Антиаритмические свойства и токсикологическая характеристика N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Афанасьева, Елена Юльевна

• Афанасьева, Елена Юльевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Афанасьева, Елена Юльевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Нарушения ритма сердечных сокращений, особенности действия и применения антиаритмических лекарственных средств.

ГЛАВА I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА II. ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, ТОКСИЧНОСТЬ И АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИЗУЧАЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

2.1 Химическое строение изучаемых соединений.

2.2 Токсикологическая характеристика соединений при однократном внутрибрюшинном введении мышам.

2.3 Антиаритмические свойства изучаемых веществ по результатам скрининга на модели аконитиновой аритмии у крыс Wistar.

2.4 Анализ зависимости антиаритмического действия от химического строения исследуемых соединений.

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НАИБОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА РАЗЛИЧНЫХ МОДЕЛЯХ НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

3.1. Исследование особенностей лнтилритмического действия наиболее активных соединений на модели аконитиновой аритмии у крыс Wistar.

3.2 Исследование антиаритмического действия наиболее активных соединений при внутрижелудочном введении на модели аконитиновой аритмии у крыс wistar.

3.3 Изучение антиаритмических свойств отобранных соединений на модели желудочковых нарушений сердечного ритма, вызванных введением бария хлорида крысам Wistar.

3.4 Исследование антиаритмических свойств отобранных соединений на модели нарушений сердечного ритма, вызванных хлористым барием у интактных кроликов.

3.5 Исследование антиаритмической активности изучаемых соединений при нарушениях сердечного ритма,вызванного хлоридом кальция у крыс.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СОЕДИНЕНИЙ С ВЫРАЖЕННЫМ

АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ.

4.1 Изучение влияния соединений на параметры ЭКГ.

4.2 Изучение влияния соединений на ЦНС.

4.2.1. Влияние соединений на длительность уретанового и этанолового сна.

4.2.2 Исследование противосудоржной активности соединений при введении гармина и ареколина.

4.2.3 Исследование жевательной стереотипии, вызванной апоморфином.

4.2.4. Исследование влияния соединений на продолжительность тремора, вызванного никотином.

4.2.5. Исследование влияния изучаемых соединений на координацию движений.

4.3 Исследование анальгётических свойств соединений.

4.4 Изучение местноанестезирующей активности соединений.

4.5 Влияние исследуемых соединений на уровень глюкозы в крови крыс Wistar.

4.6 Изучение влияния соединений на функционллыюе состояние почек.

ГЛАВА V. ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И

НЕКОТОРЫХ ПАРАМЕТРОВ ТОКСИКОКИНЕТИКИ

НАИБОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

5.1 Исследования токсичности соединений при однократном введении мелким лабораторным животным.

5.2 Исследование переносимости соединений при в/в однократном введении кроликам.

5.3. Изучение некоторых параметров токсикокинетики соединений, обладающих наиболее выраженныш антиаритмическими свойствами.

5.4 Исследование мутагенных свойств наиболее активных соединений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиаритмические свойства и токсикологическая характеристика N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров»

Актуальность проблемы. Нарушения сердечного ритма — одно из наиболее частых и тяжелых осложнении различных сердечно-сосудистых заболеваний -ИБС, миокардита, ревматических пороков, кардиомиопатии, гипертонической болезни и др. (Метелица В.И., 2002; Мазур Н.А., 1995; Кушаковский М.С., 1999; Малая JI.T. и соав., 1993; Певзнер А.В. и соав., 1995; Janosi A. et al., 2004; Крылатов А.В. и соавт., 2002). Аритмия и фибрилляция желудочков наблюдаются в 94% случаев у больных с инфарктом миокарда (До-щицын В.Л., 2001; Сыркин А.Л., 1998) и, как правило, являются непосредственной причиной смерти (Иванов Г.Г., Сметнев А.С. и соав., 1998; Brendorp В. et al., 2003).

Многообразие форм нарушений сердечного ритма и проводимости, их большая распространенность, опасность для жизни - основные причины, заставляющие создавать новые, более эффективные и безопасные лекарственные средства для профилактики и лечения аритмий.

Несмотря на то, что в последние годы для лечения больных с аритмиями стали широко использоваться хирургические методы и имплантация различных технических устройств электроимпульсной терапии, фармакотерапия антиаритмическими средствами по-прежнему остается основным и наиболее эффективным способом профилактики и лечения нарушений сердечного ритма (Мюжика Ж., Егоров Д.Ф, 1995; Probst V. et al., 2004).

Однако ее возможности ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов, характерных для большинства лекарственных средств антиаритмического действия. Отрицательный инотропный и дромотропный эффекты, узкий терапевтический диапазон, а так же гипотензивное действие, свойственные ряду антиаритмических препаратов, могут быть причинами развития сердечной недостаточности и проявления проаритмогенного действия (Дюкс М.Н., 1983; Каверина Н.В., 1995; Фомина И.Г, 2003; Janse М. J., 2003).

Имеются определенные трудности при выборе и рациональном применении антиаритмических препаратов в каждом конкретном случае, так как многие из этих препаратов могут вызывать нежелательные побочные эффекты при сопутствующих заболеваниях, что приводит к ограничению их назначения, кроме того, они не являются универсальными антиаритмиками (Белоусов Ю.Б., 2003; Naccarelli G. V.,2003). В последние 15-20 лет показана высокая эффективность клинического применения амиодарона при лечении нарушений сердечного ритма (Шубик Ю. В. и соавт., 1997; Ahmad S. 1995), однако рядом авторов (Morales A. I. et al, 2003; Weissel М., 2001; Герасимов Г.А. и соав., 2001) установлено, что амиодарон уже в начале лечения у 20-30% больных может вызвать повышение тиреотропиого гормона (ТТГ), а в 5-10% гипотиреоз или тиреотоксикоз. Своевременная диагностика функциональных нарушений щитовидной железы при длительном назначении амиодарона имеет большое значение для выбора правильной тактики при лечении аритмий этим препаратом (Рахматуллов Ф.К. и соавт., 2002; Кукес В.Г., Стародубцев А.К., 2003).

В этой связи разработка схем эффективной терапии нарушений сердечного ритма и поиск новых лекарственных препаратов с высокой антиаритмической активностью и лишенных нежелательных побочных эффектов являются актуальными проблемами современной кардиофармакологии (Каверина Н.В. и соав., 1990; Nair R. С., 1991; Машковский М.Д. и соавт., 1995; Lau W. et al, 2000).

В последнее время большое внимание уделяется изучению особенностей антиаритмического действия препаратов III класса, основным электрофизиологическим эффектом которых является увеличение продолжительности потенциала действия клеток миокарда за счет увеличения 2 и 3 фазы реполяри-зацнн, что приводит к увеличению рефрактерных периодов миокарда (Майков Е.Б., 1995; Руда М.Я. и соав., 1996; Nair L.A., 1997; Рорре Н. et al, 1999; Федоров В.В. и соавт., 2000; Rciffel J. А., 2000; Matyus P. et al, 2004).

Наиболее рациональным подходом при поиске новых антиаритмических препаратов, перспективных для практического применения в качестве лекарственных средств, является исследование зависимости фармакологической активности от их химического строения и последующий направленный синтез соединений, проявляющих выраженные антиаритмические свойства.

Высокая биологическая активность, наличие мембраностабилизирующих, анальгетических, и антиаритмических свойств, низкая токсичность N-заме-щенных аминоамидов (Толстиков Г.А. Борисова Е.Я. и др., 1991), использование некоторых из них (новокаинамид, нибентан) в качестве лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма (Машковский М.Д., 1995, Глушков Р.Г. и соав., 1998; Cabo С. et al, 2000) привлекли наше внимание к группе новых арилалифатических N-замещенных аминоамидов и аминоэфи-ров, полученных в результате направленного синтеза.

Цель и задачи исследования. Целыо настоящей работы явилось изучение антиаритмических свойств, фармакологическая и токсикологическая характеристика впервые синтезированных N-замещенных аминоамидов, амино-эфиров и обоснование возможности создания на основе наиболее активных соединений лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести на модели аконитиновой аритмии у крыс первичную оценку антиаритмических свойств N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров.

2. Установить корреляционные связи между химическим строением, антиаритмической активностью и токсичностью соединений. Наметить пути направленного синтеза веществ с выраженными антиаритмическими свойствами.

3. Отобрать наиболее эффективные и наименее токсичные соединения, перспективные для разработки лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма. Сравнить их активность с действием известных антиаритмических средств.

4. Исследовать особенности и возможные механизмы антиаритмического действия наиболее активных соединений, изучить зависимость их эффектов от дозы и способов введения, исследовать фармакологические свойства.

5. Провести оценку общей токсичности и мутагенности, а также параметров токсикокинетики наиболее активных соединений, перспективных для разработки антиаритмических средств.

Научная новизна. Впервые проведено изучение антиаритмических свойств, фармакологической активности и токсичности 39 оригинальных N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров. Получены данные о зависимости между химическим строением, антиаритмической активностью и токсичностью в ряду изучаемых соединений. Выявлена роль различных группировок и некоторых особенностей химического строения соединений в проявлении их антиаритмического действия и токсичности, что позволило наметить подходы по дальнейшему направленному синтезу веществ с выраженными антиаритмическими свойствами и низкой токсичностью.

Среди впервые синтезированых и изученых N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров выявлены вещества, обладающие высокой антиаритмической активностью, сравнимой, а в ряде случаев превосходящей, активность известных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

На способ получения и биологическую активность N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров в Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (Роспатент) представлена заявка .

Выявлено 5 оригинальных соединений, которые имеют высокий антиаритмический индекс (ЛД50/ЕД50), превосходящий аналогичный показатель амиодарона и нибентана, перспективных для создания на их основе лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма. Среди отобранных веществ наибольшей активностью обладают соединения с условными шифрами Б-12 и Б-29, антиаритмический индекс которых на модели аконитино-вой аритмии у крыс превосходит соответствующий показатель препарата сравнения амиодарона в 20 и 33 раза и нибентана в 24 и 33 раза соответственно.

При токсикологическом изучении установлено, что активные в антиаритмическом отношении соединения исследуемого класса веществ являются малотоксичными при однократном введении лабораторным животным, хорошо переносятся при повторном введении, не обладают мутагенными свойствами.

Научно-практическая ценность работы. Впервые теоретически обоснована и экспериментально доказана возможность поиска эффективных антиаритмических средств среди N-замещенных аминоамидов и аминоэфи-ров. На основе результатов изучения зависимости «структура-активность» показана перспективность дальнейшего направленного синтеза и изучения N-замещенных аминоамидов и амипоэфиров с целыо создания новых высокоэффективных и малотоксичных антиаритмических препаратов. Результаты проведенных исследований расширяют представления о биологической активности указанных соединений, а установленные закономерности в свете проблемы «структура-активность» используются в Московской академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова для направленного синтеза новых биологически активных веществ.

Отобранные в результате фармакологических и токсикологических исследований соединения Б-12 и Б-29, обладающие выраженными антиаритмическими свойствами и высоким антиаритмическим индексом, представляют большой практический интерес для разработки на их основе новых лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Положения, выносимые на защиту:

1. N-замещенные аминоамиды и амипоэфиры являются оригинальными соединениями, обладающими выраженными антиаритмическими свойствами.

2. Характеристика программы скрининга антиаритмических средств, основанной на использовании аконитиновой модели аритмии у крыс, стандартных препаратов сравнения, предварительной токсикологической оценке изучаемых соединений и на определении антиаритмических индексов.

3. Анализ установленных закономерностей между химическим строением, токсичностью и антиаритмической активностью изучаемых аминоамидов и аминоэфиров.

4. Особенности антиаритмического действия наиболее активных соединений на различных моделях нарушения ритма сердечных сокращений у лабораторных животных.

5. Фармакологические свойства и токсикологическая характеристика отобранных соединений, перспективных для разработки на их основе новых эффективных и малотоксичных антиаритмических средств.

Основные сведения об апробации. Основные положения диссертации были представлены и доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2003г); на II съезде токсикологов России (Москва, ноябрь, 2003г); на XVII международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2003» (Москва, декабрь 2003); на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004г); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, октябрь 2004г). на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ

Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 154 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав с изложением проведенных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Афанасьева, Елена Юльевна

выводы

1. Впервые синтезированные N-замещенные аминоамиды и амино-эфиры (всего 39 соединении) являются малотоксичными веществами, многие из которых проявляют высокие антиаритмические свойства, сопостовимые и в ряде случаев превосходящие по активности известные антиаритмические лекарственные средства, применяющиеся в медицинской практике.

2. Токсичность изучаемых соединений зависит от природы углеродной цепи, соединяющей активные функциональные центры в молекуле веществ, от строения заместителей у амшшого азота, уменьшаясь в ряду пиперидино > диэтиламино > морфолино, а также от строения ацильной группы, количества и расположения фенильпых радикалов.

3. Высокими антиаритмическими свойствами обладаютаминоамиды и аминоэфиры оксиэтиленового и циклогексанового рядов, причем вещества с дихлорфеноксиацетатном заместителем активнее соединений с фрагментом бензойной кислоты. Наличие производных пиперидина в качестве заместителей в аминогруппе обеспечивает соединениям более высокую антиаритмическую активность. Замена пиперидиповых заместителей на морфолиновые приводит к снижению антиаритмических свойств соединений.

4. Выявленные при скрининге наиболее активные соединения изучаемого ряда веществ обладают выраженными антиаритмическими свойствами, не уступающими, а в ряде случаев превосходящими по активности препараты сравнения - известные антиаритмические средства.

5. Соединения Б-12 и Б-29, обладающие наибольшей антиаритмической активностью на моделях нарушений сердечного ритма, вызванных аконитином, хлоридом бария и хлоридом кальция, превосходит по показателям антиаритмического индекса - ЛД50/ЕД50 и индекса Шнейдера-Брокка -ЛД10/ЕД90 препараты сравнений — амиодарон, иронранолол, лидокаин, верапамил и нибентан.

6. Выраженные антиаритмические свойства, низкая токсичность и хорошая переносимость, отсутствие мутагенности (тест Эймса), результаты исследования токсикокинетики и ряда фармакологических свойств свидетельствуют о целесообразности разработки на основе соединений Б-12 и Б-29 новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Результаты проведенных исследований по поиску антиаритмических средств среди впервые синтезированных N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров, углубленного изучения на различных моделях нарушения сердечного ритма особенностей антиаритмического действия выявленных при скрининге активных веществ свидетельствуют о важности и целесообразности разработки на основе соединений Б-12 и Б-29, обладающих наиболее выраженными антиаритмическими свойствами, новых высокоэффективных лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

2. Установленные закономерности зависимости токсичности и антиаритмической активности от химического строения веществ в ряду N-замещенных аминоамидов и аминоэфиров позволяют наметить пути дальнейшего направленного синтеза при создании соединений с низкой токсичностью и высокой антиаритмической активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Афанасьева, Елена Юльевна, 2005 год

1. Абдалла А., Мазур Н.А., Шестакова Н.В., Сумароков А.Б. Аритмогенное действие антиаритмических средств: частота, возможные механизмы и врачебная тактика // Кардиология. 1990. - 30, 1. - С.95-100.

2. Абдикалиев Н.А., Калвиньш И.Я., Меерсон Ф.З. Атиаритмическое действие синтетического аналога ацетилхолина ЭДИГИП при хлоридкальцевых и строфантиновых нарушениях сердечного ритма // Фармакология и токсикология. 1991. - 54, 6. - С.25-28.

3. АлпертДж., Фрейсис Г. Лечение инфаркта миокарда: Практическое руководство. М.: Практика, 1994.

4. Базисная клиническая фармакология. / Под ред. Б.Г. Катцунга. — СПб., 1998.

5. Баллон Г.Н., Забродин О.Н., Максимов В.А. Применение орнида в неотложной кардиологии // Врачебное дело. 1988. - 9. - С.37-41.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963.

7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2-е изд. - М., 2000.

8. Бердяев С.Ю. Современные аспекты поиска новых антиаритмических средств // Фармакология и токсикология. 1987. - 50,4. - С.5-7.

9. Берхип Е.Б.Методикаисследованиямочегонныхсредств//Фармакология и токсикология. 1964. - 4. - С.501-506.

10. Бобров В.А., Крунновицкая И.Г. Проаритмические эффекты антиаритмических препаратов // Кардиология. 1991. — 31,10. - С.82-86

11. Бокерия Л.А. Современная кардиохирургия в снижение риска внезапной смерти // Клиническая медицина. 1989. - 8. - С.15-21

12. Бокерия Л.А. Тахиаритмии: диагностика и хирургическое лечение. Л.: Медицина, 1989.

13. Бокерия Л.А.,Ревишвили А.Ш., Ардашсв А.,Кочович Д.3.Желудочковые аритмии (современные аспекты консервативной терапии и хирургического лечения). Монография, 2002. - 272 с.

14. Вагнер Г.С. Практическая электрокардиография Марриота: Пер. с англ. / Невский Диалект, 2002. 479 с.

15. Вольграм Е.Н. К вопросу об отравлениях бета-блокаторами // Суд.мед. экспертиза. 1992. - 35, 2. - С.38-43.

16. Герасимов Г.А., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Мифы отечественной тиреодологии и аутоиммунный тиреоидит // Consilium Medicum. — 2001. -Том 3, №11.- С.525-530.v

17. Голицын С.П. Грани пользы и риска при лечении желудочковых нарушений ритма сердца//Международный журнал медицинской практики. 2000. - 10. - С.56-64.

18. Голицын С.П., Малахов В.И., Бокалов С.А. и др. Диагностика и возможности иротпвоаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца // Тер. архив. 1991. - С.938-944.

19. Горбачев В.В., Мрочек А.Г. Профилактика преждевременной и внезапной смерти: Справ, пособие. Высшая школа, 2000. - 463 с.

20. Гренадер А.К. Антиаритмики блокаторы ионных каналов. Механизм действия и структура. Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1987.

21. Грехам-Смит Д.Г., АронсонДж.К. Оксфордовский справочник но клинической фармакологии и фармакотерапии. — М., 2000.

22. Гуревич М.А., Янковская М.О. Гипертрофическая кардиомиопатия // Клиническая медицина. 1992. - 9-10. - С. 19-25.

23. Давыдов Б.И. Элиминация цистамина в организме и пролонгирование его радиозащитного действия. В кн.: Проблемы космической биологии. T.XIV. Радиобиологические агенты реактивности организма а связи с космическими полетами. М.: Наука, 1971. С.137-158.

24. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М. Медикаментозное лечение нарушений Рима сердца: роль антиаритмических препаратов первого класса // Кардиология. 2003. - 4. - С.42-45.

25. Добротворская Т.Е., Королева О.Н., Гордина О.В. и др. Клинический опыт применения пропафепона (ритмонорма) при нарушениях ритма у больных ишемической болезнью сердца // Клиническая медицина. — 1996. -№3. С.51-53.

26. Дощицин B.JI. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии // Российский кардиологический журнал. 1999. — №1. - С.46-51.

27. Дощицын B.J1. Лечение аритмий сердца. М.: Москва, 1993.

28. Дощицын В.Л. Лечение больных с желудочковыми аритмиями // Русс, мед.журн. 2001. - 9, 18. - С.736-739.

29. Дюкс М.Н. Побочные действия лекарственных средств. М., 1983.

30. Елисеев В.В.,Медведев М.М.,Чирейкин Л.В.,Евдокимова Н.Р.Сранительное изучение антиаритмического действия аденозинаиаденозинтрифосфатапри аритмиях, индуцированных аконитином у мышей // Вестник аритмологии. №9. - 1998. - С.57-61.

31. Жиляева Е.В. Алгоритм выбора эффективной антиангинальной терапии // MB МВД. №1(2). - 2003. - С.17-21.

32. Закусов В.В. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1978.

33. Замотаев И.П., Лозинский Л.Г., Сандомирский Б.Л. и др. Побочные действия антиаритмических средств: возможности предупреждения и коррекции // Кардиология. 1989. - 29, 5. - С.119-124.

34. Иванов Г.Г., Сметнев А.С., Сыркин А.Л. и др. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти // Кардиология. 1998. - 12. - С.64-73.

35. Каверина Н.В. Антиаритмические средства: состояние проблемы и перспективы // В сб.тезисов: Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. М., 1995, С.180.

36. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П. Электрофизиологические эффекты нового антиаритмического препарата III класса кардиоциклида в сравнении с соталолом при бета-адренэргической стимуляции // Вестник аритмологии. 2002. - 26. - С.71-76.

37. Каверина П.В., Лысковцев В.В., Соколов С.В., КищукЕ.П. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологические механизмы // Вестник аритмологии. 1998. — 9.- С.39-42.

38. Каверина Н.В., Сколдинов А.П. 11овая группа антиаритмических средств (поиск, результаты, концепция) // Фармакология и токсикология. 1990. — 3.- С.26-28.

39. Каверина Н.В., Чичканов Г.Г., Лысковцев В.В., Цорин И.Б., Попова Е.П. Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов. / Под ред. Петрова Р.В.- М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2003.

40. Кошкин И.В. Внезапная сердечная смерть. Методическое пособие. г.Набережные Челны: НЧМК, 2003. 52 с.

41. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Гэотар медиа, 2003.

42. Кукес В.Г., Фисенко В.П. Метаболизм лекарственных средств. М., 2001.- 176 с.

43. Кушаковскнй М.С. Аритмии сердца. 2-е издание. - СПб.: Фолиант, 1999. - С.99-104.

44. Кушаковскнй М.С. Аритмии сердца. — 2-е издание. — СПб.: Фолиант, 1999.-С.638.

45. Кушаковскнй М.С. Фибрилляция предсердий. — СПб.: Фолиант, 1999.- 176 с.

46. Лавин Н. Эндокринология. / Пер. с англ. -М.: Медицина, 1999.

47. Львов М.В. Влияние некоторых фармакологических веществ на хло-ристобариевую аритмию у кроликов // Ж.эксперим.и клин.медицины. -1973.- 13, 6. С.24-28.

48. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. М.: Медицина, 1988.

49. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М: Оверлей, 1995.- 224 с.

50. Малая Л.Т., Латогуз И.К., Микляев И.Ю., Визир А.Д. Ритмы сердца. — Харьков: Основа, 1993.

51. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах. М.: Новая волна, 2002.

52. Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Дородникова Е.В., Южаков С.Д. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопентана//Хим-фармац.журнал. 1995. - 29, 3. - С.27-31.

53. Медведев М.М., Шубик Ю.В., Яшин С.М., Вайнштейн А.Б. Медикаментозные пробы с аденозинтрифосфатом в оценке генеза непарокснзмальных желудочковых аритмий // Вестник Аритмологии. -2005. №38. - С.5-12.

54. Меерсон Ф.З., Красиков С.И., Чавкин И.И. Устранение с помощью адаптации к периодической гипоксии абстинентных повреждений сердца и печени при отмене этанола у хронически алкоголизированных животных // Кардиология. 1992. - 32, 11-12. - С.78-82.

55. Метелица В.И.Антиангинальныелекарственныесредства//Кардиология.- 1994. 34, 1. - С.64-78.

56. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. — 2-е изд. М.: БИНОМ. -СПб.: Невский Диалект, 2002. - С.134-162.

57. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. СПб., 2000.

58. Мураш ко В.В.,Струтынскии А.В.,Электрокардиография.-М.:Медпресс, 2001.-312 с.

59. Мутафьян О.А. Аритмии сердца у детей и подростков (клиника, диагностика и лечение). СПб.: Невский Диалект, 2003. —223 с.

60. Мюжика Ж., Егоров Д.Ф., Барольд С. Новые перспективы в электрокардиостимуляции. СПб., 1995.

61. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Современные бета-адреноблокаторы: диапазон свойств и обоснование предпочтений // Сердце. 2004. — 3(3). — С.130-136.

62. Петров В.И., Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии. — М., 2002.

63. Попов С.В., Аубакирова Г.А., Антонченко И.В., Борисова Е.В., Баталов Р. Е. Эффективность антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с фибрилляций предсердий // Вестник аритмологии. 2003. - 31.

64. Преображенский Д.В., Филатова Н.Г., Шатунова И.М. Клиническая фармакология и терапевтическое применение кордарона // Кардиология.- 1989.-29,4. — С.122-128.

65. Преображенский Д.В., Фомичев В.И., Афанасьев А.Я. Применение бета-блокаторов во время и после острого инфаркта миокарда // Тепап. Архив.- 1994.-66,8.-С.84-88.

66. Рахматуллов Ф.К., Зиновьева Е.Г., Холошенко Л.А., Аникушкина И. В., Осипова В.В. Клинический случай амиодаронового тиреотоксикоза у больного с пароксизмами реципрокной атриовентрикулярной узловойтахикардии // Вестник аритмологии. 2002. - 29. - С.48-56.

67. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

68. Рейнгардене Д.И., Вашкелене И.И. Амиодароновая кератопатия // Офтальмологический журнал. — 1989. 5. — С.309-312.

69. Решвили А.Ш., Бокерия JI.A., Плуженкова О.В., Полякова И.П. Особенности процесса реполяризации миокарда до и после радиочастотной абляции // Вестник аритмологии. 2002. - С.30.

70. Розен М.Р. Антиаритмические вещества: обучение врачей и фармакологов // Кардиология. 1996. - 36, 6. - С. 19-28.

71. Розенберг В.Д. Причины и механизмы смерти при кардиомиопатиях // Врач.дело. 1990. - 9. - С.32-35.

72. Розепштраух JI.B., Ашоховский Е.П., Белошапко Г.Г. с соавт. Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентан (экспериментальное исследование) // Кардиология. 1995. - 5. - С.25-36.

73. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. М.: Медицина, 2003.

74. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. с соавт. Клиническое изучение нибентана-нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 2. Эффективностьнрепаратаубольныхссуправентикулярными нарушениями ритма // Кардиология. 1996. - 6. - С.28-35.

75. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. В.П. Фисенко. — М., 2000. 398 с.

76. Санджорджи М. Применение сульфата магния при тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) и других гиперкинетичсских желудочковых тахикардиях // Кардиология. 1992. - 6. - С.109-113.

77. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Метематическая статистика в клинических исследованиях. — М.: Гэотар медицина, 2000.

78. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М.: Из-во РАМН, 2003. - 208 с.

79. Сициалианский гамбит // Кардиология. 1990. - 6. - С.19-27.

80. Сметнев А.С., Жаринов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти // Кардиология.- 1995. 35,4. - С.49-52.

81. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца. В 2-х тт. — М., 1988.

82. Сулимов В.А., Калашников В.Ю. Современные методы диагностики аритмий // Сердце. 2002 - Т.1, №2. - С.65-71.

83. СыркинА.Л. Инфаркт миокарда. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинское информационное агенство, 1998. - 398 с.

84. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ // Русский Медицинский Журнал. 2001. - Т.9, №18.

85. Толстиков Г.А., Бори сова Е.Я., Черкашин М.И., Комаров В.М., Арзамасцев Е.В. Синтез и реакционная способность N- замещенных аминоамидов, антиаритмическая и местноанестезирующая активность // Успехи химии. 1991. - 60, 4. - С.852-880.

86. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для врачей. / Под ред. Чазова Е.И. — М.: Медицина, 2000. 317с.

87. Федоров В.В, Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В. с соавт. Изучение отрицательного хронотропного действия нового антиаритмического препарата III класса нибентана в прдсердиях млекопитающих в условиях in vitro и in vivo // Кардиология. 2000. - 2. - С.37-47.

88. Фогорос Р.Н. Антнаритмические средства. / Пер. с англ. М.: Binom, 1999.

89. Фомина И.Г. Нарушение сердечного ритма. М.: Русский врач, 2003.

90. Фомина И.Г. Неотложная терапия в кардиологии. М.: Медицина, 1997.- 256 с.

91. Фрид М. и соавт. Кардиология в таблицах и схемах. / Под ред. Фрида М.- М., 1996.

92. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Гэотар, 2002.

93. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и др. Антиаритмические свойства специфических брадикардических средств из группы производных 2-меркаптобеизимидазола // Экспер.и клии.фармакология. 1997. - Т.60, №5. - С.35-39.

94. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и др. Противоишемические свойства новых специфических брадикардических средств производных 2-меркаптобензнмидазолаа// Экспер.и клии.фармакология. — 1998.-Т.61,№6. С.20-24.

95. Чудновская Е.А. Нарушение сердечного ритма: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // РМЖ. — 2003. — Т.11, №19.

96. ШальдахМ., Бокерия JI.A., Ревишвилп А.Ш. Хасанов И.Ш. Роль имплантируемых кардиовертеров-дефибриляторов в лечении и профилактики тахиаритмий // Вестник аритмий. 1998. - 9.

97. Шилов A.M., Мельник М.В., Санодзе И.Д. Диагностика, профилактика и лечение синдрома удлинения QT интервала. / Методические рекомендации. -М., 2001.-28 с.

98. Шубик Ю.В., ЧирейкинЛ.В. Амиодарон в лечении жизнеопасных желудочковых аритмий // Вестник аритмологии. 1997. - №6. - С.79-84.

99. Юрявичус И.А. Регуляция обмена ионов в миокарде. Генез аритмий и механизмы действия антиаритмических средств: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / И.А. Юрявичус. Каунас, 1992.

100. Яхонтов Л.Н.,Либерман С.С. Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. I. Антиаритмики // Хим.-фарм.журнал. — 1985. — 11. С. 13061321.

101. Ahmad S. Amiodarone and heart (letter). // Tex. Heart Inst. J. 1995. -Vol. 22, 12. -P.209.

102. Allen M.J., Nichols D.J., Oliver S.D. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dofetilide after twice daily and three times daily dosing // Br. J.Clin.Pharmacol. 2000. - V.50. - N 3. - P.247-253.

103. Almotrefi A.A., Basco C., Moorji A., Dzimiri N. Class I antiarrhythmic drug effects on ouabain binding to guinea pig cardiac Na* -1С ATPase // Can.J.Physiol Pharmacol. 1999. - V.77. - N 11. - P.866-870.

104. AmarD. Perioperative Atrial Tachyarrhythmias // Anesthesiology 2002-Vol.97(6)-P.1618-1623 Amer.J.Cardiol., 1990, 65, 67A-73A.

105. AmeryW.K., Hcykants J., Bruyneel K., Terryn R. Bioavailability and saturation of the presystemie metabolism of oral loreainide therapy initiated in three different dose regimens // Eur.J.Clin.Pharmacol. 1983. - V.24. - N 4. - P.517-519.

106. Ames B.N., Dursten W.E., Yamasaki E. Carcinogens are mutagens: a simple test system combining liver homohenates for activation and bacteria for detection. Proc. Natl Acad.Sci. (USA). 1973. - P.2281-2285.

107. Arzamastsev E.V. A chep combined method for determination LD50. Abstracts of VI Intern.Congress of Toxicology. Italy, Rome, 1992.

108. Arzamastsev E.V., Krepkova L.V., Terekhova O.A., Malinovskaya K.I. Laboratory animals in study of drug safety in the USSR. Reports of XII Intern. Symp.of Laboratory Animals and Experimental Medicine. Berlin, 1991.

109. Atlee J.L. Perioperative cardiac dysrhythmias: Diagnosis and management. // Anesthesiology 1997 - Vol.86 - P.1397-424

110. Bacaner M.B., Clay J.R., Shrier A., Brochu R.M. Potassium channel blockade: A mechanism for suppressing ventricular fibrillation // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1986. V.83. - N 7. - P.2223-2227.

111. Brendorp В., Pedersen O.D., ElmingH., KoberL., Torp-Pedersen C. Can antiarrhythmic drugs save lives in patients with congestive heart failure? // Expert. Rev.Cardiovasc.Ther. 2003. - V.l. -N 2. - P.191-202.

112. Cabo С., Schmitt H., Wit A.L. New mechanism of antiarrhythmic drug action: increasing L-type calcium current prevents reentrant ventricular tachycardia in the infarcted canine heart // Circulation. 2000. - V.102. - N 19. - P.2417-2425.

113. Cacoub P., Deray G., BaumelouA., Grimaldi A., Soubrie C., Jacobs C. Disopyramide-induced hypoglycemia: case report and review of the literature // Fundam.Clin.Pharmacol. 1989. - V.3. - N 5. - P.527-535.

114. Camm A.J., Vince P. Sotalol for paroxysmal supraventricular tachy-cardias.

115. Carlsson L., Abrahamsson C., Anderrson В., DukerG., Schiller L.G. Proarrhythmic effects of the class III agent almokalant: Importance of infusion rate, QT dispersion, and early afterdepolarisations. // Cardiovasc. Res. 1993.- 27(12).-P.2186-2193.

116. Cheymol G., Biour M. Le point sur les effects indesirables des beta-bloquants. // Vie med. 1985. - 66, 4. - P.157-160.

117. Crevits L., Decoo D. Amiodaron: neurologische afvijkingen. // Tijdschr. geneesk. 1993. - 49, 14-15. - P.1006-1008.

118. Crystal E., Ovsyshcher I.E., Wagshal A.B., Katz A., Ilia R. Mexiletine related chronic defibrillation threshold elevation: case report and review of the literature // Pacing С1 in.Electrophysiol. 2002. - V.25. - N 4 Pt 1. - P.507-508.

119. Deichman W.B., Le Blanc T.J. Determination of the approximate lethal dose with about six animals. // J. Indust.Hyg.Toxicol. 1943. - 25, 9. - P.415-417.

120. DeneerV.H., Borgh M.B., KingmaJ.H., Lie A. Huen-Brouwers J.R. Oral antiarrhythmic drugs in converting recent onset atrial fibrillation // Pharm.World Sci. 2004. - V.26. - N 2. - P.66-78.

121. Dorian P. Antiarrhythmic drug therapy of atrial fibrillation: focus on new agents // J.Cardiovasc.Pharmacol.Ther. 2003. - V.8 Suppl 1. - P.S27-S31.

122. Dorian P., Cass D., Schwartz В., Cooper R., Gelaznikas R., BarrA. Amiodarone as Compared with Lidocaine for Shock- Resistant Ventricular Fibrillation // N Engl.J.Med. 2002. - Vol.346. - P.884-890

123. Dorian P.,Mangat I. Role of amiodarone in the era ofthe implantable cardioverter defibrillator //J.Cardiovasc.Electrophysiol. 2003. - V.14. - N 9 Suppl. - P.878-881.

124. Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse D.S. et al. Events in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST): Mortality in the entire population enrolled. // J.Am. Coll.Cardiol. 1991. - 18. - P.14-19.

125. Faber T.S. Zehender M. Antiarrhythmic therapy in patients with heart failure // Ther.Umsch. 2000. - V.57. - N 5. - P.324-332.

126. FedorovW., Rozenshtraukh L.V., ReznikA.V., Beloshapko G.G., Iushmanova A.V., Golitsyn S.P., Ruda M.I., Chazov E.I. Antiarrhythmic Efficacy of a New Class III Antiarrhythmic Drug RG-2 // Kardiologiia. 2004. - V.44. - N 11. - P.66-73.

127. Frankenberger O., Steinberg J.S. Beta-blockers and amiodarone for the primary prevention of sudden cardiac death // Curr.Cardiol.Rep. 1999. — V.l.1. N 4. — P.274-281.

128. Gatto C., Barkulis C.T., Schneider W.R., Holden J.P., Arnett K.L., Milanick M. A. Inhibition of the Na, K-ATPase by the antiarrhythmic drug, Bretylium // Ann. N.Y.Acad.Sci. 2003. - V.986. - P.620-622

129. Gronefeld G.C., Hohnloser S.H. Beta-blocker therapy in atrial fibrillation // Pacing Clin.Electrophysiol. 2003. - V.26. - N 7 Pt 2. - P.1607-1612.

130. Hanck D.A., Makielski J.C., Sheets M.F. Lidocaine alters activation gating of cardiac Na channels // Pflugers Arch. 2000. - V.439. - N 6. - P.814-821.

131. Helms J.B., Arnett K.L., Gatto C., Milanick M.A. Bretylium, an organic quaternary amine, inhibits the Na,K-ATPase by binding to the extracellular K-site // Blood Cells Mol.Dis. 2004. - V.32. - N 3. - P.394-400.

132. Hill R.J., Duff H.J., Sheldon R.S. Class I antiarrhythmic drug receptor: biochemical evidence for state-dependent interaction with quinidine and lidocaine // Mol.Pharmacol. 1989. - V.36. - N 1. - P.150-159.

133. Huang S.K., Hedberg P.S., Marcus F.I. Effects of antiarrhythmic drugs on the chronic pacing threshold and the endocardial R wave amplitude in the conscious dog // Pacing Clin.Electrophysiol. 1986. - V.9. - N 5. - P.660-669.

134. Hudig F., BakkerO., Wiersinga W.M. Tri-iodothyronine prevents the amiodarone-induced decrease in the expression of the liver low-density lipoprotein receptor gene // J.Endocrinol. 1997. - V.152. - N 3. - P.413-421.

135. Janeira L.F. Torsades de pointes and long QT syndromes // Am.Fam.Physician.- 1995. V.52. - N 5. - P.1447-1453.

136. Janosi A., Laszik A., Barczi G., Keller E. Arrhythmias of a sudden traumatic death // J.Electrocardiol. 2004. - V.37. - N 3. - P.227-230.

137. Janse M.J. A brief history of sudden cardiac death and its therapy // Pharmacol. Ther. 2003. - V.100. - N 1. - P.89-99.

138. Kennedy H.L., Brooks M.M., Barker A.H. et al for the CAST investigators. Beta-blocker therapy in the cardiac arrhythmia suppression trial // Am.J.Cardiol.- 1994. 74. - P.674-680.

139. Kerr C.R. Effects of propafenone on sinus node function in the rabbit heart // Can.J.Physiol Pharmacol. 1990. - V.68. - N 7. - P.851-855.

140. Kinoshita H., Iranami H., Kimoto Y., Dojo M., Hatano Y. Cibenzoline has an inhibitory effect on vasorelaxation mediated by adenosine triphosphate-sensitive K(+) channels in the rat carotid artery // Anesth.Analg. 2001. - V.93. - N 2.- P.282.

141. Kinoshita H., Kimoto Y., Nakahata K., Iranami II., Dojo M., Hatano Y. The role of K+ channels in vasorelaxation induced by hypoxia and the modulator effects of lidocaine in the rat carotid artery // Anesth.Analg. 2003. - V.97. - N 2. - P.333.

142. Kinoshita, H., Ishikawa, Т., Hatano, Y. Role of K+ channels in augmented relaxations to sodium nitroprusside induced by mexiletine in rat aortas // Anesthesiology. 2000. - V.92. - N 3. - P.813-820.

143. Kobinger W., Lillie C. Specificbradycardic agents—a novel phar- macological class? // Europ.IIeart J. 1987. -V.8 (Suppl.L). - 7-15.

144. Kudenchuk RJ., KronJ., Walance C., McAnultyJ.H. Spontaneous sustained ventricular tachyarrhythmias during treatment with type IA antiarrhythmic agents // Am. J.Cardiol. 1990. - V.65. - N 7. - R446-452.

145. La Rovere M.T., Bigger J.T., Marcus F.I., et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction // ATRAMI Investigators. Lancet. - 1998. - 351. - R478-484.

146. Lau W., Newman D., Dorian R Can antiarrhythmic agents be selected based on mechanism of action? // Drugs. 2000. - V.60. - N 6. - P.1315-1328.

147. LeenhardtA. Indications for implantable automatic defibrillators: critical analysis // Arch.Mal Coeur Vaiss. 2003. - V.96 Spec No 4. - P.54-61.

148. Maier S.K., Kirstein M. Beta-adrenergic stimulation modulates the sodium current block by propafenone in rat ventricular myocardium // J.Electrocardiol.- 2002. V.35. - N 4. - P.343-349.

149. Makai A., Rudas L., Liszkai G., Fazekas T. Torsades de pointes ventricular tachycardia induced by intravenous amiodarone // Orv.Hetil. 2003. - V.144. - N 5. - P.241-247.

150. Malinov M.L., Bottle F.F., Malamud B. Prevention of neurogenic ventricular arrhythmias in rat by autonomic blocking drugs influence of blood pressure changes. // Fmer. J. Phisiol. 1953. - Vol.175. - N 10. - P.8-10.

151. MalinowM. Nervous mechanisms in ventricular arrhythmias induced by calcium chloride in rat // Circulat.Res. 1953. - 1, 5. - P.554-559.

152. Matyus P., Varga I., Rettegi Т., Simay A., Kallay N., Karolyhazy L., Kocsis A., Varro A., Penzes I., Papp J.G. Novel antiarrhythmic compounds with combined class IB and class III mode of action // Curr.Med.Chem. 2004. - V.ll. - N 1.- P.61-69.

153. MeinertzT., Hofmann Т., ZehenderM., DrexlerH., Hohnloser S., Just H. Beta-blocking agents vs. antiarrhythmic interventions in heart failure complicated by arrhythmias // J.Cardiovasc.Pharmacol. -1990. V.16 Suppl 5. - P.S151-S157.

154. Middlekauff H.R., Stevenson W.G., KlitznerT.S. Linking: a mechanism of intermittent preexcitation in the Wolff-Parkinson-White syndrome // Pacing Clin. Electrophysiol. 1990. - V.13. - N 12 Pt 1. - P.1629-1636.

155. Mitchell L.B. Drug therapy of sustained ventricular tachyarrhythmias. Is there still a role? // Cardiol.Clin. 2000. - V. 18. - N 2. - P.357-3ix.

156. Morales A.I., Barata J.D., Bruges M., Arevalo M.A., Gonzalez de Buitrago J. M., Palma P., Branco P., Perez-Barriocanal F. Acute renal toxic effect of amiodarone in rats // Pharmacol.Toxicol. 2003. - V.92. - N 1. - P.39-42.

157. MurakawaY., YamashitaT., Kanese Y., Omata M. Effect of a class III antiarrhythmic drug on the configuration of dose response curve for defibrillation // Pacing Clin.Electrophysiol. 1999. - V.22. - N 3. - P.479-486.

158. Naccarelli G.V., Wolbrette D.L., LuckJ.C. Proarrhythmia // Med.Clin.North Am. 2001. - V.85. - N 2. - P.503-26, xii.

159. NairL.A., Grant A.O. Emerging class III antiarrhythmic agents: mechanism of action and proarrhythmic potential // Cardiac Drags Ther. 1997. — 11. - P. 149167.

160. Nair R.C. Antiarrhythmic drug trials: problems and solutions // Can.J.Cardiol. 1991. - V.7. - N 2. - P.108-109.

161. Nattel S. Effects of ionic remodeling on cardiac antiarrhythmic drug actions // J.Cardiovasc.Pharmacol. 2001. - V.38. - N 6. - P.809-811

162. Nolan P.E., Raehl C.L. Toxic effects of drugs used in the ICU. Antiarrhythmic agents // Crit Care Clin. 1991. - V.7. - N 3. - P.507-520.

163. Nyberg G., Karlcn В., Hcdlund I., Grundin R., Von Bahr C. Extraction and metabolism of lidocaine in rat liver//Acta Pharmacol.Toxicol.(Copenh). 1977.- V.40. — N 2. P.337-346.

164. Pacifico A., Henry P.D. Class I or class III agents for atrial fibrillation: are asking the right question? // Pacing Clin.Electrophysiol. 2003. - V.26. - N 7 Pt 2. - P.1613-1619.

165. Pelleg A., Pennock R.S., Kutalek S.P. Proarrhythmic effects of adenosine: one decade of clinical data // Am.J.Ther. 2002. - V.9. - N 2. - P. 141-147.

166. Peper K., Trautwein W. The effect of aconitine on the membrane current in cardiac muscle // Pfluegers Arch.Physiol. 1967. - Vol.296. - P.328-336.

167. Poppe H., Schinder R., Marx D. et al. New Aminocarboboxamides with Class III Antiarrhythmic Activity. // Arch.Pharm.Burn.Med.Chem. 1999. - 332. -P.233-242.

168. Probst V., Trochu J.N., Le Marec H. Prevention of cardiac arrhythmias: what is the place for antiarrhythmic drugs? // Rev.Prat. 2004. - V.54. - N 3. - P.286-290.

169. Ragsdale D.S., McPhee J.C., Scheuer Т., Catterall W.A. Common molecular determinants of local anesthetic, antiarrhythmic, and anticonvulsant block of voltage-gated Na+ channels // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 1996. - V.93. - N 17.- P.9270-9275.

170. Reiffel J. A. Drug choices in the treatment of atrial fibrillation // Am. J.Cardiol.- 2000. V.85. - N 10A. - P.12D-19D.

171. Reiffcl J.A., Hahn E., Hartz V. et al. Sotalol for ventricular tachyarrhythmias: beta-blocking and class III contributions and relative efficacy vs class I drugs after prior drug failure // Am. J.Cardiol. 1997. - 79. - P. 1008-1053.

172. Roden D.M. Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapie // Amer.J.Cardiol. 1993. - V.72. - P.44B-49B.

173. Rosen A., Wit J. Electropharmacology of antiarrhythmic drugs // Amer. Heart J. 1983. - 10, 4. - P.829.

174. Roy D., Talajic M., Dorian P. et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation // N.Engl.J.Med. 2000. - 342. - P.913-920.

175. Scher D.L. Troubleshooting pacemakers and implantable cardioverter-defibrillators // Curr.Opin.Cardiol. 2004. - V.19. - N 1. - P.36-46.

176. Schneider B. Arzneimittelsicherheit und therapeutischer Index. Prinzipien des pharmacologischen Screenings und der Ubertragbarkeittier experimentelle Ergebnisse auf die Klinik // Arzneim.Forsch. 1982. - Bd32, 5. - P.471-474.

177. Schuchert A., Meinertz T. Acute effects of a class IA antiarrhythmic drug on the ventricular evoked response amplitude in patients with cardiac pacemakers // Cardiology. 2000. - V.94. - N 2. - P.103-105.

178. Sedgwick M., Dalrymple H., Rae A., Cobbe S. Effect of the class III antiarrhythmic drug dofetilide on the atrial and ventricular monophasic action potential in patients with angina pectoris // Eur.Heart J. 1994. — 15. - P.391.

179. Siebels J., KuckK. The CASH Investigators. Implantable cardioverter defibrillator compared with antiarrhythmic drug therapy in cardiac arrest survivors (The Cardiac Arrest Study Humburg) //Am.Heart J. 1994. - 127. - P.l 139-1144.

180. Sim J., McDonald K., Laveri P. Quantitative overview of randomized trials of amiodarone to prevent sudden cardiac death // Circulation 1997. - 96. - P.2823-2829.

181. Singh B.N. Sotalol: Current Status and Expanding Indications // J.Cardiovasc. Pharmacol.Ther. 1999. - V.4. - N 1. - P.49-65.

182. Singh B.N., Wadhani N., Sarma J.S. Rate-dependence of antiarrhythmic drug action // J.Cardiovasc.Pharmacol.Ther. 2002. - V.7. - N 4. - P.203-206.

183. Singh S.N. Antiarrhythmic Drug Therapy of Ventricular Tachycardia in the Elderly: Lessons From Clinical Trials // Am.J.Geriatr.Cardiol. 1998. - V.7. - N 6. - P.56-59.

184. Skold A.C., Danielsson B.R. Developmental toxicity in the pregnant rabbit by the class III antiarrhythmic drug sotalol // Pharmacol.Toxicol. 2001. - V.88. - N 1. - P.34-39.

185. Skold A.C., Danielsson B.R. Developmental toxicity of the class III antiarrhythmic agent almokalant in mice. Adverse effects mediated via induction of embryonic heart rhythm abnormalities // Arzneimittelforschung. 2000. -V.50. - N 6. - P.520-525.

186. Smirnov V.N., Orekhov A.N. Smooth muscle cells from adult human aorta. Cell Culture Techniques in Heart and Vessel Research // HM Piper(ed) Springer-Verlag, Berlin. 1990. - P.271-289.

187. Strom C., KilgerE. Perioperative antiarrhythmic drug management // Anasthesiol.Intensivmed.Notfallmed.Schmerzther. 2001. - V.36. - N 8. - P.454-464.

188. Sung R.J., LauerM.R. Sudden cardiac death syndrome: diagnosis and management // J.Formos.Med.Assoc. 2000. - V.99. -Nil.- P.809-822.

189. Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhythmic agents // Progr.Pharmacol. 1979. - P.2, 4, 25, 31.

190. Tanz R.D. Mechanism ofaconitine induced tachocardia and the antiarrhythmic activity of certain prostaglandins // Proc.West Pharmacol.Soc. 1974. - Vol.17. - P.22-24.

191. Тео K.K., YusufS., Furberg C.D. Antiarrhythmic Drug Therapy in Acute Myocardial Infarction // JAMA. 1993. - 270. - P.1589-1595.

192. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigatiors // N.Engl. J.Med. 1989. - 321. - P.406-12.

193. The Cardiac Arrhythmia Suprcssion Trial II (CAST) Investigatiors. // N.Engl. J.Med. 1992.-327.-P.227-33.

194. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): A Randomised trial. CIBIS—II Investigators and Committees // Lancet - 1999. - 353. - P.9-13.

195. The CASCADE Investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest // Am. J.Cardiol. 1993. - 72. - P.280-287.

196. The ESVEM trial. Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoringforsclectionofantiarrhythmic therapy of ventriculartachyarrhythmias. The ESVEM Investigators // Circulation. 1989. - V.79. - N 6. - P.1354-1360.

197. Tran H.T., Cluger J., Chow M.S.S. Focus on dofetilide. A selective class III antiarrhythmic agent // Hosp.Formul. 1995 - 30(1). - P.23-37.

198. Trenque Т., Bigot M.-C., Moulin M., Beguin J., Loyau G. Syndromes lupiques induits par les bcta-bloquants // Quest.med. 1984. - 37,13. - P.711-714.

199. Vaughan-Williams E.M. (Ed.) Antiarrhythmic Drugs. Springer Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 1989.

200. VerNooy R.A., Mounsey J.P. Antiarrhythmic drug therapy of atrial fibrillation // Cardiol.Clin. 2004. - V.22. - N 1. - P.21-34.

201. Viskin S. Torsades de Pointes // Curr.Treat.Options Cardiovasc.Med. 1999. -Aug; 1(2). -P.187-195.

202. Vrobel T.R., Miller P.E., Mostow N.D., Rakita L.A general overview of amiodarone toxity: its prevention, detection and management // Progress in Cardiovasc.Dis. 1989. - 31, 6. - P.393-426.

203. Weissel M. Hyperthyroidism and heart // Wien.Klin.Wochenschr. 2001. -V.113. - N 5-6. - P.157-161.

204. Wellens H.J., Doevendans P., Smeets J., Rodriguez L.M., Dulk K.D., Timmermans, C., Vos, M. Arrhythmia risk: electrophysiological studies and153monophasic action potentials // Pacing Clin.Electrophysiol. 1997. - V.20. -N10 Pt 2. - P.2560-2565.

205. Wiesfeld A.C., TanE.S., Van Veldhuisen D.J., Crijns H.J.,Van Gelder I. Radiofrequency ablation of atrial fibrillation // Int J.Cardiol. 2004. - V.93. -N 2-3. - P.231-237.

206. Williams E. M. Antiarrhythmic Drug Development: Classification and its Impact on Development // Am.J.Ther. 1995. - V.2. - N 4. - P.233-236.

207. Williams M.L., Woelfel A., Cascio W.E. et al. Intravenous amiodarone during prolonged resuscitation from cardial arrest // Ann.Inter.Med. 1989. — 110. — P.839-842.

208. Zabel M., Klingenheben Т., Franz M.R. et al. Assessment of QT dispersion for prediction of mortality of arrhythmic events after myocardial infarction: results of a prospective long-term follow-up study // Circulation. 1998. - 97. - P.2543-2550.

209. Zipes D.P. Proarrhythmic events. // Amer.J.Cardiol. 1988. - 61, 2. - P.70-76.