Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат медицинских наук Жаркова, Мария Сергеевна

• Жаркова, Мария Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жаркова, Мария Сергеевна

Страница

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты.

3.1. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и тяжесть заболевания печени.

3.2. Клинические проявления синдрома бактериальной транслокации у больных циррозом печени с асцитом.

3.3. Инфекционные осложнения у больных циррозом печени и связь с синдромом бактериальной транслокации.

3.4. Анализ независимых факторов риска снижения выживаемости у больных циррозом печени.

3.5. Диагностическое и прогностическое значение белков острой фазы воспаления у больных циррозом печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени»

Бактериальные инфекции относятся к одним из самых частых осложнений у пациентов с циррозом печени (ЦП). Они выявляются по оценкам разных исследователей у 30-50% пациентов на момент госпитализации и у 45% больных с желудочно-кишечным кровотечением [5, 33, 36, 55, 90]. Частота инфекций в популяции больных ЦП выше по сравнению с общей популяцией (5-7%) госпитализированных больных [36, 90]. Особую угрозу представляют нозокомиальные инфекции, частота которых среди поступивших в стационар пациентов с ЦП колеблется от 15 до 40% [57].

Вместе с тем, многие вопросы патогенеза инфекционных осложнений и ранней диагностики бактериальной транслокации остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, - противоречивыми. Наиболее правомочной теорией в развитии инфекций у больных ЦП считается наличие синдрома бактериальной транслокации, возможного в результате избыточного роста бактерий в тонкой кишке, повышения проницаемости стенки кишечника и нарушения работы иммунной системы. Однако до настоящего времени отсутствует единый алгоритм диагностики бактериальной транслокации, не очерчен круг показаний к ее профилактике.

Известно, что больные ЦП подвержены более высокому относительному риску смерти от сепсиса, чем больные без ЦП, что обусловлено, в первую очередь, иммунокомпроментированным состоянием таких больных. Диагностика инфекционных осложнений у больных ЦП затруднена из-за стертой клинической симптоматики у этих больных, а развитие инфекций сопровождается высокой летальностью. Это диктует необходимость раннего выявления факторов риска развития инфекций в данной группе пациентов и проведение мероприятий, направленных на профилактику бактериальных осложнений. Длительное применение антибиотиков, таких как норфлоксацин или ципрофлоксацин, с профилактической целью у больных ЦП, как известно, несет за собой угрозу возникновения резистентных штаммов и спонтанного бактериального перитонита, вызванного грам-положительными бактериями, а также опасно ! развитием ряда системных побочных эффектов [25, 95, 112]. Для этого нужно совершенствовать и внедрять в клиническую практику, по возможности, неинвазивные, удобные в применении методы оценки прогноза и разрабатывать схемы профилактики с включением безопасных при длительном применении препаратов.

Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения бактериальной транслокации как потенциального источника инфекционных осложнений у больных ЦП и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель настоящей работы

Обосновать клиническое значение синдрома бактериальной транслокации в патогенезе инфекционных осложнений у больных ЦП.

Задачи исследования

1. Выявить корреляцию синдрома избыточного бактериального роста у больных ЦП с тяжестью заболевания печени и основными клиническими проявлениями.

2. Изучить распространенность бактериальной транслокации среди больных ЦП с асцитом и ее связь с осложнениями заболевания.

3. Оценить вклад бактериальной транслокации и других независимых факторов риска в развитие инфекционных осложнений у данной группы больных.

4. Провести анализ независимых факторов риска, в том числе синдрома бактериальной транслокации, влияющих на выживаемость больных ЦП.

5. Выявить корреляцию между различными методами диагностики бактериальной транслокации и разработать единый план обследования.

Научная новизна

Впервые исследована частота синдрома избыточного бактериального роста и синдрома бактериальной транслокации у больных ЦП и выявлена их связь с основными осложнениями заболевания у данной группы больных (портальная гипертензия, гемодинамические нарушения, инфекционные осложнения).

С использованием прогностических моделей определено значение синдрома избыточного бактериального роста в определении жизненного прогноза у больных ЦП.

Разработан единый план диагностики синдрома бактериальной транслокации у данной группы больных.

Определены показания для начала профилактики инфекционных осложнений у больных ЦП.

Практическая значимость

На основании полученных данных мы показали, что синдром избыточного бактериального роста в кишечнике выявляется чаще у больных ЦП класса В и С по шкале СЫМ-Р^И и коррелирует с развитием таких осложнений как портальная гипертензия (асцит, варикозное расширение вен пищевода), гемодинамические нарушения (гипотония, тахикардия), инфекции.

В результате наблюдения за больными ЦП в течение двенадцати месяцев мы пришли к выводу, что синдром избыточного бактериального роста служит одним из прогностических факторов низкой выживаемости таких больных. Так как водородный дыхательный тест, используемый для V диагностики синдрома избыточного роста бактерий, - неинвазивный, простой в использовании метод, его можно применять для выделения группы пациентов с повышенным риском развития инфекционных осложнений и плохим жизненным прогнозом.

С помощью метода ПЦР доказано, что транслокация бактериальной ДНК в асцитическую жидкость (АЖ) происходит у 56,3% больных ЦП с напряженным асцитом. Течение заболевания у таких больных чаще осложняется развитием резистентного к мочегонной терапии асцита и инфицированием АЖ.

С целью диагностики синдрома бактериальной транслокации нами предложено комплексное обследование: проведение водородного дыхательного теста, исследование липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови и бактериальной ДНК в АЖ.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на 16, 17-ой Всероссийских конференциях "Гепатология сегодня" (март 2011 г., март 2012 г., Москва), на V Клиническом Конгрессе Национальной Школы гастроэнтерологов, гепатологов Российской гастроэнтерологической ассоциации (март 2011 г., Москва). Тезисы проведенной работы представлены на 47-м ежегодном конгрессе Европейского Общества по Изучению Печени (EASL) в апреле 2012 г. и опубликованы в Journal of Hepatology, 2012 (Volume 56, Supplement 2, Abstract№657).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 124 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 130 источников литературы (18 отечественных и 112 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 21 таблицами, 12 диаграммами, 5 графиками, 5 рисунками и 3 фотографиями.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтерология», Жаркова, Мария Сергеевна

Выводы

1. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке наблюдается у 69% больных циррозом печени и коррелирует с тяжестью заболевания печени, с портальной гипертензией - наличием асцита, более высокой степенью варикозного расширения вен пищевода. Синдром избыточного бактериального роста сопровождается у больных циррозом печени гипертермией, болью в животе, нарушениями стула и имеет связь с клинически выраженной печеночной энцефалопатией в анамнезе. Гемодинамические нарушения - гипотония, тахикардия, чаще развиваются у больных с синдромом избыточного бактериального роста.

2. Транслокация бактериальной ДНК в асцитическую жидкость происходит у 56,3% больных циррозом печени с напряженным асцитом. С синдромом бактериальной транслокации ассоциированы такие симптомы как гипертермия и боль в животе. Резистентный асцит чаще осложняет течение заболевания у больных с синдромом бактериальной транслокации.

3. К независимым факторам риска развития инфекционных осложнений у больных циррозом печени наряду со стадией заболевания, определяемой по шкале СЫЫ-Р1щИ, наличием асцита, относятся также синдром транслокации бактерий в асцитическую жидкость и высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови. Синдром избыточного бактериального роста выявлялся у всех пациентов в нашем исследовании, у которых за время последующей госпитализации диагностированы инфекционные осложнения.

4. Независимыми факторами снижения выживаемости, помимо более тяжелой стадии заболевания (в баллах) по шкале СЫМ-Р^И, гипонатриемии и высокого уровня креатинина, служат инфекции, высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка, а также синдром избыточного бактериального роста.

5. У больных циррозом печени с синдромом избыточного бактериального роста чаще выявляется бактериальная ДНК в асцитической жидкости и определяется более высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови. Целесообразно включать эти методы обследования в схему выявления синдрома бактериальной транслокации у больных циррозом печени.

Практические рекомендации

1. Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике у больных циррозом печени часто ассоциируется с такими осложнениями как портальная гипертензия, гипотония и тахикардия, развитие инфекций. В связи с этим необходимо проводить скрининг данного состояния у пациентов с циррозом печени. Наиболее информативным, удобным в применении, неинвазивным методом диагностики является водородный дыхательный тест.

2. Водородный дыхательный тест может применяться у больных циррозом печени и как метод выделения группы больных с низкой долгосрочной выживаемостью. Это основывается на результатах наблюдения за больными циррозом печени в течение двенадцати месяцев. Синдром избыточного бактериального роста у таких пациентов, наряду с более высоким количеством баллов по шкале СЫЫ-РгщИ, гипонатриемией и высоким уровнем креатинина, служит прогностическим фактором снижения выживаемости.

3. У больных циррозом печени с напряженным асцитом синдром избыточного бактериального роста в 56,3% случаев сопровождается транслокацией ДНК бактерий из кишечника в асцитическую жидкость. Заподозрить синдром бактериальной транслокации у пациента с циррозом печени и асцитом можно на основании таких симптомов как гипертермия и боль в животе. При этом в большинстве случаев не удается выделить возбудителя методом посева асцитической жидкости.

4. Необходимость диагностики транслокации ДНК бактерий в асцитическую жидкость основывается на том, что синдром бактериальной транслокации служит фактором риска развития резистентного асцита и инфицирования асцитической жидкости. Наиболее точный и быстрый метод определения бактериальной транслокации - ПЦР-исследование асцитической жидкости.

5. В случае выявления синдрома избыточного бактериального роста у больного циррозом печени с асцитом целесообразно рассматривать вопрос о назначении антибактериальной терапии с целью профилактики инфекционных осложнений, прежде всего инфицирования асцитической жидкости. Данная тактика обусловлена высоким риском бактериальной транслокации и развитием в последующем инфекций у таких больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жаркова, Мария Сергеевна, 2012 год

1. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. М.: Издательский дом "М-Вести", 2005.

2. Буеверов А.О. Бактериальная инфекция как осложнение цирроза печени // Русский медицинский журнал. 2003.-Т. в.- №19: 1264-70.

3. Винницкая Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит у больных циррозом печени. Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. Москва, 2009.

4. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.: 000»Медициснкое информационное агентство», 2007.

5. Ивашкин В.Т. Осложнения портальной гипертензии при циррозе печени // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2009. - Т. 95, № 10. - С. 1088.

6. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., Склянская O.A. Синдром диареи. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002

7. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009 N 3.-С.82-90

8. Маевская М.В., Буеверов А.О. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - Т. 19. - №2. -С. 14-19.

9. Морозова М.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференциальный диагноз лихорадки у больных циррозом печени // Российский журнал гатсроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012. - Т.22. - №2. -с. 58.

10. Наследов A. SPSS 19 профессиональный статистический анализ данных. — Спб.: Питер, 2011.

11. Павлов Ч.С. Современные подходы к диагностике и лечению спонтанногобактериального перитонита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии., 2002, Т. 4. - No. 5. - Стр.- 12-15.

12. Пропедевтика внутренних болезней. Под редакцией Ивашкина В. Т., Султанова В.А. и Драпкиной О.М. Третье издание. М.: Литтерра, 2007.

13. РябковаЕ.Л., ИванчикН.В., СухоруковаМ.В. и соавт. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в стационарах России //Клин микробиол антимикроб химиотер. 2009. - Том 11. - № 2. - с. 162

14. Федосьина Е.А. Особенности течения заболевания и прогноз жизни больных циррозом печени с резистентным асцитом. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 2006.

15. Федосьина Е.А., Жаркова М.С., Маевская М.В. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - Т. 19. - №6. -с.73-81.

16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. М., Издательский дом "Гэотар-мед", 2002.

17. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Consilium Medicum.- 2007. Том 09. -№ 7. - С. 18-23.

18. Шульпекова Ю.О. Кисломолочные бактерии: роль в регуляции кишечной перистальтики// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2010. -№3 -с.68-73.

19. Abdel-Khalek Е., El-Fakhry A., Helaly М., Hamed М., Elbaz О. The effect of systemic inflammatory response sundrom on the course of liver cirrhosis// J.Hepatology.- 2011.- Vol54. Poster Presentations (№138).

20. Acevedo J, Fernandez J, Castro M, Garcia O, Rodriguez de Lope C, Navasa M, et al. Current efficacy of recommended empirical antibiotic therapy in patients with cirrhosis and bacterial infection// J Hepatol. 2009,- Vol 50(Suppl 1).

21. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell 2006.-Vol. 124. P.783-801.

22. Albillos A, de la Hera A, Gonzalez M, et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with infections, sepsis and multiorgan failure // J Hepatology. 2003. - Vol 37. - P.208-217.

23. Albillos A, de-la-Hera A, Alvarez-Mon M. Serum lipopolysaccharide-binding protein prediction of severe bacterial infection in cirrhotic patients with Ascites // Lancet. 2004. - Vol. 363. - P. 1608-1610.

24. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A. Coagulation disorders in liver disease // Semin Liver Dis. 2002. - Vol.22. - P.83-96.

25. Appenrodt B, Lehmann LE, Thyssen L, Gentemann M, Rabe C, Molitor E, Trebicka J, Stüber F, Sauerbruch T. Is detection of bacterial DNA in ascitic fluid of clinical relevance? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010. - Vol. 22(12). - P. 1487-94.

26. Appenrodt, GRUE NHAGE et al. Nucleotide-Binding Oligomerization Domain Containing 2 (NOD2) Variants Are Genetic Risk Factors for Death and Spontaneous Bacterial Peritonitis in Liver Cirrhosis // J Hepatology. 2010. -Vol. 51.-P.1327.

27. Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase Mortality Four-Fold and Should Be Used in Determining Prognosis // Gastroenterology. 2010. - Vol. 139. -P. 1246-56.

28. Bajaj J, Riggio O. Drug therapy: Rifaximin // J Hepatology. 2010. - Vol. 52, №. 4. - P.1484-1488.

29. Bauer TM, Folio A, Navasa M, Vila J, Planas R, demente G, et al. Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence // Dig Dis Sei. 2002. Vol.47. -P.1356-1361.

30. Bellot P, Garcia-Pagan JC, France.s R, et al. Bacterial translocation inducesproinflammatory cytokines and worsens systemic hemodynamics in cirrhotic patients with Ascites // J Hepatol. 2007. Vol.46. - P.90.

31. Bernard B, Grange' JD, Khac EN, Amiot X, Opolon P, Poynard T. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis // J Hepatology. 1999. - Vol.29. -P.1655—1661.

32. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study // Dig Liver Dis. 2001. -Vol.33.-P.41-48.

33. Bota DP, Van Nuffelen M, Zakariah AN, Vincent JL. Serum levels of C-reactive protein and procalcitonin in critically ill patients with cirrhosis of the liver // J Lab Clin Med. 2005. - Vol.146. - P.347-351.

34. Bures J., Cyrany J., Kohoutova D., et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome // World J Gastroenterol.- 2010. Vol. 16(24). - P. 2978-2990.

35. Caño R, Llanos L, Zapater P, Pascual S, et al. Proteomic evidence of bacterial peptide translocation in afebrile patients with cirrhosis and Ascites // J Mol Med (Berl). 2010. - Vol.88(5). - P.487-95.

36. Castellote J, Lopez C, Gornals J, Tremosa G, Fari ~na ER, Baliellas C, et al. Rapid diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis by use of reagent strips // J Hepatology. 2003. - Vol.37. - P.893-896.

37. Cazzaniga M. et al. The systemic inflammatory response syndrome in cirrhotic patients: Relationship with their in-hospital outcome // J Hepatology. -2009. -Vol. 51.-P. 475-482.

38. Chamaillard M, Girardin SE, Viala J, Philpott DJ. Nods, Nalps and Naip: intracellular regulators of bacterial-induced inflammation // Cell Microbiol. -2003.- Vol.5. -P.581-592.

39. Chang CS, Chen GH, Lien HC, et al. Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // J Hepatology. 1998.-Vol.28.-P. 1187-1190.

40. Chavez-Tapia NC, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila FI, Soares-Weiser K, Uribe M. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding // Cochrane Database Syst Rev. 2010;9:CD002907

41. Cheong HS, Kang C, Lee JA, Moon SY, Joung MK, Chung DR, et al. Clinical significance and outcome of nosocomial acquisition of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis // Clin Infect Dis. 2009. -Vol.48. -P.1230-1236.

42. Cirera I, Bauer TM, Navasa M, Vila J, Grande L, Taura P, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Lacy A, Suarez MJ, Rimóla A, Rodes J. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis // J Hepatol. 2001. - Vol. 34. -P. 32-37.

43. D'Amico Gennaro , Guadalupe Garcia-Tsaob, Luigi Pagliaro. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies // J Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P.217-31.

44. Elefsiniotis IS, Skounakis M, Vezali E, Pantazis KD, Petrocheilou A, Pirounaki M, et al. Clinical significance of serum procalcitonin levels in patients with acute or chronic liver disease // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006. - Vol.18. - P.525-530.

45. El-Naggar M.M. et al. Bacterial DNA and its consequences in patients with cirrhosis and culture-negative, non-neutrocytic Ascites // Journal of Medical Microbiology. 2008. - Vol. 57. - P. 1533-1538.

46. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // J Hepatol. 2010. - Vol.53. - P.397^417.

47. Fasolato S., Angeli P., Dallagnese L., Maresio G., Zola E.et al. Renal Failure and Bacterial Infections in Patients with Cirrhosis: Epidemiology and Clinical Features // J Hepatology. 2007. - Vol.45. - P.223-229.

48. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis //J Hepatology. 2002.-Vol.35.-P. 140-148.

49. Fernandez J, Navasa N, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis // Gastroenterology. 2007. -Vol.133. P.818-824.

50. Foreman MG, Mannino DM, Moss M. Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death: analysis of the national hospital discharge survey // Chest. 2003. -Vol.124.-P.1016-1020.

51. France's R, Gonza'lez-Navajas JM, Zapater P, et al. Bacterial DNA induces the complement system activation in serum and ascitic fluid from patients with advanced cirrhosis // J Clin Immunol. 2007. - Vol.27. - P.438-444.

52. Gonza'lez-Navajas JM, France's R, Such J. Bacterial DNA in patients with cirrhosis and sterile ascites. Its role as a marker of bacterial translocation and prognostic tool // Rev Esp Enferm Dig.- 2007. Vol.99. - P.599-603.

53. Goulis J, Armonis A, Patch D, et al. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage // J Hepatology. 1998. - Vol.27. - P.1207-1212.

54. Guarner C, Gonza.lez-Navajas JM, Sanchez E, et al. The detection of bacterial DNA in blood of rats with CC14-induced cirrhosis with ascites represents episodes of bacterial translocation // J Hepatology. 2006. - Vol.44. P.633-639.

55. Gunnarsdottir SA, Olsson R,Bjornsson ES. Characteristics, prognosis and outcome of patients with oesophageal varices in a university hospital in Sweden 1994-1999 // Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2005. - Vol. 40(12). P.1462-8.

56. Gunnarsdottir SA, Sadik R, Shev S, Simren M, Sjovall H, Stotzer PO, et al. Small intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hypertension // Am J Gastroenterol. 2003. - Vol.98. -P.1362-1370.

57. Gustot et al. Severe Sepsis in Cirrhosis // J Hepatology. 2009. - Vol.50. -P.2022-2033.

58. Hampe J, Cuthbert A, Croucher PJ, Mirza MM, Mascheretti S, Fisher S, et al. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations //Lancet. -2001. Vol.357. P. 1925-1928.

59. Hansen S, Moller S, Bendtsen F, Jensen G, Henriksen JH. Diurnal variation and dispersion in QT interval in cirrhosis: relation to haemodynamic changes // J Hepatol. 2007. - Vol.47. - P.373-380.

60. Hashimoto N, Ohyanagi H. Effect of acute portal hypertension on gut mucosa // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49. - P. 1567-1570.

61. Heuman DM, Abou-assi SG, Habib A, et al. Persistent ascites and low sodium identify patients with cirrhosis and low MELD score who are at high risk for early death // J Hepatology. 2004. - Vol.40. - P.802-810.

62. Hines IN, Wheeler MD. Recent advances in alcoholic liver disease III. Role of the innate immune response in alcoholic hepatitis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004. - Vol. 287. - G310-G314.

63. Hou MC, Lin HC, Liu TT, Kuo BI, Lee FY, Chang FY, et al. Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial // J Hepatology. 2004. Vol.39. - P.746-753.

64. Hsieh WJ, Lin HC, Hwang SJ, et al. The effect of ciprofloxacin in the prevention of bacterial infection in patients with cirrhosis after upper gastrointestinal bleeding // Am J Gastroenterol. 1998. - Vol.93.- P.962-966.

65. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. - Vol.411. - P.599-603.

66. Jens H. Henriksen; Soren Moller. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis // Scandinavian Cardiovascular Journal. 2009. - Vol. 43, Issue 4. -P. 218 - 225.

67. Jeong WI, Gao B. Innate immunity and alcoholic liver fibrosis // J Gastroenterol Hepatol. 2008. - Vol.23 Suppl 1. - P.l 12-118.

68. Kalaitzakis E, Johansson JE, Bjarnason I, et al. Intestinal permeability in cirrhotic patients with and without Ascites // Scand J Gastroenterol. 2006. -Vol.41. -P.326-330.

69. Khoshini R, Dai SC, Lezcano S, Pimentel M. A systematic review of diagnostic tests for small intestinal bacterial overgrowth // Dig Dis Sci. 2008. -Vol.53.-P. 1443-1454.

70. Kim MY, Baik SK. Hyperdynamic Circulation in Patients with Liver Cirrhosis and Portal Hypertension // Korean J Gastroenterol. 2009. - Vol.54. - P. 143148.

71. Koo HL, DuPont HL. Rifaximin: a unique gastrointestinalselective antibiotic for enteric diseases // Curr Opin Gastroenterol. 2010. - Vol. 26. - P. 17-25.

72. La Villa G, Gentilini P. Hemodynamic alterations in liver cirrhosis // Molecular Aspects ofMedicine.-2008. -Vol. 29, Issues 1-2.- P. 112-118.

73. Lang T, Mansell A. The negative regulation of Toll-like receptor and associated pathways // Immunol Cell Biol. 2007. - Vol.85. - P.425-434.

74. Leber B., Mayrhauser U., Rybczynski M., et al. Innate immune dysfunction in acute and chronic liver disease // Springer-Verlag. 2009. - P. 23-24.

75. Llovet JM, Bartoli R, March F, Planas R, Vinado B, Cabre E, et al. Translocated intestinal bacteria cause spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic rats: molecular epidemiological evidence // J Hepatol. 1998. -Vol.28.-P.307-313.

76. Lorenzo-Zuniga V, Bartoli R, Planas R, Hofmann AF, Vinado B, Hagey LR, et al. Oral bile acids reduce bacterial overgrowth, bacterial translocation and endotoxaemia in cirrhotic rats // J Hepatology.- 2003. Vol.37. - P.551-557.

77. Mackenzie I, Woodhouse J. C-reactive protein concentrations during bacteraemia: A comparison between patients with and without liver dysfunction // Intensive Care Med. 2006. - Vol.32. - P. 1344-1351.

78. Madrid AM, Brahm J, Buckel E, et al. Orthotopic liver transplantation improves small bowel motility disorders in cirrhotic patients // Am J

79. Gastroenterol. 1997. - Vol.92. - P. 1044- 1045.

80. Martell M., Coll M., Ezkurdia N., Raurell I., and Genescà J. Physiopathology of splanchnic vasodilation in portal hypertension // World J Hepatol. 2010. -Vol. 2(6).-P. 208-220.

81. Mathurin S, Chapelet A, Spanevello V, Sayago G, Balparda C, Virga E, Beraudo N, Bartolomeo M. Infections in hospitalized patients with cirrhosis // Medicina (B Aires). 2009. - Vol.69(2). - P.229-38.

82. Moore KP, Wong F, Ginns P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club // J Hepatology. 2003. - Vol.38. - P.258-266.

83. Mu" lier B, White JC, Nyle'n ES, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous expression of the calcitonin-I gene in multiple tissues in response to sepsis// J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. - P.396-404.

84. Navasa M, Fernández J, Rodés J. Bacterial infections in liver cirrhosis // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999. - Vol.31(7). -P.616-25.

85. Ogura Y, Bönen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. - Vol.411. - P.603-606.

86. Ortiz J, Vila MC, Soriano G, Mi~nana J, Gana J, Mirelis B, et al. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxacin in hospitalized cirrhotic patients // J Hepatology. 1999. - Vol.29. - P. 1064-1069.

87. Pande C., Kumar A, Sarin S.K. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease // Aliment Pharmacol Ther. -2009.-Vol. 29.-P. 1273-1281 Blackwell Publishing Ltd

88. Pardo A., Bartolí R., Lorenzo-Zúñiga V., et al. Effect of cisapride on intestinalbacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis // Hepatology. -2000. Vol. 31. Issue 4. - p. 858-863.

89. Park WB, Lee KD, Lee CS, Jang HC, Kim HB, Lee HS, et al. Production of C-reactive protein in Escherichia coli-infected patients with liver dysfunction due to liver cirrhosis // Diagn Microbiol Infect Dis. 2005. Vol.51. - P.227-230.

90. Parsi MA, Saadeh SN, Zein NN, Davis GL, Lopez R, Boone J, et al. Ascitic fluid lactoferrin for diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis // Gastroenterology. 2008. - Vol.135. -P.803-807.

91. Pf'afflin A, Schleicher E. Inflammation markers in point-of-care testing (POCT) // Anal Bioanal Chem. 2009. - Vol.393. - P. 1473-1480.

92. Plessier A, Denninger MH, Consigny Y, Pessione F, Francoz C, Durand F, et al. Coagulation disorders in patients with cirrhosis and severe sepsis // Liver Int. 2003. - Vol.23. - P.440-448.

93. Ramachandran A, Balasubramanian KA. Intestinal dysfunction in liver cirrhosis: Its role in spontaneous bacterial peritonitis // J Gastroenterol Hepatol. -2001. Vol.16(6).-P.607-12.

94. Rimóla A, Garc'ia-Tsao G, Navasa M, Piddock LJ, Planas R, Bernard B, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club // J Hepatol. 2000. - Vol.32. -P. 142-153.

95. Ruiz del Arbol L, Urman J, Fern'andez J, Gonz' alez M, Navasa M, Monescillo A, et al. Cardiovascular, renal and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // J Hepatology. 2003. -Vol.38.-P.1210-1218.

96. Runyon BA; AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update // J Hepatology. 2009.1. Vol.49.-P.2087-2107.

97. Saab S, Hernandez JC, Chi AC, Tong MJ. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: a meta-analysis // Am J Gastroenterol.- 2009. Vol. 104(4). -P.993-1001.

98. Sánchez E, Casafont F, Guerra A, de Benito I, Pons-Romero F.Role of intestinal bacterial overgrowth and intestinal motility in bacterial translocation in experimental cirrhosis // Rev Esp Enferm Dig. 2005. - Vol.97(ll). -P.805-14.

99. SANDHU B.S., GUPTA R., SHARMA J., et al. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic Ascites // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2005. -Vol. 20, Issue 4. - p. 599-605.

100. Scarpellini E., Valenza V., Gabrielli M., et al. Intestinal Permeability in Cirrhotic Patients With and Without Spontaneous Bacterial Peritonitis: Is the Ring Closed? // Am J Gastroenterol. 2010. - Vol. 105(2). - P.323-7.

101. Schiller LR. Evaluation of small bowel bacterial overgrowth // Curr Gastroenterol Rep. 2007. - Vol.9. - P.373-377.

102. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz del Arbol L, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis // N Engl J Med. 1999. -Vol.;5. - P.403^409.

103. Such J, France's R, Mun~oz C, et al. Detection and identification of bacterial DNA in patients with cirrhosis and culture-negative, nonneutrocytic Ascites // J Hepatology. 2002. - Vol.36. - P. 135-141.

104. Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis // Semin Liver Dis. 2008. - Vol.28. - P.26-42.

105. Tandon P, Moncrief K, Madsen K, Arrieta MC, Owen RJ,Bain VG, et al. Effects of probiotic therapy on portal pressure in patients with cirrhosis: a pilot study // Liver Int. 2009. - Vol. 29. - P. 1110-1115.

106. Terg R, Fassio E, Guevara M, Cartier M, Longo C, Lucero R, et al. Ciprofloxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebo-controlled study // J Hepatol. 2008 - Vol.48. - P.774-779.

107. Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, Patch D, Burroughs AK. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis // Gut. 2005. - Vol. 54.-P. 556-563.

108. Tsiakalos A, Karatzaferis A, Ziakas P, Hatzis G. Acute-phase proteins as indicators of bacterial infection in patients with cirrhosis // Liver Int. 2009. -Vol.29.-P.1538-1542.

109. Turnes J, Garcia-Pagan JC, Abraldes JG, Hernandez-Guerra M, Dell'Era A, Bosch J. Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis // Am J Gastroenterol. 2006. - Vol.101.-P.506-512.

110. Vergara M., Cleries M., Vela E., et al. Prognostic factors associated to hospital mortality in patients with liver cirrhosis // J Hepatology. 2011. - Vol.54. Poster Presentations (№195).

111. Wiest R, Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis // J Hepatology.- 2005. Vol.41. -P.422-433.

112. Wong F., Bernardi M., Balk R., Christman B., Moreau R., Garcia-Tsao G. et al. SEPSIS IN CIRRHOSIS: REPORT ON THE 7TH MEETING OF THE

113. TERNATIONAL ASCITES CLUB // Gut. 2005. - Vol.54. - P.718-725.

114. Yang CY, Chang CS, Chen GH. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis, diagnosed with glucose H2 or CH4 breath tests // Scand J Gastroenterol. 1998. - Vol.33. - P.867-871.

115. Yeh DC, Wu CC, Ho WM, Cheng SB, Lu IY, Liu TJ, Peng FK. Bacterial translocation after cirrhotic liver resection: a clinical investigation of 181 patients // J Surg Res. 2003. - Vol. 111. - P. 209-214.

116. Yoneyama K, Miyagishi K, Kiuchi Y, Shibata M, Mitamura K. Risk factors for infections in cirrhotic patients with and without hepatocellular carcinoma // J Gastroenterol. -2002. Vol.37(12). -P.1028-34.

117. Zapater P, Francés R, González-Navajas JM, et al. Serum and ascitic fluid bacterial DNA: a new independent prognostic factor in noninfected patients with cirrhosis // J Hepatology. 2008. - Vol.48(6). - P. 1924-31.

118. Zhang SC, Wang W, Ren WY, Zhou K, He BM, Zhu WN. Effects of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhotic rats // Chung Hua Kan Tsang Ping Tsa Chih. 2003. - Vol.11. -P.539-541.

119. Zuckerman MJ, Menzies IS, Ho H, et al. Assessment of intestinal permeability and absorption in cirrhotic patients with ascites using combined sugar probes // Dig Dis Sci. 2004. - Vol. 49. - P.621-626.