Биофармацевтический анализ метаболических систем ацетилирования, окисления и регуляция их ферментативной активности ксимедоном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Жарехина, Алла Валериановна

• Жарехина, Алла Валериановна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Жарехина, Алла Валериановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА В ОЦЕНКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ СИСТЕМ ОКИСЛЕНИЯ И АЦЕТИЛИРОВАНИЯ (Литературный обзор).

1.1 Метаболические процессы окисления и методы определения активности микросомальных оксидаз.

1.2 Метаболические процессы ацетилирования и методы оценка активности N — ацетилтрансферазы организма человека.

1.3 Химико - фармацевтическая регуляция активности ферментных метаболических систем.

1.3.1 Индукция метаболизма лекарственных веществ.

1.3.2 Ингибирование метаболизма лекарственных веществ.

Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1 Постановка задач исследования.

2.2 Аппаратура, объекты и техника эксперимента.

Глава 3 МЕТОДЫ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ.

3.1 Разработка методов определения тест — препаратов окисления в слюне методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

3.2 Разработка методов определения тест — препаратов ацетилирования в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Глава 4 РЕГУЛЯЦИЯ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ

СИСТЕМ МИКРОСОМАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТОМ КСИМЕДОНОМ.

4.1 Применение антипиринового теста для исследования индукционного действия лекарственных твеществ на цитохромы Р

4.2 Оценка индукционного действия ксимедона на ферментативную активность систем микросомального окисления.

4.3 Фармакокинетическая оценка процессов экскреции ксимедона из организма человека.

Глава 5 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФЕРМЕНТНОЙ АКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ И ИХ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ.

5 Л Фармакокинетика антипирина и изониазида у больных стрептококковой ангиной на фоне базисной терапии и приеме ксимедона.

5.2 Процессы ацетилирования и неспецифическая резистентность организма у больных гнойно — воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области.

5.3 Процессы окисления и ацетилирования у больных хроническим вирусным гепатитом С.

5.4 Оценка активности системы ацетилирования и ее химико-фармакологическая коррекция ксимедоном у больных рожей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биофармацевтический анализ метаболических систем ацетилирования, окисления и регуляция их ферментативной активности ксимедоном»

Актуальность темы. Биофармацевтический анализ играет важную роль в оценке эффективности, обеспечении безопасности и индивидуальной переносимости организмом человека лекарственных веществ (JIB). При этом современные методы анализа JIB в биологических объектах представляют собой в своей совокупности своеобразный инструмент для проведения биофармацевтических исследований на различных этапах создания и клинического применения лекарственных средств. Они включают определение фар-мако - и токсикокинетических параметров ЛВ, оценку и контроль состояния метаболических систем организма и целенаправленную регуляцию их ферментативной активности для достижения оптимального фармакологического эффекта/

Системы ацетилирования и окисления, находящиеся под контролем ферментов N-ацетилтрансферазы (NAT) и микросомальных оксидаз (МО), осуществляют биотрансформацию большого количества ЛВ. Активность этих генетически детерминированных систем является главным фактором, определяющим колебания концентрации лекарств в организме пациентов, и, в конечном итоге, их ответ на лекарства, применяемые при наиболее частых и социально значимых заболеваниях (инфекционных, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, печени).

Все это обуславливает необходимость разработки более совершенных методов биофармацевтического анализа для установления фармакокинетиче-ских параметров тест-препаратов этих процессов метаболизма в биологических жидкостях. Последнее служит основой индивидуализации дозирования ЛВ, учета биохимических фенотипов при терапии различных патологических состояний и проведения мониторинга лекарственных препаратов. При этом сложный многокомпонентный состав биологических жидкостей особенно

В руководстве диссертационной работой принимала участие кандидат химических наук Шитова Наталья Сергеевна при низких содержаниях анализируемых веществ требует использования избирательных и чувствительных методов определения JIB. В то же время не менее значимым является требование высокой производительности, надежности и возможности получения большого объема аналитической информации при проведении биофармацевтического анализа в клинических условиях. Таким требованиям удовлетворяют хроматографические и оптические методы, которые все более интенсивно используются в контроле генетически детерминированных биохимических процессов метаболизма JIB в организме человека.

В связи с этим биофармацевтические исследования активности ферментов метаболизма и влияния на нее лекарственных препаратов позволяют разработать алгоритмы персонализации лекарственной терапии, совершенствовать требования к экспертизе новых препаратов, а также снизить проявление нежелательных лекарственных реакций и расходы на медицинскую помощь.

Диссертационная работа выполнялась при поддержке Грантов Президента Российской Федерации (МД-2824.2005.3 и МД-2523.2008.3) и Академии наук Республики Татарстан (проект 09-9.2-275/2006 (Г)).

Цель работы состояла в разработке комплекса хроматографических методов биофармацевтического анализа для установления активности метаболических систем ацетилирования и окисления организма человека, а также оценке влияния лекарственного препарата ксимедона на фармакокинетику тест-препаратов этих ферментных систем.

Научная новизна:

- установлены рабочие условия хроматографического разделения антипирина, изониазида и сульфадимезина в условиях обращено-фазной ВЭЖХ и выявлены факторы повышения избирательности и чувствительности биофармацевтического анализа этих лекарственных веществ в биологических жидкостях организма человека;

- найдены и обоснованы рабочие условия высокочувствительного и избирательного определения антипирина в слюне, изониазида и сульфадимезина в моче методом ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектрированием, оптимизированы способы их пробоподготовки при высокопроизводительных аналитических определениях тест-препаратов метаболизма;

- разработаны способы косвенного определения активности микросо-мальных оксидаз и N-ацетилтрансферазы гепатоцитов на основе фармакоки-нетических параметров антипирина в слюне, изониазида и сульфадимезина при их экскреции с мочой с применением ВЭЖХ и спектрофотометрии и обосновано их использование для персонализации лекарственной терапии;

- по данным фармакокинетики антипирина при совместном приеме с иммуномодулятором ксимедоном выявлено индукционное влияние ксимедо-на на активность микросомальных оксидаз печени человека;

- найдены дозозависимые и временные схемы введения ксимедона человеку с целью получения максимального эффекта индукции процессов окисления и достижения при этом оптимальных фармакокинетических параметров индуктора;

- комплексом методов биофармацевтического анализа изучена фарма-кокинетика тест-препаратов ацетилирования и окисления при стрептококковых ангинах, хроническом вирусном гепатите Сиу больных рожей, при этом установлены пути химико-фармацевтической регуляции активности ферментов систем ацетилирования и окисления при этих заболеваниях лекарственным препаратом ксимедоном;

- найдено соотношение активности N-ацетилтрансферазы и показателей неспецифической резистентности организма при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области, а также установлена прогностическая значимость сочетания медленного фенотипа ацетилирования и низкой резистентности организма в течении гнойно-воспалительных процессов.

Практическая значимость. Разработан комплекс способов оценки активности ферментных систем окисления и ацетилирования, основанных на косвенном изучении их индивидуальной активности при биотрансформации. Предложенные методические подходы могут быть использованы для экспертизы новых лекарственных средств и рекомендованы для применения в качестве аналитических технологий персонализированной медицины для повышения качества применения лекарственных средств.

Предложен новый индуктор микросомальных оксидаз - отечественный иммуномодулятор ксимедон. Дозазависимые и временные схемы введения ксимедона использованы при лечении стрептококковых ангин с целью получения оптимального лечебного эффекта.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Министерства здравоохранения Республики Татарстан и Казанской городской инфекционной клинической больницы, а также в учебный процесс ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» в дисциплинах «Контроль качества лекарственных препаратов» и «Основы токсикологии».

На защиту выносится:

• Результаты исследования хроматографического разделения антипирина, изониазида и сульфадимезина в условиях обращено-фазной ВЭЖХ.

• Обоснование и подбор оптимальных условий высокочувствительного и избирательного определения антипирина в слюне, изониазида и сульфадимезина в моче методом ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектрировани-ем, способов пробоподготовки этих биологических субстратов при высокопроизводительных аналитических определениях тест-препаратов метаболизма.

• Результаты расчета и анализа фармакокинетических данных тест-препаратов метаболизма в биологических жидкостях организма человека и оптимизации критериев фенотипирования для экспрессной и точной оценки индивидуальной активности ферментных систем.

• Способы определения индивидуальной активности ферментных систем окисления и ацетилирования, основанных на биофармацевтическом анализе фармакокинетических параметров тест-препаратов метаболизма.

• Данные по фармакокинетике тест-препарата окисления антипирина при совместном приеме с иммуномодулятором ксимедоном и дозозависимые и временные параметры индуцирующего эффекта ксимедона на активность микросомальных оксидаз гепатоцитов.

• Данные по фармакокинетике тест-препаратов ацетилирования и окисления при стрептококковых ангинах, хроническом вирусном гепатите С и у больных рожей, а также способы химико-фармацевтической индукции активности этих метаболических систем ксимедоном.

• Закономерности соотношения активности N-ацетилтрансферазы и показателей неспецифической резистентности организма при гнойно-воспалительных заболеваниях.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), II Всероссийской конференции с международным участием «Аналитика России» (Краснодар, 2007), V и VI Международных конференциях «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2005, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (С.-Петербург, 2006), VII Российском съезде «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2006), XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007), II Международном форуме «Аналитика и аналитики» (Воронеж, 2008).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 8 статей, 12 тезисов докладов и получен патент РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, заключения, указателя литературы, включающего 225 источников. Работа изложена на 171 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками, 36 таблицами, 3 схемами.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Жарехина, Алла Валериановна

ВЫВОДЫ

1. Обоснованы и установлены рабочие условия высокочувствительного и избирательного анализа антипирина в слюне, изониазида и сульфадимезина в моче методом обращено-фазной ВЭЖХ со спектрофотометрическим детек-трированием, оптимизированы способы пробоподготовки этих биологических субстратов при высокопроизводительных аналитических определениях тест-препаратов метаболизма.

2. Разработаны методики биофармацевтического анализа активности микросомальных оксидаз и N-ацетилтрансферазы на основе оценки фармако-кинетических параметров антипирина в слюне за 12 часов, экскреции изониазида и сульфадимезина в моче за 6 часов методами ВЭЖХ и спектрофото-метрии, обосновано их использование для персонализации лекарственной терапии.

3. Впервые выявлено индукционное влияние ксимедона на активность микросомальных оксидаз печени человека по фармакокинетике антипирина при совместном приеме с иммуномодулятором ксимедоном. Установлены доза-зависимые схемы введения ксимедона человеку с целью получения максимального эффекта индукции процессов микросомального окисления.

4. Методами биофармацевтического анализа изучена фармакокинетика тест-препаратов ацетилирования и окисления при хроническим вирусном гепатите С, стрептококковых ангинах и у больных рожей. Выявлены пути химико-фармацевтической регуляции активности ферментов систем ацетилирования и окисления при этих заболеваниях лекарственным препаратом ксимедоном.

5. Проведена оценка соотношения активности N-ацетилтрансферазы и показателей неспецифической резистентности организма при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области и установлена прогностическая значимость сочетания медленного фенотипа ацетилирования и низкой резистентности организма в течении этих процессов и коррекции применения лекарственных средств.

146

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование разработанных методов биофармацевтического анализа позволяет значительно упростить процедуру оценки ферментативной активности метаболических систем ацетилирования и окисления, повысив чувствительность, селективность, надежность аналитических определений по сравнению с известными рутинными методами.

При этом важную практическую значимость приобретают методы биофармацевтического анализа, позволяющие с достаточной экономичностью без использования предварительной дериватизации определяемых компонентов проводить биофармацевтические исследования, снимая ряд ограничений, существовавших ранее.

Представленные результаты демонстрируют большое фармахимиче-ское значение изучения биотрансформации лекарственных средств на основе анаиза их фармакокинетических параметров.

Разработанные методики биофармацетического анализа биохимических фенотипов легко могут быть адаптированы к условиям клинических лабораторий, использованы для экспертизы новых JIC, выявления их индуцирующего или ингибирующего действия, прогнозирвания безопасности того или иного препарата, разработки индивидуальных режимов дозирования лекарств с учетом фенотипа, а также для оценки риска токсического воздействия и определения возможного фармакологическаго взаимодействия с другими препаратами на уровне биотрансформации.

Идея использования отечественного лекарственного прпарата ксимедона в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз, получившая развитие в настоящем исследовании, оказалась перспективной. Нельзя не отметить при этом, что сочетание изученных свойств ксимедона с его способностью стимулировать иммунитет, регенеративные процессы, ацетилирова-ние делает возможным расширение показаний для клинического применения препарата в фармацевтической практике.

Таким образом, полученные результаты указывают на перспективность дальнейшего развития работы с использованием разработанных методик анализа биохимических фенотипов для исследования индивидуальных особенностей метаболизма JIC и индивидуальной коррекции проводимой фармакотерапии, что лежит в основе персонализированной медицины.

Предложенные в работе подходы и методические разработки имеют достаточно универсальный характер и с успехом могут быть использованы для проведения соответствующих аналитических определений при индивидуализации и коррекции применения лекарственных препаратов.

145

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Жарехина, Алла Валериановна, 2008 год

1. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. - М. : МИА, 2004. - 303 с.

2. Холодов, Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1885. - 464 с.

3. Халилов Э.М. Современные представления о метаболизме лекарственных веществ в организме / Э.М. Халилов // Краткий курс молекулярной фармакоологии под ред. П.В. Сергеева, 1975. -М. С. 51-72.

4. Evans, D.A.P. Pharmacogenetics of Drug Metabolism / D.A.P. Evans // N.Y. John Wiley and Sons Inc. 1992. - 34 p.

5. Ponsoda, X. Drug biotransformation by human hepatocytes. In vitro/in vivo metabolism by cells from the same donor / X. Ponsoda, E. Pareja, M.J. Gomez-Lechon, R. Fabra, E. Carrasco, R. Trullenque, J.V. Castell // J. Hepatol . 2001. -No.34(1). - P. 19-25.

6. Большев, B.H. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств: Обзор литературы / В.Н. Большев // Фармакология и токсикология. 1980.о3(43).-С. 373-380.

7. Арчаков А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. — М. : Наука, 1975.-327 с.

8. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика/ Н.П. Скакун. Киев : Здо-ров'я, 1981.-200 с.

9. Викторов, А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств / А.П. Викторов, А.Т. Рыбак // Фармакология и токсикология. —1990. — №1(53). С. 74-77.

10. Метаболизм лекарственных средств, научные основы персонализированной медицины : руководство для врачей / В.Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 293 с.

11. Балткайс, Я.Я. Взаимодействие лекарственных средств (фармакотерапев-тические аспекты) / Я.Я. Балткайс, В.А. Фатеев М.: Медицина, 1991 - 203 с.

12. Катцунг, Г. Б. Базисная и клиническая фармакология / Г.Б. Катцунг — СПб. : Невский диалект, 1998. Т. 1. - С.73-86.

13. Фармакокинетика / И.И. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Ростов-на-Дону : Феникс, 2001. - 284 с.

14. Кукес, В.Г. Биотрансформация лекарственных препаратов / В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев под ред. Академика РАМН, проф.В.Г. Кукеса, чл.-корр. РАМН, проф. В.П. Фисенко. -М.: Палея-М, 2001. 305 с.

15. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Особенности клинической фармакологии у беременных, кормящих матерей, новорожденных и пожилых/ под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. -124 с.

16. Метелица, В.И. Клиническая фармакология: в 2 т. Т.2 / В.И. Метелица. — М.: Медицина, 1993. 219 с.

17. Kohut, A. Genetic polymorphism of enzymes and changes in the effect of drugs / A. Kohut, I. Kalina // Slovakofarma Rev. 1998. - Vol.8. - No. 4. - P.141-146.

18. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. институтов и фармац. факультетов мед. Институтов / В.Г. Беликов. М.: Высшая школа, 1985.-768 с.

19. Borlakoglu, J.T. Alteration in rat hepatic drug metabolism during pregnancy and lactation / J.T. Borlakoglu, A. Scott, C.J. Henderson, C.R. Wolf // Biochem. Pharmacol. 1993,-No.46(l).-P. 29-36.0

20. Schmucer, D.L. Effects of age and gender on in vitro properties of human liver microsomal monooxygenases / D.L. Schmucer, K.W. Woodhouse, R.K. Wang et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1990. -No.48. - P.365-374.

21. Wadelius, M. Induction of CYP2D6 in pregnancy / M. Wadelius, E. Darj, G. Frenne, A. Rane // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. - No.62. - P.400-407.

22. Gupta, S.K. Age and gender related changes in stereoselective pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil and norverapamil // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. - No.40. - P. 325-331.

23. Gorski, С. The effect of Echinacea (Echinacea purpurea root) on cyticrome P450 activity in vivo / C. Gorski, H.M. Huang, A. Pinto et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - No.75. - P.36-48.

24. Cummins, L. Sex-related differents in the clearance of cyticrome P4503A4 substrates may be caused by P-glycoprotein / L. Cummins // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - No.75. - P.56-67.

25. George, J. Age but not gender selectively affects expression of individual cyto-crome P450 proteins in human liver / J. George, K. Byth, G.C. Farrel // Biochem. Pharmacol. 1995. -No.50. - P. 727-730.

26. Hunt, C.M. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A4 / C.M. Hunt, W.R. Westerkam, G.M. Stave // Biochem. Pharmacol. 1992. -No.44.-P. 274-283.

27. Roberts Thomson, I.C. Diet, acetylation phenotype, and risk of colorectal neoplasma / I.C. Roberts - Thomson, P. Ryan, K.K. et al. // Lancet. — 1996, -Vol.134.-P. 1530-1531.

28. Гармонов, С.Ю. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека / С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев, И.Е. Зыкова // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2004. №1 . - С.3-20.

29. Gonzales, F.J. Pharmacogenetics phenotyping and genotyping: present status and future and future potential / F.J. Gonzales, J.R. Idle // Clin. Pharmacokinet. -1994. Vol.26. -P.59-70.

30. Clark R.G. Drug interactions and anti-infective therapies / R.G. Clark, // The american Journal of Medicine. 1999. - Vol.31. - P.53-59.

31. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакология / Д.А. Сычев под ред. В.Г. Кукеса. М. : ГЕОТАР-медиа, 2004. - 295с.

32. Пирузян, АЛ. Лекарственная этническая метаболическая безопасность. Сообщение 2 / АЛ. Пирузян, Е.М. Михайловский // Физиология человека. — 2004. Т.30, №2. - С.76-85

33. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ/ К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. -М.: Медицина, 1981. 344 с.

34. Григорьева, С.А. Частота полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1, GSTT1 у жителей г. Москвы / С.А. Григорьева, В.А. Никитина, Н.В. Косякова // Медицинская генетика. 2007. - Т.6, №3. - С.38-42.

35. Клиническая фармакокинетика. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, МЛ. Максимов. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2004, -325 с.

36. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В.Г. Кукес, А.К. Стародубцев. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2003. 251 с.

37. Duzhak, Т. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1, GSTM1 and p 53 genes in unique Siberian population of Tundra Nensti / T. Duzhak, D. Mitrofanov, V. Ostashevskii et al. //Pharmacogenetics. -.2000. -No.6 (10). P. 531-537.

38. Marandi, T. Debriziquine and S-mephenytoin hydroxylation polymorphisms in a Russian population living in Estonia / T. Marandi, M.L. Dahl, L. Rago et al. // Eur. J. Clin. Fhermacol. 1997. -No.3-4 (53). - P. 257-260.

39. Лильин, E.T. Генетика дл врачей / E.T. Лильин, E.A. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников. -М. : Медицина, 1990. С.176-187

40. Граник, В.Г. Метаболизм экзогенных соединений / В.Г. Граник. — М. : Вузовская книга, 2006. 528 с.

41. Краковский, М.Э. Методы оценки активности монооксигеназной ферментной системы: обзор литературы / М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов // Лабораторное дело. 1990. - №10(21). - С.21-26.

42. Лукиенко, П.И. Биологическая роль монооксигеназ и пути управления их активностью/ П.И. Лукиенко, М.И. Бушма// Вопросы медицинской химии. -1998. -№3.-С.17-21.

43. Aviram Microsomal cytocromes Р450 catalyze the oxidation of low density lipoprotein / Aviram, U.E. Kent, P.F. Hollenberg // Atherosclerosis / 1990. -No.2. - P.253-260.

44. Лисица, A.B. База знаний о цитохрома Р450: разработка и применение : автореф. дисс. . докт. биол. наук : 14.00.28 / А.В. Лисица; Российская академия мед. наук. Москва. - 2007. - 44 с.

45. Пентюк, О.О. Цитохром Р4502Е1. Полцморфизм, физиологические функции, регуляция, роль в патологии / О.О. Пентюк, С.О. Качулаб О.Х. Герич // Укр. Биохим. Журнал. 2004. - Т.76, №5. - С. 16-28.

46. Захарова, А.А. Монооксигеназная ферментная система и кортизол в сыворотке крови беременных, больных вирусным гепатитом / А.А. Захарова, Э.И. Мусабаев, А.В. Змызгова // Клиническая медицина. 1989. - Т.67, №7. -С.75-77.

47. Середенин С. Б., Определение фенотипа окисления у инбредных мышей линий C57BL/6 и BALB/c / С.Б. Середенин, И.В. Рыбина, Т.Г. Хлопушина, В.П. Жердев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1990. -СХ. №11. - С. 491-493.

48. Гущ, В. В. Значение фенотипических особенностей организма в оценке-последствий воздействия малых доз облучения / В.В. Гущ, Н.А. Смирнов, Б.И. Прокопчук // Воен.-мед. журн. -1993. №10. - С. 45-48.

49. Quantitative Liquid Chromatography Mass Spectrometry :Mass Spectrometry Warfarin Assay for in Vitro Cytochrome / Zhang Zhi-Yi, M. King Belinda. Y. Nancy Wong// Analytical Biochemistry. 2001. - No 1. - Vol. 298. - P. 37-47

50. Scordo, M.G. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance / M.G.Scordo, V. Pengo, E. Spina et al // Clin. Pharmacol.Ther. 2002. - Vol.72. - P.702-710.

51. Полякова, A.A. Масс-спектрометрия в органической химии / А.А. Полякова, Р.А. Хмельницкий // Ленинград: Химия, 1982. 345 с.

52. Основы масс-спектрометрии органических соединений / В.Г. Заикин, А.В. Варламов, А.И. Микая, Н.С. Простаков // М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 286 с.

53. Симонов, Е.А. Наркотики. Методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А. Симонов, Б.Н. Изотов, А.В Фесенко. — М.: Анахарсис, 2000. -130 с.

54. Семенюк, А.В. Метод оценки активности ферментов / А.В. Семенюк, Л.И. Колесникова, В.Ю. Куликов, С.В. Неделькина, Р.И. Салгранник // Лаб. Дело. 1982.-№10.-С. 31-33.

55. Куценко С.А. Основы токсикологии/ С.А. Куценко. СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

56. Zanger, U.M. Absence of hepatic cytochrome P450 bufl causes genetically deficient debrisoquine oxidation in man/ U.M Zanger, F. Vilbois, J.P Hardwick, U.A Meyer // Biochemistry . 1988. - Vol. 25. - P. 5447-5454.

57. Заводник, Л.Б. Оценка монооксигеназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма / Л.Б. Заводник, П.И. Лукиенко, М.И. Бушма // Фармакология и токсикология. 1989. — № 3 (52).-С. 95-101.

58. Викторов, А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств/ А.П. Викторов, А.Т. Рыбак // Фармакология и токсикология. -1990. №1 (53). - С. 74-77.

59. Богуш, Т.А. Скорость метаболизма антипирина у онкологических больных при проведении специфической терапии / Т.А. Богуш, Г.Я. Цейтлин, А.Ф. Бухны //Вопросы онкологии. 1992. -Т.38, №11. - С.1288-1293.

60. Аширметов, А.Х. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени: обзор литературы / А.Х. Аширметов, М.Э Краковский // Лабораторное дело. -1990. № 1(16). - С. 1620.

61. Власова, С.Н. Монооксигеназная система печени при хроническом гепатите по данным антипиринововго теста / С.Н. Власова, И.А. Переслегина, Е.И. Шабунина // Клин. лаб. диагностика. 1993. - №4. - С.41-43

62. Раменская, Г.Б. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома Р450 / Г.Б.е

63. Раменская // Химико-фармацевтический журнал, 2005. — Т.39, №2. — С. 53— 56.

64. Раменская, Г.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств (фармакокинетика и фармакоге-нетика): автореф. дисс. .д-ра фарм. наук /Г.В. Раменская. — 2003. 22 с.

65. Гусейнова, С.В. Определение налтрексона в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / С.В. Гусейнова, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2008. - №1,- С.28-29.

66. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики / И. Соради. Будапешт: Издательство академии наук Венгрии.- 1984. - 248 с.

67. Суханова, М. Ж. N-ацетилирование биогенных аминов у Drosophila virilis/ М. Ж. Суханова, Т.М. Хлебодарова, Л.Г. Гренбэк и др. // Генетика. -1997. -№6. С. 788-792.

68. Denis, М. G. Acetylation Pharmacogenetics / M.G. Denis, Klaus Morlke, Michel Eichelbaum, Urs A. Meyer // J. Clin. Invest. 1990. - Vol.85. - P.968-972.

69. Licinio, L. Pharmacogenetics. The Search for Individualized Therapies / L. Li-cinio, M.L. Wong. Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH, 2002. - 301 p.

70. Фармакология сульфаниламидных и сульфамидных препаратов / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин, В.П. Черных, С.М. Дроговоз. -Киев: Здоровя, 1982. -144 с.

71. Sunahara, S. Geneticai and geographic studies on isoniazid inactivation / S. Sunahara, M. Urano, M. Ogawa// Science. 1961. - Vol-134. -P. 1530-1531.

72. Яковлева, O.A Генотипический и фенотипический полиморфизм N-ацетилтрансфераз в роли предикторов бронхолегочных заболеваний / О.А. Яковлева, А.И. Косован, О.В. Дякова, В.В. Царук // Пульмонология. — 2003. — №4-С.115-121.

73. Smith, С.А. A simplified assay for the arylamine N-acetyltransferase polymorphism validated by phenotyping with isoniasid / C.A. Smith, M. Wadelius, A.C. Gough., D.G. Harrison, C.R. Wolf, A. Rane // J, Med, Genet. 1997. - No. 9. -P.758-760.

74. Казаков, K.C. Ферментопатии печени и почек при побочных реакциях организма на противотуберкулезные препараты / К.С. Казаков, А.С. Садыков, Ф.К. Ташпулатова, Н.Ю. Шкурина, Р.В. Черник // Биохимия. — 1994. № .-С.14-16.

75. Погорельцев, В.И. Основы кинической фармакогенетики: учебное пособие для студентов, интернов, субординаторов и ординаторов / В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, Д.А. Валимухаметова Казань: КГМУ, 1998. - 42 с.

76. Дробаченко, О. А.Сравнительная характеристика мономорфного и полиморфного ацетилирования / О. А. Дробаченко, JI. Н. Буловская, В.В. Иванова // Клинич. лаб. диагностика. 1994. - №4. - С. 49.

77. Побединский, Н. М., Роль реакции ацетилирования в патогенезе спаечного процессамалого таза у гинекологических больных/ Н.М. Побединский, М.А. Ботвин, А.И. Ищенко и др. // Акушерство и гинекология. 1997. - №4. - С. 28-29.

78. Бориско, А.С. Состояние процессов ацетилирования у больных с синдромом бронхоспазма: Респ. межвед. сб. / А.С. Бориско.; МЗ УССР; Редкол.: Н.

79. Н. Коваленко (отв. ред.) и др. // Пульмонология. — Киев. — Вып. 10. — С. 5657.

80. Побединский, Н.М. Исследование фенотипа ацетилирования у больных миомой матки/ Н.М. Побединский, М.А. Ботвин, А.И. Ищенко, В.И. Ланчин-ский // Акушерство и гинекология. — 1998. №2. — С. 42-43.

81. Усманова, Л.П. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течения и исходы острого вирусного гепатита В / Л.П. Усманова, Н.Б. Касимова, Т.А. Кузнецова и др. // Терапевт, арх. 1996. - №11. - С. 19-20.

82. Тихонова Н.Н. Монооксигеназы печени и фенотип ацетилирования у больныхистинной экземой / Н.Н. Тихонова, А.Х. Аширметов // Мед. журн. Узбекистана. 1990. - № 2. - С. 40^12.

83. Спицын, В.А. Генетическая изменчивость в связи с влиянием антропогенной среды. Генетические аспекты профессиональных заболеваний / В.А. Спицын, С.В. Макаров, Г.В. Пай, Л.С. Бычковская // Медицинская генетика. 2005. - Т.4, №10. - С.446-453.

84. Grant, D.M. The slow acetylating phenotype is caused by decreased or absent arylamine N — acetyltransferase in human liver: acetylation farmacogenetics / D.M. Grant, K. Morlke, M. Eichelbaum, A. Meyer //.J. Clin. Invest. 1989. -V. 85. - P. 968-972.

85. Evans, D.A.P. Genetic control of izoniazid metabolizm in man / D.A.P. Evans, K.A. Manley, V.A. McKusick // Br. Med. J. 1960, Vol. 2. - P.485-491.

86. Буловская, JT.H. Определение фенотипа N-ацетилтрансферазной активности/ Л.Н. Буловская, Г.Н. Борисенко, О.А. Дробаченко и др. // Лаб. дело. — 1990.-№10.-С. 28-30

87. Asprodini, E.K. Determination of N-acetylation phenotyping in a Greek population using caffeine as a metabolic probe / E.K. Asprodini, E. Zifa, I. Papageor-giou, A. Benakis // Eur. J. Metab. Pharmakokinet. 1998. - Vol.23, No.4. -P.501—5060

88. Hamelin, B.A. Caffeine metabolism in cystic fibrosis: enhanced xanthine oxidase activity / B.A. Hamelin, K. Xu, F. Vally et al. // Ibid. -1991. No 56 (5). - P. 521-529.

89. Grant, D.M. A simple test for acetylating phenotype using caffeine / D.M. Grant, B.K. Tang, W. Kalow // Br. J. Clin. Pharmacol. 1984. - V. 17. - P.459-464.e

90. Grant, D.M. Polymorphic N-acetylation of a caffeine metabolite / D.M. Grant, B.K. Tang, W. Kalow // Clin. Pharmacol. Ther. 1983. - V. 33. - P. 355-359.

91. Tisdale, J.E. Inhibition of N-aceytlation of procainamide and renal clearance of N-asetylprocainamide by p-aminobenzoic acid in humans/ J.E. Tisdale, M.J. Rudis et al. // J. Clin. Pharmacol. 1995. -No.9. - P. 902-910.

92. Мусабаев, Э. И. Связь фенотипа ацетилирования с предрасположенностью к брюшному тифу и его клиническим течением / Э.И. Мусабаев // Терапевт. арх. 1988. - №11. - С. 38^10.

93. Andres, Н.Н. New spectrofotometric and radiochemical assays for acetyl CoA: arylamine N-acetyltrnsferase applicable to a variety of arylamines / H.H. Andres, A.J. Klem, S.H. Szabo, W.W. Weber // Anal. Biochem. 1985. - Vol.145. -P. 367-375.

94. Seifart, H.I. Population screening for isoniazid acetylator phenotype / H.I. Seifart, D.P. Parkin, F.J. Botha, P.R. Donald, B.J. Van Der Walt // Pharmacoepi-demiol Drug Saf. 2001. - No 10(2). - P. 127-134.

95. Gaintonde, Ch. Rapid liquid chromatographic method for thr estimation of zoniazide and pyrazinamide in plasma and urine / Ch. Gaintonde, P.V. Pathak // J. Chromatogr. Biomed. 1990. - Vol. 532, No.2. - P.418-423.

96. Augustynowicz-Kopec, E. Bioavailability of isoniazid in healthy volunteers-fast and slow INH acetylators/ E. Augustynowicz-Kopec, Z. Zwolska, H. Niemi-rowska-Mikulska // Pneumonol Alergol Pol. 2002. - Vol. 70. - No. 3-4. -P. 167-179.

97. Меньшиков, B.B. Фотометрические методы лабораторных исследований и их применение для медицинского микроанализа / В.В. Меньшиков, JI.H. Делекторская, И.Д. Ертанов // . 1984. - С. 195-197.

98. Евгеньев, М.И. Спектрофотометрическое и хроматографическое опредевление сульфонамидов в биологических жидкостях и лекарственных формах /

99. М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова, Ф.С. Левинсон // Журн. ана-лит. химии. 2000. - Т.55, №8. - С. 888-895.

100. Евгеньев, М.И. Метод определения фенотипа ацетилирования с использованием сульфадимезина в качестве фармакогенетического маркера/ М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова, В.И. Погорельцев. // Хим.-фарм. журн.-2000.-№11.- С. 5-8.

101. Евгеньев, М.И. Определение фенотипа ацетилирования для терапевтического мониторинга лекарственных средств / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, В.И. Погорельцев и др. // Клинич. лаб. диагностика. 1996. - №5. — С. 24 -27.

102. Евгеньев, М.И. Метод определения гидразина в природных водах в виде 5,7 динитробензофуразанового производного / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова, В.И. Погорельцев // Хим.-фарм. журн. - 2000. - Т.34, №11.-С. 5-8.

103. Макаров, В.А. Влияние фенобарбитала и ингибиторов энергетического обмена на всасывание и ацетилирование норсульфазола в желудочно-кишечном тракте крыс / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин // Фармация. — 1976. -Т.25, №6. С.37-41.

104. Чекман И.С., Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии/ И.С. Чекман. Киев: Здоров'я, 1987. - 736 с.

105. Лакин, К.М. Определение содержания лекарственных веществ в слюне в клинических и экспериментальных исследованиях фармакокинетики / К.М. Лакин, Е.В. Зорян, М.М. Кац, Г.М Александрова, Г.Н Ефремова // Фармакология. 1999. - № 4. - С. 93-100.

106. Parke, D.V. Enzyme induction / D.V. Parke London, 1975. - 271 p.

107. Сергеев П.В. Краткий курс молекулярной фармакологии / П.В. Сергеев. — М.: Московский медицинский институт им. Н.И. Пирогова, 1975. 340 с.

108. Сергеев П. В.Теоретическая и практическая фармакокинетика: методические разработки / П.В Сергеев, И.Л. Шимановский, К.Г. Гуревич. М.: РГМУ, 2003.-88 с.

109. Захарова, М.В. Влияние индукторов ферментов монооксигеназ на процессы повреждения и восстановления печени после ишемии: автореф. дис. . канд. мед.наук / М.В. Захарова; Новосибирский государственный университет. Новосибирск, 1994. — 20 с.

110. Кочетова, O.B. Генетические факторы предрасположенности к профессиональной патологии у рабочих нефтехимических производств / О.В. Кочетова, О.В. Викторова // Медицинская генетика . — 2007. Т.6, №1. — С.36-42.

111. Вартанян, Ф.Е. Взаимосвязь генетических и средовых фвкторов с фармакотерапией / Ф.Е. Вартанян // Клиническая фармакология и терапия. -2006. №15(2). - С.86-88.

112. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

113. Агафонов, А.А. Программа M-IND-оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов / А.А. Агафонов, В.К. Пиотровский // Химико-фармакологический журнал. -1991.-№ 10.-С. 16-19.

114. Середенин, С.Б. Фармакологическая защита генома / С.Б. Середенин, А.Д. Дурнев М: ВИНИТИ. - 1992. - 280 с.

115. D.R. Abernethy, High-perfomance liqid chromatographic determination of antypyrine metabolites / D.R. Abernethy, D.I. Greenblatt, D.I. Zumbo. J. // Chro-matogr. 1981. -Vol.223. - P. 432.

116. Орлов, В.И. Жидкостная хроматография. Теоретические основы / В.И Орлов, А.А. Аратсков : Дзержинск — 1997. — 320 с.

117. Стыскин E.JI. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / E.JL Стыскин , Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде М: Химия 1986. - 270 с.

118. Логунова, И.В., Определение продоксолола в сыворотке крови с использованием обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии

119. И.В. Логунова, Н.С. Богомолова, В.В. Чистяков // Химико-фармацевтический журнал, 2006. — Т.42, №2. С. 44-46.

120. Марченко, С.И. Контроль качества лекарственного препарата цитарабин методом ВЭЖХ / С.И. Марченко, Т.В. Трухачева, Л.П. Губина, Д.В. Моисеев, П.Т. Петров, А.И. Жебентяев // Химико-фармацевтический журнал, 2006. Т.40, №12. - С. 39-^2.

121. Раменская, Г.В. Разработка методики количественного определения маркера активности Р-гликопротеина фексофенадина в плазме крови / Г.В. Раменская, Е.А. Скуридина, Л.М. Красных // Химико-фармацевтический журнал, 2006. Т.40, №12. - С. 47-50.

122. Деримедведь, Л.В. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова и др. под ред. И.М. Перцева. X.: Мегаполис. - 2001. - 205 с.

123. Крицман, М.Г. Индукция ферментов в норме и при патологии / М.Г.о

124. Крицман, А.С. Конников. М.: Медицина, 1968. - 160 с.

125. Приказ №287 от 07.12.93 о внесении Ксимедона в Государственный реестр лекарствнных средств, разрешенных к применению в медицинской практике и к производству.

126. Ксимедон в клинической практике / С.Г. Измайлов, Г.А. Измайлов, М.Ю. Аверьянов, В.С Резник.- Нижний Новгород, издательство НГМА, 2001. 190 с.

127. Противоожоговое средство. Протокол №22 Фармкомитета МЗ СССР от 26.2.86 г.

128. Кочнев, О.С. Влияние ксимедона на заживление послеоперационных ран в клинической практике / О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов // Ксимедон. -Казань: Издательство ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР 1986. - С. 105-108

129. Измайлов, С.Г. Влияние ксимедона на заживление линейных ран / С.Г. Измайлов, О.С. Кочнев // Клин. Хир. 1991. -№1. - С. 10-12.

130. Даветшин, А.Х. Влияние ксимедона на заживление ран пищеварительного тракта / А.Х. Давлетшин, С.Г. Измайлов, М.Ю. Кедрин, Г.А. Измайлов // Актуальные вопросы диагностики и лечения . Казань: Марийский полиграф. Комбината, 1996. — С. 36.

131. Терещенко, В.Ю. Ксимедон как неспецифический стимулятор процессов остеогенеза / В.Ю. Терещенко, Г.А Измайлов, С.Г. Измайлов, Р.Н. Габбасов // Современные методы диагностики и лечения. —1995. — С.359—361.

132. Измайлов, С.Г. Фармакология и токсикология фосфорорганических и биологически активных веществ: в 2 т. Т.2: Антимикробное действие ксимедона / С.Г. Измайлов.- Казань: Марийский полиграфический комбинат. -1996.-73 с.

133. Клиническая фармакология иммуномодулирующих лекарственных средств: учебное пособие/ В.И. Погорельцев, Д.А. Валимухаметова, М.Ф. Бикмуллин, В.Н. Леонова. Казань: КГМУ, 1998 - 70 с.

134. Бодрова, Р.А. Лечение системной склеродермии ксимедоном / Р.А. Бодрова, И.Г. Салихов, Л.Е. Зиганшина // Казанский медицинский журнал, 2002. Т.83, №5. — С. 348-351.

135. Измайлов, Г.А. Использование ксимедона в лечении трофических язв нижних конечностей / Г.А. Измайлов, Г.Б. Эвранова, С.Г. Измайлов и др // Вестн. Хир. 1993. - № 7-12. - С.43-46.

136. Погорельцев, В.И. Фармакокинетические исследования лекарственного препарата ксимедона / В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, B.C. Резник, А.В. Яковлева // Вестник Казанского технологического университета. — 2006. -№4.-С. 19-25.

137. Погорельцев, В.И. Клинико-экспериментальное изучение фармакокине-тики и фармакодинамики ксимедона / В.И. Погорельцев // Дисс. на соискание степени канд. мед. наук // М., 1991. 128с.

138. Маринов, Б.С. Ингибирование АТФ-синтетазы митохондрий редокс-агентами / Б.С. Маринов, Г.Е. Бронников, С.О. Виноградова // Биофизика. -1992.-№5.-С. 942-949.

139. Слабнов, Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных / Ю.Д. Слабнов, Г.В. Черепнев, А.П. Ци-булькин, Р.С. Гараев // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1997.-№3,-С. 65-67.

140. Слабнов, Ю.Д. Влияние пиримидиновых производных на систему регуляции активного транспорта кальция в иммунекомпетентных клетках / Ю.Д. Слабнов, Г.В. Черепнев, А.П. Цибулькин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - №2. - С. 44-46.

141. Малышев, К.В. Экспериментально-клиническое обоснование использования ксимедона в качестве антиоксиданта в комплексном лечении больных хроническим остеомиелитом / К.В. Малышев // Казанский медицинский журнал. 2000. - №1.-С. 13-15.

142. Хайбуллина, З.Г. Антиокислительная активность производных пиримидина и бензимидазола в биохимическом механизме их антитоксического действия. /З.Г. Хайбуллина // Автореф. дис. . .канд. биол. наук. Уфа, 1994. —22 с.

143. Слабнов, Ю.Д. Влияние производных пиримидина-ксимедона и диуци-фона на биоэнергетические процессы митохондрий / Ю.Д. Слабнов, Д.А. Ва-лимухаметова, И.Х. Валеева, Р.С. Гараев // Казанский медицинский журнал 1996. -№3. С. 179-181.

144. Черепнев, Г.В. Сравнительное изучение анаболических и антимутагенных эффектов некоторых пиримидиновых производных / Г.В. Черепнев // В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения: Казань, 1997. — С. 24.

145. Черепнев Г.В. Потенциальная роль антимутагенного эффекта ксимедона в модификации иммунореактивности / Г.В. Черепнев, К.В. Малышев, Ю.Д Слабнов. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2000. — № 6. С. 43-48.

146. Измайлов, С.Г. Антимикробное действие ксимедона. / С.Г. Измайлов // В кн.: Фармакология и токсикология фосфороорганических и биологически активных веществ: Казань, 1996. — С. 12.

147. Кочнев, О.С. Антимикробное средство / О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов, B.C. Резник, Р.В. Федоров // Изобретения. 1995. - № 21. - С. 17- 23.

148. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. М.: Медицина, 1980. - 423 с.

149. Veng-Pedersen P. The mean residence time of drug in the systemic circulation / P. Veng-Pedersen, W. Gillespie // J. Pharm. Sci. 1985. - Vol.74. - p.791- 792.

150. Мирошниченко, ИИ. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. М.: Изд. дом «ГЭОТАР МЕД», 2002.- 192 с.

151. Пиотровский, В. К. Метод статистических моментов и интегральные мо-дельно-независимые параметры фармакокинетики / В.К. Пиотровский // Фармакология и токсикология. 1986 - № 5. - С. 118- 127.

152. Yamaoka, К. Statistical moments in pharmacokinetics / К. Yamaoka, Т. Na-kagawa, Т. Uno // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1978 - Vol.6 - P. 547- 559.

153. Заявка 2005124656 РФ, МПК7 С 12 N 9/10 Способ увеличения активности фермента N-ацетилтрансферазы у человека / B.C. Резник, В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, Т.А. Киселева приоритет 02.08.2005. -11с.

154. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т.2 / М.Д. Машков-ский . М.: Новая Волна, 2000. - 648 с.

155. Погорельцев, В.И. Фармакокинетика ксимедона / В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев, Е.В. Дягтерев, B.C. Резник // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - Т.40, №7. - С.5-8.

156. Полякова, А.А.Масс-спектрометрия в органической химии / А.А. Полякова, Р.А. Хмельницкий // Ленинград: Химия, 1982. 345 с.

157. Погорельцев, В.И. Клинико-экспериментальное изучение фармакокинетики и фармакодинамики ксимедона /В.И. Погорельцев // Дисс. на соискание степени канд. мед. наук :М., 1991. 128с.

158. Бард, И. Нелинейное оценивание параметров / Й. Бард // Пер. с англ. под ред. В. Г. Горского, М.: Статистика, 1979. —368 с.

159. Herman, R.A. Pharmacokinetic of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients // R.A. Herman, P. Veng-Pedersen, J. Hoffman, R. Koehnke, D.E. Frust // J. Pharm. Sci. 1989. - V.78. - P. 165-171.

160. Кравченко, И.Э. Клинико-иммунологический статус при ангине и его коррекция препаратом ксимедоном / И.Э. Кравченко, В.Х. Фазылов, О.Д., Зинкевич, И.Г. Мустафин, Г.Ф. Фахрутдинова // Казанский медицинский журнал. 2004. - №3.-С. 168-174.

161. Кравченко, И.Э. Нестабильность генома у больных ангиной и возможности фармакологической коррекции ксимедоном / И.Э. Кравченко, Р.Г. Зари-пова, В.Х. Фазылов, В. В. Семенов и др. // Казанский медицинский журнал. -2006.-№4.-С. 257-261

162. Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека: пат. 2316327 / Рос. Федерация : МПК8 А 61 К 31/505, С 12

163. Киселева, Т.А. Оценка окислительной способности печени с помощью антипиринового теста / Т.А. Киселева, С.Ю. Гармонов, А.В. Яковлева, И.Г. Салихов // Тез. докл. VI Междун. конф. «Клинические исследования лекарственных средств», М., 2007. - С. 64- 65.

164. Рудая, Н.В. Состояние системы ферментов окисления в зависимости от ацетилтрансферазной активности / Н.В. Рудая, О.Е. Сиваченко, А.Н. Алферов, Е.М. Бычкарь, В.И. Коржов // Укр. Биохим.журнал. 1993. - Т.65, №6. -с.108- 111.

165. Робустова, Т.Г. Хирургическая стоматология: издание 2-е переработанное и дополненное / Т.Г. Робустова. М.: Медицина. - 2000. - 147 с.

166. Гаркави, JI.X. Адаптационные реакции и резистентность организма: издание 2-е дополненное / JI.X. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова / Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета. 1979. - 128 с.

167. Петров, С.В. Общая хирургия, издание 3-е переработанное и дополненное / С.В. Петров. М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2005. - 768 с.

168. Махкамов, Э.У. Биотрансформация антипирина при воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области у детей/ Э.У. Махкамов, М.И. Азимов, М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов// Меджурнал Узбекистана. 1987. -№4. - С. 24-27.

169. Азимов, М. Неспецифическая резистентность организма в ацетилятор-ный фенотип у больных с одонтогенными воспалительными процессами челюстно-лицевой области / М. Азимов, М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов// Стоматология. 1990. - № 6. - С. 33-35.

170. Лачинский, В.Н. Патогенетические механизмы развития спаечного процесса у гинекологических больных и его послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа ацетилирования: автореф. . канд. мед. наук. / В.Н. Лачинский. Москва, 1995. - 20 с.

171. Магашвилли, Р.Д. N-ацетилтрансфераза и процесс образования спаек брюшной полости в эксперименте / Р.Д. Магашвилли // Хирургия. 1985. -№ 4, С. 64 - 67.

172. Штоппель, Е.В. Метаболический иммунодефицит при хроническом гепатите С и возможности его коррекции: автореф. дис. . канд. мед.наук: 14.00.05/ Е.В. Штоппель. Красноярск, 2003. - 24 с.

173. Пучков, Ю.Б. Морфофункциональная характеристика печени при хронических вирусных гепатитах В и С у детей: автореф. дис. . канд. мед.наук: 14.00.15 / Ю.Б. Пучков. Владивосток, 2005. - 22 с.

174. Семенная, Е.В. Морфо-функциональные особенности печени при хроническом вирусном гепатите С: автореф. дисс. . канд мед. наук: 14.00.15 / Е.В. Семенная . — Саратов, 2005. 26 с.

175. Макарова, М.В. Фармакогенетическое тестирование у больных вирусными гепатитами / М.В. Макарова, А.В. Яковлева, С.Ю. Гармонов // Тез. докл. V Междун. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». М., 2005. -С.96-97.

176. Гармонов, С.Ю. Фармакокинетическйе подходы к оценке активности микросомальных оксидаз печени человека / С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова,

177. A.В. Яковлева, Т.А. Киселева, В.И. Погорельцев, М.В. Макарова // Вестник Казанского технолог, ун-та. 2006. — №5. - С.41-51.

178. Мусабаев, Э. И. Связь фенотипа ацетилирования с предрасположенностью к вирусному гепатиту В и его клиническим течением/Э. И. Мусабаев, Б. Акмалов, Н. А. Захидова // Мед. журн. Узбекистана. 1989. - №2. -С. 15-20.

179. Черкасов B.JI. Рожа / B.JI. Черкасов. М., Л.:Медицина, 1986. - 200 с.

180. Фролов, М.В. Иммуномодулирующая терапия больных рожей в пожилом и старческом возрасте/ М.В. Фролов, В.Е. Рычнев, А.Т. Разенкова, И.Н. Баскаков, А.А. Турина // Врачебное дело. 1987. - № 7. - С. 103- 105.

181. Кравченко, И.Э. Исследование процессов ацетилирования у больныхсрожей на фоне базисной терапии и лечения ксимедоном / И.Э. Кравченко,

182. B.Х. Фазылов, Л.С. Каюмова, С.Ю. Гармонов, А.В. Яковлева, Т.Н. Галиулли-на // Тезисы докл. XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 180.