Автоматизированное устройство контроля тропонина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.13, кандидат технических наук Кузнецова, Алина Александровна

• Кузнецова, Алина Александровна
• кандидат технических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат технических наук Кузнецова, Алина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ АВТОМАТИЗИРОВАННОГО УСТРОЙСТВА КОНТРОЛЯ ТРОПОНИНА

1.1. Анализ диагностических критериев острого инфаркта миокарда и выбор информативного вещества.

1.2. Обзор автоматизированных средств измерения тропонина.

1.3. Обзор методов определения состава жидких сред. Анализ требований к датчику контроля тропонина.

1.4. Цели и задачи исследования.

ГЛАВА 2. ОБОСНОВАНИЕ И ВЫБОР СРЕДСТВ ОБНАРУЖЕНИЯ ТРОПОНИНА.

2.1. Выбор типа первичного преобразователя, реализующего электрохимический принцип измерения.

2.2. Выбор метода специфического распознавания тропонина с использованием объектов биологической природы.

2.3. Исследование физических эффектов в приэлектродной зоне амперометрического преобразователя.

2.4. Математическое описание диффузии в измерительной ячейке.

2.5. Построение эквивалентной электрической схемы преобразователя.

Выводы

ГЛАВА 3. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЫХОДНОГО СИГНАЛА ДАТЧИКА ВОДОРОДА.

3.1. Обзор методов идентификации выходного сигнала датчика в условиях неопределенности.

3.2. Планирование факторного эксперимента для проведения испытаний первичного преобразователя.

3.3. Получение уравнения регрессии по результатам эксперимента.

3.4. Применение метода группового учета аргументов для уточнения структуры модели выходного сигнала датчика

Выводы

ГЛАВА 4. АППАРАТНАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ АВТОМАТИЗИРОВАННОГО УСТРОЙСТВА КОНТРОЛЯ ТРОПОНИНА

4.1. Экспериментальное исследование влияния температуры на выходной сигнал датчика.

4.2. Исследования пленочного носителя распознающего элемента датчика.

4.3. Построение структурной схемы анализатора. Конструкторское исполнение измерительной ячейки.

4.4. Схемотехническое решение задачи автоматизации контроля тропонина.

4.5. Исследование характеристик выходного сигнала датчика. Сравнение разработанного устройства с аналогами.

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Автоматизированное устройство контроля тропонина»

Актуальность темы. Лабораторная диагностика, включающая совокупность физико-химических, биохимических методов контроля, исследующих отклонение в составе биологических жидкостей, дает до 70% информации о состоянии здоровья человека. Согласно концепции развития службы клинической диагностики РФ на 2003-2010 гг. стратегическим направлением развития лабораторной диагностики является совершенствование методов и повышение качества исследований на базе внедрения новой автоматизированной техники, информатизация и интеграция на основе развития компьютерных технологий. В связи с чем, реализация новых конструкторских решений, объединяющих сенсорные, процессорные и исполнительные элементы в едином приборе, совмещающих считывающие и аналитические функции, основанные на модульности, заменяемости, возможности модификации представляется перспективным направлением развития средств контроля веществ, и способствует разработке автоматизированных устройств, сравнимых по чувствительности измерительных процедур с лабораторными установками.

Изучению теоретических и практических проблем электрохимического определения состава растворов посвящено значительное число работ: Э. Тернер, И. Карубе, Б. Эггинс, Г. К. Будников, Г. А. Евтюгин, Т. М. Зимина, В. В. Лучи-нин, А. И. Желонкнн, Гришин М. В и др. Вместе с тем, несмотря на востребованность автоматизированных аналитических устройств, современная техническая база для таких разработок практически отсутствует.

Тропонин крови является маркером инфаркта миокарда, при котором нарушается функция клеточных мембран и вещество, в норме содержащееся внутри клетки, поступает в общий кровоток. Инфаркт миокарда является одной из самых распространенных сердечно-сосудистых патологий, приводящих к летальному исходу. Согласно рекомендациям ВОЗ (1979 г.), постановка диагноза основывается на: клинической картине, ЭКГ-исследовании, ги-перферментемии. В 2000 г. ведущие кардиологические сообщества Европы и США опубликовали ряд совместных документов, согласно которым, главным диагностическим критерием инфаркта миокарда является содержание тропонина крови.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с приоритетным направлением развития современного лабораторного оборудования, и связана с разработкой новых методов и средств автоматизации аналитических измерений диагностически значимых веществ в составе биологической пробы. Индекс критических технологий - 2.6.1. Приборы с ранее недостижимыми показателями и функциональными параметрами: аналитико-технологические микросистемы для контроля и диагностики микро- и наноколичеств веществ. Индекс приоритетных направлений — 7. Технологии живых систем.

Объектом исследования является первичный преобразователь в составе устройства, предназначенного для обнаружения тропонина.

Предметом исследования является разработка автоматизированного устройства контроля тропонина.

Целью работы является автоматизация процедуры контроля тропонина. Достижение этой цели обеспечивается решением следующих задач:

1. Сравнение характеристик современных средств измерения веществ в растворах и выбор первичного преобразователя контроля тропонина.

2. Формирование специфической чувствительности к тропонину с использованием биологического материала в конструкции распознающего элемента.

3. Исследование процессов, формирующих выходной сигнал датчика.

4. Разработка методики проведения испытаний и построение математической модели выходного сигнала датчика по экспериментальным данным.

5. Разработка автоматизированного устройства контроля тропонина и рекомендаций по его использованию в диагностических целях.

Методы исследования. Для построения автоматизированного устройства используется амперометрический метод, комбинированный с иммунно-ферментным анализом. Проведение эксперимента базируется на теории планирования эксперимента. Построение математической модели основано на методах математической статистики и группового учета аргументов.

Достоверность и обоснованность полученных в работе результатов определяется корректным использованием математических методов, подтверждением теоретических выводов экспериментально и их воспроизводимостью.

На защиту выносятся:

- метод контроля тропонина крови с использованием амперометрическо-го преобразователя модифицированного биологическим материалом;

- математическая модель выходного сигнала датчика, учитывающая условия проведения измерений;

- автоматизированное устройство определения тропонина, методика измерений с его использованием.

Научная новизна:

- решена задача определения содержания тропонина амперометрическим методом;

- проведена структурно - параметрическая идентификация выходного сигнала датчика с использованием многорядного метода группового учета аргументов;

- построена автоматизированная система контроля тропонина, позволившая упростить процесс измерения и сократить время проведения анализа.

Практическая значимость диссертационной работы состоит в том, что разработанное устройство контроля тропонина при сохранении чувствительности традиционно используемых аналитических методов, позволяет сократить время проведения измерений, значительно упростить процедуру исследования, свести к минимуму влияние пользователя на результаты исследований, которые заносятся в компьютер для последующей обработки и хранения. Разработанные методики диагностики, с использованием устройства, позволяют повысить оперативность и надежность контроля тропонина для своевременного принятия решений в экстренных случаях при подозрении на инфаркт миокарда, оценить его размер, прогнозировать риск развития осложнений и дифференцировать от других патологий.

По результатам работы зарегистрирована заявка № 2008118769 от 12.05.2008 «Способ электрохимического определения специфических биомолекул, устройство для его осуществления и его вариант».

Реализация результатов работы. Результаты диссертационной работы в виде автоматизированного устройства использованы в практической и учебной деятельности ГОУ ВПО ИжГТУ, ГОУ ВПО УдГУ. Работа ведется в рамках национального проекта «Образование» по программе «Участник молодежного научно-исследовательского конкурса» (№ - 14р/07), поддержана грантами РФФИ (№06-08-03072, №06-08-00699а).

Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на XXXIV технической конференции молодежи (г. Ижевск, Ижевский мотозавод «Аксион-холдинг», 2005 г.), Научной школе-семинаре «Ко-МУ-2005»-«Нанотехнологии и наноматериалы» (г. Ижевск, УрО РАН ФТИ,

2005 г.), Научной конференции-семинаре "Теория управления и математическое моделирование" (Ижевск, ИжГТУ, 2006 г.), XII Всероссийской научной конференции студентов-физиков и молодых учёных (Новосибирск, 2006 г.), 3-ей научно-технической конференции «Приборостроение в XXI веке. Интеграция науки, образования и производства» (Ижевск, ИжГТУ, 2006 г.), Международной конференции "Качество образования 2006" (Ижевск, ИжГТУ,

2006 г.), Всероссийской конференции в рамках конкурсного отбора инновационных проектов аспирантов и студентов по приоритетному направлению "Живые системы" (Киров, ВятГУ, 2006 г.), Всероссийской конференции в рамках конкурсного отбора инновационных проектов аспирантов и студентов по приоритетному направлению "Живые системы" (г. Зеленоград, МИЭТ, 2006 г.), 10-ой международной специализированной выставке электронных компонентов и технологического оборудования EXPO ELECTRONICA (г. Москва, 2007 г.), 4-ой научно-технической конференции «Приборостроение в XXI веке. Интеграция науки, образования и производства» (Ижевск, ИжГТУ,

2007), XIV Всероссийской научной конференции студентов-физиков и молодых учёных (г. Уфа, 2008 г.), семинар группы лазерной спектроскопии (г. Ижевск, ИПМ УрО РАН, 2009 г.)

Публикации. Результаты работы отражены в 15 научных публикациях, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 в сборнике трудов форума с международным участием, 6 в сборниках всероссийских конференций, 4 в других научно-технических журналах и сборниках.

Материал диссертации отражен также в отчетах НИР и НИОКР. Зарегистрирована заявка на способ электрохимического определения специфических биомолекул, устройство для его осуществления и его вариант.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, изложенных на 135 страницах машинописного текста. В работу включены 64 рисунка и 31 таблица, список литературы содержит 120 наименований.

Заключение диссертации по теме «Приборы и методы контроля природной среды, веществ, материалов и изделий», Кузнецова, Алина Александровна

Основные результаты и выводы, полученные в диссертационной работе:

1. Разработано автоматизированное устройство контроля тропонина, позволяющее использовать для исследования цельную кровь, а также в три раза сократить объем и время проведения измерений по сравнению с традиционными методами экспресс-анализа.

2. Предложен первичный преобразователь для контроля тропонина, использующий амперометрический метод, отличающийся модифицированием рабочего электрода датчика биологическим объектом, позволяющим реализовать исследования по типу иммуноферментного анализа.

3. Исследовано влияние материала и толщины пленочного носителя на скорость формирования выходного сигнала датчика, определившее выбор нитроцеллюлозной пленки толщиной 50 мкм для модифицирования рабочего электрода.

4. Разработана и использована методика проведения измерений тропонина на модельном растворе, включающая забор пробы, ее помещение в измерительную ячейку, добавление конъюгата антитела к тропонину с пероксида-зой и перекиси водорода; при наличии тропонина, на выходе устройство регистрирует ток, пиковое значение которого пропорционально его концентрации.

5. Разработана и использована методика проведения испытаний автоматизированного устройства, учитывающая воздействие температуры, концентрации и скорости перемешивания исследуемого раствора на выходной сигнал датчика, позволившая минимизировать количество проводимых экспериментов.

6. Проведена структурно-параметрическая идентификация сигнала с применением многорядного алгоритма метода группового учета аргументов, и установлено, что увеличение температуры приэлектродной зоны является источником дополнительного приращения выходного тока датчика тропонина, что снижает точность результатов измерений.

7. Экспериментально установлено, что источником локального увеличения температуры приэлектродной зоны до 3 °С в рабочем диапазоне концентраций является ферментативная реакция, протекающая на поверхности рабочего электрода.

8. Сформулированы практические рекомендации по использованию анализатора тропонина, среди которых выделены критические состояния, требующие оказания экстренной помощи, а также прогнозирование рисков развития осложнений в стационарах, не имеющих собственных лабораторий, при обнаружении тропонина в концентрации выше 0,1 мкг/мл, что соответствует диагностическому критерию разрушения клеток миокарда.

9. Разработанная конструкция анализатора может быть использована для обнаружения других веществ в биологических жидкостях подбором необходимого состава реагентов пленочного носителя.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Кузнецова, Алина Александровна, 2009 год

1. Apple, F. S. Decreased patient charges following implementation of point-of-care cardiac troponin monitoring in acute coronary syndrome patients in a commu-niti hospital cardiology unit Clinical Chimical Acta.-2006.-№>370 (1-2). - P. 191-195.

2. Aris., R. The mathematical theory of diusion and reaction in permeable catalysts. The theory of the steady state /R. Aris // Clarendon Press, Oxford, 1975.

3. Baronas, R. Modelling amperometric enzyme electrode with substrate cyclic conversion / R. Baronas, R., J. Kulys, F. Ivanauskas // Biosens. Bioelectron.-№ 19. -2004,- P. 915-922.

4. Baronas, R. Computer simulation of amperomrtric biosensor response to mixtures of compounds / R. Baronas, J. Christensen, F. Ivanauskas, J. Kulys // Nonlinear Analysis Modelling and Control. 2002. - V.7. - №2 - C. 3-14.

5. Baronas, R. Mathematical modeling of amperometric enzyme electrodes with substrate cyclic conversion /R. Baronas, F. Ivanauskas, J. Kulys //European congress on computational methods in applied sciences and engineering 2004 - С. 111.

6. Bartlett, P.N. Modelling of processes in enzyme electrodes. / P.N. Bartlett, K.F.E. Pratt // Biosens. Bioelectron. №8 - 1993.- P. 451^162.

7. Buckless, R.G. A theoretical and practical analysis of p02 microelectrode behavior: the three-shell model / R.G. Buckless, H. Heitmann, M.B. Laver- NBS. Special Publication, 1977.

8. Clark, L.C. Monitoring and control of blood and tissue oxygen tension / L.C. Clark // Trans. Am. Artif. Internal Organs, 1956 2. - P. 41-48.

9. Clark, L. С. Electrode systems for continuous monitoring in cardiovascular surgery / L. C. Clark, C. Lyons // Ann New York Academy of Sciences. 1962. -Vol. 102.-P. 29-45

10. Friedman, B. Principles and technigues of applied Mathematics / B. Friedman // Willey. N. Y. - 1956

11. Jenson, L.J. Membrane-covered oxygen electrodes. Electrode dimensions and electrod sensitivity/L.J. Jenson, T. Jacobsen, K. Thornsen//Electroanal. Chem., 1978.

12. Hahn, C.E.W. Techniques for measuring the partial pressures of gases in the blood. Part 1. In vitro measurements / C.E.W. Hahn // J. Phys. E.: Sci. Instrum, 1980.

13. Gabor, D. Universal nonlinear filter, predictor and simulator which optimizes itself by a learning process /D. Gabor, W. P. L. Wilby, R. Woodcock. Proc. 1ЕЕ/ - 1962.-P. 422-438.

14. Karyakin, A.A. A high sensitive glucose amperometric biosensor based on Prussian Blue modified electrodes / A.A. Karyakin, O.V. Gitelmacher, E.E. Kar-yakina. // Analyt. Letters. 1994. - №27(15). - P. 2861- 2869.

15. Karyakin, A.A. Prussian Blue based first generation biosensors. A high sensitive amperometric electrode for glucose / A.A. Karyakin, O.V. Gitelmacher, E.E. Karyakina//Anal. Chem. 1995. - № 67. - P. 2419- 2423.

16. Karyakin, A.A. The electrocatalytic activity of Prussian Blue in hydrogen peroxide reduction studied using wall-jet cell with continuous flow / A.A. Karyakin, E.E. Karyakina, L. Gorton // J. Electroanal. Chem. 1998. - №456. - P. 97104.

17. Karyakin, A.A. Self-doped polyanilines electrochemically active in neutral and basic aqueous solutions. Electropolymerizations of substituted anilines / A.A. Karyakin, A.K. Strakhova, A.K. Yatsimirsky // J. Electroanal. Chem. 1994. -№371.-P. 259-265.

18. Karyakin, A.A. Potentiometric biosensors based on polyaniline semiconductor films / A.A. Karyakin, O.A. Bobrova, L.V. Lukachova, E.E. Karyakina // Sensors & Actuators. 1996. - В 33 . - P. 34-38.

19. Karyakin, A.A. Polyaniline based potentiometric biosensors / A.A. Karyakin, E.E. Karyakina // Abstracts Of Papers Of the American Chemical Society 213. -1997.-pt 2.-P. 314.

20. Karyakina, E.E. A novel potentiometric glucose biosensor based on polyaniline semiconductor film / E.E. Karyakina, L.V. Neftyakova, A.A. Karyakin. // Analyt. Letters. 1994. -№ 27(15). - P. 2871-2882.

21. Kovatch, G. Silicon micromachining. Sensors to system / G. Kovatch,. K. Petersen, M. Albin //Anal. Chem. News and Features. 1996. - P. 407-412.

22. Kuznetsova, A. A. Identification of the transmitting channel of the measuring system of a laboratory analyzer based on a touch sensor / A. A. Kuznetsova, L. D. Zagrebin, V. G Sergeev // Measurement Techniques.- 2008.-Vol. 51. №1.- P. 102-106.

23. Kulys, J. Amperometric biosensors based on recombinant laccases for phenols determination / J. Kulys, R. Vidziunaite //Biosens. Bioelectron. №18. - 2003. -P. 319-325.

24. Liu, S. Renewable phenol biosensor based on a tyrosinase-colloidal gold modified carbon paste electrode / S. Liu, J. Yu, H. Ju //J. Electroanal. Chem.-2003.- 540.- P. 61-67.

25. Mancy, K.H. A galwanic cell oxygen analyzer / K.H. Mancy, D.A. Okun, C.N. Reiley //-Electroanal. Chem. 1962. - P. 21-34.

26. McQueen, M. Assessment of the accuracy of serial electrocardiography in the diagnosis of acute myocardial infarction. / M. McQueen, D. Holder, N. EI // Maraghi Am Heart J. 1983. - № 105. - P. 258-61.

27. Ohtsuki, I. Calcium ion regulation of muscle contraction: the regulatory role of troponin T /1. Ohtsuki // Mol. Cell Biochem. 1999. - № 190. - P. 33-38.

28. Plebani, M. Diagnostic strategies in myocardial infarction using myoglobin measurement / M. Plebani, M. Zaninotto // Eur.J.Cardiol. 1998. - № 19 (Suppl). -P. 12-15.

29. Quan, D. Modification of electrode surface for covalent immobilization of laccase : Докл. 14 Molecular Electronics and Devices Symposium, Seoul, 28-29 March, 2003. / D. Quan , W. Shin // Mater. Sci. and Eng. C. 2004. - 24. - № 1-2. -P. 113-115.

30. Rouessac, F. Chemical analysis: Modem instrumental methods and techniques: Transl. from French / F. Rouessac, A. Rouessac, Chichester // Wiley. -2000.-XXIV.-445 p.

31. Savonitto. Prognostic value of admission electrocardiogram in acute coronary syndromes // Savonitto, D. Ardissino, C.B. Granger et al // JAMA 1999. -№281(8).-P. 707-713.

32. Santos, A. S. Highly stable amperometric biosensor for ethanol based on Mel-dola's blue adsorbed on silica gel modified with niobium oxide / A. S. Santos, R. S. Freire, L. T. Kubota // J. Electroanal. Chem. 2003. - 547, № 2. - P. 135-142.

33. Slater, D.K. Outcome in suspected acute myocardial infarction with normal or minimally abnormal admission electrocardiographic findings / D.K. Slater, M.A. Hlatky, D.B. Mark et al // Amer. J. Cardiol. 1987. - № 60. - P. 766-770.

34. Suprun, E.V. Bi-enzyme sensor based on thick-film carbon electrode modified with electropolymerized tyramine / E.V.Suprun, H.C.Budnikov, G.A.Evtugyn, Kh.Z.Brainina // Bioelectrochemistry.- 2004.- V.63.- P.281-284.

35. Turner, A. Biosensors, fundamentals and applications / A. Turner, I. Karube,

36. G. Wilson //Oxford: Oxford University Press. 1987. - 240 p.

37. Zarling, E. J. Failure to diagnose acute myocardial infarction / E. J. Zarling,

38. H. Sexton, P. Milnor// J Am Med Assoc. 1983. - № 250. - P. 1177-81.

39. Wu, A.H.B. Biochemical differences between cTnT and cTnl and their significance for diagnosis of acute coronary syndromes // A.H.B. Wu, Y.J. Feng // Eur.J.Cardiol. 1998. - № 19 (Suppl.). - P. 25-29.

40. Wille Gerhardt, Lars Ljungdahl Тропонин T чувствительный и специфи-фический диагностический и прогностический маркер при повреждении миокарда. Clinica Chimica Acta. -1998. - № 272. - С. 47-57

41. Wilson, R. Glucose oxidase: an ideal enzyme / R. Wilson, A. Turner // Biosensors and Bioelectron. 1992. - №7.-C. 12-24.

42. Wong, С — К. Implications of the new definition of myocardial infarction / С К. Wong, HD White // Postgrad Med J. - 2005. - №81. - P. 552-555.

43. Адлер, Ю. П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю. П. Адлер, Е. В. Маркова, Ю. В. Грановский. М.: Изд-во Наука, 1976.-280 с.

44. Албантов, А.Ф. Исследование и разработка амперометрических сенсоров электрохимических анализаторов кислорода для биологических сред /А. Ф. Албантов // ВНТИ Центр. 1982. -С. 1-181.

45. Алпеева, И. С. Анионные пероксидазы и их применение в биоанализе: автореф. дис. . канд. хим. наук: защищена 29.05.2007 / И. С. Алпеева. -Москва: Изд-во МГУ, 2007. 28 с.

46. Багоцкий, В. С. Основы электрохимии / В. С. Багоцкий. — М.: Химия, 1988.-400 с.

47. Березов, Т.Т. Применение ферментов в медицине / Т. Т. Березов // Соро-совский образовательный журнал. -1996. № 3. - С. 23-27.

48. Будников, Г.К. Амперометрические ДНК-сенсоры на основе модифицированных графитовых электродов / Г.К. Будников, Г.А. Евтюгин, О.Э. Гольдфарб // Наукоемкие технологии.-2004.-№ 4.-С.30-37.

49. Будников, Г.К. Электрохимическое определение глутатиона / Г.К. Будников, Г.К. Зиятдинова, Я.Р. Валитова // Журн. аналит. химии.- 2004.- Т.59. -№ 6.-С.645-64.

50. Будников, Г.К. Определение некоторых жирорастворимых антиоксидан-тов методами кулонометрии и вольтамперометрии / Г.К. Будников, Г.К. Зиятдинова, Д.М. Гильметдинова // Журн.аналит.химии.- 2004.- Т.59. № 7.-С.736-741.

51. Будников Г.К. Биосенсоры как новый тип аналитических устройств // Соросовский образовательный журнал. 1996. № 12. С. 26-32.

52. Варфоломеев, С.Д. Биосенсоры / С. Д. Варфоломеев // Соросовский образовательный журнал . -1997. -№ 1.- С. 45-49.

53. Гасабирова, Р. Р. Амперометрические пероксидазные сенсоры на основе графитовых электродов для оценки загрязнения окружающей среды: авто-реф. дисс. . канд. хим. наук / Р. Р. Гасабирова. Казань: КГУ, 2003. - 20 с.

54. Галицкий А. Б., Галицкая JI. Н., Богдановская В. А., Боровков В. С., Ки-реневич В. Б., Тарасевич М. Р., Чирков Ю. В. Электрохимический узел амперометрического биодатчика и способ его изготовления. Патент № 93008860 от 27.02.1995.

55. Гоголь, Э. В. Сравнительная характеристика амперометрических холи-нэстеразных сенсоров на основе углеродистых материалов для детектирования остаточных количеств пестицидов: автореф. дисс. . канд. хим. наук / Гоголь Э. В. Казань: КГУ, 2000. -23 с.

56. Гришин, М.В. Особенности проектирования амперометрических сенсоров для определения водорода / М.В. Гришин, Н.В. Кулешов, А.Ф. Албантов //Альтернативная энергетика. 2003. - №16. - С. 39 - 50.

57. Гришин, М.В. Разработка и исследование амперометрического сенсора парциального давления водорода / М.В. Гришин, Н.В. Кулешов, А.Ф. Албантов //Альтернативнаяэнергетика. -2003. -№16.-С. 51—58.

58. Джонс, М. Электроника практический курс / М. Джонс. - М.: Техносфера, 2006.-512 с.

59. Евтюгин, Г. А. Электрохимические биосенсоры на основе холинэстеразы для группового определения токсикантов и диагностики загрязнения объектов окружающей среды: автореф. дисс. . докт. хим. наук. — Саратов: КГУ, 1999 .-30 с.

60. Ермаков, Н. А. Математическая теория оптимального эксперимента / Н. А. Ермаков, А. А. Жиглявский. -М.:Наука 1987. 320 с.

61. Жуховицкий А. А. Физическая химия / А. А. Жуховицкий, JI. А. Шварцман. М.Металлургия. - 2001. - 688 с.

62. Загребин, JI. Д. Импульсный метод измерения теплофизических свойств металлов с использованием лазерного нагрева: автореф. дисс. . канд. ф.- м. наук.- Свердловск, 1982. 23 с.

63. Зиятдинова, Г.К. Электрохимическое определение липоевой кислоты / Г.К. Зиятдинова, Г.К. Будников, В.И. Погорельцев // Журн. аналит. химии.-2004,- Т.59. № 3.- С.324-326.

64. Зиятдинова, Г.К. Кулонометрическое определение индивидуальных низкомолекулярных антиоксидантов в присутствии компонентов матрицы сложной биологической природы / Г.К. Зиятдинова, Г.К. Будников // Вестник ТО РЭА.- 2004.- №1.- С.48-51.

65. Иванов, А. Н. Электрохимические холинэстеразные сенсоры на основе модифицированных углеродных электродов: автореф. дисс. . канд. хим. наук: защищена 19.12. 2002 / А. Н. Иванов. Казань: КГУ, 2002. - 19 с.

66. Ивахненко, А. Г. Метод группового учета аргументов — конкурент метода стохастической аппроксимации / А. Г. Ивахненко // Автоматика. — 1968. -№3. С. 57-74.

67. Ивахненко, А. Г. Помехоустойчивость моделирования / А. Г. Ивахненко,

68. B. С. Степашко. -К.:Наукова думка, 1985.-216 с.

69. Ивахненко, А. Г. Самоорганизация прогнозирующих моделей / А. Г. Ивахненко, Й. А. Мюллер. К.-Техника, 1984. - 228 с.

70. Казанская, Н. Ф. Научные основы применения биокатализаторов / Н. Ф. Казанская // Вестник московского университета. Серия 2. Химия. 1988. - Т. 29.-№3.-С. 1-7.

71. Карякин, А. А. Биосенсоры: устройство, классификация и функциональные характеристики / А. А. Карякин, Е. А. Уласова, М. Ю. Вагин, Е. Е. Каря-кина // Сенсор. №1. - 2002. - С. 16-24.

72. Кермани Махи ар 3. Устройство биосенсора и способ определения типа и объема образца. Патент РФ № 2002133588 от 12.11.2002.

73. Козицина, А. Н. Электрохимический иммуносенсор для диагностики клещевого энцефалита: автореф. дисс. . канд. хим. наук: защищена 19. 08. 2003 / А. Н. Козицина. Екатеринбург: УрГЭУ, 2003. - 19 с.

74. Корпан, Я.И. Микробные сенсоры: достижения, проблемы, перспективы (обзор) / Я.И. Корпан, А.В. Ельская // Биохимия. 1995. - Т. 60. - Вып. 12. - С. 1988-1995.

75. Красовский, Г. И. Планирование эксперимента / Г. И. Красовский, Г. Ф. Филаретов. Минск: Изд-во БГУ, 1982. - 302 с.

76. Крисилов, В. А. Ускорение параметрического синтеза линейной регрессии на основе редукционного оценивания коэффициентов / В. А. Крисилов,

77. C. М. Побережник // Регистрация, хранение и обработка данных. 2002. - Т. 4. - №3. - с. 62-68.

78. Кубасов, В. JL Основы электрохимии / В. Л. Кубасов, С. А. Зарецкий. -М.:Химия, 1976.-184 с.

79. Кузнецова, А. А. Иммуносенсорная нанотехнология / А. А. Кузнецова, В. Г. Сергеев, С. М. Перевозчиков, JI. Д. Загребин // Химическая физика и мезо-скопия. 2006.-Т.8.- № 4.- Ижевск: Изд-во ИПМ УрО РАН.- С.455-460.

80. Кузнецова, А. А. Идентификация передающего тракта измерительной системы лабораторного анализатора на базе сенсорного датчика / А. А. Кузнецова, Л. Д. Загребин, В. Г. Сергеев // Измерительная техника.- 2008.- №1.-С. 64-67.

81. Кузнецова, А. А. Моделирование амперометрического датчика концентрации на основе метода группового учета аргументов / А. А. Кузнецова // Вестник Ижевского государственного технического университета. — 2009.-№1(41).-Ижевск: Изд-во ИжГТУ.- С. 116-118.

82. Кузнецова, А. А. Планирование факторного эксперимента по исследованию мембраны иммуносенсора / А. А. Кузнецова // Известия Института математики и информатики. 2006. - №2(36). - Ижевск: Изд-во УдГУ.- С. 193-196.

83. Кузнецова, А. А. Перспективы использования мониторных систем в кардиологии / А. А. Кузнецова // Приборостроение в XXI веке. Интеграция науки, образования и производства: труды III научно-технической конференции- Ижевск: Изд-во ИжГТУ, 2007.-С. 96-100.

84. Кузнецова, А. А. Исследование структуры порождающей системы биофизического преобразователя на модели диадной свертки / А. А. Кузнецова // Chip News. Инженерная микроэлектроника.- 2008.- №1 (124). Изд-во НПК «ТИМ».- С. 56-58.

85. Куликов, В. А. Микротермостат с совмещенным нагревателем и датчиком температуры / В. А. Куликов // Приборы и техника эксперимента. — 2002. -№3. С. 51-52.

86. Куликов, В. А. Вопросы проектирования первичных термопреобразователей сопротивления повышенной точности / В. А. Куликов // Применениевычислительной техники в измерительных системах. Межвуз. Сборник. -Ижевск: Экспертиза. 1997. - С. 22-29.

87. Куликов, В. А. Практическая методика измерения ДНС по методу регулярного теплового режима / /В. А. Куликов / Современные вопросы судебной медицины и эксперитной практики. — Изд-во: Эксперитза. 1998. - Вып. X. — С. 115-120.

88. Новицкий, П. В. Оценка погрешностей результатов измерений / П. В. Новицкий, И. А. Зограф. Л.:Энергоатомиздат, 1991. - 304 с.

89. Поршнев, С. В. Компьютерное моделирование физических процессов с использованием пакета MathCad / С. В. Поршнев. Изд-во: Радио и связь. Горячая линия - Телеком, 2004. - 320 с.

90. Поршнев, С. В. Численные методы на базе Mathcad +CD / С. В. Поршнев. Изд-во: БХВ-Петербург, 2005 - 430 с.

91. Плеханова, Ю. В. Разработка иммуносенсоров для анализа гербицидов триазинового ряда и производных мочевины: автореф. дис. . канд. биол. наук: защищена 25. 05. 2009 / Ю. В. Плеханова. Саратов: Изд-во ИБФМ РАН, 2009. - 24 с.

92. Преснова, Г. В. Электрохимические биосенсоры на основе пероксидазы хрена / Г. В. Преснова, М. Ю. Рубцова, А. М. Егоров // Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им. Д. И. Менделеева). 2008. - T.LII. - №2. - С. 60-65.

93. Преснова, Г. В. Сравнительная иммобилизация антител на поверхности модифицированных печатных графитовых электродов / Г. В. Преснова, М. Ю. Рубцова, В. В. Шумянцева и др. // Вестник московского университета. -2008. сер. 2. - Т. 49. - №2. - С. 91-95.

94. Решетилов А. Н., Ильясов П. В., Кувичкина Т. Н., Емельянова Е. В. Биосенсорная система для определения 2, 4-динитрофенола и ионов нитрита и биосенсоры для этой системы. Патент РФ №2207377 от 02.11. 2000.

95. Сапрыгин, Д. Б. Современная диагностика и оценка острого коронарного синдрома:значение определения тропонинов / Д. Б. Сапрыгин // Лечащий врач.-№4.-2005.

96. Самуилов, В.Д. Иммуноферментный анализ / В. Д. Самуилов // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 12. - С. 9-15.

97. Сафронова, О.Г. Тканевые и клеточные биосенсоры. Возможности клинического применения (обзор) / О. Г. Сафронова, В. И. Химченко, М. Б. Штарк // Медицинская техника. 1995. - № 6. - С. 39-46.

98. Юб.Сафина, Г.Р. Амперометрический иммуноферментный сенсор на основе платиновых планарных электродов для определения бактериального антигена Staphylococcus aureus / Г.Р. Сафина, Э.П. Медянцева, О.Г. Фомина // Сен-сор.-2004.-№1.-С. 14-20.

99. Сорочинский, В.И. Моноферментные сенсоры / В. И. Сорочинский // Биохимия. 1994. - Т.30. - Вып. 6.- С. 759-768.

100. Спектор, С. А. Электрические измерения физических величин. Методы измерений / С. А. Спектор. Л.: Энергоатомиздат, 1987. - 320 с.

101. Степашко, В. С. Структурная идентификация прогнозирующих моделей в условиях планируемого эксперимента / В. С. Степашко // Автоматика. -1992.-№1.-С. 26-35.

102. Степашко, В. С. Анализ эффективности критериев структурной идентификации прогнозирующих моделей /B.C. Степашко // Проблемы управления и автоматики. 1994. -№3-4. - С. 13-22.

103. Тулупов П. Е., Никонова С. П., Тулупов А. П. Способ количественного определения биологической активности (токсичности и стимулирующей способности) тестируемых объектов. Патент РФ № 2002120819 от 10.03.2004.

104. Фармаковский Д. А., Милановский Е. Ю., Черкасов В. Р., Бирюков Ю.С., Леонардова О. В. Способ количественного электрохимического анализа биомолекул. Патент РФ № 98116346 от 24.08.1998.

105. Хоровиц, П. Искусство схемотехники / П. Хоровиц, У. Хилл. М.: Мир, 1998.-590 с.

106. Чернышева, Н.Н. Обобщенные показатели объектов анализа и возможности электрохимических методов / Н.Н. Чернышева, Г.К. Зиятдинова, Г.К. Будников // Вестник ТО РЭА.- 2004.- № 1.- С.54.

107. Шишкин, И. Ф. Теоретическая метрология / И. Ф. Шишкин. М.: Изд-во стандартов, 1991. — 492 с.

108. Эггинс, Б. Химические и биологические сенсоры / Б. Эггинс. М.: Техносфера, 2005.-336 с.

109. Эйкхофф, П. Основы идентификации систем управления / П. Эйкхофф. — М.:Изд-во Мир, 1975. 683 с.

110. Экклес Г., Гернхем Д. В., Лоуе К. Р., Брюс Н. Ч. Биосенсор. Патент РФ №2138041 от 20.07.1994.

111. Председатель комиссии Члены комиссии1. Ю. П. Демаков

112. В. И. Иванников Г. В. Ломаев . А. Стрижак1. Щ Gf 2009 r1. УТВЕРЖДАЮ»1. ОУ ВПО Удмуртскогоъен но го университета1. Бунтов С. М.о использовании результатов кандидатской диссертационной работы Кузнецовой А. А.1. Комиссия в составе:

113. Комиссия считает целесообразным проведение дальнейших испытаний автоматизированного устройства в лаборатории клинической и экспериментальной кардиологии Ижевской государственной медицинской академии.1. Члены комиссии1. В. Н. Савельев1. Н. И. Максимов