Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Чудаков, Сергей Юрьевич

• Чудаков, Сергей Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чудаков, Сергей Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I Обзор литературы.

Антиагрегационная терапия.

Патофизиология тромбообразования.

Показания для антиагрегационной терапии.

Антиагрегационные эффекты АСК.

Доказательства эффективности АСК при ИБС.

Рекомендуемые дозы АСК.

Нежелательные явления при приеме АСК.

Практические способы преодоления гастротоксичности без отмены

Применение специальных лекарственных форм АСК для антиагрегантной терапии.

ГЛАВА II Материалы и методы.

ГЛАВА III Полученные результаты.

Клинико-морфологический анализ летальных исходов.

Опрос информированности врачей.

Сравнение безопасности Кардиомагнила и ТромбоАССа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов ишемической болезнью сердца»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Большинство осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены развивающимися и прогрессирующими нарушениями системы гемостаза, что диктует необходимость использования постоянной антиагрегантной терапии.

Золотым» стандартом для этой цели являются препараты, созданные на основе ацетилсалициловой кислоты (АСК). В наиболее крупном аналитическом обзоре, опубликованном в 1994 году в BMJ показано, что длительное (более месяца) применение АСК приблизительно у 70 ООО пациентов с высоким риском окклюзии артерий вызывала статистически значимое уменьшение риска развития не фатальных инфаркта миокарда и инсульта, а также смертельных исходов от всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) почти у трети больных (Anand S.S., Yusuf S., 1999).

Спустя 3 года в обобщенном Juul-Moller S. et al. материале продемонстрировано снижение риска развития инфаркта миокарда и случаев внезапной смерти у 34% пациентов ежедневно принимающих АСК в дозе 75 - 160 мг.

Однако, несмотря на высокую эффективность, применение АСК в 25 % случаев сопровождается развитием побочных эффектов (Насонов Е.Л., 2001). Самыми значимыми из них является развитие характерной гастропатии (НПВП - гастропатии) и желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК). Установлено, что риск ЖКК в 2-3 раза увеличивает длительный прием даже «малых» (50 - 100 мг) доз АСК (Taylor D.W., Barnet H.J.M., et al., 1999).

В этой связи, по выражению В.Сгуег (2002), вероятно, не существует такой дозы АСК, которая бы обладала антитромботическим эффектом и не была гастротоксичной.

Таким образом, потенциально, развитие гастропатии и ЖКК на фоне длительной терапии АСК угрожает любому пациенту с известными факторами риска НПВП - гастропатии, такими как, язвенная болезнь в анамнезе, возраст старше 65 лет и сопутствующий прием кортикостероидов (J.T. Fries, ARAMIS, 1997).

При этом наиболее высокий риск кровотечения характерен для больных с обострением ИБС и развитием ишемии гастродуоденальной слизистой вследствие острой систолической дисфункции.

Ранняя диагностика НПВП - гастропатии и предотвращение ЖКК на фоне длительного приема АСК у больных ИБС на практике осложняется тем, что НПВП — гастропатия часто не приводит к появлению характерных симптомов ассоциированного с гиперацидностью поражения желудка.

Таким образом., в центре системы профилактики ЖКК у больных с ИБС, длительно принимающих АСК, сегодня находится прогнозирование возможного поражения гастродуоденальной слизистой посредством поиска предикторов высокого риска кровотечения, и, в случае их выявления - назначение пациентам своевременной и адекватной антисекреторной терапии.

Альтернативным методом уменьшения гастротоксичности длительной терапии АСК у больных ИБС является назначение специальных лекарственных форм АСК, например, энтеросолюбильных таблеток и препаратов, содержащих как АСК, так и кислотный буфер, в частности гидрооксид магния.

Сравнительному анализу безопасности этих форм АСК для проведения длительной антиагрегантной терапии у больных ИБС и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования:

Определение сравнительной безопасности и фармакоэкономическую эффективности применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца с высоким риском развития гастропатии.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность острых эрозивно - язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта у пациентов, умерших от ИБС.

2. Исследовать частоту назначения антиагрегантов пациентам с ИБС, находящихся на стационарном лечении и уровень знаний практикующих врачей о принципах назначения указанной терапии.

3. Изучить сравнительную безопасность применения кардиомагнила форте и тромбоасса у пациентов ИБС с высоким риском развития НПВП-гастропатии.

4. Определить сравнительную фармакоэкономическую эффективность применения кардиомагнила форте и тромбоАССа у пациентов ИБС.

Научная новизна

При проведении анонимного анкетирования все респонденты информированы о необходимости назначения указанных препаратов, однако более 72% - рекомендуют их использование только в 10 - 30% случаев. При этом большинство врачей знают лишь об эффективности АСК, но в большинстве своем не назначают их пожилым больным или вовсе не считают целесообразным их назначение.

В результате опроса пациентов выявлено, что лишь треть больных принимает антиагрегантные препараты, при этом большая их часть стандартно принимает И> таблетки АСК на ночь.

У всех пациентов с различными формами ИБС встречаются факторы риска развития НПВП - гастропатии, суммарная частота которых у одного пациента составляет 2,2±1,1.

При сравнительном исследовании безопасности применения специальных форм АСК (кардиомагнил форте и тромбоАСС) выявлено, что в группе пациентов, получающих кардиомагнил форте наблюдалось значительно меньшее количество случаев диспепсии как в начале лечения, так и после 12 недель терапии. При этом средний суммарный бал выраженности симптомов диспепсии к концу наблюдения был вдвое ниже (0,37), чем в группе пациентов, получающих тромбоАСС (0,86). Более того, у пациентов уже с развившейся диспепсией, ее продолжительность составила 22,7±3,1 и 33,1±7,5 дня, соответственно, в группе кардиомагнила форте и тромбоАССа. Оба препарата не провоцировали появление язвенных поражений слизистой гастродуоденальной зоны, тем не менее число эрозивных поражений указанной локализации было значительно меньше на фоне терапии кардиомагнила форте.

Практическая значимость

У всех умерших больных ИБС, отмечаются те или иные предикторы высокого риска желудочно-кишечного кровотечения (пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь в анамнезе и др.) в результате острых эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой. Наиболее часто фатальные кровотечения развиваются у больных с инфарктом миокарда, особенно повторном и значительно реже - при хронических формах ИБС. Среди факторов риска развития НПВП -гастропатии (у пациентов с различными формами ИБС часто отмечаются такие факторы как: наличие СД, анамнестические указания на поражения ЖКТ, курение; реже - злоупотребление алкоголем.

Снижение относительного риска возникновения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получающих кардиомагнил форте в сравнение с пациентами, получавших ТромбоАСС, составляет 65,3%.

Несмотря на примерно одинаковую стоимость антиагрегантной терапии с использованием кардиомагнила форте и тромбоАСС, более частое развитие эрозивных поражений гастродуоденальной слизистой на фоне применения тромбоАСС увеличивает затраты на лечение таких пациентов почти в 6 раз.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокий риск развития НПВП - гастропатии у пациентов с ИБС при применении АСК

2. Снижение риска НПВП — гастропатии при приеме специальных лекарственных форм АСК

Личный вклад

Проведен сравнительный анализ воздействия специальных форм ацетилсалициловой кислоты на слизистую желудка и двенадцптиперстной кишки у больных ИБС с высоким риском развития эрозивно-язвенных поражений. Проведена экспертная оценка знаний практикующих врачей о антиагрегантной терапии у больных ИБС, в том числе современных специальных форм ацетилсалициловой кислоты.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей клинических отделений ГКБ № 50 и ГКБ № 81 Департамента здравоохранения Правительства города Москвы, на скорой медицинской помощи г. Москвы, в педагогическом процессе на кафедре госпитальной терапии N1 и кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи, кафедры госпитальной терапии № 1, кафедры нервных болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава, врачей ГКБ № 50 и ГКБ № 81 Департамента здравоохранения Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы, в том числе одна работа в журнале « Врач» и две работы в журнале «Врач скорой помощи» , рекомендованные ВАК Рособрнадзора.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Чудаков, Сергей Юрьевич

ВЫВОДЫ:

1. У больных, первоначальной причиной смерти которых явились различные формы ишемической болезни сердца, в 21% случаев выявляются смертельные осложнения со стороны ЖКТ в виде желудочно-кишечного кровотечения из острых эрозий и язв.

2. Все практикующие врачи информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов, однако 72% рекомендуют их лишь 10 - 30% пациентов. При этом большинство врачей не назначают антиагреганты в связи с пожилым возрастом больных, риском поражения ЖКТ или не считают целесообразным назначение указанной группы препаратов. Среди находящихся на стационарном лечение пациентов с ИБС, лишь 28% получают антиагрегантные препараты, причем в 56% случаев обычную форму ацетилсалициловой кислоты.

3. У больных с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии на фоне лечения кардиомагнилом суммарная длительность диспепсии была ниже - 22,7±3,1 дня против 33,1±7,5 дней в группе пациентов, получающих ТромбоАСС. Суммарный бал диспепсии к концу наблюдения также оказался ниже в группе пациентов Кардиомагнила (0,37 против 0,86).

4. Ни в одном случае применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. В 9 (22,5%) случаях в группе кардиомагнила и в 26 (65%) случаях в группе тромбоасса были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК, при этом снижение относительного риска эрозивных поражений у пациентов в группе кардиомагнила составило 65,3%

5. Затраты на единицу эффективности при использование кардиомагнила форте в течение 12 недель составляют 1,9 рублей, при применение ТромбоАССа - 8,2 рубля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех пациентов с ИБС при планировании антиагрегантной терапии необходимо выявлять факторы риска развития НПВП -гастропатии.

2. При выборе антиагрегантных препаратов целесообразней отдавать предпочтение специальным формам ацетилсалициловой кислоты, таким как кардиомагнил, поскольку их назначение сопряжено с меньшим риском развития осложнений со стороны слизистой оболочки желудочно - кишечного тракта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чудаков, Сергей Юрьевич, 2009 год

1. Гельфанд Б.В., Гурьянов В.А., Мартынов А.Н. и др. Профилактика стресс-повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях. Consilium Medicum, 2005; 7 (6): 464.

2. Денисов И.Н., Топчий Н.В., Латышев О.А. и др. Эффективность Омитокса при стрессовых язвах. БОП, 2003; 5 (2).

3. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2001: 77—85.

4. Каратеев А.Е. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2002 (5): 12—16.

5. Колобов С.В., Зайратьянц О.В., Попутчикова Е.А. Морфологические особенности острых эрозий и язв желудка, у;, больных инфарктом миокарда при лечении препаратом «Лосек». Морфологические ведомости, 2002 (3—4): 800—882.

6. Колобов С.В., Лоранская И.Д., Зайратьянц О.В. и соавторы. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при остром инфаркте миокарда. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003 (1): 95—97.

7. Лапина Т.Л. Фармакотерапия эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. БОП. РМЖ. БОП., 2003; 5 (2).

8. Лопаткина Т.Н., Рутковский О.В. О некоторых сосудистых заболеваниях печени и возможностях их диагностики. Сов. Медицина, 1976 (7): 118—119.

9. Мамедова Л.Д., Лоранская И.Д., Басхаева Р.Г., Ракитская Л.Г. Медикаментозная коррекция острых желудочно-кишечных кровотечений язвенной этиологии. БОП, 2004; 6 (2).

10. Неотложные состояния от А до Я. Справочник-путеводитель практикующего врача. ГЭОТАР-МЕД, 2003.

11. Насонов E.JI. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид. Клин, фармакол. терапия 1999;8(1):65-69.

12. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс. Российская ревматология 1999; 4: 2-13.

13. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом. Рус. Мед. Журнал. 2004, т. 12, №5, 350.

14. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Consilium Medicum. 2001.ТЗ, №10, 472.

15. Подымова С.Д., Кукарадзе Н.Б. Портальная гипертензия (классификация, патогенез, особенности течения). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1993 (2): 16—21.

16. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. /Москва, 1997.

17. Тиали Абдельмальк. Портальная гастропатия и роль ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в ее лечении у больных с циррозом печени алкогольного генеза. Автореферат дисс. канд.мед. наук, М., 1997: 18.

18. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. Геотар, 1999: 850.

19. Широкова Е.Н. Отдаленные результаты лечения эрозивно-язвенных гепатогенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хроническими заболеваниями печени. Автореферат дисс. канд. мед. наук, 1996: 31

20. Abbas А.Е., Brodie В., Dixon S. et al. Incidence and prognostic impact of gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. Am J. Cardiol., 2005; 96 (2): 173—176.

21. Amarapurkar D.N., Dhawan P.S., Спора К., Shankaran К., Kalro R.H. Stomach in portal hypertension. J. Assoc. Physicians India, 1993; 41 (10): 638—640.

22. Antiplatelets Trialists' Collaboration II, 1994 Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. Eur Heart J 2004; 25 (2): 166-81

23. Antitrobotic Nrialists, Collaboration, Collaborative meta-analisis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infaction and stroke in high risk patients. BMJ. 2002, 324, 71-76

24. Bar-Dayan Y., Levy Y., Amital H., Shoenfeld Y. Aspirin for prevention of myocardial infarction. A double-edged sword. Ann. Med. Interne. (Paris), 1997; 148 (6): 430—433.

25. Bardes C.L., Charlson M.E. Gastrointestinal Bleeding in Critically 111 Patients. The New England J. of Medicine; 331 (1): 51—53.

26. BarkunA., Bardou M., Marshall J.K. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann. Intern. Med., 2003; 139 (10): 843—857.

27. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Reviews. 2003. 2, 15-7.

28. Buresly K., Eisenberg M.J., Zhang X. et al. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch. Intern. Med.; 165 (7): 784—789.

29. Byron Cryer M.D. Reducing the Risks of Gastrointestinal Bleeding with Antiplatelet Therapies Circulation. 2002; 106: 1893.

30. Cameron E.A., Pratap J.N., Sims T.J. et al. Eur. J. Gastroenterol Hepatol, 2002; 14 (5): 497—501.

31. Cappell M.S., Iacovone F.M. Jr. Safety and efficacy of esophagogastroduodenoscopy after myocardial infarction. Am. J. Med., 1999; 106 (1): 29—35.

32. Cash B.D. Crit. Care Med., 2002; 30 (6): 373—378.

33. ChanF.K., Hawkey C.J., Lanas A.L. Amer. J. Med., 2001; 110 (1A): 55—57.

34. Chan F.K., Sung J.J., Chund S.C. et. al. Lancet, 1997; 350: 975—979.

35. Chan F.K.L., Ching J.Y.L., Hung L.C.T. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl. J. Med., 2005; 352: 238—244.

36. Christian J. Coursol, Sabrina E. Sanzari. Impact of Stress Ulcer Prophylaxis Algorithm Study. The Annals of Pharmacotherapy, 2005; 39 (5): 810—816.

37. Chung S.J. Gastroenterol. Hepatol., 2002; 17 (4): 355—360.

38. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N.Engl.J.Med. 2001.345, 494

39. Cole F.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of Human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction?. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. 13 (2): 187

40. Conrad S.A. Crit. Care Med., 2002; 30 (6): 365—368.

41. Cook D.J., Griffith L.E., Walter S.D. et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit. Care., 2001; 5 (6): 368—375.

42. Creed Т., Valori R. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002; 14 (5): 475—476.

43. Cryer В., Feldman M. Effects of very low doses of daily, long-term aspirin therapy on gastric, duodenal and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans. Gastroenterology, 1999; 117: 17—25.

44. D'Amico G., Montalbano L., Traina M., Pisa R., Menozzi M., Spano C., Pagliaro L. Natural history of congestive gastrophaty in cirrhosis. The Liver Study Group of V. Cervello Hospital. Gastroenterology, 1990; 99 (G)': 1558—1564.

45. Dauerman H.L., Lessard D., Yarzebski J. et al. Am J. Cardiol., 2005; 96 (10): 1379—1383.

46. Davenport R.J., Dennis M.S., Warlow C.P. Gastrointestinal Hemorrhage After Acute Stroke Stroke. 1996; 27: 421—424.

47. Deborah J. Cook, Hugh D. Fuller, Gordon H. Guyatt et al. Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically 111 Patients. The New England J. of Medicine, 1994; 330 (6): 377—381.

48. DerryS., Loke Y.K. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ, 2000; 321: 1183—1187.

49. Devlin J.W., Welage L.S., Olsen K.M. Proton Pump Inhibitor Formulary Considerations in the Acutely 111 Parti: Pharmacology, Pharmacodynamics, and Available Formulations. The Annals of Pharmacotherapy; 39 (10): 1667—1677.

50. Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A., Michel B.A. Nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk models. Am.J.Med. 1991;91:212-222.

51. Geus W.P., Lamers C.B. Intravenous gastric acid inhibition for stress ulcers and bleeding peptic ulcers. Ned. Tijdschr. Geneeskd., 1999; 143 (50): 2514—2518.

52. Guglielmi A., Ruzzenente A., Sandri M. et al. Endoscopy, 2002; 34 (10): 778—786.

53. Gupta R., Saraswat V.A., Kumar M. et al. Frequency and factors influencing portal hypertensive gastropathy and duodenopathy in cirrhotic portal hypertension. J. Gastroenterol. Hepatol., 1996; 11: 728—733.

54. Halm U., Halm F., Thein D., Mohr F.W., Mossner J. Helicobacter pylori infection: a risk factor for upper gastrointestinal bleeding after cardiac surgery? Crit. Care Med., 2000; 28 (1): 110—113.

55. Hawkey C.J., Tullasay Z., Szczepanski L. et al. Lancet, 1998: 1016— 1021.

56. Herlitz J., Holm J., Peterson M. et al. Effect of fixed low-dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction; the LoWASA Study. Eur. Heart. J., 2004; 25 (3): 232—239.

57. Herszenyi L. Orv. Hetil., 2002; 143 (19): 1092—1099.

58. Iwao Т., Toyonaga A., Sumino M., Takagi K., Oho K., Noshizono M., Ohukobo K., Inoue R., Sasaki E., Tanikawa K. Portal hypertensive gastrophaty in patients with cirrhosis. Gastroenterology, 1992;. 102 (6): 2060—2065.

59. Kantorova I., Svoboda P., Scheer P. et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial. Hepatogastroenterology, 2004; 51 (57): 757—761.

60. Karen P. Alexander, Matthew T. Roe, Anita Y. Chen et al. Revolution in Cardiovascular Care for Elderly Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes (CRUSADE Initiative). J. Am. Coll. Cardiol, 2005; 46: 1479—1487.

61. Kawakubo K., Fujishima M. Nippon Rinsho, 2002; 60 (8): 1573— 1579.

62. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jugelon J.M. et al. Risk of aspirin-associated major upper- gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Luncet. 1996, 348:1413-1417;

63. Kuo P.I., Severino R., Pashkow F.J. Mortality rates and hemorrhagic complications in asian-pacific islanders during treatment of acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 2004; 94 (5): 644—646, A9.

64. Lai K.C., Lam S.K., Chu K.M. et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl. J. Med., 2002; 346: 2033—2038.

65. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroenterology, 2001; 120: 594—606.

66. LamN.P., Le P.D., Crawford S.Y., Patel S. National survey of stress ulcer prophylaxis. Crit. Care Med., 1999; 27 (1): 98—103.

67. Laterre P.F., Horsmans Y. Intravenous omeprazole in critically ill patients: a randomized, crossover study comparing 40 with 80 mg plus 8 mg/hour on intragastric pH. Crit. Care Med., 2001; 29 (10): 1931 — 1935.

68. Lin W.J., Lee F.Y., Lin H.C., Tsai Y.T., Lee S.D., Lai K.H.,

69. Hsia H.C., Wang S.S., Lo K.J. Snake skin pattern gastrophaty incirrhotic patients. J. Gastroenterol. Hepatol., 1991; 6 (2): 145—149.

70. Lindemann S, Tolley ND, Dixon DA, et al. Activated platelets mediate signaling by regulated interleukin lb synthesis. J Cell Biol 2001;154:485-90

71. Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe M.M. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal ttract: the double-edged sword. Arthritis Rheum.l995;38:5-18.

72. Loginov A.S., Zvenigorodskaia L.A., Potapova V.B. et al. The characteristics of peptic ulcer in subjects with concomitant ischemic heart disease. Ter. Arkh., 1998; 70 (2): 9—13.

73. MallikS., Vaccarino V. Outcomes of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction in women. Prog. Cardiovasc. Dis., 2004; 47 (1): 58—71.

74. Martin L.F. Stress ulcers are common after aortic surgery: endoscopic evaluation of prophylactic therapy. Am. Surg., 1994; 60: 169—174.

75. Martin L.F., Booth F.V.M., Reines H.D. et al. Stress ulcers and organ failure in intubated patients in surgical intensive care units. Ann. Surg., 1992; 215: 332—337.

76. McCormack T.T., Sims J., Eyre-Brook I. et al. Gastric lesions in portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy? Gut, 1985; 26: 1226—1232.

77. Mehta S., Ysuf S., Peters R and all. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001. 358, 527.

78. Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997;349:1436-42.; 2. 2001 Heart and stroke statistical update. Dallas: American Heart Association; 2001.

79. Nagral A.S., Joshi A.S., Bhatia S.J., Abraham P., Mistry P.P., Vora I.M. Congestive jejunopathy in portal hypertension. Gut, 1993; 34: 694—697.

80. Ofman J., Wallace J., Badamgarav E. et al. Am. J. Gastroenterol., 2002; 97 (8): 1941 — 1950.

81. Oh D.S., Pisegna J.R. Curr Treat Options Gastroenterol. 2003; 6 (2): 157—162.

82. Ohta M., Hashizume M., Higashi H., Ueno K., Tomikawa M., Kishihara F., Kawanaka H., Tanoue K., Sugimachi K. Portal and gastric mucosal hemodynamics in cirrhotic patients with portal hypertensive gastrophaty. Hepatology, 1994; 20 (6): 1432—1436.

83. Petrosky D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo. Clin. Ther. 1993, 15: 314

84. Peterson W.L. Prevention of upper gastrointestinal bleeding. N Engl. J. Med., 1994; 330: 428—429.

85. Peterson W.L. The role of acid in upper gastrointestinal haemorrhage due to ulcer and stress-related mucosal damage. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995; 9 (1): 43—46.

86. Phillips J.О., Metzler M.H., Palmieri M.T. et al. A prospective study of simplified omeprazole suspension for the prophylaxis of stress-related mucosal damage. Crit. Care Med., 1996; 24 (11): 1793—1800.

87. Pimentel M., Roberts D.E., Bernstein C.N. et al. Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients in an era of prophylaxis. Am J. Gastroenterol., 2000; 95 (10): 2801—2806.

88. Quintero E., Pique J.M., Bombi J.A. et al. Upper gastrointestinal bleeding caused by gastroduodenal vascular malformations: incidence, diagnosis and treatment. Dig. Dis. Sci., 1986; 31: 897—905.

89. Ramrakha P., Moore K. Oxford Handbook of acute medicine, 1997.

90. Raynard В., Nitenberg G. Is prevention of upper digestive system hemorrhage in intensive care necessary? Schweiz. Med. Wochenschr., 1999; 129 (43): 1605—1612.

91. Robert G. Martindale Contemporary strategies for the prevention of stress-related mucosal bleeding. American J. of Health-System Pharmacy; 62 (10 Suppl. 2): 11 — 17.

92. Robertson M.S., Cade J.F., Clancy R.L. Helicobacter pylori infection in intensive care: increased prevalence and a new nosocomial infection. Crit. Care Med., 1999; 27 (7): 1276—1280.

93. Roderick P.J., Wilkes H.C., Meade T.W. The gastrointestinal foxicity of aspirin: An overview of randomised controlled trials // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 35. - P. 219-236.

94. Sarin S.K., Sreenivas D.V., Lahoti D., Saraya A. Factors influencing development of portal hypertensive gastropathy in patients with portal95hypertension. Gastroenterology, 1992; 102 (3): 994—999.

95. Schiff J.H., Arntz H.R., Bottiger B.W. Acute coronary syndrome in the prehospital phase. Anaesthesist., 2005; 54 (10): 957—974.

96. Spiegel B.M., Ofman J.J., Woods K., Vakil N.B. Am. J. Gastroenterol, 2003; 98 (1): 86—97.

97. Spirt M.J. Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. Clin. Ther., 2004; 26 (2): 197—213.

98. Steinberg K.P. Stress-related mucosal disease in the critically ill patient: risk factors and strategies to prevent stress-related bleeding in the intensive care unit. Crit. Care Med., 2002; 30 (6): 362—364.

99. Stoiko Iu.M., Bagnenko S.F., Kurygin A.A. et al. Khirurgiia (Mosk), 2002; (8): 32—35.

100. Stollman N., Metz D.C. Pathophysiology and prophylaxis of stress ulcer in intensive care unit patients. J. Crit. Care., 2005; 20 (1): 35— 45.

101. Stroce prevention by the practioner./ Ed. J. Bogousslavsky. -Cerebrovascular Diseases, 1999/ 9. -S 4

102. Tarnawski A.S., Sarfeh I.J., Stachura J. et al. Microvascular abnormalities of the portal hypertensive gastric mucosa. Hepatology, 1988; 8: 1488—1494.

103. Towfigh S., Chandler C., Hines О.J. et al. Am. Surg., 2002; 68 (4): 385—389.

104. Tramer RT. Aspirin, like all other drugs, is a poison. We do not knowwho should be given what dose and for how long. British Medical Journal2000:321:1170-1.

105. Van der Voort P.H., Van der Hulst R.W., Zandstra D.F. et al. Suppression of Helicobacter pylori infection during intensive care stay: related to stress ulcer bleeding incidence? J. Crit. Care, 2001; 16 (4): 182—187.

106. Vazquez-Iglesias J.L. Rev. Esp. Enferm. Dig., 2002; 94 (7): 387— 394.

107. Yang Y.X., Lewis J.D. Prevention and treatment of stress ulcers in critically ill patients. Semin. Gastrointest. Dis., 2003; 14 (1):11—9.

108. Yang Y.Y., Lin H.C., Huang Y.T., Lee T.Y., Lee W.C., Hou M.C., Lee F.Y., Chang F.Y., Lee S.D. Adaptive vasodilatory response after octreotide treatment. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2001; 281 (1): 117—123.

109. Wilson JM, Ferguson III JJ. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98

110. Zhou Y., Qiao L., Wu J. et al. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002; 17 (9): 973—979.