывает вазоконстрикцию и купирует приступы мигрени. В это же время вазодилататоры, например нитриты, могут напротив стимулировать приступ мигрени [Aggarwal et al., 2012]. Так, это привело исследователей к выводу, что вазодилатация внутричерепных и экстрацеребральных кровеносных сосудов вызывает пульсирующую головную боль. Позже эта теория столкнулась с рядом противоречий. Например, с помощью данных магнитно-резонансной ЗД-ангиографии показано, что вазодилатирующие производные нитратов, не вызывая никаких постоянных изменений в кровеносных сосудах черепа, способствуют отсроченному менингеальному воспалению и вызывают приступ мигрени.

Таким образом, необходима была новая теория, которая учитывала бы нейрональные механизмы, приводящие к сосудистым изменениям. Опыт Лэшли [Lashley, 1941] со своей собственной визуальной аурой привел его к концепции нейрональной теории мигрени. Согласно нейрональной теории, мигрень является патологией головного мозга, при которой чрезмерная активация нейронов коры будет инициировать приступы мигрени. Нейрональная теория предполагает, что РКД, является первопричиной приступов расстройства.

Новые методы визуализации позволили изучить самые ранние события мигрени, таким образом, обе теории были согласованы современными сторонниками нервно-сосудистых механизмов приступа мигрени. В 1979 г. Moskowitz et al. представили тригеминоваскулярную гипотезу мигрени в The Lancet, обратив внимание на ключевую роль тройничного нерва и его вазоактивных нейропептид-содержащих аксональных проекций в мозговых оболочках и кровеносных сосудах [Moskowitz et al., 1979]. Стимуляция тройничного нерва вызывает расширение сосудов, а нейрогенное воспаление,

возникающее вследствие выброса из терминалей нервных окончаний активных про-воспалительных веществ (субстанция P и другие соединения) и их влияния на окружающие клетки, также способствует симптомам мигрени. Однако теория не объясняла причину возбуждения тройничного нерва. В настоящее время многочисленные работы также указывают на ключевую роль нейропептидов в активации афферентов тройничного нерва, таких как вещество P, CGRP (терапевтическая мишень для ряда препаратов) и PACAP [Ashina et al., 2019]. Возбуждение афферентов вызывает активацию тройничного нерва, которое затем передается в ЦНС и лежит в основе возникновения болевого ощущения.

С одной стороны, имеются веские доказательства в пользу периферического происхождения приступов мигрени - это значит, что начальные события, приводящие к приступу, происходят вне гематоэнцефалического барьера. Во-первых, среди них - важность сенсибилизации периваскулярных сенсорных афферентов на ранних стадиях приступа мигрени [Ashina et al., 2019; Olesen et al., 2009]. Во-вторых, то, что приступы мигрени могут быть вызваны и ослаблены с помощью фармакологических соединений, которым, по-видимому, не нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы проявить свои эффекты [Ashina et al., 2017]. Напротив, появление продромальных симптомов, т. е. симптомов перед началом головной боли, мигренозной ауры, а также данные, подтверждающие дисфункцию промежуточного мозга и ствола головного мозга, позволяют предположить, что звено, инициирующее приступы мигрени, локализовано в ЦНС [Ashina et al., 2019; Olesen et al., 2009].

Показано, что воспаление играет важнейшую роль в патогенезе мигрени. Так, стимуляция тригеминальных нейронов экспериментальных животных приводит к стерильному нейрогенному воспалению, характеризующемуся высвобождением CGRP и SP, расширением сосудов, усилением кровотока и экстравазацией белка в твердую мозговую оболочку [Goadsby et al., 2017].

Активация менингеальных периваскулярных ноцицепторов тройничного нерва различными соединениями, в том числе калием и арахидоновой кислотой, может инициировать ортодромную передачу (прямую передачу в ЦНС) сигнала к структурам, обрабатывающим боль, одновременно индуцируя антидромное нейрогенное воспаление в твердой мозговой оболочке [Pietrobon and Moskowitz, 2013]. Сигналы от периваскулярных афферентов приводят к нисходящему каскаду событий, вызывающих высвобождение вазоактивных медиаторов воспаления, воспаление мозговых оболочек и сенсибилизацию связанных с болью областей ствола мозга [Levy et al., 2012].

В возникновении мигрени ключевую роль играет работа иммунной системы. Различные цитокины, в том числе фактор некроза опухоли a (TNF-а), интерлейкин 1в (IL-1Р) и адипонектин, участвуют в развитии воспаления, модуляции болевого сигнала и снижении порога активации для волокон тройничного нерва [Bruno et al., 2007]. Головная боль может быть вызвана инъекцией TNF-a, в то время как антитела к TNF-a уменьшают боль у людей [Bruno et al., 2007]. Плазменные уровни провосполительных и противовоспалительных цитокинов увеличиваются во время приступов мигрени. Уровни TNF-a увеличиваются (с 1.13 пг/мл до 1.60 пг/мл) после начала приступа мигрени и прогрессивно снижаются с течением времени от этого начала [Perini et al., 2005]. Айдин и др. показали, что уровни TNF-a, IL-6 и IL-10 возрастают в крови больных мигренью [Aydin et al., 2015].

Пациенты с мигренью могут проявлять генетическую предрасположенность к провоспалительному состоянию. Действительно, у таких пациентов (особенно у женщин с мигренью с аурой) была обнаружена ассоциация с полиморфизмом гена TNF, который может усиливать продукцию TNF, для которого эндотелий является основной мишенью [Ghosh et al., 2010]. О воспалительном состоянии при мигрени также свидетельствует более высокая скорость оседания эритроцитов и уровни С-реактивного белка, обнаруживаемые у пациентов с эпизодической и

хронической мигренью, которые коррелируют с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий et а1., 2016; Yilmaz Avci

et а1., 2019].

1.3. Медиаторы боли при мигрени. Роль ионных каналов и рецепторов в регуляции возбудимости периферического звена

тройничного нерва

Показано, что существует огромное количество биологически-активных веществ, участвующих в формировании и передаче болевого сигнала и развитии болевых процессов. Эти вещества можно условно разделить на две группы: прямые алгогены и модуляторы болевого сигнала.

1.3.1. АТФ, АДФ и пуриновые рецепторы в ноцицепции

Аденозин-три-фосфат (АТФ) достаточно давно был хорошо известен как внутриклеточный источник энергии, однако на неизвестную до этого роль АТФ в 1972 году впервые указал профессор Джеффри Бернсток, продемонстрировав и развив в ряде своих последующих трудов идею, что АТФ также является нейромедиатором в неадренергических и нехолинергических нейронах [Burnstock, 1972; Bumstock et а1., 2011].

Выделяют две группы пуринергических рецепторов: метаботропные рецепторы Р1, активируемые аденозином и активирующиеся внеклеточныеми АТФ и АДФ Р2-рецепторы. Последние включают два класса: Р2Х и P2Y.

Р2Х рецепторы относятся к ионтропным, проницаемым для Са2+ ионным каналам, предпочтительным физиологическим агонистом которых является АТФ. Члены этого семейства (Р2Х1-7) имеют одинаковую субунитарную топологию: внутриклеточные терминальные участки N и С, с которыми могут связываться протеинкиназы, две трансмембранарные области, ТМ1 (участвующие в воротах канала) и ТМ2 (участвующие в ионных порах), но и внеклеточная петля ^оюа et а1., 2021]. Связывание АТФ

с рецепторами этого типа обеспечивает поток катионов (Na+ и Ca2+) через мембрану.

Группа P2Y содержит рецепторы, связанные с G-белком, которые включают 8 подтипов, разделенных на 2 группы на основе связанной селективности G-белка и сходства последовательностей. P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6 и P2Y11 связаны с белком Gq и активируют фосфолипазу C бета (PLCß), а P2Y12, P2Y13 и P2Y14 связаны с Gi/o, они обладают свойством ингибировать активность аденилатциклазы [Scarpellino et al., 2019]. Рецепторы P2Y1, P2Y11, P2Y12 и P2Y13 активируются в основном адениновыми нуклеотидами, рецепторы P2Y2 и P2Y4 реагируют как на адениновые, так и на урациловые нуклеотиды, P2Y6 активируется урациловыми нуклеотидами, а рецептор P2Y14 активируется уридиндифосфатом (УДФ)-глюкозой [Stoica et al., 2021].

Все семь субъединиц рецептора P2X, по-видимому, экспрессируются первичными афферентными нейронами в спинномозговых ганглиях задних корешков (DRG) и тройничных ганглиях [Gu and Heft, 2004]. АТФ и другие агонисты P2X рецепторов могут вызывать мембранные токи во многих первичных афферентных нейронах^и and Heft, 2004]. В сенсорных нейронах экспрессируются преимущественно шесть типов рецепторов P2X (P2X1-6), [North, 2002] среди которых P2X3 избирательно экспрессируется в С-волокнах [Yam et al., 2018]. Соотношение ионов Na+ и Са2+, обеспечивающих входящие токи при активации P2X3, составляет 91% к 9% [Custer et al., 2018]. Входящий ток вызывает деполяризацию мембраны, тем самым активируя различные Ca2+-чувствительные внутриклеточные процессы и вызывая как боль, так и гипералгезию. Рецепторы P2Y, связанные с G-белком, расположены на нейронах, астроцитах, олигодендроцитах и клетках микроглии и регулируют нейротрансмиссию. Повреждение нерва является основной причиной аномальной регуляции экспрессии мРНК рецептора P2Y, что впоследствии вызывает нейропатическую боль [Xinge Zhang and Guilin Li, 2019]. Повреждения эндотелия приводят к выбросу АТФ из

эндотелиальных клеток и периваскулярных нервов. АТФ имеет сосудосуживающий эффект, опосредуемый P2X рецепторами, но затем он, действуя через P2X и P2Y рецепторы, напротив, индуцирует расширение сосудов, ассоциированное с ощущением боли [Burnstock, 2017]. АТФ может также пресинаптически воздействовать на ноцицепторы, увеличивая высвобождение глутамата [Jeremic et al., 2001].

Метаболит АТФ - аденозин также играет значимую роль в ноцицепции через активацию рецепторов A1, A2A, A2B и A3 [Jung et al., 2022]. Так, например, стимуляция А1-рецептора ведет к ингибированию аденилатциклазы (АЦ) снижению продукции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [Burnstock, 2008] и ингибированию цАМФ-зависимой протеинкиназы А (PKA) в нейронах, тем самым модулируя высвобождение нейропептидов и нейротрансмиттеров [Yabuuchi et al., 2006]. При этом синергетически усиливается сигнальный каскад фосфолипазы С (PLC) [Biber et al., 1997]. На периферии A1R локализуются в окончаниях чувствительных нервов в пределах дорсальных рогов спинного мозга и в специфических супраспинальных локациях внутри нервной оси, передающей болевые сигналы [Katz, Ryals and Wright, 2015]. Многие исследования показали, что A1R играют значительную роль в антиноцицептивных механизмах, поэтому селективные агонисты A1R рассматривались как достаточно многообещающие новые кандидаты в анальгетики [Jung et al., 2022]. Роль A2aR и A2bR в боли является спорной, поскольку сообщалось как о его проноцицептивных, так и антиноцицептивных эффектах [Gomes et al., 2013; Sawynok, 2016; Vincenzi et al., 2020]. Интенсивно ведутся клинические исследования по разработке агонистов A3R [Silverman et al., 2008]. Как и A1R, Gi-связанная активация A3R ингибирует АЦ, тем самым снижая внутриклеточные уровни цАМФ, что считается первым шагом в антиноцицептивной терапии [Jung et al., 2022].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ермакова Елизавета Владиславовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abushik, P. A. The role of NMDA and mGluR5 receptors in calcium mobilization and neurotoxicity of homocysteine in trigeminal and cortical neurons and glial cells / P.A. Abushik, M. Niittykoski, R. Giniatullina, A. Shakirzyanova, G. Bart, D. Fayuk, D.A. Sibarov, S.M. Antonov, R. Giniatullin // Journal of neurochemistry. - 2014. - Vol. 129. - N. 2. - P. 264-274.

2. Aggarwal, M. Serotonin and CGRP in migraine / M. Aggarwal, V. Puri, S. Puri // Annals of neurosciences. - 2012. - Vol. 19. - №. 2. - P. 88.

3. Aich, A. Mast cell-mediated mechanisms of nociception / A. Aich, B. Afrin, K. Gupta // International journal of molecular sciences. - 2015. -Vol. 16. - N. 12. - P. 29069-29092.

4. Akerman, S. Diencephalic and brainstem mechanisms in migraine / S. Akerman, P.R. Holland, P.J. Goadsby // Nature Reviews Neuroscience. -

2011. - Vol. 12. - N. 10. - P. 570-584.

5. Alstadhaug, K. B. Histamine in migraine and brain/ K.B. Alstadhaug // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2014. - Vol. 54. - N. 2. -P. 246-259.

6. Amara, S. G. et al. Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products / S.G. Amara, V. Jonas, M.G. Rosenfeld, E.S. Ong, R.M. Evans // Nature. -1982. - Vol. 298. - N. 5871. - P. 240-244.

7. Anggono, V. Regulation of AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity/ V. Anggono, R.L. Huganir // Current opinion in neurobiology. -

2012. - Vol. 22. - N. 3. - P. 461-469.

8. Antonioli, L. P2X4 receptors, immunity, and sepsis / L. Antonioli, C. Blandizzi, M. Fornai, P. Pacher, H. T. Lee, G. Hasko // Current opinion in pharmacology. - 2019. - Vol. 47. - P. 65-74.

9. Antunes, F. T. T. et al. Current drug development overview: targeting voltage-gated calcium channels for the treatment of pain / F. T. T. Antunes, M.M. Campos, V. de P. R. Carvalho, C. A. da Silva Junior, L. A.V. Magno, A.H. de Souza, M.V. Gomez // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - N. 11. - P. 9223.

10. Ashina, M. et al. Migraine: disease characterisation, biomarkers, and precision medicine / M. Ashina, G. M. Terwindt, M. A. M. Al-Karagholi, I. de Boer, M.J. Lee, D.L. Hay, L.H. Schulte, N. Hadjikhani, A. J. Sinclair, H. Ashina, T. J. Schwedt, P. J. Goadsby // The Lancet. - 2021. - Vol. 397. -N. 10283. - P. 1496-1504.

11. Ashina, M. Human models of migraine—short-term pain for long-term gain / M. Ashina, J. M. Hansen, B. O.A Dunga, J. Olesen // Nature Reviews Neurology. - 2017. - Vol. 13. - N. 12. - P. 713-724.

12. Ashina. M. Migraine and the trigeminovascular system—40 years and counting / M. Ashina, J. M. Hansen, T. P. Do, A. Melo-Carrillo, R. Burstein, M.A. Moskowitz //The Lancet Neurology. - 2019. - Vol. 18. - N. 8. - P. 795-804.

13. Aydin, M. Plasma Cytokine Levels in Migraineurs During and Outside of Attacks / M. Aydin, C. F. Demir, A. Arikanoglu, S. Bulut, N. ilhan // European Journal of General Medicine. - 2015. - T. 12. - N. 4. - P. 307312.

14. Baldacci, F. et al. Migraine features in migraineurs with and without anxiety-depression symptoms: A hospital-based study / F. Baldacci, C. Lucchesi, M. Cafalli, M. Poletti, M. Ulivi, M. Vedovello, M. Giuntini, S. Mazzucchi, E. Del Prete, A. Vergallo, A. Nuti, S. Gori // Clinical neurology and neurosurgery. - 2015. - Vol. 132. - P. 74-78

15. Basbaum. A. I. et al. Cellular and molecular mechanisms of pain / A. I. Basbaum, D.M. Bautista, G. Scherrer, D. Julius, D // Cell. - 2009. - Vol. 139. - N. 2. - P. 267-284.

16. Basu, A. et al. Plasma total homocysteine and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes: a prospective study / A. Basu, S. Begon, G. Pickering, A. Eschalier, A. Mazur, Y. Rayssiguier, C. Dubray // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 236. - N. 1. - P. 188-195.

17. Biber, K. Adenosine A1 receptor-mediated activation of phospholipase C in cultured astrocytes depends on the level of receptor expression / Biber, K. N. Klotz, M. Berger, P. J. Gebicke-Harter, D. Van Calker // Journal of Neuroscience. - 1997. - Vol. 17. - N. 13. - P. 4956-4964.

18. Bigal, M. E. Obesity is a risk factor for transformed migraine but not chronic tension-type headache / M. E. Bigal, R. B. Lipton // Neurology. -2006. - Vol. 67. - N. 2. - P. 252-257.

19. Biswas, S. K. Does the interdependence between oxidative stress and inflammation explain the antioxidant paradox? / S. K. Biswas //Oxidative medicine and cellular longevity. - 2016. - Vol. 2016. - N. 1. - P. 5698931.

20. Bliss, T. V. P. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus / T. V. P. Bliss, G. L. Collingridge // Nature. - 1993. - Vol. 361. - N. 6407. - P. 31-39.

21. Bourne, S. Basic anatomy and physiology of pain pathways / S. Bourne, A. G. Machado, S. J. Nagel. // Neurosurgery Clinics. — 2014. - Vol. 25. — N. 4. — P. 629-638.

22. Bruno, P. P. An overview on immune system and migraine / P. P. Bruno, F. Carpino, G. Carpino, A. Zicari // European Review for Medical & Pharmacological Sciences. - 2007. - Vol. 11. - N. 4. - P. 245-248.

23. Burgos-Vega, C. Meningeal afferent signaling and the pathophysiology of migraine / C. Burgos-Vega, J. Moy, G. Dussor // Progress in molecular biology and translational science. - 2015. - Vol. 131. - P. 537-564.

24. Burnstock G. Purinergic signalling: therapeutic developments / G. Burnstock // Frontiers in pharmacology. - 2017. - Vol. 8. - P. 661.

25. Burnstock, G. P2X ion channel receptors and inflammation / G. Burnstock //Purinergic signalling. - 2016. - Vol. 12. - N. 1. - P. 59-67.

26. Burnstock, G. Purinergic mechanisms and pain—an update / G. Burnstock // European journal of pharmacology. - 2013. - Vol. 716. - N. 1-3. - P. 2440.

27. Burnstock, G. Purinergic nerves / G. Burnstock // Pharmacological reviews. - 1972. - Vol. 24. - N. 3. - P. 509-581.

28. Burnstock, G. Purinergic signalling and disorders of the central nervous system / G. Burnstock // Nature reviews Drug discovery. - 2008. - Vol. 7. -N. 7. - P. 575-590.

29. Burnstock, G. Purinergic signalling and immune cells / G. Burnstock, J. M. Boeynaems // Purinergic signalling. - 2014. - Vol. 10. - N. 4. - P. 529-564.

30. Burnstock, G. Purinergic signalling: from normal behaviour to pathological brain function / G. Burnstock, U. Krugel, M. P. Abbracchio, P. Illes // Progress in neurobiology. - 2011. - Vol. 95. - N. 2. - P. 229-274.

31. Burstein, R. Chemical stimulation of the intracranial dura induces enhanced responses to facial stimulation in brain stem trigeminal neurons / R. Burstein, H. Yamamura, A. Malick, A. M. Strassman // Journal of neurophysiology. - 1998. - Vol. 79. - N. 2. - P. 964-982.

32. Burstein, R. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology / R. Burstein, R. Noseda, D. Borsook // Journal of Neuroscience. - 2015. - Vol. 35. - N. 17. - P. 6619-6629.

33. Buzzi, M. G. The pathophysiology of migraine: year 2005 / M. G. Buzzi, M. A. Moskowitz // The journal of headache and pain. - 2005. - Vol. 6. -P. 105-111.

34. Cacciapuoti, F. Migraine homocysteine-related: Old and new mechanisms / F, Cacciapuoti // Neurology and Clinical Neuroscience. - 2017. - Vol. 5. -N. 5. - P. 137-140.

35. Cairns, B. E. Activation of peripheral NMDA receptors contributes to human pain and rat afferent discharges evoked by injection of glutamate into the masseter muscle / B. E. Cairns, P. Svensson, K. Wang, S. Hupfeld,

T. Graven-Nielsen, B. J. Sessle, C. B. Berde, L. Arendt-Nielsen //Journal of neurophysiology. - 2003. - Vol. 90. - №. 4. - C. 2098-2105.

36. Chan. K. Y. Effects of ionotropic glutamate receptor antagonists on rat dural artery diameter in an intravital microscopy model / K. Y. Chan, S. Gupta, R. De Vries, A. H. J. Danser, C. M. Villalón, E. Muñoz-Islas, A. MaassenVanDenBrink // British journal of pharmacology. - 2010. - Vol. 160. - N. 6. - P. 1316-1325.

37. Chen, L. J. Expression of calcitonin gene-related peptide in anterior and posterior horns of the spinal cord after brachial plexus injury / L. J. Chen, F. G. Zhang, J. Li, H. X. Song, L. B. Zhou, B. C. Yao, F. Li, W. C. Li // Journal of Clinical Neuroscience. - 2010. - Vol. 17. - №. 1. - C. 87-91.

38. Chen, S. Homocysteine induces mitochondrial dysfunction involving the crosstalk between oxidative stress and mitochondrial pSTAT3 in rat ischemic brain / S. Chen, Z. Dong, Y. Zhao, N. Sai, X. Wang, H. Liu, G. Huang, X. Zhang // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - N. 1. - P. 6932.

39. Chessell, I. P. Disruption of the P2X7 purinoceptor gene abolishes chronic inflammatory and neuropathic pain / I. P. Chessell, J. P. Hatcher, C. Bountra, A. D. Michel, J. P. Hughes, P. Green, J. Egerton, M. Murfin, J. Richardson, W. L. Peck, C. B. A. Grahames, M. A. Casula, Y. Yiangou, R. Birch, P. Anand, G. N. Buell // Pain. - 2005. - Vol. 114. - N. 3. - C.386-396.

40. Ciancarelli, I. Urinary nitric oxide metabolites and lipid peroxidation byproducts in migraine / I. Ciancarelli, M. G. Tozzi-Ciancarelli, C. Di Massimo, C. Marini, A. Carolei // Cephalalgia. - 2003. - Vol. 23. - №. 1. -C. 39-42.

41. Clarke, R. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis / R. Clarke, R. Collins, S. Lewington, A. Donald, G. Alfthan, J. Tuomilehto, E. Arnesen, K. Bonaa, J. Blacher, G. H. J. Boers, A. Bostom, M. L. Bots, D. E. Grobbee, L. Brattström, M. M. B. Breteler, A. Hofman, J.

C. Chambers, J. S. Kooner, B. M. Coull, ... G. D. Smith // Jama. - 2002. -Vol. 288. - N. 16. - P. 2015-2022.

42. Coddou, C. Reactive oxygen species potentiate the P2X2 receptor activity through intracellular Cys430 / C. Coddou, J. F. Codocedo, S. Li, J. G. Lillo, C. Acuña-Castillo, P. Bull, S. S. Stojilkovic, J. P. Huidobro-Toro // Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29. - N. 39. - P. 12284-12291.

43. Connor, H. E. Migraine, serotonin and sumatriptan / H. E. Connor, W. Feniuk, K. Lloyd, P. P. A Humphrey //Vascular Medicine Review. - 1992.

- N. 2. - P. 115-128.

44. Crivellato, E. et al. Paul Ehrlich's doctoral thesis: a milestone in the study of mast cells / E. Crivellato, C. A. Beltrami, F. Mallardi, D. Ribatti // British journal of haematology. - 2003. - Vol. 123. - N. 1. - P. 19.

45. Crivellato, E. The mast cell: an evolutionary perspective / E. Crivellato, D. Ribatti // Biological Reviews. - 2010. - Vol. 85. - N. 2. - P. 347-360.

46. Csáti, A. Kynurenic acid modulates experimentally induced inflammation in the trigeminal ganglion / A. Csáti, L. Edvinsson, L. Vécsei, J. Toldi, F. Fülop, J. Tajti, K. Warfvinge // The Journal of Headache and Pain. - 2015.

- Vol. 16. - C. 1-14.

47. Custer, E. E. Effects of calcium and sodium on ATP-induced vasopressin release from rat isolated neurohypophysial terminals / E. E. Custer, T. K. Knott, S. Ortiz-Miranda, J. R. Lemos //Journal of neuroendocrinology. -2018. - Vol. 30. - №. 8. - C. e12605.

48. D'Arco M. Neutralization of nerve growth factor induces plasticity of ATP-sensitive P2X3 receptors of nociceptive trigeminal ganglion neurons / M. D'Arco, R. Giniatullin, M. Simonetti, A. Fabbro, A. Nair, A. Nistri, & E. Fabbretti // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27. - №. 31. - C. 8190-8201.

49. De Col, R. Differential conduction and CGRP release in visceral versus cutaneous peripheral nerves in the mouse / R. De Col, K. Messlinger, T.

Hoffmann // Journal of Neuroscience Research. - 2018. - Vol. 96. - №. 8. -P. 1398-1405.

50. De Vries, T. Pharmacological treatment of migraine: CGRP and 5-HT beyond the triptans / T. De Vries, C. M. Villalon, A. MaassenVanDenBrink // Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - Vol. 211. - P. 107528.

51. DeGroot, J. Peripheral glutamate release in the hindpaw following low and high intensity sciatic stimulation / DeGroot, J., Zhou, S., Carlton, S. M. // Neuroreport. - 2000. - Vol. 11. - №. 3. - P. 497-502.

52. Djuric, D. Homocysteine and homocysteine-related compounds: an overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems / D. Djuric, V. Jakovljevic, V. Zivkovic, & I. Srejovic // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. - 2018. - Vol. 96. - №. 10. - P. 991-1003.

53. Dodick D. W. A phase-by-phase review of migraine pathophysiology / D.W. Dodick // Headache: the journal of head and face pain. - 2018. - Vol. 58. - P. 4-16.

54. Dong, X. D. Sex-related differences in NMDA-evoked rat masseter muscle afferent discharge result from estrogen-mediated modulation of peripheral NMDA receptor activity / X. D. Dong, M. K. Mann, U. Kumar, P. Svensson, L. Arendt-Nielsen, J. W. Hu, B. J. Sessle, B. E.Cairns // Neuroscience. - 2007. - Vol. 146. - №. 2. - P. 822-832.

55. Durham, P. L. Development of functional units within trigeminal ganglia correlates with increased expression of proteins involved in neuron-glia interactions / P. L. Durham, F.G. Garrett // Neuron glia biology. - 2010. -Vol. 6. - №. 3. - P. 171-181.

56. Edvinsson, L. Basic mechanisms of migraine and its acute treatment / L. Edvinsson, C. M. Villalon, & A. Maassenvandenbrink // Pharmacology & therapeutics. - 2012. - Vol. 136. - №. 3. - P. 319-333.

57. Edvinsson, L. CGRP as the target of new migraine therapies—successful translation from bench to clinic / L. Edvinsson, K. A. Haanes, K.

Warfvinge, & Di. N. Krause // Nature Reviews Neurology. - 2018. - Vol. 14. - №. 6. - P. 338-350.

58. Edvinsson, L. Does inflammation have a role in migraine? / L. Edvinsson, K. A. Haanes, & K. Warfvinge // Nature Reviews Neurology. - 2019. -Vol. 15. - №. 8. - P. 483-490.

59. Elsherbiny, N. M. Homocysteine induces inflammation in retina and brain / N. M. Elsherbiny, I. Sharma, D. Kira, S. Alhusban, Y. A. Samra, R. Jadeja, P. Martin, M. Al-Shabrawey, & A. Tawfik // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10. - №. 3. - P. 393.

60. Esse, R. The contribution of homocysteine metabolism disruption to endothelial dysfunction: state-of-the-art / R. Esse, M. Barroso, I. Tavares de Almeida & R. Castro // International journal of molecular sciences. - 2019.

- Vol. 20. - №. 4. - P. 867.

61. Fabbretti, E. Delayed upregulation of ATP P2X3 receptors of trigeminal sensory neurons by calcitonin gene-related peptide / E. Fabbretti, M. D'Arco, A. Fabbro, M. Simonetti, A. Nistri, R. Giniatullin // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26. - №. 23. - P. 6163-6171

62. Falzoni. S. Detecting adenosine triphosphate in the pericellular space. / S. Falzoni, G. Donvito, F. Di Virgilio // Interface Focus 3: 20120101. - 2013.

- Vol. 3. - №. 3. - P. 1-8.

63. Familtseva A. Toll-like receptor 4 mediates vascular remodeling in hyperhomocysteinemia / A. Familtseva, N. Jeremic, G. H. Kunkel, S. C. Tyagi, // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2017. - Vol. 433. - P. 177-194.

64. Fernandez-Montoya, J. Sensory input-dependent changes in glutamatergic neurotransmission-related genes and proteins in the adult rat trigeminal ganglion / J. Fernandez-Montoya, I. Buendia, Y. B. Martin, J. Egea, P. Negredo, C. Avendano // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2016. -Vol. 9. - P. 132.

65. Filip, C. Hyperhomocysteinemia's effect on antioxidant capacity in rats / C. Filip, E. Albu, N. Zamosteanu, M. J. Irina, M. Silion, L. Jerca, N. Gheorghita, M.O. Costel // Open Medicine. - 2010. - Vol. 5. - №. 5. - P. 620-626.

66. Forstermann, U. Nitric oxide synthases: regulation and function / U. Forstermann, W. C. Sessa // European heart journal. - 2012. - Vol. 33. - №. 7. - P. 829-837.

67. Franceschini, A. Effects of LPS on P2X3 receptors of trigeminal sensory neurons and macrophages from mice expressing the R192Q Cacnala gene mutation of familial hemiplegic migraine-1 / A. Franceschini, S. K. Hullugundi, A. M. J. M. van den Maagdenberg, A. Nistri, E. Fabbretti // Purinergic signalling. - 2013. - Vol. 9. - P. 7-13.

68. Franceschini, A. Functional crosstalk in culture between macrophages and trigeminal sensory neurons of a mouse genetic model of migraine / A. Franceschini, A. Nair, T. Bele, A. M. J. M. van den Maagdenberg, A. Nistri, E. Fabbretti // BMC neuroscience. - 2012. - Vol. 13. - P. 1-10.

69. Francija, E. Disruption of the NMDA receptor GluN2A subunit abolishes inflammation-induced depression / E. Francija, Z. Petrovic, Z. Brkic, M. Mitic, J. Radulovic, M. Adzic // Behavioural brain research. - 2019. - Vol. 359. - P. 550-559.

70. François A. et al. The low-threshold calcium channel Cav3. 2 determines low-threshold mechanoreceptor function / A. François, N. Schuetter, S. Laffray, J. Sanguesa, A. Pizzoccaro, S. Dubel, A. Mantilleri, J. Nargeot, J. Noël, J. N. Wood, A. Moqrich, O. Pongs, E. Bourinet // Cell reports. -2015. - Vol. 10. - №. 3. - P. 370-382.

71. Frick, L. Histamine regulation of microglia: Gene-environment interaction in the regulation of central nervous system inflammation / L. Frick, M. Rapanelli, E. Abbasi, H. Ohtsu, C. Pittenger // Brain, behavior, and immunity. - 2016. - Vol. 57. - P. 326-337.

72. Gaifullina, A. S. A potential role for T-type calcium channels in homocysteinemia-induced peripheral neuropathy / A. S. Gaifullina, J. Lazniewska, E. V. Gerasimova, G. F. Burkhanova, Y. Rzhepetskyy, A. Tomin, P. Rivas-Ramirez, J. Huang, L. Cmarko, G.W. Zamponi, G. F. Sitdikova, N. Weiss // Pain. - 2019. - Vol. 160. - №. 12. - P. 2798-2810.

73. García-Caballero, A. The deubiquitinating enzyme USP5 modulates neuropathic and inflammatory pain by enhancing Cav3. 2 channel activity/ A. García-Caballero, V. M. Gadotti, P. Stemkowski, N. Weiss, I. A. Souza, V. Hodgkinson, C. Bladen, L. Chen, J. Hamid, A. Pizzoccaro, M. Deage, A. François, E. Bourinet, G. W. Zamponi // Neuron. - 2014. - Vol. 83. - №. 5. - p. 1144-1158.

74. Gasparini C. F. The biology of the glutamatergic system and potential role in migraine / C. F. Gasparini, L .R.Griffiths // International journal of biomedical science: IJBS. - 2013. - Vol. 9. - №. 1. - P. 1.

75. Gazerani P. et al. Sensitization of rat facial cutaneous mechanoreceptors by activation of peripheral N-methyl-d-aspartate receptors / P. Gazerani, X. Dong, M. Wang, U. Kumar, B. E. Cairns // Brain research. - 2010. - Vol. 1319. - P. 70-82.

76. Geppetti, P. Antidromic vasodilatation and the migraine mechanism / P. Geppetti, E. Rossi, A. Chiarugi, S. Benemei // The journal of headache and pain. - 2012. - Vol. 13. - P. 103-111.

77. Gerasimova, E. Hyperhomocysteinemia increases cortical excitability and aggravates mechanical hyperalgesia and anxiety in a nitroglycerine-induced migraine model in rats / E. Gerasimova, O. Yakovleva, D. Enikeev, K. Bogatova, A. Hermann, R. Giniatullin, G. Sitdikova // Biomolecules. -2022. - Vol. 12. - №. 5. - P. 735.

78. Gerasimova, E. Effects of maternal hyperhomocysteinemia on the early physical development and neurobehavioral maturation of rat offspring / E. Gerasimova, O. Yakovleva, G. Burkhanova, G. Ziyatdinova, N.

Khaertdinov, G. Sitdikova, // BioNanoScience. - 2017. - Vol. 7. - P. 155158.

79. Gerasimova, E. Hyperhomocysteinemia increases susceptibility to cortical spreading depression associated with photophobia, mechanical allodynia, and anxiety in rats / E. Gerasimova, G. Burkhanova, K. Chernova, A. Zakharov, D. Enikeev, N. Khaertdinov, R. Giniatullin, G. Sitdikova // Behavioural brain research. - 2021. - Vol. 409. - P. 113324.

80. Ghosh, J. Investigation of TNFA 308G> A and TNFB 252G> A polymorphisms in genetic susceptibility to migraine / J. Ghosh, G. Joshi, S. Pradhan, B. Mittal // Journal of neurology. - 2010. - T. 257. - P. 898-904.

81. Giniatullin R., Nistri A., Fabbretti E. Molecular mechanisms of sensitization of pain-transducing P2X 3 receptors by the migraine mediators CGRP and NGF / R. Giniatullin, A. Nistri, E. Fabbretti // Molecular neurobiology. - 2008. - Vol. 37. - P. 83-90.

82. Goadsby P. J., Holland P. R. An Update: Pathophysiology of Migraine / P. J. Goadsby, P. R. Holland // Neurologic clinics. - 2019. - Vol. 37. - №. 4. -P. 651-671.

83. Goadsby, P. J. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing / P. J. Goadsby, P. R. Holland, M. Martins-Oliveira, J. Hoffmann, C. Schankin, S. Akerman // Physiological reviews. - 2017. -Vol. 97. - №. 2. - P. 553-622.

84. Goadsby, P. J. The distribution of trigeminovascular afferents in the nonhuman primate brain Macaca nemestrina: ac-fos immunocytochemical study / P. J. Goadsby, K. L. Hoskin // Journal of Anatomy. - 1997. - Vol. 190. - №. 3. - P. 367-375.

85. Gomes, C. Activation of microglial cells triggers a release of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) inducing their proliferation in an adenosine A 2A receptor-dependent manner: A 2A receptor blockade prevents BDNF release and proliferation of microglia / C. Gomes, R. Ferreira, J. George, R.

Sanches, D. I. Rodrigues, N. Gon5alves, R. A. Cunha // Journal of neuroinflammation. - 2013. - Vol. 10. - P. 1-13.

86. González-Quintanilla, V. Systemic and cerebral endothelial dysfunction in chronic migraine. A case-control study with an active comparator / V. González-Quintanilla, M. Toriello, E. Palacio, M. A. González-Gay, J. Castillo, S. Montes, R. Martínez-Nieto, J. Fernandez, A. Rojo, S. Gutiérrez, E. Pons, A. Oterino //Cephalalgia. - 2016. - Vol. 36. - №. 6. - P. 552-560.

87. Gormley, P. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine / P. Gormley, V. Anttila, B.S. Winsvold, P. Palta, T. Esko, T. H. Pers, K. H. Farh, E. Cuenca-Leon, M. Muona, N. A. Furlotte, T. Kurth, A. Ingason, G. McMahon, L. Ligthart, G. M. Terwindt, M. Kallela, T. M. Freilinger, C. Ran, S. G. Gordon,... H. Zhao // Nature genetics. - 2016. - Vol. 48. - №. 8. - P. 856-866.

88. Graham, J. R. Mechanism of migraine headache and action of ergotamine tartrate / J. R.Graham, H. G. Wolff //Archives of Neurology & Psychiatry. -1938. - Vol. 39. - №. 4. - P. 737-763.

89. Graziano, F. The ATP/P2X7 axis in human immunodeficiency virus infection of macrophages / F. Graziano, E. Vicenzi, G. Poli // Current opinion in pharmacology. - 2019. - Vol. 47. - P. 46-52.

90. Greenamyre, J. T. Quantitative autoradiographic distribution of L-[3H] glutamate-binding sites in rat central nervous system / J. T. Greenamyre, A. B. Young, J. B. Penney // Journal of Neuroscience. - 1984. - Vol. 4. - №. 8. - P. 2133-2144.

91. Gross, E. C. Mitochondrial function and oxidative stress markers in higher-frequency episodic migraine / E. C. Gross, N. Putananickal, A. L. Orsini, D. R. Vogt, P.S. Sandor, J. Schoenen, D. Fischer // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - №. 1. - P. 4543.

92. Gu, J. G. P2X receptor-mediated purinergic sensory pathways to the spinal cord dorsal horn / J. G. Gu, M. W. Heft // Purinergic signalling. - 2004. -Vol. 1. - P. 11-16.

93. Guan, L. C. Roles of mast cells and their interactions with the trigeminal nerve in migraine headache / L. C. Guan, X. Dong, D. P. Green // Molecular pain. - 2023. - Vol. 19. - P. 17448069231181358.

94. Guerrero-Toro, C. Testing the role of glutamate NMDA receptors in peripheral trigeminal nociception implicated in migraine pain / C. Guerrero-Toro, K. Koroleva, E. Ermakova, O. Gafurov, P. Abushik, P. Tavi, G. Sitdikova, R. Giniatullin // International Journal of Molecular Sciences. -2022. - Vol. 23. - №. 3. - P. 1529.

95. Gupta K. Mast cell-neural interactions contribute to pain and itch / K. Gupta, I. T. Harvima // Immunological reviews. - 2018. - Vol. 282. - №. 1. - P. 168-187.

96. Haanes, K. A. Pathophysiological mechanisms in migraine and the identification of new therapeutic targets / K. A. Haanes, L. Edvinsson // CNS drugs. - 2019. - Vol. 33. - №. 6. - P. 525-537.

97. Hadjikhani N. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex / N. Hadjikhani, M. Sanchez Del Rio, O. Wu, D. Schwartz, D. Bakker, B. Fischl, K. K. Kwong, F. M. Cutrer, B. R. Rosen, R. B. H. Tootell, A. G. Sorensen, M. A. Moskowitz // Proceedings of the national academy of sciences. - 2001. - Vol. 98. - №. 8. - P. 4687-4692.

98. Halpain, S. Localization of L-glutamate receptors in rat brain by quantitative autoradiography / S. Halpain, C. M. Wieczorek, T. C. Rainbow // Journal of Neuroscience. - 1984. - Vol. 4. - №. 9. - P. 2247-2258.

99. Hansen, J. M. Migraine headache is present in the aura phase-a prospective study / J. Hansen, R. Lipton, D. Dodick, S. Silberstein, J. Saper, S. Aurora, P. Goadsby, A. Charles // The Journal of Headache and Pain. - 2013. -Vol. 14. - P. 1-1.

100. Hasegawa, T. Homocysteic acid in blood can detect mild cognitive impairment: a preliminary study / T. Hasegawa, Y. Kosoku, Y. Sano, H. Yoshida, C. Kudoh, T. Tabira // Journal of Alzheimer's Disease. - 2020. -Vol. 77. - №. 2. - P. 773-780.

101.Hefti, F. F. Novel class of pain drugs based on antagonism of NGF / F. F. Hefti, A. Rosenthal, P. A. Walicke, S. Wyatt, G.Vergara, D. L. Shelton, A. M. Davies // Trends in pharmacological sciences. - 2006. - Vol. 27. - №. 2.

- P. 85-91.

102.Heppenstall, P. A. A role for T-type Ca2+ channels in mechanosensation / P. A. Heppenstall, G. R. Lewin // Cell Calcium. - 2006. - Vol. 40. - №. 2. -P. 165-174.

103.Hering-Hanit, R. Is blood homocysteine elevated in migraine? / R.Hering-Hanit, N. Gadoth, A. Yavetz, S. Gavendo, B.Sela // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2001. - Vol. 41. - №. 8. - P. 779-781.

104. Herrero, I. Positive feedback of glutamate exocytosis by metabotropic presynaptic receptor stimulation / I. Herrero, M. T. Miras-Portugal, J. Sánchez-Prieto // Nature. - 1992. - Vol. 360. - №. 6400. - P. 163-166.

105. Hildebrand, M. E. A novel slow-inactivation-specific ion channel modulator attenuates neuropathic pain / M. E. Hildebrand, P. L. Smith, C. Bladen, C. Eduljee, J. Y. Xie, L. Chen, M. Fee-Maki, C. J. Doering, J. Mezeyova, Y. Zhu, F. Belardetti, H. Pajouhesh, D. Parker, S. P. Arneric, M. Parmar, F. Porreca, E. Tringham, G. W. Zamponi, T. P. Snutch // PAIN®. - 2011. - Vol. 152. - №. 4. - P. 833-843.

106. Ho P. I. Homocysteine potentiates P-amyloid neurotoxicity: role of oxidative stress / P. I. Ho, S. C. Collins, S. Dhitavat, D. Ortiz, D. Ashline, E. Rogers, T. B. Shea // Journal of neurochemistry. - 2001. - Vol. 78. - №. 2. - P. 249-253.

107. Hoffmann, J. Glutamate and its receptors as therapeutic targets for migraine / J. Hoffmann, A. Charles // Neurotherapeutics. - 2018. - Vol. 15.

- №. 2. - P. 361-370.

108.Hoskin, K. L. Stimulation of the middle meningeal artery leads to Fos expression in the trigeminocervical nucleus: a comparative study of monkey and cat / K. L. Hoskin, A. S. Zagami, P. J. Goadsby // Journal of Anatomy.

- 1999. - Vol. 194. - №. 4. - P. 579-588.

109. Ivanusic, J. J. Peripheral N-methyl-d-aspartate receptors contribute to mechanical hypersensitivity in a rat model of inflammatory temporomandibular joint pain / J. J. Ivanusic, D. Beaini, R. J. Hatch, V. Staikopoulos, B. J. Sessle, E. A. Jennings // European Journal of Pain. -2011. - Vol. 15. - №. 2. - P. 179-185.

110. Iyengar, S. CGRP and the trigeminal system in migraine / S. Iyengar, K. W. Johnson, M. H. Ossipov, S. K. Aurora // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2019. - Vol. 59. - №. 5. - P. 659-681.

111.Iyengar, S. The role of calcitonin gene-related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine / S. Iyengar, M. H. Ossipov, K.W. Johnson // Pain. - 2017. - Vol. 158. - №. 4. - P. 543-559.

112. Jacus, M. O. Presynaptic Cav3. 2 channels regulate excitatory neurotransmission in nociceptive dorsal horn neurons / M. O. Jacus, V. N. Uebele, J. J. Renger, S. M. Todorovic // Journal of Neuroscience. - 2012. -Vol. 32. - №. 27. - P. 9374-9382.

113.Jakubowski, H. The pathophysiological hypothesis of homocysteine thiolactone-mediated vascular disease / H. Jakubowski // J Physiol Pharmacol. - 2008. - Vol. 59. - №. Suppl 9. - P. 155-167.

114. Jeremic, A. ATP stimulates calcium-dependent glutamate release from cultured astrocytes / A. Jeremic, K. Jeftinija, J. Stevanovic, A. Glavaski, S. Jeftinija // Journal of neurochemistry. - 2001. - Vol. 77. - №. 2. - P. 664675.

115.Jin, Y. H. Effect of morphine on the release of excitatory amino acids in the rat hind instep: Pain is modulated by the interaction between the peripheral opioid and glutamate systems / Y. N. Jin, H. Nishioka, K. Wakabayashi, T. Fujita, N. Yonehara // Neuroscience. - 2006. - Vol. 138. - №. 4. - P. 13291339.

116.Jung, S. M. Adenosine receptors: Emerging non-opioids targets for pain medications / S. M. Jung, L. Peyton, H. Essa, D. S. Choi // Neurobiology of Pain. - 2022. - Vol. 11. - P. 100087.

117. Kageneck, C. Release of CGRP from mouse brainstem slices indicates central inhibitory effect of triptans and kynurenate / C. Kageneck, B. E. Nixdorf-Bergweiler, K. Messlinger, M. J. M Fischer // The Journal of Headache and Pain. - 2014. - Vol. 15. - P. 1-9.

118. Kang L. et al. Dexmedetomidine attenuates P2X4 and NLRP3 expression in the spine of rats with diabetic neuropathic pain / L. Kang, H. Yayi, Z. Fang, Z. Bo, X. Zhongyuan // Acta cirurgica brasileira. - 2019. - Vol. 34. -№. 11. - P. e201901105.

119. Kaplan, P. Homocysteine and mitochondria in cardiovascular and cerebrovascular systems / P. Kaplan, Z. Tatarkova, M. K. Sivonova, P. Racay, J. Lehotsky // International journal of molecular sciences. - 2020. -Vol. 21. - №. 20. - P. 7698.

120. Karatas, H. Spreading depression triggers headache by activating neuronal Panx1 channels / H. Karatas, S. E. Erdener, Y. Gursoy-Ozdemir, S. Lule, E. Eren-Ko?ak, Z. D. Sen, T. Dalkara // Science. - 2013. - Vol. 339. - №. 6123. - P. 1092-1095.

121. Katz, N. K Central or peripheral delivery of an adenosine A1 receptor agonist improves mechanical allodynia in a mouse model of painful diabetic neuropathy / N. K. Katz, J. M. Ryals, D. E. Wright // Neuroscience. - 2015.

- Vol. 285. - P. 312-323.

122. Kew, J. N. C. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology / J. N. C. Kew, J. A. Kemp // Psychopharmacology. - 2005.

- Vol. 179. - P. 4-29.

123. Kim. J. Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance / J. Kim, H. Kim, H. Roh, Y. Kwon // Archives of pharmacal research. -2018. - Vol. 41. - P. 372-383.

124. Korczeniewska, O. A. Differential gene expression changes in the dorsal root versus trigeminal ganglia following peripheral nerve injury in rats // European journal of pain. - 2020. - Т. 24. - №. 5. - P. 967-982. / O. A. Korczeniewska, G. Katzmann Rider, S. Gajra, V. Narra, V. Ramavajla, Y.

J. Chang, Y. Tao, P. Soteropoulos, S. Husain, J. Khan, E. Eliav, R. Benoliel // European journal of pain. - 2020. - Vol. 24. - №. 5. - P. 967-982.

125. Koroleva, K. Meningeal mast cells contribute to ATP-induced nociceptive firing in trigeminal nerve terminals: direct and indirect purinergic mechanisms triggering migraine pain / K. Koroleva, O. Gafurov, V. Guselnikova, D. Nurkhametova, R. Giniatullina, G. Sitdikova, O. S. Mattila, P. J. Lindsberg, T.M. Malm, R. Giniatullin // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 195.

126. Koroleva, K. Protective effects of hydrogen sulfide against the atp-induced meningeal nociception / K. Koroleva, E. Ermakova, A. Mustafina, R. Giniatullina, R. Giniatullin, G. Sitdikova // Frontiers in cellular neuroscience. - 2020. - Vol. 14. - P. 266.

127. Koyuncu Irmak, D. Shared fate of meningeal mast cells and sensory neurons in migraine / D. Koyuncu Irmak, E. Kilinc, F. Tore // Frontiers in cellular neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 136.

128. Kushnir, R. Peripheral inflammation upregulates P2X receptor expression in satellite glial cells of mouse trigeminal ganglia: a calcium imaging study / R. Kushnir, P. S. Cherkas, M. Hanani // Neuropharmacology. - 2011. -Vol. 61. - №. 4. - P. 739-746.

129. Lai, W. K. C. Homocysteine-induced endothelial dysfunction / W. K. C. Lai, M. Y. Kan // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2015. - Vol. 67. -№. 1. - P. 1-12.

130. Lam, D. K. Glutamate and capsaicin effects on trigeminal nociception I: Activation and peripheral sensitization of deep craniofacial nociceptive afferents / D. K.L am, B. J. Sessle, J. W. Hu //Brain research. - 2009. -Vol. 1251. - P. 130-139.

131. Lashley, K. S. Patterns of cerebral integration indicated by the scotomas of migraine / K.S. Lashley // Archives of Neurology & Psychiatry. - 1941. -Vol. 46. - №. 2. - P. 331-339.

132.Laursen, J. C. Glutamate dysregulation in the trigeminal ganglion: a novel mechanism for peripheral sensitization of the craniofacial region / J. C. Laursen, B. E. Cairns, X. Dong, U. Kumar, R. K. Somvanshi, L. ArendtNielsen, P. Gazerani // Neuroscience. - 2014. - Vol. 256. - P. 23-35.

133. Lea, R. The effects of vitamin supplementation and MTHFR (C677T) genotype on homocysteine-lowering and migraine disability / R. Lea, N. Colson, S. Quinlan, J. MacMillan, L. Griffiths // Pharmacogenetics and genomics. - 2009. - Vol. 19. - №. 6. - P. 422-428.

134. Lee, J. Differential regulation of glutamate receptors in trigeminal ganglia following masseter inflammation / J. Lee, J. Y. Ro // Neuroscience letters. -2007. - Vol. 421. - №. 2. - P. 91-95.

135. Lee, S. T. et al. Decreased number and function of endothelial progenitor cells in patients with migraine / S. T. Lee, K. Chu, K. H. Jung, D. H. Kim, E. H., Kim, V. N. Choe, J. H. Kim W.S. Im, L. Kang, J .E. Park, H. J. Park, H. K. Park, E. C. Song, S. K. Lee, M. Kim, J. K. Roh // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - №. 17. - P. 1510-1517.

136. Lennerz, J. K. Calcitonin receptor-like receptor (CLR), receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1), and calcitonin gene-related peptide (CGRP) immunoreactivity in the rat trigeminovascular system: Differences between peripheral and central CGRP receptor distribution / J. K. Lennerz, V. Rühle, E. P. Ceppa, W. L. Neuhuber, N. W. Bunnett, E. F. Grady, K. Messlinger // Journal of Comparative Neurology. - 2008. - Vol. 507. - №. 3. - P. 12771299.

137. Levy, D. Endogenous mechanisms underlying the activation and sensitization of meningeal nociceptors: the role of immuno-vascular interactions and cortical spreading depression / D. Levy // Current pain and headache reports. - 2012. - Vol. 16. - P. 270-277.

138.Levy D. Mast cell degranulation activates a pain pathway underlying migraine headache / D. Levy, R. Burstein, V. Kainz, M. Jakubowski, A. M. Strassman // Pain. - 2007. - Vol. 130. - №. 1-2. - P. 166-176.

139. Li, Y. Folic acid supplementation and the risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials / Y. Li, T. Huang, Y. Zheng, T. Muka, J. Troup, F. B. Hu // Journal of the American Heart Association. -2016. - Vol. 5. - №. 8. - P. e003768.

140. Liampas, I. Serum homocysteine, pyridoxine, folate, and vitamin B12 levels in migraine: systematic review and meta-analysis / I. Liampas, V. Siokas, A. F. A. Mentis, A. M. Aloizou, M. Dastamani, Z. Tsouris, P. Aslanidou, A. Brotis, E. Dardiotis // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2020. - Vol. 60. - №. 8. - P. 1508-1534.

141.Liang, C. Homocysteine causes endothelial dysfunction via inflammatory factor-mediated activation of epithelial sodium channel (ENaC) / C. Liang, Q. S. Wang, X. Yang, D. Zhu, Y. Sun, N. Niu, J. Yao, B. H. Dong, S. Jiang, L. L. Tang, J. Lou, C.J. Yu, Q. Shao, M. M. Wu, Z.R. Zhang // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 9. - P. 672335.

142. Lipton, R. B. Ineffective acute treatment of episodic migraine is associated with new-onset chronic migraine / R. B. Lipton, K. M. Fanning, D. Serrano, M. L. Reed, R. Cady, D. C. Buse // Neurology. - 2015. - Vol. 84. - №. 7. -P. 688-695.

143.Lipton, S. A. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-D-aspartate receptor / S. A. Lipton, W. K. Kim, Y. B. Choi, S. Kumar, D.M. D'Emilia, P. V. Rayudu, D. R. Arnelle, J.S Stamler // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - Vol. 94. - №. 11. - P. 5923-5928.

144. Litvinov, R. I. Effects of hyperhomocysteinemia on the platelet-driven contraction of blood clots / R. I. Litvinov, A. D. Peshkova, G. Le Minh, N. N. Khaertdinov, N. G. Evtugina, G. F. Sitdikova, J. W. Weisel // Metabolites. - 2021. - Vol. 11. - №. 6. - P. 354.

145. Liu, H. NMDA-receptor regulation of substance P release from primary afferent nociceptors / H. Liu, P. W. Mantyh, A. I. Basbaum // Nature. -1997. - Vol. 386. - №. 6626. - P. 721-724.

146. Liu, J. ATP ion channel P2X purinergic receptors in inflammation response / J. peng Liu, S. cheng Liu, S. qi Hu, J. feng Lu, C. lei Wu, D. xia Hu, W. jun. Zhang, // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 158. - P. 114205.

147. Lo Castro, F. Clinical evidence of cannabinoids in migraine: a narrative review / F. Lo Castro, C. Baraldi, L. Pellesi, S. Guerzoni // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 11. - №. 6. - P. 1479.

148. Long, T. Microglia P2X4R-BDNF signalling contributes to central sensitization in a recurrent nitroglycerin-induced chronic migraine model / T. Long, W. He, Q. Pan, S. Zhang, D. Zhang, G. Qin, L. Chen, J. Zhou // The journal of headache and pain. - 2020. - Vol. 21. - P. 1-17.

149.Lôpez-Castejôn, G. Current status of inflammasome blockers as antiinflammatory drugs / G. Lôpez-Castejôn, P. Pelegrin // Expert opinion on investigational drugs. - 2012. - Vol. 21. - №. 7. - P. 995-1007.

150. Loscalzo, J. Epigenetic modifications: basic mechanisms and role in cardiovascular disease (2013 Grover Conference series) / J. Loscalzo, D. E. Handy // Pulmonary circulation. - 2014. - Vol. 4. - №. 2. - P. 169-174.

151. Lukacs, M. Dural administration of inflammatory soup or Complete Freund's Adjuvant induces activation and inflammatory response in the rat trigeminal ganglion / M. Lukacs, K. A. Haanes, Z. Majlath, J. Tajti, L. Vécsei, K. Warfvinge, L. Edvinsson // The Journal of Headache and Pain. -2015. - Vol. 16. - P. 1-11.

152. Malmberg, A. B. Diminished inflammation and nociceptive pain with preservation of neuropathic pain in mice with a targeted mutation of the type I regulatory subunit of cAMP-dependent protein kinase / A. B. Malmberg, E. P. Brandon, R. L. Idzerda, H. Liu, G. S. McKnight, A. I. Basbaum // Journal of Neuroscience. - 1997. - Vol. 17. - №. 19. - P. 74627470.

153.Matsuda, M. Roles of inflammation, neurogenic inflammation, and neuroinflammation in pain / M. Matsuda, Y. Huh, R.-R. Ji // Journal of anesthesia. - 2019. - T. 33. - P. 131-139.

154. McCarberg, B. Pain pathways and nervous system plasticity: learning and memory in pain / B. McCarberg, J. Peppin // Pain Medicine. - 2019. - Vol. 20. - №. 12. - P. 2421-2437.

155.McCorvy, J. D. Structure and function of serotonin G protein-coupled receptors / J. D. McCorvy, B. L. Roth // Pharmacology & therapeutics. -2015. - Vol. 150. - P. 129-142.

156.McCully, K. S. Homocysteine metabolism, atherosclerosis, and diseases of aging / K. S. McCully // Compr Physiol. - 2015. - Vol. 6. - №. 1. - P. 471505.

157.Meldrum, B. S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology / B. S. Meldrum // The Journal of nutrition. -2000. - Vol. 130. - №. 4. - P. 1007S-1015S.

158.Menon, S. Genotypes of the MTHFR C677T and MTRR A66G genes act independently to reduce migraine disability in response to vitamin supplementation / S. Menon, R. A. Lea, B. Roy, M. Hanna, S. Wee, L. Haupt, C. Oliver, L.R. Griffiths // Pharmacogenetics and genomics. - 2012. - Vol. 22. - №. 10. - P. 741-749.

159. Messlinger, K. Cross-talk signaling in the trigeminal ganglion: role of neuropeptides and other mediators / K. Messlinger, L.K. Balcziak, A. F. Russo // Journal of neural transmission. - 2020. - Vol. 127. - №. 4. - P. 431-444.

160.Messlinger, K. Migraine: where and how does the pain originate? / K. Messlinger // Experimental brain research. - 2009. - Vol. 196. - P. 179193.

161. Miles, L. M. Vitamin B-12 status and neurologic function in older people: a cross-sectional analysis of baseline trial data from the Older People and Enhanced Neurological Function (OPEN) study / L. M. Miles, E. Allen, K.

Mills, R. Clarke, R. Uauy, A. D. Dangour // The American journal of clinical nutrition. - 2016. - Vol. 104. - №. 3. - P. 790-796.

162.Moretti, R.The controversial role of homocysteine in neurology: from labs to clinical practice / R. Moretti, P. Caruso // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20. - №. 1. - P. 231.

163. Moschiano, F. Homocysteine plasma levels in patients with migraine with aura / F. Moschiano, D. D'Amico, S. Usai, L. Grazzi, M. Di Stefano, E. Ciusani, N. Erba, G. Bussone // Neurological Sciences. - 2008. - Vol. 29. -P. 173-175.

164.Moskowitz, M. A. Defining a pathway to discovery from bench to bedside: the trigeminovascular system and sensitization / M. A. Moskowitz // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2008. - Vol. 48. - №. 5. -P. 688-690.

165. Moskowitz, M. A. Neurotransmitters and the fifth cranial nerve: is there a relation to the headache phase of migraine? / M. A. Moskowitz, J. Romero, J. F. Reinhard, E. Melamed, D. J. Pettibone // The Lancet. - 1979. - Vol. 314. - №. 8148. - P. 883-885.

166. Munno, I. Immunological aspects in migraine: increase of IL-10 plasma levels during attack / I. Munno, M. Marinaro, A. Bassi, M. A. Cassiano, V. Causarano, V. Centonze // Headache: The Journal of Head and Face Pain. -2001. - Vol. 41. - №. 8. - P. 764-767.

167.North, R. A. Molecular physiology of P2X receptors / R. A. North // Physiological reviews. - 2002. - Vol. 82. - №. 4. - P. 1013-1067.

168. North, R. A. P2X3 receptors and peripheral pain mechanisms / R. A. North // The Journal of physiology. - 2004. - Vol. 554. - №. 2. - P. 301-308.

169. Nowak, L. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones / L. Nowak, P. Bregestovski, P. Ascher, A. Herbet, A. Prochiantz // Nature. - 1984. - Vol. 307. - №. 5950. - P. 462-465

170. Nurkhametova, D. Activation of P2X7 receptors in peritoneal and meningeal mast cells detected by uptake of organic dyes: possible

purinergic triggers of neuroinflammation in meninges / D. Nurkhametova, I. Kudryavtsev, V. Guselnikova, M. Serebryakova, R. R. Giniatullina, S. Wojciechowski, F. Tore, A. Rizvanov, J. Koistinaho, T. Malm, R. Giniatullin // Frontiers in cellular neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 45. 171.O'Brien, M. Monosodium glutamate alters the response properties of rat trigeminovascular neurons through activation of peripheral NMDA receptors / M. O'Brien, B. E. Cairns // Neuroscience. - 2016. - Vol. 334. -P. 236-244.

172.Obradovic, A. L. CaV3. 2 T-type calcium channels in peripheral sensory neurons are important for mibefradil-induced reversal of hyperalgesia and allodynia in rats with painful diabetic neuropathy / A. L. Obradovic, S. M. Hwang, J. Scarpa, S. J. Hong, S. M. Todorovic, V. Jevtovic-Todorovic // PloS one. - 2014. - Vol. 9. - №. 4. - P. e91467.

173. Olesen, J. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine / J. Olesen, H. C. Diener, I. W. Husstedt, P. J. Goadsby, D. Hall, U. Meier, S. Pollentier, L. M. Lesko // New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 350. - №. 11. - P. 11041110.

174. Olesen, J. Headache classification committee of the international headache society (IHS) the international classification of headache disorders / J. Olesen // Cephalalgia. - 2018. - Vol. 38. - №. 1. - P. 1-211.

175. Olesen, J. Origin of pain in migraine: evidence for peripheral sensitisation / J. Olesen, R. Burstein, M. Ashina, P. Tfelt-Hansen // The Lancet Neurology. - 2009. - Vol. 8. - №. 7. - P. 679-690.

176. Olesen J. Focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired activation of rCBF in classic migraine / J. Olesen, B. Larsen, M. Lauritzen // Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. - 1981. - Vol. 9. - №. 4. - P. 344-352.

177.Olney, J. W. L-homocysteic acid: an endogenous excitotoxic ligand of the NMDA receptor / J. W. Olney, M. T. Price, K.S. Salles, J. Labruyere, R. Ryerson, K. Mahan, G. Frierdich, L. Samson // Brain research bulletin. -1987. - Vol. 19. - №. 5. - P. 597-602. 178.Osterweis, M. Pain and Disability: Clinical, Behavioral, and Public Policy Perspectives / M. Osterweis, A. Kleinman D. Mechanic - Washington (DC): National Academies Press (US), 1987

179. Oterino A. Analysis of endothelial precursor cells in chronic migraine: a case-control study / A. Oterino, M. Toriello, E. Palacio, V. G. Quintanilla, N. Ruiz-Lavilla, S. Montes, M. S. D. La. Vega, R. Martinez-Nieto, J. Castillo, J. Pascual, // Cephalalgia. - 2013. - Vol. 33. - №. 4. - P. 236-244.

180. Paolucci, M. The role of endothelial dysfunction in the pathophysiology and cerebrovascular effects of migraine: a narrative review / M. Paolucci, C. Altamura, F. Vernieri, F. // Journal of Clinical Neurology (Seoul, Korea).

- 2021. - Vol. 17. - №. 2. - P. 164

181. Parsons, C. G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—a review of preclinical data / C. G. Parsons, W. Danysz, G. Quack // Neuropharmacology. - 1999. - Vol. 38. -№. 6. - P. 735-767.

182. Peres, M. F. P. Anxiety and depression symptoms and migraine: a symptom-based approach research / M. F. P. Peres, J. P. P Mercante, P. R.Tobo, , H. Kamei, M. E. Bigal // The journal of headache and pain. -2017. - Vol. 18. - P. 1-8.

183. Perini, F. Plasma cytokine levels in migraineurs and controls / F. Perini, G. D'Andrea, E. Galloni, F. Pignatelli, G. Billo, S. Alba, G. Bussone, V. Toso // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2005. - Vol. 45. - №. 7.

- P. 926-931.

184. Peroutka, S. J. Neurogenic inflammation and migraine: implications for the therapeutics / S. J. Peroutka // Molecular interventions. - 2005. - Vol. 5. -№. 5. - P. 304.

185. Peters, G. L. Migraine overview and summary of current and emerging treatment options / G. L. Peters // Am J Manag Care. - 2019. - Vol. 25. -№. 2 Suppl. - P. S23-S34.

186.Pietrobon D. Pathophysiology of migraine / D. Pietrobon, M. Moskowitz // Annual review of physiology. - 2013. - Vol. 75. - №. 1. - P. 365-391.

187.Pietrobon, D. Chaos and commotion in the wake of cortical spreading depression and spreading depolarizations / D. Pietrobon, M. A. Moskowitz // Nature Reviews Neuroscience. - 2014. - Vol. 15. - №. 6. - P. 379-393.

188. Pisoschi, A. M. The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: A review / A. M. Pisoschi, A. Pop // European journal of medicinal chemistry. - 2015. - Vol. 97. - P. 55-74.

189. Platkiewicz, J. A threshold equation for action potential initiation / J. Platkiewicz, R. Brette // PLoS computational biology. - 2010. - Vol. 6. -№. 7. - P. e1000850.

190.Poddar, R. Homocysteine-NMDA receptor-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase leads to neuronal cell death / R. Poddar, S. Paul //Journal of neurochemistry. - 2009. - Vol. 110. - №. 3. -P. 1095-1106.

191.Poddar, R. Hyperhomocysteinemia is an emerging comorbidity in ischemic stroke / R. Poddar // Experimental neurology. - 2021. - Vol. 336. - P. 113541.

192.Poddar, R. Novel crosstalk between ERK MAPK and p38 MAPK leads to homocysteine-NMDA receptor-mediated neuronal cell death / R. Poddar, S. Paul S. // Journal of neurochemistry. - 2013. - Vol. 124. - №. 4. - P. 558570.

193. Poddar, R. Role of AMPA receptors in homocysteine-NMDA receptor-induced crosstalk between ERK and p38 MAPK / R. Poddar, A. Chen, L. Winter, S. Rajagopal, S. Paul // Journal of neurochemistry. - 2017. - Vol. 142. - №. 4. - P. 560-573.

194.Portillo F. Protein-protein interactions involving enzymes of the mammalian methionine and homocysteine metabolism / F. Portillo, J. Vázquez, M. A. Pajares // Biochimie. - 2020. - Vol. 173. - P. 33-47.

195. Poyner, D. R. International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors / D. R. Poyner, P. M. Sexton, I. Marshall, D. M. Smith, R. Quirion, W. Born, R. Muff, J. A. Fischer, S. M. Foord // Pharmacological reviews. - 2002. - Vol. 54. - №. 2. - P. 233-246.

196.Price, S. Neuroanatomy, Trigeminal Nucleus. / S. Price S, D. T. Daly -Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023.

197.Rasmussen, B. K. Migraine with aura and migraine without aura: an epidemiological study / B. K. Rasmussen, J. Olesen // Cephalalgia. - 1992. - Vol. 12. - №. 4. - P. 221-228.

198. Ray, R. S. Impaired respiratory and body temperature control upon acute serotonergic neuron inhibition / R. S. Ray, A. E. Corcoran, R. D. Brust, J. C. Kim, G. B. Richerson, E. Nattie, S. M. Dymecki // Science. - 2011. -Vol. 333. - №. 6042. - P. 637-642.

199. Ray, S. B. Small-sized neurons of trigeminal ganglia express multiple voltage-sensitive calcium channels: a qualitative immunohistochemical study/ S. B. Ray, S. S. Singh, R. D. Mehra // Indian Journal of Exprimental Biology. - 2010. - Vol. 48.- P. 538-543.

200. Recober, A. Calcitonin gene-related peptide: an update on the biology / A. Recober, A. F. Russo // Current opinion in neurology. - 2009. - Vol. 22. -№. 3. - P. 241-246.

201. Robert, K. Regulation of extracellular signal-regulated kinase by homocysteine in hippocampus / K. Robert, C. Pagés, A. Ledru, J. Delabar, J. Caboche, N. Janel // Neuroscience. - 2005. - Vol. 133. - №. 4. - P. 925935.

202. Rodríguez-Osorio, X. Endothelial progenitor cells: a new key for endothelial dysfunction in migraine / X. Rodríguez-Osorio, T. Sobrino, D.

Brea, F. Martinez, J. Castillo, R. Leira // Neurology. - 2012. - Vol. 79. -№. 5. - P. 474-479.

203. Rose, K. E. Immunohistological demonstration of CaV3. 2 T-type voltage-gated calcium channel expression in soma of dorsal root ganglion neurons and peripheral axons of rat and mouse / K. E. Rose, N. Lunardi, A. Boscolo, X. Dong, A. Erisir, V. Jevtovic-Todorovic, S. M. Todorovic // Neuroscience. - 2013. - Vol. 250. - P. 263-274.

204. Rozniecki, J. J. Morphological and functional demonstration of rat dura mater mast cell-neuron interactions in vitro and in vivo / J. J. Rozniecki, V. Dimitriadou, M. Lambracht-Hall, X. Pang, T. C. Theoharides // Brain research. - 1999. - Vol. 849. - №. 1-2. - P. 1-15.

205. Russell, F. A. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology / F. A. Russell, R. King, S. J. Smillie, X. Kodji, S. D. Brain // Physiological reviews. - 2014. - Vol. 94. - №. 4. - P. 1099-1142.

206. Samaie, A. Blood magnesium levels in migraineurs within and between the headache attacks: a case control study / A. Samaie, N. Asghari, R. Ghorbani, J. Arda // Pan African Medical Journal. - 2012. - Vol. 11. - №. 1. - P. 1-3.

207.Sawynok J. Adenosine receptor targets for pain / J. Sawynok //

Neuroscience. - 2016. - Vol. 338. - P. 1-18. 208. Scarpellino, G. Purinergic P2X7 receptor: a cation channel sensitive to tumor microenvironment / G. Scarpellino, T. Genova, L. Munaron // Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery. - 2019. - Vol. 14. - №. 1. - P. 3238.

209.Scher, A. I. Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population-based study / A. I. Scher, W. F. Stewart, J. A. Ricci, R. B. Lipton // Pain. - 2003. - Vol. 106. - №. 1-2. - P. 81-89. 210.Scherer, E. B. S. Mild hyperhomocysteinemia increases brain acetylcholinesterase and proinflammatory cytokine levels in different tissues / E. B. S. Scherer, S. O. Loureiro, F. C. Vuaden, A. A. da Cunha, F.

Schmitz, F. J. Kolling, L. E. B. Savio, M. R. Bogo, C. D. Bonan, C. A. Netto, A. T. S. Wyse, // Molecular neurobiology. - 2014. - Vol. 50. - P. 589-596.

211.Scuteri, D. Progress in the treatment of migraine attacks: from traditional approaches to eptinezumab / D. Scuteri, G. Bagetta // Pharmaceuticals. -2021. - Vol. 14. - №. 9. - P. 924. 212.Shatillo, A. Involvement of NMDA receptor subtypes in cortical spreading depression in rats assessed by fMRI / A. Shatillo, R. A. Salo, R. Giniatullin, O. H. Grohn // Neuropharmacology. - 2015. - Vol. 93. - P. 164-170. 213.Shimada, A. Headache and mechanical sensitization of human pericranial muscles after repeated intake of monosodium glutamate (MSG) / A. Shimada, B. E. Cairns, N. Vad, K. Ulriksen, A. M. L. Pedersen, P. Svensson, L. Baad-Hansen, // The Journal of Headache and Pain. - 2013. -Vol. 14. - P. 1-9.

214.Shimomura, T. Platelet superoxide dismutase in migraine and tension-type headache / T. Shimomura, H. Kowa, T. Nakano, A. Kitano, H. Marukawa, K. Urakami, K. Takahashi // Cephalalgia. - 1994. - Vol. 14. - №. 3. - P. 215-218.

215.Sibarov, D. A. GluN2A subunit-containing NMDA receptors are the preferential neuronal targets of homocysteine / D. A. Sibarov, P. Abushik, R. Giniatullin, S. M. Antonov // Frontiers in cellular neuroscience. - 2016. - Vol. 10. - P. 246.

216.Sicuteri, F. Biochemical investigations in headache: increase in the hydroxyindoleacetic acid excretion during migraine attacks / F. Sicuteri, A. Testi, B. Anselmi // International Archives of Allergy and Immunology. -1961. - Vol. 19. - №. 1. - P. 55-58. 217. Silverman, M. H. Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial / M. H. Silverman, V. Strand, D. Markovits, M. Nahir, T. Reitblat, Y. Molad, I. Rosner, M. Rozenbaum, R. Mader, M. Adawi, D. Caspi, M.

Tishler, P. Langevitz, A. Rubinow, J. Friedman, L. Green, A. Tanay, A. Ochaion, S. Cohen, ... P. Fishman // The Journal of rheumatology. - 2008. - Vol. 35. - №. 1. - P. 41-48. 218. Spekker, E. Effect of dural inflammatory soup application on activation and sensitization markers in the caudal trigeminal nucleus of the rat and the modulatory effects of sumatriptan and kynurenic acid / E. Spekker, K. F. Laborc, Z. Bohár, G. Nagy-Grócz, A. Fejes-Szabó, M. Szücs, L. Vécsei, Á. Párdutz // The Journal of Headache and Pain. - 2021. - Vol. 22. - P. 1-14. 219.Srejovic, I. The effects of the modulation of NMDA receptors by homocysteine thiolactone and dizocilpine on cardiodynamics and oxidative stress in isolated rat heart / I. Srejovic, V. Jakovljevic, V. Zivkovic, N. Barudzic, A. Radovanovic, O. Stanojlovic, D. M. Djuric // Molecular and cellular biochemistry. - 2015. - Vol. 401. - P. 97-105. 220. Steiner, T. J. Migraine remains second among the world's causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019 / T. Steiner, L. Stovner, R. Jensen, D. Uluduz, Z. Katsarava // The Journal of Headache and Pain. - 2020. - Vol. 21. - P. 1-4. 221.Stemkowski, P. TRPV1 nociceptor activity initiates USP5/T-type channelmediated plasticity / P. Stemkowski, A. García-Caballero, V. D. M. Gadotti, S. M'Dahoma, S. Huang, S. A. G. Black, L. Chen, I. A. Souza, Z. Zhang, G. W. Zamponi // Cell reports. - 2016. - Vol. 17. - №. 11. - P. 2901-2912. 222.Stoica, R. Ca2+ homeostasis in brain microvascular endothelial cells / R. Stoica, C. M. Rusu, C. E. Staicu, A. E. Burlacu, M. Radu, B. M. Radu // International Review of Cell and Molecular Biology. - 2021. - Vol. 362. -P. 55-110.

223.Strassman, A. M. Sensitization of meningeal sensory neurons and the origin of headaches / A. M. Strassman, S. A. Raymond, R. Burstein // Nature. -1996. - Vol. 384. - №. 6609. - P. 560-564. 224. Takeda, M. Enhanced excitability of nociceptive trigeminal ganglion neurons by satellite glial cytokine following peripheral inflammation / M.

Takeda, t. Tanimoto, J. Kadoi, M. Nasu, M. Takahashi, J. Kitagawa, S. Matsumoto // Pain. - 2007. - Vol. 129. - №. 1-2. - P. 155-166.

225.Talebi, M. Relation between serum magnesium level and migraine attacks / M. Talebi, D. Savadi-Oskouei, M. Farhoudi, S. Mohammadzade, S. Ghaemmaghamihezaveh, A. Hasani, A. Hamdi // Neurosciences Journal. -2011. - Vol. 16. - №. 4. - P. 320-323.

226.Tallaksen-Greene, S. J. Excitatory amino acid binding sites in the trigeminal principal sensory and spinal trigeminal nuclei of the rat / S. J. Tallaksen-Greene, A. B. Young, J. B. Penney, A. J. Beitz // Neuroscience letters. - 1992. - Vol. 141. - №. 1. - P. 79-83.

227. Tawfik, A. Homocysteine and age-related central nervous system diseases: role of inflammation / A. Tawfik, N. M. Elsherbiny, Y. Zaidi, P. Rajpurohit // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - №. 12. -P. 6259.

228. Taylor, B. K. Neurochemical characterization of extracellular serotonin in the rostral ventromedial medulla and its modulation by noxious stimuli / B. Taylor, A. Basbaum // Journal of neurochemistry. - 1995. - Vol. 65. - №. 2. - P. 578-589.

229. Thawkar, B. S. Inhibitors of NF-kB and P2X7/NLRP3/Caspase 1 pathway in microglia: Novel therapeutic opportunities in neuroinflammation induced early-stage Alzheimer's disease / B. S. Thawkar, G. Kaur // Journal of neuroimmunology. - 2019. - Vol. 326. - P. 62-74.

230.Theoharides, T. C. Mast cells and inflammation / T. C. Theoharides, K. D. Alysandratos, A. Angelidou, D. A. Delivanis, N. Sismanopoulos, B. Zhang, S. Asadi, M. Vasiadi, Z. Weng, A. Miniati, D. Kalogeromitros // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2012. - Vol. 1822. - №. 1. - P. 21-33.

231.Theoharides, T. C. The role of mast cells in migraine pathophysiology / T. C.Theoharides, J. Donelan, K. Kandere-Grzybowska, A. Konstantinidou // Brain research reviews. - 2005. - Vol. 49. - №. 1. - P. 65-76.

232.Theoharides, T. C. Stress-induced intracranial mast cell degranulation: a corticotropin-releasing hormone-mediated effect / T. C. Theoharides, C. Spanos, X. Pang, L. Alferes, K. Ligris, R. Letourneau, J. J. Rozniecki, E. Webster, G. P. Chrousos // Endocrinology. - 1995. - Vol. 136. - №. 12. -P. 5745-5750.

233. Thuraiaiyah, J. The role of cytokines in migraine: A systematic review / J. Thuraiaiyah, M. Erritz0e-Jervild, H. M. Al-Khazali, H. W. Schytz, S. Younis // Cephalalgia. - 2022. - Vol. 42. - №. 14. - P. 1565-1588.

234.Tietjen, G. E. Hypercoagulability and migraine / G. E. Tietjen, S. A. Collins. // Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2018. - Vol. 58.

- №. 1. - P. 173-183.

235.Tietjen, G. E. Platelet dysfunction and stroke in the female migraineur / G. E. Tietjen, J. Khubchandani // Current pain and headache reports. - 2009. -Vol. 13. - P. 386-391.

236.Tinelli, C. Hyperhomocysteinemia as a risk factor and potential nutraceutical target for certain pathologies / C. Tinelli, A. Di Pino, E. Ficulle, S. Marcelli, M. Feligioni // Frontiers in nutrition. - 2019. - Vol. 6.

- P. 49.

237.Tore, F. Anatomical and functional relationships between sensory nerves and mast cells / F. Tore, N. Tuncel // Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents). - 2011. - Vol. 10. - №. 1. -P. 10-17.

238. Toyama, M. Trigeminal nervous system sensitization by infraorbital nerve injury enhances responses in a migraine model / M. Toyama, C. Kudo, C. Mukai, M. Inoue, A. Oyamaguchi, H. Hanamoto, M. Sugimura, H. Niwa // Cephalalgia. - 2017. - Vol. 37. - №. 14. - P. 1317-1328.

239.Tozzi-Ciancarelli, M. G. Oxidative stress and platelet responsiveness in migraine / M. G. Tozzi-Ciancarelli, G. De Matteis, C. Di Massimo, C.

Marini, I. Ciancarelli, A. Carolei // Cephalalgia. - 1997. - Vol. 17. - №. 5. - P. 580-584.

240. Traynelis, S. F. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function / S. F. Traynelis, L. P. Wollmuth, C. J. McBain, F. S. Menniti, K. M. Vance, K. K. Ogden, K. B. Hansen, H. Yuan, S. J. Myers R. Dingledine // Pharmacological reviews. - 2010. - Vol. 62. - №. 3. - P. 405-496.

241.Tripathi, G. M. Role of glutamate and its receptors in migraine with reference to amitriptyline and transcranial magnetic stimulation therapy / G. M. Tripathi, J. Kalita, U. K. Misra // Brain Research. - 2018. - Vol. 1696. -P. 31-37.

242. Tuncel, D. Oxidative stress in migraine with and without aura / D. Tuncel, F. I. Tolun, M. Gokce, S. imrek, H. Ekerbi?er // Biological trace element research. - 2008. - Vol. 126. - P. 92-97.

243.Ullah, R. Glycine, the smallest amino acid, confers neuroprotection against D-galactose-induced neurodegeneration and memory impairment by regulating c-Jun N-terminal kinase in the mouse brain / R. Ullah, M. H. Jo, M. Riaz, S. I. Alam, K. Saeed, W. Ali, U. Rehman, M. Ikram, M.O. Kim // Journal of Neuroinflammation. - 2020. - Vol. 17. - P. 1-21.

244. Undas, A. Homocysteine and thrombosis: from basic science to clinical evidence / A.Undas, J. Brozek, A. Szczeklik // Thrombosis and haemostasis. - 2005. - Vol. 94. - №. 11. - P. 907-915.

245.Van Meurs, J. B. J. Common genetic loci influencing plasma homocysteine concentrations and their effect on risk of coronary artery disease / J. Van Meurs, G. Pare, S. Schwartz, A. Hazra, T. Tanaka, S. Vermeulen, I. Cotlarciuc, X. Yuan, A. Malarstig, S. Bandinelli, J. Bis, H. Blom, M. Brown, C. Chen, Y. Der Chen, R. J. Clarke, A. Dehghan, J. Erdmann, L. Ferrucci, ... K. R. Ahmadi // The American journal of clinical nutrition. -2013. - Vol. 98. - №. 3. - P. 668-676.

246. Vincent, L. Mast cell activation contributes to sickle cell pathobiology and pain in mice / L. Vincent, D. Vang, J. Nguyen, M. Gupta, K. Luk, M. E.

Ericson, D. A. Simone, K. Gupta // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2013. - Vol. 122. - №. 11. - P. 1853-1862.

247.Vincenzi, F. Targeting adenosine receptors: a potential pharmacological avenue for acute and chronic pain / F. Vincenzi, S. Pasquini, P. A. Borea, K. Varani // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21.

- №. 22. - P. 8710.

248.Wang, V. C. Pain neurology / V. C. Wang, W. J. Mullally // The American journal of medicine. - 2020. - Vol. 133. - №. 3. - P. 273-280.

249.Wernersson, S. Mast cell secretory granules: armed for battle / S. Wernersson, G. Pejler // Nature Reviews Immunology. - 2014. - Vol. 14. -№. 7. - P. 478-494.

250.Williams, H. M. Nitric oxide and peroxynitrite signalling triggers homocysteine-mediated apoptosis in trigeminal sensory neurons in vitro // H. M. Williams, H. Lippok, G. H. Doherty / Neuroscience research. - 2008.

- Vol. 60. - №. 4. - P. 380-388.

251.Wirkner, K. P2X 3 receptor involvement in pain states / K. Wirkner, B. Sperlagh, P. Illes // Molecular neurobiology. - 2007. - Vol. 36. - P. 165183.

252. Wu, L. J. Kainate receptors and pain: from dorsal root ganglion to the anterior cingulate cortex / L. - J. Wu, S. Ko, M. Zhuo // Current pharmaceutical design. - 2007. - Vol. 13. - №. 15. - P. 1597-1605.

253. Wyse, A. T. S. Homocysteine and gliotoxicity / A. T. S. Wyse, L. D. Bobermin, T. M. dos Santos, A. Quincozes-Santos // Neurotoxicity research. - 2021. - Vol. 39. - №. 3. - P. 966-974.

254.Yabuuchi, K. Role of adenosine A1 receptors in the modulation of dopamine D1 and adenosine A2A receptor signaling in the neostriatum / K. Yabuuchi, M. Kuroiwa, T. Shuto, N. Sotogaku, G. L. Snyder, H. Higashi, M. Tanaka, P. Greengard, A. Nishi // Neuroscience. - 2006. - Vol. 141. -№. 1. - P. 19-25.

255.Yakovlev, A. V. H2S prevents the disruption of the blood-brain barrier in rats with prenatal hyperhomocysteinemia / A. V. Yakovlev, A. S. Detterer, O. V. Yakovleva, A. Hermann, G. F. Sitdikova // Journal of Pharmacological Sciences. - 2024. - Vol. 155. - №. 4. - P. 131-139.

256. Yakovlev, A. V. Maternal hyperhomocysteinemia increases seizures susceptibility of neonatal rats / A. V. Yakovlev, E. D. Kurmashova, E. D. Gataulina, E. Gerasimova, I. Khalilov, G. F. Sitdikova // Life Sciences. -2023. - Vol. 329. - P. 121953.

257.Yakovlev, A. V. Network-driven activity and neuronal excitability in hippocampus of neonatal rats with prenatal hyperhomocysteinemia / A. V. Yakovlev, E. Kurmashova, A. Zakharov, G. F. Sitdikova // BioNanoScience. - 2018. - Vol. 8. - P. 304-309.

258. Yakovleva, O. Hydrogen sulfide alleviates anxiety, motor, and cognitive dysfunctions in rats with maternal hyperhomocysteinemia via mitigation of oxidative stress / O. Yakovleva, K. Bogatova, R. Mukhtarova, A. Yakovlev, V. Shakhmatova, E. Gerasimova, G. Ziyatdinova, A. Hermann, G. F. Sitdikova // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10. - №. 7. - P. 995

259. Yam, M. F. General pathways of pain sensation and the major neurotransmitters involved in pain regulation / M. F. Yam, Y. C. Loh, C. S. Tan, S. K. Adam, N. A. Manan, R. Basir // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19. - №. 8. - P. 2164.

260.Yang, J. S. Rapid analysis of S-adenosylmethionine (SAM) and S-adenosylhomocysteine (SAH) isotopologues in stable isotope-resolved metabolomics (SIRM) using direct infusion nanoelectrospray ultra-highresolution Fourier transform mass spectrometry (DI-nESI-UHR-FTMS) / J.S. Yang, T.W.M Fan, J.A. Brandon, A.N. Lane, R.M. Higashi // Analytica chimica acta. - 2021. - Т. 1181. - С. 338873.

261.Yegutkin, G. G. Nucleotide homeostasis and purinergic nociceptive signaling in rat meninges in migraine-like conditions / G. G. Yegutkin, C. Guerrero-Toro, E. Kilinc, K. Koroleva, Y. Ishchenko, P. Abushik, R.

Giniatullina, D. Fayuk, R. Giniatullin // Purinergic signalling. - 2016. -Vol. 12. - P. 561-574.

262. Yilmaz Avci, A. Migraine and subclinical atherosclerosis: endothelial dysfunction biomarkers and carotid intima-media thickness: a case-control study / A. Yilmaz Avci, M. H. Akkucuk, E. Torun, S. Arikan, U. Can, M.A. Tekindal // Neurological Sciences. - 2019. - Vol. 40. - P. 703-711.

263.Yilmaz, G. Increased nitrosative and oxidative stress in platelets of migraine patients / G. Yilmaz, H. Sürer, L. E. Inan, O. Coskun, D. Yücel // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2007. - Vol. 211. - №. 1.

- P. 23-30.

264.Yuan, H. Histamine and migraine / H. Yuan, S. D. Silberstein // Headache: The journal of head and face pain. - 2018. - Vol. 58. - №. 1. - P. 184-193.

265.Yuan, D. Mechanism of homocysteine-mediated endothelial injury and its consequences for atherosclerosis / D. Yuan, J. Chu, H. Lin, G. Zhu, J. Qian, Y. Yu, T. Yao, F. Ping, F. Chen, X. Liu // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2023. - Vol. 9. - P. 1109445.

266. Yücel, M. Serum levels of endocan, claudin-5 and cytokines in migraine / M. Yücel, D. Kotan, G.G. Qift?i, I.H. Qift?i, H. I. Cikriklar // European Review for Medical & Pharmacological Sciences. - 2016. - Vol. 20. - №. 5. - P. 930-936.

267.Zagami A. S., Edvinsson L., Goadsby P. J. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide and migraine / A. S. Zagami, L. Edvinsson, P. J. Goadsby // Annals of clinical and translational neurology. - 2014. - Vol. 1.

- №. 12. - P. 1036-1040.

268.Zakharov, A. Clustering analysis for sorting ATP-induced nociceptive firing in rat meninges / A. Zakharov, K. Koroleva, R. Giniatullin // BioNanoScience. - 2016. - Vol. 6. - P. 508-512.

269.Zhang, S. Association between serum homocysteine and arterial stiffness in elderly: a community-based study / S. Zhang, Y.Y. Bai, L. Luo, W. K.

Xiao, H. M. Wu, P. Ye // Journal of geriatric cardiology: JGC. - 2014. -Vol. 11. - №. 1. - P. 32.

270. Zhang, X. C. Activation of meningeal nociceptors by cortical spreading depression: implications for migraine with aura / X. C. Zhang, D. Levy, R. Noseda, V. Kainz, M. Jakubowski, R. Burstein // Journal of Neuroscience. - 2010. - Vol. 30. - №. 26. - P. 8807-8814.

271. Zhang, X. Effects of homocysteine on endothelial nitric oxide production / X. Zhang, H. Li, H. Jin, Z. Ebin, S. Brodsky, M. S. Goligorsky // American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2000. - Vol. 279. - №. 4. - P. F671-F678.

272.Zhang, X. P2Y receptors in neuropathic pain / X. Zhang, G. Li // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2019. - Vol. 186. - P. 172788.

273.Zhuo M. Ionotropic glutamate receptors contribute to pain transmission and chronic pain / M. Zhuo // Neuropharmacology. - 2017. - Vol. 112. - P. 228-234.

274.Zieminska, E. Role of group I metabotropic glutamate receptors and NMDA receptors in homocysteine-evoked acute neurodegeneration of cultured cerebellar granule neurones / E. Zieminska, A. Stafiej, J.W. Lazarewicz // Neurochemistry international. - 2003. - Vol. 43. - №. 4-5. -P. 481-492.

275.Яковлев, А.В. Уровень карбонилирования белков и активность протеаз в мозге новорожденных крыс с пренатальной гипергомоцистеинемией / А.В. Яковлев, О.В. Яковлева, А. Н. Краснова, C.A. Дмитриева, Г.Ф. Ситдикова // Нейрохимия. - 2022. - Т. 39. - N. 3. - С. 243-250.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю благодарность Ситдиковой Гузель Фаритовне за чуткое руководство, помощь в планировании экспериментов, разработке дизайна исследования, представлении результатов, написании статей; Яковлеву Алексею Валерьевичу, Шайдулловой Ксении Сергеевне, Шайдуллову Ильнару Фидаиковичу, Нурмиевой Динаре Альбертовне, Гафурову Олегу Шамильевичу за помощь в освоении методов исследования и проведении экспериментов.

Автор выражает глубокую благодарность всем сотрудникам кафедры физиологии человека и животных ИФМиБ КФУ.