Антиаритмические, антикоагуляционные и центральные эффекты комбинированных гетероциклических соединений 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Ивкин, Дмитрий Юрьевич

• Ивкин, Дмитрий Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ивкин, Дмитрий Юрьевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль кальция в функционировании сердечно-сосудистой 11 системы

1.2 Классификация блокаторов кальциевых каналов

1.3 Преимущества и недостатки блокаторов кальциевых 26 каналов. Показания к применению

1.4 Новый класс блокаторов кальциевых каналов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Изучаемые вещества

2.2. Методы исследования

2.3 Статистическая обработка результатов исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка острой токсичности заявленных соединений

3.2. Определение эффективной дозы субстанции

3.3. Антиаритмическая активность 2Н-1 -бензопиран-2-онов 5 9 3.3.1. Хлоридкальциевая модель аритмии 59 3.3.2 Оуабаиновая модель аритмии 62 3.3.3. Модель острой окклюзии коронарной артерии у крыс в 64 хроническом эксперименте

3.4 Изучение гемокоагуляционных эффектов 2Н-1-бензопиран- 66 2-онов

3.5 Изучение центральных эффектов 2Н-1-бензопиран-2-онов

3.6 Изучение антигипоксической активности 2Н-1-бензопиран- 74 2-онов

3.6.1 Гемическая модель гипоксии

3.6.2 Модель гистотоксической гипоксии

3.6.3 Модель гипоксии с гиперкапнией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиаритмические, антикоагуляционные и центральные эффекты комбинированных гетероциклических соединений 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда»

Актуальность работы.

Известно, что антагонисты ионов кальция являются альтернативой Р-адреноблокаторам в клинической практике при лечении ишемической болезни сердца. Препараты данной группы положительно влияют на диастолическую функцию миокарда, устраняют спазм коронарных артерий, улучшают региональный и коллатеральный кровоток [77]. Воздействуя непосредственно на миокард, антагонисты кальция ограничивают в сердечной мышце трансмембранный ток кальция, уменьшают кальций-зависимое расщепление АТФ, способствуя экономному превращению химической энергии в механическую работу, уменьшая силу сердечных сокращений, что в свою очередь, снижает потребность сердечной мышцы в кислороде и повышает переносимость гипоксии [40]. Гипоксия является одной из актуальнейших проблем сегодняшнего дня вследствие того, что любое патологическое состояние прямо или косвенно связано с нарушением кислородного гомеостаза организма, а смерть является его экстремальной формой. Инсульты, инфаркты, ишемические состояния различных органов [30], инфекционные заболевания - это лишь небольшой перечень патологий, в основе генеза которых лежит гипоксический фактор. Таким образом, очевидно, что защита от гипоксии и её последствий является одной из первостепенных задач медицины, а проблемы, связанные с этим приобретают социальную значимость [32,46,53,54]. Поэтому представляется актуальным поиск новых антигипоксических средств, выбор которых ограничен на современном фармацевтическом рынке.

Помимо заболеваний сердечно-сосудистой системы широко распространены пограничные невротические расстройства. Заболеваемость неврозами в экономически развитых странах составляет около 10%, в Российской Федерации этот показатель значительно выше, например, 33% в Москве и 37% в Санкт-Петербурге. Состояние тревоги возникает у 8,3% населения Земного шара [17,29]. Поэтому проблема лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы также является актуальной и требует решения.

Тромбоэмболия сосудов различной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения продолжительности жизни населения[28,35].

Блокаторы кальциевых каналов являются сравнительно молодой, большой, весьма неоднородной по химической структуре и фармакологическим свойствам группой лекарственных препаратов [71]. Следовательно, изыскание новых препаратов данной группы и изучение их фармакологических свойств является одной из первостепенных задач современной науки.

Цель исследования. Изучение антиаритмического действия и влияния на систему свёртывания крови, а также центральную нервную систему веществ 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда. Оценка эффективности и безопасности соединений в зависимости от их химической структуры.

Задачи исследования.

1. Исследовать антиаритмическое действие субстанций 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда на различных моделях.

2. Определить антикоагуляционные эффекты, связанные с кумариновой природой веществ.

3. Оценить антигипоксическую активность 2Н-1-бензопиран-2-онов.

4. Провести анализ анксиолитической активности и влияния на когнитивные функции субстанций АВД - 33, АВД - 6, АВД - 7, АВД - 14.

5. Выявить зависимость фармакологической активности и острой токсичности веществ от их химической структуры.

Положения, выносимые на защиту.

1. Вещества 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда обладают выраженной антиаритмической активностью, превосходящей в ряде случаев таковую у препарата сравнения.

2. Субстанции АВД-14 и АВД-20 проявляют выраженный антикоагуляционный эффект не являясь 4-оксикумаринами.

3. Некоторые субстанции 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда оказывают ноотропное (АВД-33) и анксиолитическое (АВД-6 и АВД-7) действие.

4. Применение 2Н-1-бензопиран-2-онов увеличивает продолжительность жизни и выживаемость животных на различных моделях гипоксии. Установлена выраженная корреляция между антигипоксическим и антиаритмическим эффектами соединений АВД-16, АВД-20, АВД-33, АВД-34, АВД-115.

Научная новизна. Впервые изучен комплекс антиаритмических, антикоагуляционных и центральных эффектов 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда и взаимосвязь указанного спектра фармакологической активности данных веществ с их химическим строением.

Впервые показано антикоагуляционное действие для кумариновых соединений, не являющихся 4-оксикумаринами. Для некоторых веществ показан анксиолитический и ноотропный эффекты, сравнимые с таковыми у нимодипина.

Практическая значимость работы. Результаты работы по изучению взаимосвязи «фармакологический эффект-химическое строение» могут служить основой для разработки новых высокоэффективных препаратов блокаторов кальциевых каналов.

Данные об антиаритмическом действии субстанции АВД-34 легли в основу заявки на изобретение № 2010108315/15 РФ от 05.03.2010 (Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона/А.З. Абышев, В.А. Крауз, Д.Ю. Ивкин. Патент № 2427368 от 27 августа 2011 года).

Материалы диссертации используются в учебном и лекционном процессе Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии на дисциплинах фармакология и клиническая фармакология.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждались на заседаниях кафедры фармакологии СПХФА (2008-2011); на секционном заседании «Проблемы и перспективы развития фармацевтической науки и практики» в рамках IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), Межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2009), конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010), Международной научной конференции, посвященной 80-летию Азербайджанского медицинского университета (Баку, 2010), конференции молодых учёных, посвящённой 120-летнему юбилею Научно-исследовательского института экспериментальной медицины СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2010), ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010), Пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье-основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2010).

Апробация диссертации прошла на совместном межкафедральном заседании кафедр фармакологии, фармацевтической химии, физиологии и патологии, биохимии и лаборатории фармакологичемких исследований СПХФА 18 мая 2011 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном перечнем ВАК; получен патент на изобретение.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, библиографический указатель содержит 143 источника, из них 85 отечественных и 58 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ивкин, Дмитрий Юрьевич

выводы

1. Среди комбинированных гетероциклических соединений 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда выявлены субстанции АВД-7, 16, 20, 33, 34, 115 обладающие антиаритмическим действием.

2. Вещества АВД-14 и АВД-20 оказывают антикоагуляционное действие, сравнимое качественно и количественно с таковым у варфарина.

3. У соединений АВД-16,20,33,34, с выраженной антикальциевой активностью, выявлены антигипоксические свойства, выгодно отличающие их от других блокаторов кальциевых каналов. На модели окклюзии левой коронарной артерии установлена корреляция между антигипоксической активностью исследованных соединений и их антиаритмическим действием.

4. Вещество АВД-33 проявляет ноотропные свойства, а субстанции АВД-6 и АВД-7 - анксиолитическое действие.

5. Существует зависимость фармакологической активности исследованных веществ от их химической структуры. Так, в большей степени на эффективность субстанций влияет природа заместителей и положение их присоединения, а в меньшей - гидро- и липофильность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ивкин, Дмитрий Юрьевич, 2011 год

1. Абышев, А. 3. Новые полимерные иммуномодуляторы бензопиранового ряда в иммунобиотехнологии/ А. 3. Абышев //Тезизы докладов Всесоюзной научной конференции "Проблемы медицинской иммунобиотехнологии" /- Ленинград, 1990.- С. 99-102.

2. Абышев, А. 3. Синтетические антигены на основе полимерных производных бензопиранов / А. 3. Абышев, С. С. Крылов // ХПС. № 1 .-С. 38-43.

3. Абышев, А. 3. Синтетические полимерные иммуномодуляторы (обзор)/ А. 3. Абышев, Г. И. Нежинская, К. Н. Егоров // В сборнике ЛСГМИ "Модельные системы в медико-биохимических исследованиях". Ленинград, 1989.- С. 12 -16.

4. Абышев, А. 3. Методы стандартизации качества субстанции диуманкала и его лекарственных форм / А. 3. Абышев, И. К. Журкович и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2007. - Т. 41, №1 - с. 50 - 53.

5. Абышев, А. 3. Структура и биологические свойства производных 2Н-1-бензопиран-2-она (кумарина) / А. 3. Абышев, В. А. Гиндин и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - Т. 40, №11- с. 27 - 30.

6. Абышев, А. 3. Теоретические основы создания новых препаратов сердечнососудистого действия/ А. 3. Абышев // Тезисы докладов научно-практической конференции «Перспективные технологии и оборудование» / С. Петербург, 1997.-с. 19.

7. Абышев, А. 3. Способ получения таблеток диуманкала-:Го11е по 0,01 г. / А. 3. Абышев, Э. М. Агаев, О. В. Марищенко // Патент России №21873 03 (2000).

8. Абышев, А. 3. Антагонисты ионов кальция нового поколения. / А. 3. Абышев, Э. М. Агаев, Е. В. Семенов. Баку, 2003.

9. Абышев, А. 3. Химия и фармакология новых кумаринов, фурокумаринов и их сополимеров с винил пирролидоном / А. 3. Абышев, И. В. Бродский, П. П. Денисенко // Тезисы докладов 1го съезда фармацевтов Азербайджана. Баку, 1976.-С. 187-191.

10. Абышев, А. 3. О кумариновом составе Рга^оэ 1аШоЬа / А. 3. Абышев, Т. В. Букреева // Химия природных соединений.- 1979,- №1.- С. 91-92.

11. Абышев, А. 3. Средство для лечения ишемической болезни сердца / А. 3. Абышев, Г. И. Дьячук // Патент России, № 2155036 (1998).

12. Абышев, А.З. Лекарственные препараты антиангинального действия-антагонисты ионов кальция / А. 3. Абышев, С. Н. Трусов, А. В. Ложкин. -СПб.: Изд-во СПХФА, 2009. 148 с.

13. Айрапетянц, М. Г. Механизмы патогенеза неврозов / М. Г. Айрапетянц // Журнал высшей нервной деятельности. 2005 - Т. 55. - № 6. - С. 734-746.

14. Айрапетянц, М. Г. Неврозы в эксперименте и в клинике / М. Г. Айрапетянц, А. М. Вейн. М.: Наука, 1982. - 271 с.

15. Айрапетянц, М. Г. Экспериментальные неврозы и их фармакологическая терапия / М. Г. Айрапетянц // Собственная статья Межведомственного научного совета АН СССР и АМН СССР по фундаментальным проблемам медицины. М.: Наука, 1988. - 119 с.

16. Александровский, Ю. А. Пограничные психические расстройства: руководство для врачей / Ю. А. Александровский. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -707 с.

17. Андреев, Н. А. Антагонисты кальция в клинической медицине / Н. А. Андреев, В. С. Моисеев. М.: ФАРМЕДИНФО, 1995. - 161 с.

18. Марцевич, С. Ю. Антагонисты кальция эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / С. Ю. Марцевич. - М., 2004.

19. Аронов, Д. М. Плейотропные эффекты статинов / Д. М. Аронов // РМЖ. -2001.-Т. 9, № 13/14.-С. 578-582.

20. Арушанян, Э. Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (ноотропные средства) / Э. Б. Арушанян. Ставрополь: Ставргосмеда-кад, 2004.-401 с

21. Арушанян, Э. Б. Хронобиологические особенности невротических расстройств и анксиолитического эффекта психотропных средств / Э. Б. Арушанян // Российский психиатрический журнал: Научно-практический журнал. -2000. -№ 1.с. 26-32.

22. Афонин, Н. В. Анализ бета-блокирующего действия нового производного кумарина / Н.В. Афонин // Труды ЛСГМИ «Влияние факторов внешней среды на здоровье человека» / ЛСГМИ. 1982.-Т.145.-С. 6-8.

23. Поиск и изучение новых противоаритмических и антигипертензивных средств среди производных кумарина / Н. В. Афонин, А. 3. Абышев, Д. 3. Абышев и др. // Тезисы докладов 5-го Всесоюзного съезда фармакологов.-Ереван, 1982.

24. Противоаритмическая активность некоторых производных кумарина / Н. В. Афонин, Ю. К. Мельник, А. 3. Абышев и др. // Труды ЛСГМИ 1983.- С. 4652.

25. Баркаган, 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. М.: Ньюдиамед, 2001.

26. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия / 3. С. Баркаган, А. П. Момот, И. А. Тара-ненко, Я. Н. Шойхет. М. - 2003. - С.8-21.

27. Бобров, А. Е. Тревожные расстройства: их систематика, диагностика и фармакотерапия / А. Е. Бобров // Русский медицинский журнал. 2006. -Т. 14. -№4.-С. 328-332.

28. Бульон, В. В. Коррекция последствий постишемического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином / В. В. Бульон, JL К. Хныченко, Н. С. Сапронов // Бюлетень экспериментальной биологии. 2000. - №120 -С. 149—151.

29. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Джозеф П. Хьюстон / пер. с англ. Е. Н. Живо-писцевой; под ред. A.C. Батуева. — М.: Высш. школа. 1991. — 398 с.

30. Воронина, Т. А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов / Т. А. Воронина // Вестник Российской АМН. -2000.-№9.-С. 27-34.

31. Ведяев, Ф. П. Модели и механизмы нейрогенного стресса / Ф. П. Ведяев // Журнал высшей нервной деятельности. 1977. - Т.27. - №2 - С. 325-327.

32. Гематология / Рукавицын О. А., Павлов А. Д., Морщакова Е. Ф. и др.; -СПб.: ООО «Д.П.», 2007. 912 с.

33. Гилман, А. Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / А. Г. Гилман. М.: Практика, 2006. - 1648 с.

34. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-460 с.

35. Джанашия, П. X. Неотложная кардиология / П. X. Джанашия, Н. М. Шевченко, С. В. Олишевко. М.: Издательство БИНОМ, 2008. - 296 с

36. Противоаритмическая активность некоторых производных кумарина / Г. И. Дьячук, Ю. К. Мельник, Д. 3. Абышев и др. // В сборнике «Поиск новых фармакологических средств сердечно-сосудистого действия».- Ленинград, 1983.- С.22-30.

37. Зарубина, И. В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов. СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004. - 368 с.

38. Заявка на изобретение № 2010108315/15 РФ от 05.03.2010 Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона / А. 3. Абышев, В. А. Крауз, Д. Ю. Ивкин. Решение о выдаче патента от 22 ноября 2010 г.

39. Сравнение токолитического и гемодинамических эффектов блокаторов кальциевых каналов у беременных крыс / Ю. Д.Игнатов, А. А. Зайцев, Э. К. Айламазян, Е. И. Максименко, А. А. Михайлов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997 - № 6.-С.25-27.

40. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР / М. А. Клюев, Н. М. Богданова, О. А. Волков и др. М.: Медицина, 1989.-511с.

41. Справочник Лекарственные средства» 4000 препаратов, свойства, применение, противопоказание / М. А. Клюев, О. В. Волков, В. Я. Ермакова и др. -М.: Агентство «РИД», 1995.-704с.,

42. Князькова, И. И. Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда / И. И. Князькова // http://www.provisor.com.Ua/archive/l 999/Ы13/ап1аеопу.1И:т.

43. Крауз, В. А. Влияние гипоксии на воспроизведение энграмм памяти и энергообмен в структурах головного мозга / В. А. Крауз, А. Л. Дроздов, А. И. Кущинская, Н. И. Разумовская // Вестник АМН СССР, 1985. №9. -С. 57-59.

44. Крауз, В. А. Нейрофизиологические аспекты анксиолитического эффекта диазепама и гидазепама при экспериментальном неврозе / В. А. Крауз // Ней-рофармакология в XXI веке. 2002. - №3-4. - С. 411

45. Природные кумарины и фурокумарины / Г. А. Кузнецова. Л.: Наука, 1967.-245С.,

46. Адалат. Двадцать лет в клинике: прошлое настоящее, будущее / В. Г. Кукес,

47. A. С. Румянцев, Т. В. Таратута, С. Н. Алехин // Кардиология. 1996 - № 1. -С. 51-56.

48. Кулешова, Э. В. Антагонисты кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы / Э. В. Кулешова // Вестник аритмологии. — 1999.—№ 11.— С. 28-34.

49. Лабораторные методы исследования в клинике. // Под ред. проф. В. В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. С.155-161.

50. Лабораторная гематология / С. А. Луговская, В. Т. Морозова, М. Е. Почтарь,

51. B. В. Долгов. М. - Тверь: ООО «Издательство Триада», 2006. - 224 с.

52. Антигипоксанты / Л. Д. Лукьянова, Г. Н. Чернобаев, В. Е. Романова и др. -М.: ВИНИТИ, 1991. 195 с.

53. Лукьянова, Л. Д. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Л. Д. Лукьянова, И. Б. Ушакова. М.: Истоки, 2004. -584 с.

54. Лупанов, В. П. Антагонисты кальция в лечении больных хронической ИБС / В. П. Лупанов // Лечащий врач. — 2006. — № 9.

55. Мазур, Н. А. Основные различия между тремя классами антагонистов кальция / Н. А. Мазур // Русский медицинский журнал. 1997.- Т.5 - №14.

56. Мак-Дональд, Т. Ф. Электромеханическое сопряжение. Связь медленного входящего тока с сокращением / Т. Ф. Мак-Дональд; // Физиология и патофизиология сердца; под ред. Н. Сперелакиса. — М., 1990. — 278 с.

57. Маккракен, Т. Атлас анатомии мелких домашних животных / Т. Маккракен, Р. Кайнер М.: Аквариум-принт, 2009. -144 с.

58. Маленков, Р. С. Кумарины в растениях различных таксонов / Р. С. Маленков. Киев: Наукова думка, 1970.- 73с.,

59. Маликов, В. М. Кумарины. Растения, структура, свойства / В. М. Маликов, А. И. Саидходжаев //Химия природных соединений. 1998 - № 2.- С. 250279; № 3.- С. 384-432.

60. Марцевич, С. Ю. Место антагонистов кальция в современной кардиологии / С. Ю. Марцевич // Лечащий врач. — 2001. — № 7. С. 136-142.

61. Марцевич, С. Ю. Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний / С. Ю. Марцевич // Русский медицинский журнал. — 2003. — № 11. — С. 539-541.

62. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. М.: Медицина, 1993.- Т. 1. - С. 534-544.

63. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопентана / М. Д. Машковский, Р. Г. Глушков, Е. В. Дородникова и др. // Хим. Фарм. Ж.-1994.-№11.-С. 4-7.

64. Медик, В. А. Статистика в медицине и биологии / В. А. Медик, М. С. Токма-чёв, Б. Б. Фишман. М.:Медицина, 2000. - 412 с.

65. Медицинские лабораторные технологии. Методы исследования системы гемостаза. Т. 2. СПб, 2002.- с. 160-183.

66. Метелица, В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В. И. Метелица. М.: Медпрактика, 1996.- 778 с.

67. Морозова, В. Т., Коагулометрические синдромы. Лабораторная диагностика / В. Т. Морозова, Н. А. Авдеева. М., 2006. - 131 с.

68. Ноздрачёв, А. Д. Экспериментальная хирургия лабораторных животных / А. Д.Ноздрачёв, Е. Л. Поляков, В. А. Багаев СПб.: Лань, 2007.- 256 с.

69. Оковитый, С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов / С. В. Оковитый, С. Н. Шуленин, А. В. Смирнов. -Санкт-Петербург: ФАРМиндекс, 2005. 71 с.

70. Опи, Л. X. Лекарства в практике кардиолога / Л. X. Опии; под общ. ред. В. Н. Хирманова. М.: Рид Элсивер, 2010. - 784 с.

71. Пименов, М. Г. Перечень растений-источников кумариновых соединений / М. Г. Пименов. Л.:Наука, 1971.- 200с.,

72. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. 1978. -№ 4 - С.497.

73. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика», 2004.

74. Пухов, М. П. Центральное действие новых производных кумарина: автореф. дис. на соискание учёной степени кандидата медицинских наук / Пухов М. П. СПб, 1992.

75. Хаутон, Э. Р.Расшифровка ЭКГ / Э. Р.Хаутон, Д. Грей. М.:Медицина, 2001. -284 с.

76. Ройтберг, Г. Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. М.: Издательство Бином, 2007. - 856 с.

77. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. член-корр. РАМН, проф. Р. У. Хабриева 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

78. Сидоренко, Б. А. Современная классификация антагонистов кальция / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский// Кардиология. 1997 - № 3. - С. 96 - 99.

79. Сидоренко, Б. А. Антагонисты кальция / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский. — М.: АОЗТ «Информатик», 1999.

80. Сперелакис, Н. Медленные каналы и их роль в поступлении ионов кальция / Н. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца / Под ред. Н. Спере-лакиса. — М., 1990. — 241 с.

81. Степанов, К. А. Центральные эффекты диуманкала и других новых производных бензопирана: автореф. дис. на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. СПб, 2000.

82. Франклин Циммерман. Клиническая электрокардиография / Франклин Циммерман- М.: Изд-во БИНОМ, 2008. 424 с.

83. Чазов, Е. И. Руководство по артериальной гипертонии / Е. И. Чазов, И. Е. Чазова. М.: Медиа Медика, 2005. - 734 с.

84. Шиффман, Ф. Дж. Патофизиология крови / Ф. Дж. Шиффман. М. - СПб.: Издательство БИНОМ-Невский Диалект, 2000. - 448 с.

85. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled treal / L.Y. Agodoa, L. Appel, G. L. Bakris, et al. // JAMA-2001 -285:2719-28.

86. Bean, B. P. Classes of calcium channels in vertebrate cells / B. P. Bean // Ann. Rev. Physiol. — 1989. — № 51. — P. 367-369.

87. Catterall, W. A. Structure and function of voltage-sensitive ion channel / W. A. Catterall // Science. — 1988. — №242. — P.50-60.

88. Dalhof, B. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies / B. Dalhof, K. Pennert, L. Hansson // Am. J. Hypertens. 1992. - № 5 - P.95-110.

89. De Jong, G. I. Formation of cerebrovascular anomalies in the aging rats is delayed by chronic nimodipine application/ G. I. De Jong, J. Traber, P. G. M. Luiten // Mech Aging Dev. 1992. - №64. - P.255-272.

90. Dean, F. M. Coumarins / F. M. Dean //In.: Naturally Occurring oxygen Ring compounds.-London.- 1963.-P. 176-619.

91. Dusseau J. Calcium entry blokers stimulate vasoproliferation on the chick chorioallantoic membrane. / J. Dusseau, P. M. Hutchins / / Int J Microcirc Clin Exp. 1993. - №13. -P.19-31.

92. Fabiato, A. Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum / A. Fabiato // Am. J. Physiol. — 1983. — №245. — P.l-14.

93. Ferrari, R. Major difference among three classes of calcium antagonists / R. Ferrari // Eur. J. Cardiol. — 1997. — №18 (Suppl. A). — P.56-70.

94. Filosa, J. Neurovascular coupling in the mammalian brain / J. Filosa, V. Blanco // Exp Physiol. 2007. - №92. - P.641-646.

95. Girouard, H. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease/ H. Girouard, C. Iadecola // J. Appl. Physiol. 2006. - №100. - P.328-335.

96. Gray, A. I. Coumarins in the Rutaceae / A. I. Gray, P. G. Waterman //Phytochem.-1978.-V. 17.-N5.-P. 845-864.

97. Effects of calcium channel blockade on the aortic intima in spontaneously hypertensive rats / G. Gray et al. // Hypertension. — 1993. — №22. — P.569-576.

98. Hanet, C. Effects of nicardipine on regional diastolic left ventricular function in patients with angina pectoris. / C. Hanet, M. F. Rousseau, C. van Eyll, H. Pouleur / / Circulation. 1990. - №81. - P.48-54.

99. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-II Study/ L. Hansson, L. Lindholm, T. Ekbom, et al. Lancet - 1999 -354- 1751-6.

100. Physiologic relevance of T-type calcium-ion channels: potential indications for T-type calcium antagonists/ Hermsmeyer K., Mishra S., Miyagama K., Minshall R. // Clin. Ther. — 1997. — 19 (Suppl. A). —P. 18-26.

101. Antihypertensive therapy with diltiazem and comparison with hydrochlorothiazide /1. K. Inouye, B. M. Massie, N. Benowitz, P. Simpson, D. Loge / / Am. J. Cardiol. 1984. - №53 -P. 1588-1592.

102. Katz, A. M. Cardiac ion channels/ A. M. Katz // N. Engl. J. Med. 1993.— 328. — P.1244-1251.

103. Katz, A. M. Physiology of the heart / A. M. Katz — 2nd ed. — New York: Raven Press, 1992.

104. Katz, A. M. Protein families that mediated Ca2+ signaling in the cardiovascular system / A. M. Katz // Am. J. Cardiol. — 1996. — №78 (suppl. 9A). — P.2-6.

105. Kazda, S. Nimodipine A new calcium antagonist with preferential cerebrovascular action acta neurochirurgica / S. Kazda, R. Towart. 1982. - 63 -P.8-15.

106. Lopez-Arrieta, A., Birks, J. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD000147. DOI: 10.1002/14651858.CD000147.

107. Lund-Johansen, P. Exercise and antihypertensive therapy / P. Lund-Johansen / / Am. J. Cardiol. 1987 - №59 - P. 98a-107a.

108. Mayor Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocer vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002. 288 p.

109. Antihypertensive and humoral effects of verapamile and nifedipine in essential hypertension / G. Muiesan, E. Agabiti-Rosei, M. Castellano, et al. // J. Cardio-vasc. Pharmacol. 1982 - №3 - P.325-329.

110. Muiesan, L. Effect of Treatment on Flow Depended Vasodilatation of the Brachial Artery in Essential Hypertension / L. Muiesan, M. Salvetti, C. Mont-eduro. 1999; 33: 575-80.

111. Murray, R.D.H. Naturally Occurring plant coumarins / R.D.H. Murray //In.: Progress in the chemistry of organic natural products. Wien-NewYork.- 1978.-V. 35.-P. 199-429.

112. Distinct action of aranidipine an its metabolite on renal microvessels with special reference to renal protection / A. Nakamura, K. Hayashi, K. Fujiwara et al. / / J Cardiovasc Pharmacol. 2000 - №35. - P.942-948

113. Nargeot, J. Molecular basis on the diversity of calcium channels in cardiovascular tissues / J. Nargeot, P. Lory, S. Richard // Eur. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 18 (Suppl. A). — A15-A26.

114. Nayler, W. G. Calcium antagonists / W. G. Nayler. London: Academic press, 1988. - 347 p.

115. Nielsen, B. E. Coumarins of Umbelliferous plants / B. E. Nielsen //Dansk. Tidsskr. Farm. 1970. - № 44.- P. 111-286.

116. Osterrieder, W. In vitro pharmacologic profile of Ro 40-5967, a novel Ca2+ channel blocker with potent vasodilator but weak inotropic action / W. Osterrieder, M. Hoick // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989. — №13. — P.754-759.

117. The Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial: a double-blind, placebo-controlled trial on nimodipine in multi-infarct dementia / L. Pantoni, C. Bianchi, M. Beneke, D. Inzitari, A. Wallin, T. Erkinjuntti // J Neurol Sci. 2000 - №175. -P.l 16-123.

118. A preliminary open trial with nimodipine in patients with cognitive impairment and leukoaraiosis /L. Pantoni, M. Carosi, S. Amigoni, et al. // Clin Neuro-pharmacol. 1996 - №19. -P.497-506.

119. Pantoni, L. Efficacy and Safety of Nimodipine in Subcortical Vascular Dementia Stroke / L. Pantoni, A. Soglian. 2005. - 36: 619-624.

120. Pitt, B. Diversity of calcium antagonists. / B. Pitt // Clinical Therapeutics. -1997 №19 Suppl A. - P.3-17.

121. Effekt of nifedipine on coronary capillary geometry in normotensive and hypertensive rats / K. Rakusan, N. Cicutti, S. Kazda, et al. // Hypertension. 1994 №24.-P. 205-11.

122. Riley, J. A post-marketing observational study to assess the safety of mibe-fradil in the community in England / J. Riley, L. V. Wilton, S. A. Shakir / / Int J of Clin Pharm & Ther. 2002 - №40 (6). - P.241 -248.

123. Ringer, S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart / S. Ringer // J. Physiol. Lond. — 1882. —№ 4. — P.29-42.

124. Ruggeneti, P. Progression, remission, regression of chronic renal diseases /P. Ruggeneti, A. Schieppati, G. Remuzzi. Lancet, 2001; 357: 1601-8.

125. Schiffrin, B. Effect of amlodiopine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients / B. Schiffrin, Pu Q, JB Park // Am. J. Hypertens. 2002 - №15 (2 Pt 1). - P. 105-110.

126. Seshadri, T. R. Resent Advances in Naturally Occurring coumarins. / T. R. Seshadri // Scient. bid. Res. 1973.-V. 32.-P.228-255.

127. Soine, T. O. Naturally Occurring Coumarins and Related Physiological Ac-tivies / T. O. Soine // J.Pharm.Sci.- 1964.- V. 53.- №3.- P. 231-279.

128. Späth, E. Die naturlichen Cumarine / E. Späth // Ber.- 1937.- Bd. 70.- №.-P.83-117.

129. Striggow, F, Ehrlich, B. E. (August 1996). «Ligand-gated calcium channels inside and out». Curr. Opin. Cell Biol. №8 (4) P. 490-511.

130. Effect of nimodipine on memory after cerebral infarction /K. H. Sze, T. C. Sim, E. Wong et al. // Acta Neurol Scand. 1998 - 97: 386-92 .

131. Triggle, D. Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channels antagonists / D. Triggle // Am. J. Hypertens. — 1991. — №4. — P.422-429.

132. Triggle, D. Pharmacologic and therapeutic difference among calcium channel antagonists: Profile of mibefradil, a new calcium antagonist / D. Triggle // Am J Cardiol 1996 - 78 Suppl 9A. - P. 7-12.

133. Tsien, R. Molecular diversity of voltage-dependent Ca2+ channels / R. Tsien, P. Ellinor, W. Home // Trends Pharmacol. Sei. — 1991. — №12. — P. 349

134. Tsien, R. W. McCleskey EWetal. Calcium channels: Mechanisms of selectivity, permeation and block / R. W. Tsien, P. Hess. Ann Rev Biophys Biophys Chem. - 1987 - №16. - P. 265-290.

135. Vogel, H. A. Darstellung von benzoesaure aus der Tonka Bohne und aus den Meliloten-Oder Steinklee Blumen. / H.A. Vogel // Gilb. Ann / Physik.-1820.-Bd. 64.-P. 161-166.

136. Amlodipine promotes kinin-mediated nitric oxide production in coronary vicrovessels of falling human hearts / X. Zhang, M. R. Kichuk, S. Mital, R. Michler, et al. // Am. J. Cardiol. 1999 - №84 - P.27-33.

137. Zhou, Z. T-type calcium current in latent pacemaker cells isolated from cat right atrium / Z. Zhou, S. Lipsius // J. Moll. Cell. Cardiol. — 1994. — №26. — P.1211-1219.