Биологическая активность и механизмы действия вторичных метаболитов из наземных растений и морских беспозвоночных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Попов, Александр Михайлович

• Попов, Александр Михайлович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Попов, Александр Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ И МОРСКИХ ГИДРОБИОНТОВ

1.1. ТРИТЕРПЕНОВЫЕ И СТЕРОИДНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (САПОНИНЫ) - БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА МЕМБАНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

1.1.1. Общая характеристика тритерпеновых и стероидных гликозидов (сапонинов).

1.2.2. Химическое строение, распространение и функциональное значение тритерпеновых и стероидных гликозидов.

1.1.3. Роль стеринов в мембранной активности тритерпеновых и стероидных гликозидов.

1.1.4. Роль агликона, углеводной цепи, вида биологической модели в мембранотропной активности сапонинов.

1.1.5. Медико-биологические свойства сапонинов и их применение.

1.1.6 Фармакологические свойства препаратов из корня женьшеня и его гликозидов.

1.1.7. Противоопухолевая активность минорных гликозидов женьшеня.

1. 1.8. Краткая характеристика биологических свойств гликозидов голотурий.

1.2. СТЕРИНЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

1 2.1 Стерины как структурные компоненты клеточных и модельных мембран.

12 2. Влияние стеринов на мембранную проницаемость.

1.2 3 Стерины как "рецепторы" мембранотропных соединений.

1.3.МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФЕНОЛЬНЫХ И ХИНОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РАСТЕНИЙ И МОРСКИХ ГИДРОБИОНТОВ

1.3.1. Общая характеристика.

I 3.2. Противоопухолевая и антимикробная активности.

133 Антиоксидантная активность.

1.4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОРСКИХ АЛКАЛОИДОВ И ДРУГИХ ЦИТОСТАТИКОВ

1.4 1. Общая характеристика

1.4 2 Механизмы противоопухолевой активности морских алкалоидов и других цитостатиков.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3 1. ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ ЦИТОСТАТИКОВ МОРСКИХ БЕСПОЗВОНОЧНЫХ И ОСОБЕННОСТИ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ.

3.2. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

РАСТЕНИЙ И МОРСКИХ БЕСПОЗВОНОЧНЫХ.

3.3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТРИТЕРПЕНОВЫХ И СТЕРОИДНЫХ ГЛИКОЗИДОВ.

3.4. ВТОРИЧНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ КАК СОСТАВНАЯ ЧАСТЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК (БАД).

4.3АКЛЮЧЕНИЕ.

5. ВЫВОДЫ.'.

6.ЛИТЕРАТУР А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Сокращение Полное название

1. АД Асцидидемин

2. АОА Антиокислительная активность

3. АФК Активные формы кислорода

4. БАВ Биологически активные вещества

5. БАД Биологически активные добавки

6. БЛМ Бислойные липидные мембраны

7. ВГР Внутриклеточный глюкокортикоидный рецептор

8. ДПФХ Дипальмитоилфосфатидилхолин

8. Кон А Конканавалин А

10. МБР Модификаторы биологических реакций

11. ОК Олеаноловая кислота

12. ПОЛ Перекисное окисление липидов

13. ппд Протопанаксадиол

14. ппт Протопанаксатриол

15. ПФК Полифенольный комплекс

16. РХ Ризохалин

17. СГФ Суммарная гликозидная фракция

18. сод Супероксиддисмутаза

19. ФГА Фитогемаглютинин

20. ФЛ Фосфолипид

21. ФХ Фосфатидилхолин

22. X Хинон

23. хн2 Хинон восстановленный

24. Хол Холестерин

25. цзк Циклин-зависимая киназа

26. цнс Центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологическая активность и механизмы действия вторичных метаболитов из наземных растений и морских беспозвоночных»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Наземные растения и морские беспозвоночные представляют большой интерес как источник новых лекарственных средств, получаемых на основе низкомолекулярных вторичных метаболитов. В последние годы отмечен резкий рост исследований в области изучения их биологической активности, механизма действия и полезных свойств. Повышенное внимание к этим метаболитам и их синтетическим аналогам обусловлено, в первую очередь, острыми проблемами развития резистентности опухолевых и бактериальных клеток к широко используемым в медицине препаратам, что делает актуальным поиск новых эффективных средств с необычным механизмом действия. Кроме этого, изучение сложных биохимических процессов требует создания новых биохимических маркеров, селективное действие которых направлено на конкретные внутриклеточные мишени и метаболические пути. Проблемы сохранения здоровья человека в современных условиях ставят задачи по разработке и внедрению новых биологически активных добавок, «действующими началами» которых чаще всего выступают низкомолекулярные вторичные метаболиты. Настоящая работа находится в русле этих самых важных направлений исследования в современной биохимии

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ. Основная цель работы состояла в изучении биологической активности и механизмов действия вторичных метаболитов наземных растений и морских беспозвоночных

Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1 Провести скрининг экстрактов из наземных растений и морских беспозвоночных для определения вторичных метаболитов, обладающих противоопухолевой, антимикробной, цитотоксической, алкопротекторной, гепатопротекторной и другими видами биологической активности

2 Изучить спектр биологической активности этих метаболитов и их синтетических аналогов, а также определить основные принципы и индивидуальные особенности их действия на различные биологические и модельные системы

3 Разработать новые БАД на основе лекарственных растений и морских беспозвоночных, действующими началами которых являются вторичные метаболиты

4. Провести оценку лечебно-профилакгических свойств этих БАД с использованием экспериментальных моделей

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Проведен масштабный скрининг, подробно изучена биологическая активность и механизм действия ряда новых вторичных метаболитов животного и растительного происхождения Среди полифенольных соединений (генистеин, пицеатаннол), алкалоидов (поликарпин, фаскаплизин) из морских беспозвоночных и их синтетических аналогов тиакарпин) обнаружены вещества, перспективные в качестве потенциальных лекарственных средств и инструментов для исследования клеточных биохимических процессов. Выявлены существенные различия в спектре биологической активности и механизме действия тритерпеноидов женьшеня и голотурий, полифенольных соединений растений и морских беспозвоночных, хинолиновых и индольных алкалоидов морских губок, имидазольных алкалоидов асцидий, а также тиазольных алкалоидов, полученных синтетическим путем; определены структурные особенности молекул стероидов и тритерпеноидов, оказывающие существенное влияние на их мембраностабилизирующие и рецепторные свойства Показано, что в основе противоопухолевой и антипролиферативной активности ряда БАВ из растений и морских беспозвоночных лежат различные механизмы действия на опухолевые клетки (ингибирование активности регуляторных ферментов, индуцирование синтеза активных форм кислорода, нарушение мембранной проницаемости и др). Получены данные о возможной функциональной роли этих соединений в организме-продуценте.

С учетом особенностей химической структуры и механизма действия тритерпеновых гликозидов женьшеня и их аналогов - моногликозидов протопанаксадиола и бетулафолиентриола, определена перспективность применения этих соединений в качестве противоопухолевых, иммуномодулирующих и антиметастатических средств Показано, что защитная функция гликозидов голотурий связана с образованием гликозид-холестериновых комплексов, которые нарушают мембранную проницаемость различных животных клеток Резистентность к ним клеток и тканей голотурий достигается модификацией структуры их мембранных стеринов

Определена роль отдельных фрагментов структуры молекул вторичных метаболитов (тритерпеноидов, стероидов, полифенольных соединений и алкалоидов) из наземных растений и морских беспозвоночных в их биологической активности, что имеет важное значение при проведении направленной модификации природных метаболитов и синтеза новых соединений на основе «лидерной» молекулы

Полученные результаты позволили глубже понять механизмы действия вторичных метаболитов из растений и морских беспозвоночных на различные биологические модели, создали возможность рационального применения этих веществ как в медицине, так и в экспериментальной биологии, стали основой для понимания их роли в организме- продуценте НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

1 Результаты скрининга экстрактов из растений и морских беспозвоночных на наличие БАВ, обладающих противоопухолевой, антиметастатической, антимикробной, цитотоксической, апкопротекторной, гепатопротекторной и другими видами биологической активности

2. Данные о спектре биологической активности активных метаболитов растений и морских беспозвоночных на клеточном и организменном уровне

3. Основные принципы и индивидуальные особенности механизма действия на различные биологические системы морских алкалоидов, фенольных и хиноидных соединений, тритерпеноидов и стероидов растительного и животного происхождения.

4. Новые БАД на основе лекарственных растений и морских беспозвоночных, действующими началами которых являются вторичные метаболиты.

5. Физиолого-биохимическая оценка лечебно-профилактических свойств этих БАД с применением экспериментальных моделей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. В результате масштабного скрининга (более 1000 экстрактов) обнаружены новые виды наземных растений и морских беспозвоночных, которые могут служить в качестве источников потенциальных противоопухолевых, антибактериальных, иммунокоррегирующих и других полезных средств.

На основе данных фундаментальных исследований разработаны и осуществлены новые подходы к совместному использованию природных комплексов из лекарственных растений и морских организмов в составе новой серии БАД.

На основе лекарственных растений разработана лечебно-профилактическая пищевая композиция «Женсолар», обладающая нейро- и алкопротекторными свойствами. Разработана таблетированная форма композиции «Гербамарин»® как детоксицирующая и общеукрепляющая БАД; ОАО «Владивостокская фармацевтическая фабрика» выпустила опытную партию этой лечебно-профилактической пищевой добавки Разработаны сиропные бальзамы серии «Гербамарин»® как средства дополнительной терапии при ожирении, сердечной недостаточности и печеночных заболеваниях ОАО «Уссурийский бальзам» (г Уссурийск) выпускает сиропные бальзамы «Гербамарин>-® на постоянной основе уже более 5 лет

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 40 статей и получено 5 патентов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы Работа содержит 38 рисунков и 26 таблиц (в экспериментальной части); диссертационный материал изложен на 221 странице Список литературы содержит 342 источника, в том числе 252 иностранных

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Попов, Александр Михайлович

8. Результаты исследования фармакологических и физиолого-биохимических свойств разработанных БАД указывают на системный и направленный характер их действия .а организм и подтверждают обоснованность совместного использования вторичных метаболитов растений и морских беспозвоночных в составе природных комплексов.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Освоение биологических ресурсов суши и Мирового океана переживает сейчас период подъема, что является новой качественной основой для биотехнологических работ, а также путей и способов создания лекарственных средств. Судя по результатам проведенных исследований, вторичные метаболиты из наземных растений и морских беспозвоночных обладают широким спектром медико-биологической активности, который включает противоопухолевые, иммуномодулирующие, антимикробные и многие другие положительные свойства. Высокая биологическая активность вторичных метаболитов из растений и морских беспозвоночных и их синтетических аналогов может служить объективной предпосылкой их успешного применения в клинической практике, а также эффективного использования в качестве биохимических маркеров отдельных ферментов, белков-рецепторов и специфических ингибиторов важных метаболических путей. В зависимости от спектра биологической активности и особенностей механизма действия конкретного природного метаболита решается судьба его дальнейшего исследования и медико-биологического использования. В некоторых случаях прослеживается прямая связь между биологической активностью вторичных метаболитов и их функциональной ролью в организме-продуценте.

До последнего времени, при создании новых БАД, как правило, использовались экстракты и БАВ из растительных и животных организмов наземного происхождения. Практически невостребованными для эгих целей оставались БАВ из морских гидробионтов, в том числе и вторичные метаболиты из морских беспозвоночных. Эти метаболиты отличаются от веществ наземных организмов как химическим строением, так и особенностями биологического действия. Уникальность химических структур вторичных метаболитов из морских беспозвоночных и их высокая биологическая активность привлекают все большее внимание.

Научно обоснованное применение различных БАВ из морских беспозвоночных в сочетании с известными компонентами лекарственных наземных растений и морских макрофитов открывает перспективы создания лекарственных средств нового поколения с более широким и эффективным спектром биологического действия.

Не приходится сомневаться в том, что всестороннее изучение новых вторичных метаболитов из наземных растений и морских беспозвоночных принесет ещё немало интересных открытий. Успех на этом пути может быть достигнут только при фундаментальном изучении химической структуры, спектра биологической активности, особенностей механизма действия и функциональной роли этих метаболитов в организмепродуценте.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Попов, Александр Михайлович, 2003 год

1. Альберте Б., Брей Д., Льюс Дж., Рефф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1994. -517с.

2. Анисимов М.М. Тритерпеновые гликозиды и структурно-функциональные свойства мембран // Биологические науки. 1987. № 10. С. 49-63.

3. Антонов В.Ф., Иванов A.C., Корепанова Е.А., Петров В.В. Использование ионочувствительных электродов и модельных бислойных мембран для изучения пассивного транспорта ионов // Биофизика мембран. М: ВИНИТИ АН СССР, 1975. Вып. 5. С. 166-203.

4. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. М.: Наука, 1982. -150с.

5. Ахрем A.A., Титов Ю.А. Стероиды и микроорганизмы. М.: Наука, 1970. -526с.

6. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев: Наумова думка, 1976. -260с.

7. Березов Т.Т. Руководство по лабораторным занятиям по биологической химии. М.: Медицина, 1987. -285с.

8. Богатский A.B., Назарова Н.Ю., Назаров Г.И., Кингя II.К., Бобейко В.А. Модификаторы бислойных липидных мембран среди стероидных гликозидов Ч Доклады АН СССР. 1980. Т. 252.С. 235-237.

9. Болдырев A.A. Введение в биомембраноло! ию. М.: Изд-во МГУ, 1990. -208с.

10. Бондарев А.И. Зарудий Ф.С'., Русаков И.А. Солодка (Обзор) И Хим.-фарм. журн. 1995. № 10. С. 33-39.

11. Брюне Б., Сандау К., Киетен фон А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. Т. 63. С. 966-975.

12. Бузников Г.А., Подмарев В.К. Морские ежи Strongyloccntrotus ürobachinensis. St. malus, St. intermedius // Методы биологии развития. M.: Наука, 1975. С. 188-223.

13. Брехман И.И. Женьшень. Л.: Медгиз, 1957. -179с.

14. Винк Д.А., Водовоз Й., Кук Дж.А., Кришна М.С., Ким С., Коффин Д., ДеГрафф В., Делюка A.M., Либманн Дж., Митчелл Дж.Б. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний // Биохимия. 1998. Т. 63, Вып. 7. С. 948-957.

15. Гончарова Т.А. Энциклопедия лекарственных растений: лечение травами (в 2-х томах). М.: Изд. Дом МСП, 1997. -528с.

16. Гранкина В.П., Надеждина Т.П. Солодка уральская // Новосибирск: Наука, 1991. -152с.

17. Деканосидзе Г.П., Чирва В.Я., Сергиенко Т.В., Уварова Н.И. Исследование тритерпеновых гликозидов. Установление строения и синтез. Тбилиси: Мецниереба, 1982. -151с.

18. Драник Г.Н., Гриневич Ю.Н., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. Киев: Здоровье, 1994. -288с.

19. Еляков Г.Б., Оводов Ю.С. Гликозиды аралиевых // Химия природ, соедин. 1972. № 6. С. 697-709.

20. Еляков Г.Б., Стоник В.А. Терпеноиды морских организмов// М.: Наука, 1986. -270с.

21. Ермишкин Л.Н., Зильберштейн А.Я. Ионные каналы, образуемые антибиотиками. Структура и свойства // Биофизика мембран. ВИНИТИ АН СССР, 1982. Т. 2. С. 82-160.

22. Журавлев Ю.Н. Коляда A.C. Araliaceae: женьшень и другие. Владивосток: Дальнаука. 1996. -280с.

23. Ивков B.I . Бересювский Г.II. Динамическая структура липидного бислоя. М.: Наука, 1981 -293с.

24. Калинин В.И., Левин B.C., Сгоник В.А. Химическая морфология: тритерпеновые I ликозиды голотурий. Владивосток: Дальнаука, 1994. -284с.

25. Кейгс М. Техника липидологии. Выделение, анализ и идентификация липидов. М.: Мир,1980.-322с.

26. Клаус Дж. Лимфоцшы. Методы. М.: Мир. 1990. -289с.

27. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь, 1982. С. 202-204.

28. Лев A.A. Моделирование ионной избирательности клеточных мембран. М.: Наука, 1976. -208с.

29. Макухо Л.В., Волколупова О,П. Использование экспресс-метода при изучении цитостатического действия некоторых противоопухолевых антибиотиков // Антибиотики.1981. Т. 26, №3. с. 130-133.

30. Малиновская Г.В., Маханьков В.В., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Изучение химического состава товарных корней Panax ginseng II Химия природ, соедин. 1991. № 2. С. 204-205.

31. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. -736 с.

32. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Н.: Наука, 1989. -344с.

33. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования. Справочник. М.: Медицина, 1987. С. 168-170; С. 170-171; С. 247-248.

34. Михайлов И., Шретер А. Современные препараты из лекарственных растений. М.: Изд. Дом МПС, 1999. -336с.

35. Николаев С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы. Н.: Наука. 11>1>2. -155с.

36. Новиков В.Л. Синтез и свойства вторичных метаболитов некоторых высших растений и морских беспозвоночных и родственных им соединений // Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 33-84.

37. Овчинников Ю.А. Иванов В.Т. Шкроб A.M. Мембрано-активные комплсксоны. М.: Наука. 1974. -463с.40.0ксенгендлер Г.И. Ялы и организм. Алкоголь пол обьекшвом юксикологии. Л.: Наука. 1991. С. 108-137.

38. Пивоваренко В.Г. Туганёва A.B. Осинская Л.Ф. Холодова 10. Д. Синтез и антиоксидантная активность изофлавонов, содержащих гидрофильные и липофильные заместители // Хим.-фарм. журн. 1997. № 3. С. 14-18.

39. Попов A.M., Лоенко Ю.Н., Анисимов М.М. Изменение чувствительности опухолевых клеток к действию тритерпеновых гликозидов липосомами // Антибиотики. 1981. № 3. С. 127-130.

40. Попов A.M., Анисимов М.М., Иванов A.C., Корепанова Е.А. Антонов В.Ф. Особенности мембранной активности некоторых тритерпеновых гликозидов // Антибиотики. 1982а. № 4. С. 36-40.

41. Попов A.M., Ровин Ю.Г., Лихацкая Г.Н., Анисимов М.М., Руднев В.В. Особенности действия тритерпенового гликозида голотурина А на бислойные липид-стериновые мембраны//ДАН СССР. 19826. Т. 264, № 4. С. 987-991.

42. Попов A.M., Ровин Ю.Г., Анисимов М.М., Лихацкая Г.Н., Стригина Л.И. Влияние тритерпеновых гликозидов на стабильность бислойных липид-стериновых мембран // Биофизика. 1982в. Т. 17. Вып. 5. С. 827-832

43. Попов A.M., Калиновская H.H., Кузнецова Т.А., Агафонова И.Г., Анисимов М.М. Роль стеринов в мембранотропной активности тритерпеновых гликозидов // Антибиотики. 1983а. №9. С. 656 -659.

44. Попов A.M., Агафонова И.Г., Анисимов М.М. Сравнительное изучение рецепции тритерпеновых гликозидов на клетки и липосомы // В кн. "Бислойные липидные мембраны". Владивосток. !''К1б. С. 137-145.

45. Попов AM., Лямкии Г.П. Аргюков A.A. Лоенко Ю.Н., Еляков Г.Б. Изучение фармакокинегики зостерииа пектина из морской травы Zosteru asiatica II ДАН СССР. 1990а. I. 315, № 1. С. 232-235.

46. Попов A.M. Макарьева Т.Н., Сгоник В.А. Мембранотропная активность ризохалина, выделенною из фонической губки /' Биофизика. 19906. Т. 35. С. 883-884.

47. Попов A.M. Макарьева 1 11. Сгоник В.А. Биологическая активность курилостатина -необычною алкалоида из морских 1\бок 7 Биофизика. 1991а. Т. 36. Вып. 5. С. 830- 832.

48. Попов A.M., Макарьева Г.П. Федореев С.А., С тоник В. А. Противоопухолевая и ци тематическая активности низкомолекулярных метаболитов из морских тропических ivooK /' Химиотерапия опухолей в СССР. 19916. Вып. 44. С. 61-66.

49. Попов A.M., Сгоник В.А. Физиологическая активность фаскаплизина необычного пигмент из морских тропических губок // Антибиотики и химиотерапия. 1991 в. Т. 36. №1. С. 12-15.

50. Попов A.M., Агафонова И.Г., Шенцова Е.Б., Атопкииа Л.Н., Самошина Н.Ф., Уварова П.И. Сравнительное изучение противоопухолевой активности моногликозидовпротопанаксадиола и бетулафолиентриола // Антибиотики и химиотерапия. 1994а. Т. 39, №7. С. 24-29.

51. Попов A.M., Атопкина Л.Н., Самошина Н.Ф., Уварова Н.И. Изучение иммуномодулирующей активности тетрациклических тритерпеновых гликозидов даммаранового и голостанового ряда // Антибиотики и химиотерапия. 19946. Т. 39, №7. С. 19-25.

52. Попов A.M. Угкина U.K. Выделение и противоопухолевая активность пирролохинолиновых алкалоидов из морской губки Zyzzya sр ' Хим.-фарм. журн. 19986. №6. С. 12-14.

53. Попов A.M. Стехова С.И., Уткина П.К. Ребачук П.М Прогивомикробная и цитотоксическая активности сесквитерпенхинонов и премированных дифеноловых зфиров из морских губок V Хим.-фарм. журн. 1999. № 3. С. 15-17.

54. Попов A.M., Радченко О.С., Новиков В.Л. Биологическая активность поликарпина и его аналогов // Научная конференция ТИБОХ ДВО РАН «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии». Владивосток. 2001 в. С. 157-159.

55. Попов A.M. Сравнительное изучение влияния различных стеринов и тритерпеноидов на проницаемость модельных липидных мембран // Журн. эвол. биохим. физиол. 2003. Т. 39, № 3. С. 243-248.

56. Попов A.M., Бурцева Т.Н., Ли И.А., Семенова Н.В., Козловская Э.П. Влияние бальзамов "Гербамарин"® на функциональное состояние сердечно-сосудистой и гапатобилиарной систем // Биомедицинская химия. 2003. (принята к печати).

57. Ройт А. Основы иммунологии. Пер. а англ. М.: Мир, 1991. -338с.

58. Северин С.Е., Соловьева Г.А. Практикум по биохимии. М.: Изд-во МГУ, 1989. -509с.

59. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология. Л.: Медицина, 1986. -352с.

60. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А. Экспериментальные оценки противоопухолевых препаратов в СССР и США. М.: Медицина, 1980. -296с.

61. Стоник В.А., Авилов С.А., Калинин В.И. Биологически активные вещества из голотурий (морских кубышек) // Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальнаука. 1999. С. 105-123.

62. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. Солодка. Неиспользуемые возможности здравоохранения России // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. № 5. С. 57-73.

63. Тронов В.А., Константинов Е.М., Крамаренко И.И. Роль жцизионных механизмов репарации ДНК в индукции апоптоза. Обзор // Биохимия. 2002. Т. 67. С. 882-889.

64. Уткина Н.К., Макарьева Т.Н. Ароматические метаболиты из морских губок // Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 18-32.

65. Фейгин A.M., Белоусова И.И., Терешин И.М. Роль структуры стерина в комплексообразовании с полиеновыми антибиотиками // Антибиотики. 1978. № 12. С. 1079-1082.

66. Холодова Ю. Д. Структурно-функциональные особенности мембран с различным содержанием холестерина//Укр. биохим. ж. 1981. Т. 53, №5. С. 114-130.

67. Я7. Челомин В.П., Светашев В.И., Ромашина Н.А., Сова В.В. Липидный состав плазматической мембраны клеток эмбрионов морского ежа St. intermedins в процессе раннего эмбриогенеза // Биология моря. 1977. № 3. С. 75-80.

68. Цербановский Л.Р. Антимикробные свойства сапонинов и стероидных гликоалкалоидов //Раст. ресурсы. 1971. Т. 7. С. 133-141.

69. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. № 6. С. 10-23.

70. Abe П. Odashima S., Arichi S. The effects of saikosaponins on biological membranes // Planta Med. 1978. V. 34. P. 287-290.

71. Agarwal S.K. Rastogi R.P. Triterpenoid saponins and its genins. Review // Phytochemistry. 1974. V. 13. P. 2623-2643.

72. Akiyama Т. 1 akagi S. Sankavva U., Inari S., Saito H. Saponin-cholesterol interaction in the multibilayers of egg yolk lecithin as studied by deuterium nuclear magnetic resonance: digitonin and its analogies. // Biochemistry. 1980. V. 19. P. 1904-1911.

73. Ang K.K.H., Holmes M.J., Higa Т., Hamann M.T., Kara U.A.K. In vivo antimalarial activity of the beta-carboline alkaloid manzamine A // Antimicrob. Agent Chemotherapy. 2000. V. 44. P. 1645-1649

74. Arpa P., Liu L.F. Topoisomerase-targeting antitumor drugs // Biochim. Biophis. Acta. 1989. V. 989. P. 163-177.

75. Assa Y., Gestetner B., Chet J., Henis Y. Fungistatic activity of lucerne saponins and digitonin as related to sterols // Life Sci. 1972. V. 11, № 13. P. 637-647.

76. Assa Y., Shany S., Gestetner B., Tencer Y., Birk Y„ Bondi A. Interaction of alfalfa saponins with components of the erythrocyte membrane in hemolysis // Biochim. Biophys. Acta. 1973. V. 307. P. 83-91.

77. Atopkina L., Uvarova N.I., Elyakov G.B. Simplified preparation of the ginsenoside-Rh? minor saponin from ginseng // Carbohydr. Res. 1997. V. 303. P. 449-451.

78. Attele A.S., Wu J. A. Yuan C.-S. Ginseng pharmacology // Biochem. Pharm. 1999. V. 58. P. 1685-1093.

79. Austin J. The sterols of marine invertebrates and plants // Advances in steroid biochemistry and pharmacology. New York: Academic Press. Inc. 1970. V. 1. P. 73-86.

80. Bakus G.J. Defensive mechanisms and ecology of some tropical holothurians // Marine Biol. 1968. V. 2,№ 1. P. 23-32.

81. Bailly C. Riou J.F. Colson P. Houssier C. ON A cleavage by topoisomerase 1 in the presence of indolocarbozole derivatives of rebeccamycin '' Biochemistry. 1997. V. 36. P. 3917-3929.

82. Bangham A.D. Lipid bilayers and biomembranes " Annu. Rev. Biochem. 1972. V. 41. P. 753776.

83. Bangham A.D., Home R.W. Action of saponin on biological cell membranes // Nature. 1962. V. 196. P. 952-953.

84. Bangham A.D. Standish M.M. Watkins J.C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids//J. Mol. Biol. 1965. V. 13. P. 238-252.

85. Basu N. Rastogi R.P. Triterpenoid saponins and sapogenins '! Phytochemistry. 1967. V. 6. P. 1249-1270.

86. Benavente-Garcia O., Castillo J., Martin F. R. Ortuno F. and Del Rio J.A. I'scs and properties of Citrus fiavonoids 11 J. Agricul. Food. C'hem. 1997. V. 45. P. 4505-4515.

87. Bleau G., Bodley F.N. Longpre J. C'hapdelaine A., Roberts K.D. Cholesterol sulphate. 1. Occurrence and possible biological function as on amphypatic lipid in the membrane of the human erythrocyte // Biochem. Biophys. Acta. 1974. V. 352. P. 1-9.

88. Boggs J.M. Intermolecular hydrogen bonding between lipids: influence on organization and function of lipid in membranes // Can. J. Biochem. 1980. V. 58. № 10. P. 755-770.

89. Boiteau P., Pasich B., Ratismanga A.R. The triterpenoids in plant and animal physiology // Paris: Gauthier-Villars., 1964. -1360p.

90. Bors W., Hellers W., Michel C„ Saran M. Flavonoids as antioxidants: Determination of radical-scavenging efficiencies // Methods in enzymology. San Diego: Academic Press, 1990. V. 186. P. 343-355.

91. Burden D.A. Osheroff N. Mechanism of action of eukaryotic topoisomerase II and drugs targeted to the en/yme // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1400. P. 139-154.

92. Canman C.E., Kastan M.B. Three paths to stress relief// Nature. 1996. V. 384. P. 213-214.

93. Carafoli E. Intracellular calcium homeostasis II Annu. Rev. Biochem., 1987, v. 56, p. 395-433.

94. Cassad) J.M., Baird W.M., Chang C.-J. Natural products as a source of potential cancer chemotherapeutic and chemopreventive agents V J. Nat. Prod. 1990. V. 53. № 1. P. 23-43.

95. Cass A., l inkelstein A. Krespi V. The ion permeability induced in thin lipid membranes by the polyene antibiotics nystatin and amphotericin B // J. Gen. Physiol. 1970. V. 56. P. 100-124.

96. Cestele S. Catterall W.A. Molecular mechanisms of neurotoxin action on voltage-gated sodium channels!' Biochimie. 2000. V. 82, № 9-10. P. 883-892.

97. Chan W.ll., Yu J.S. Inhibition of UV irradiation-induced oxidative stress and apoptotic biochemical changes in human epidermal carcinoma A431 cells by genistein // J. Cell. Biochem. 2000. V. 78. P. 73-84.

98. Cheeke P.R. Nutritional and physiological implications of saponins. A review // Can. J. Anim.

99. Sci. 1971. V. 51. P. 621-632. 124.Chavali S.R. Campbell J.B. Immunomodulatory effects of orally-administered saponins and nonspecific resistance against rabies infection // Int. Archs Allergy Appl. Immun. 1987. V. 84. P. 129-134.

100. Chavali S R , Francis T , Campbell J B An in vitro study of immunomodulatory effects of some saponins//Int J Immunopharmacol 1987 V 9, № 6 P 675-683

101. Choi S Y , Bahn J H , Jeon S G , Chung Y M , Hong J W , Ahn J Y , Lee E H , Cho S W , Park J Y , Baek N I Stimulatory effects of ginsenosides on bovine brain glutamate decarboxylase // J Biochem Mol Biol 1998 V 31 P 233-239

102. Chung A U , Lee E, Lee K Y et al Ginsenoside Rgi down regulates glucocorticoid receptor and displays synergistic effects with cAMP//Steroids 1998 V 63 P 421-424

103. Cinnno G S , de Rosa S , de Stefano S , Spinella S , Sodano G The zoochrome of the sponge Verongia aetophoba ("uranidine") // Tetrahedron Lett 1984 V 25 P 2925-2927

104. Clapham D Calcium signaling//Cell 1995 V 80 P 259-268130Copp BR, Ireland CM, Barrows LR Wakayin novel cytotoxic pyrroloiminoquinone alkaloid from the Ascidian Clcivehna species // J Org Chem 1991 V 56 P 4596-4597

105. Cowell J L . Kim Kwang-Shm, Bernkeimer A W Alteration by cereolysm ot the stria'ure oi cholesterol-containing membranes Biochim Biophys Acta 1978 V 507 P 230 241

106. Dassonneville I . Watte/ N . Baldeyrou B Mahieu C , Lansiaux A . Banaigs B , Bonnard 1 Bailly C Inhibition ot topoisomerase II by the maune alkaloid ascididemin and induction ot apoptosis in leukemia cells / Biochem Pharm 2000 V 60 P 527-S37

107. Davis J N . Kucuk 0 Saikar 1 11 Genistein inhibits \l -kappa B activation in prostate cancer cells / Nut C ancer-Int J 1999 V 3S P 167-174

108. Demel R A , Bruckdoter R R Deenen van L I M f ttect ot sterol structure on the permeability of liposomes of glucose, glycerol and Rb* II Biochim Biophis Acta 1972 V 255 P 321-330

109. Demel R A , Jansen J W C , Dijck van P W M , Deenen van I I M The preferential interaction ot cholesterol with different classes of phospholipids//Biochim Biophis Acta 1977 V 465 P 1-10

110. Demel R A , De Kruijff B The function of sterols in membranes // Biochim Biophys Acta 1976 V 457 P 109- 132

111. Ding Q., Chichak K., Lown J.W. Pyrroloquinoline and pyridoacridine alkaloids from marine sources // Curr. Med. Chem. 1999. V. 6. P. 1-27.

112. Dixon R.A. Natural products and plant disease resistance // Nature. 2001. V. 411. P. 843-847.

113. Dourmashkin R.R., Dougherty R.M. Harris J.C. Electron microscopic observations on Rouse sarcoma virus and cell membranes//Nature. 1962. V. 194. P. 1116-1119.

114. Dumontet C. Mechanisms of action and resistance to tubulin-binding agents // Expert Opinion Invest. Drugs. 2000. V. 9. P. 779-788.

115. Elyakov G.B. Kalinovskaya N.I., Stonik V.A., Kuznetsova T.A. Glycosides of marine invertebrates. VI. Triterpene glycosides from holothurian Stichopus japonicus // Comp. Biochem. Physiol. 1980. V. 65B. P. 309-314.

116. Engelman D.M., Rothman .I.E. I he planar organization of lecithin-cholesterol bilayers // J. Biol. Chem. 1972. V. 247. № 11. P. 3694-3697.

117. Hpand R.M. Lipid polymorphism and protein-lipid interactions // Biochim. Biophis. Acta. 1998. V. 1376. P.245-266.

118. Erba E. Bergamaschi D., Bassano L., Damia G., Ronzoni S., Faircloth G.T. D'lncalci M. Ecteinascidin-743 (ET-743). a natural marine compound, with a unique mechanism of action // Eur. J. Cancer. 2001. V. 37. P. 97-105.

119. Fujii N., Yamashita Y., Saitoh Y., Nakano H. Induction of mammalian topoisomerase I-mediated DNA cleavage and DNA unwinding by bulgarein // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 13160-13165.

120. Gachet Y., Tournier S., Millar J.B.A. Hyams J.S. A MAP-dependent actin checkpoint ensures proper spindle orientation in fission yeast //Nature. 2001. V. 412. P. 352-354

121. Gestetner B. Assa Y., Henis Y, Tencer Y. Rotman M, Birk Y., Bondi A. Interaction of lucerne saponins with sterols// Biochim. Biophys. Acta. 1972. V 270. P. 181-187

122. Ghosh A., Grenberg M.E. Calcium .signaling in neurons: molecular mechanisms and cellular consequences // Science. 1995. V. 268. P. 239-253

123. Gillis C.N Panax ginseng pharmacology: a nitric oxide link'' // Biochem. Pharm. 1997 V 54 P. 1-8.

124. Glauert A.M. Dingle J.T . Lucy J.A Action of saponin on biological cell membranes // Nature. 1962 V. 196. P. 953-955159Gorter E , Grendel F . Seder W A Saponin hemolysis // Proc Acad Sci Amsterdam 1931 V 34 p 471-473

125. Gruber K. . llein 1 . Bruchhangen 1 V I fleets ol jecin on glucose transport into adipose tissue and into ascites tumor cell N-S Archiv Pharm 1971 V 271, №1 P 361-369

126. Haslam E Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs possible modes of action // J Nat Prod 199b V 59 P. 205-215164HeftmannL Biochemistry of steroidal saponins and glycoalkaloids H I loydia 1967 V 30, № 3 3 209-230

127. Heftmann E Functions of steroids in plants // Phytochemistry 1975 V 14 P 891-901

128. Hasmeda M., Kweifio-Okai G., Macndes T., Polya G.M. Selective inhibition of eukaryote protein kinases by anti- inflammatory triterpenoids // Planta Medica. 1999. V. 65. P. 14-18.

129. Higa T., Ohtani 1.1., Tanaka J. Cytotoxins and other bioactive compounds from coral reef organisms // Acs. Symposium. Series. 2000. V. 745. P. 12-21.

130. Hirata Y., Uemuda D. Halichondrins antitumor polyether macrolides from a marine sponge // Pure Appl. Chem. 1986. V. 58. P. 701-710.

131. Holmes A. Ringing the changes //Nature. 1997. V. 390. P. 560-561.

132. Huang CM 1. Structural model for the cholesterol-phosphatidylcholine complexes in bilayer membranes // Lipids. 1977. V. 12, № 4. P. 348-356.

133. Jang M„ Cai 1. Udeani G.O., Slowing K.V. Thomas C.F., Beecher C.W.W., Fong H.H.S. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes// Science. 1997. V. 275. P. 218-220.

134. Jiang B. Progress in studies of novel marine bisindole alkaloids // Clin. J. Org. Chem. 2000. V. 20, №2. P. 168-177.

135. Jin Y.H., Yoo K.J., Lee Y.H. et al. Caspase-3-mediated cleavage of p21 (WAF1/CIP1) associated with cyclin A-dependent kinase 2 complex is a prerequisite for apoptosis in SK.-HEP-1 cells // J. Biol. Chem. 2000. V. 275, № 39. P. 30256-30263.

136. Kaku T., Myata T., Urino T., Sako I., Kinoshita A. Chemico-pharmacological studies on saponins of Panax ginseng // M. Arzneim. Forsch. 1975. V. 25, № 4. P. 539-552.

137. Kastan M.B. Molecular determinants of sensitivity to antitumor agents // Biochim Biophys. Acta. 1999. V. 1424. P. 37-42.

138. Kaufmann S.H Cell death induced by topoisomerase-targeted drugs, more questions than answers // Biochem. Biophys. Acta 1998 V 1400 P 195-211

139. Kaul I.N., Middleton E , Ogra P L Antiviral effects of flavonoids on human viruses // J Med Virol. 1985. V. 15. P 71-79

140. KensilCR Saponins as vaccine adjuvant//Cnt Rev Therap Drug Carrier Svs 1996 V 13 P 1-55187Kersten G F A . Crommelin DJ A liposomes and 1SCOMS as vaccine formulations // Biochim Biophys Acta 1995 V 1241 P 117-138

141. KerstenH D , Zuker I F Saponin hemolysis of normal human blood // Am J Physiol 1928 V 87 P 274-279

142. Keukens 1 AJ. Vnje de I . Boom van den C . Waard de P . Plasman Mil, Ihiel I . Chupin V , Jongen WMI . Kruijff de B Molecular basis of glycoalkaloid induced membrane disruption //Biochim Biophys Acta 1995 V 1240 P 216-228

143. Kim HS. Lee J 11 , Goo YS. Nah \ S F fleets of ginsenosides on Ca" channels and membrane capacitance in rat adrenal chromaffin cells '/ Brain Res Bull 1998b V 46 P 245251

144. Kim Y C , Kim S R , Markelonis G J , Oh T H Ginsenosides Rbi and Rg^ protect cultured rat cortical cells from glutamate-induced neurodegeneration // J Neurosci Res 1998c V 53 P 426-432

145. Kim Y.S., Kim D.S., Kim S.I. et al. Ginsenoside Rh2 h Rh3 induce differentiation of HL-60 cells into granulocytes: modulation of protein kinase C isoforms during differentiation by ginsenoside Rh2 // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998d. V. 30. P327-338.

146. Kinsky S.C., Luse S.A., Zopf D., Van Deenen L.L., Hazby J. Interaction of filipin and derivatives with erythrocyte membi.,ies and lipid dispersions: Electron microscopic observations // Biochim. Biophys. Acta.1967. V. 135. P. 844-861.

147. Kokoshka J.M. Capson T.L., Holden J.A., Ireland C.M. Barrows L.R. Differences in the topoisomerase I cleavage complexes formed by camtothecin and wakayin, a DNA-intercalating marine natural product Anticancer Drugs. 1996. V. 7. P. 758-765.

148. Krebs 11. C. Recent developments in the field of marine natural products with emphasis of biologically active compounds // Fortschr. Chem. Org. Naturst. 1986. V. 49. P. 151-363.

149. Kruijff de B. Lipids beyond the bilayer // Nature. 1997. V. 386. P. 129-130.

150. Kumazawa Y., Takimoto H., Nishimura C„ Kawakita T., Nomoto K. Activation of marine peritoneal macrophages by saikosaponin A, saikosaponin D and saikogenin D // Int. J. Immunopharmacol. 1989. V. 11, № 1. P. 21-28.

151. Labelle E.F, Racker E. Cholesterol stimulation of penetration of unilamellar liposomes by hydrophobic compounds//J Membr Biol. 1977. V 31, №3. p 301-305.

152. Lala A., Lin H.K, Bloch K. The effect of some alkyl derivatives of cholesterol on the permeability properties and microviscosities of model membranes // Bioorg. Chem. 1978 V 7 P 437-442.

153. Lam E , Kato N , Lawton M Programmed cell death, mitochondria and the plant hypersensitive response // Nature 2001 V 411 P 848-85^

154. Lee F C , Ko J H , Park J K , Lee J S Effects of Panax ginseng on blood alcohol clearance in man//Clin Exp Pharmacol Physiology 1987 V 14 P 543-547

155. Lindel 1 . Hoffmann H , Hochgurtel M , Pawlik J R Struct are-activity relationship ot inhibition ot fish feeding by sponge-derived and synthetic pyrrole-i uda/ole alkaloids 11 J Chem Pcology 2000 V 26 P 1477-1496

156. Lindsay B S , Christiansen H C , Copp B R Structural studies ot cytotoxic marine alkaloids Synthesis of novel nng-L analogues of ascididemin and their in vitro and in vivo biological evaluation//Tetrahedron 2000 V 56, №3 P 497-505

157. Lowry O.H., Rosenbrough O.H., Farr N.J., Randall R.J. Protein measurements with Folin phenol reagent// J. Biol. Chem. 1951. V. 193. P. 265-275.

158. Maloy K.J., Donachie A.M., Mowat A.M. Induction of Thl and Th2 CD4+ T cell responses by oral or parenteral immunization with ISCOMS // Eur. J. Immunol. 1995. V. 25. P. 2835-2841.

159. Markovits I., Linassier C. Inhibitory effects of the tyrosine kinase inhibitor genistein on mammalian topoisomerase II // Cancer Res. 1989. V. 49, № 18. P. 5111-5117.

160. Martin R.B., Yeagle P.L. Models for the lipid organization in cholesterol-phospholipid bilayers inducing cholesterol dimer formation // Lipids. 1978. V. 13. P. 594-597.

161. Matsumoto S., Sidford M.H., Holden J. A., Barrows L., Copp B.R. Mechanism of action studies of cytotoxic marine alkaloids: ascididemin exhibits thiol-dependent oxidative DNA cleavage // Tetrahedron Letters. 2000. V. 41. P. 1667-1670.

162. Meyer K. Die Einflub Einiger EiweiBe und Anderer Kolloide auf die Hamolyse // Arch. Hug. 1908. V. 65. P. 78-80.

163. Minu/.zo M., Marchin S., Broggini M. Faircloth G., D'lncalci M., Mantovani R. Interference of transcriptional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743 // Proc. Nat. Acad. Sci. I ISA. 2000. V. 97, № 12. P. 6780-6784.

164. Mizushina Y., lida A., Ohta K. Novel triterpenoids inhibit both DNA polymerase and DNA topoisomerase // Biochem. J. 2000. V. 350. P. 757-763.

165. Mochi/uki M„ Yoo Y.C., Matsuzawa K. Inhibitory effect of tumor metastasis in mice by saponins, ginsenoside-Rbi, 20(R)- and 20 (S)-ginsenoside-Rg?, of Red ginseng // Biol. Pharm. Bull. 1995. V. 18. P. 1171-1174.

166. Molinski T.F. Marine pyridoacridine alkal ids: structure, synthesis and biological chemistry // Chem. Rev. 1993. V. 93. P 1825-1838.

167. Monte de la SM„ Neely I.R. Cannon .1., Wands J.R. Ethanol impairs insulin-stimulated mitochondrial function in cerebellar granule neurons Cell. Mol. Life Sci. 2001. V. 58. P. 19501960.

168. Moore I.I. Seaman F.C. Hurley L.H. NMR-based model of an ecteinascidin 743-DNA adduct // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 5475-5476.

169. Morein B., Hu K.-F. Biological aspects and prospects lor adjuvants and delivery systems // New vaccine technologies. Eurekah. Com., 2000. Ch. 16. P. 274-291.

170. Mudd B.J., McManns T.T. Effects of sterol glycosides on the phase transition of dipalmitoyl lecithin // Plant Physiol. 1980. V. 65. P. 78-80.

171. Mueller P., Rudin D.O., Tien N.T., Wescott W.C. Reconstitution of cell membrane structure in vitro and its transformation into an excitable system // Nature. 1962. V. 194. P. 979-980.

172. Muller W.E.G., Sladic D., Zahn R.K., Bassler K.-H., Dogovic N. Gerner H„ Gasic M.J., Schroder H.C. Avarol-induced DNA strand breakage in vitro and in Friend erythroleukemia cells // Cancer Res. 1987. V. 47. P. 6565-6571.

173. Nakamura T., Inoue K., Nojima S. Phosphatidylcholine liposomes containing saponin aglykone diosgenin or tigogenin in place of cholesterol their properties and sensitivities to various saponins//Chem. Pharm. Bull. 1981. V. 29, № 6. P. 1681-1687.

174. Nakamura T., Inoue K., Nojima S., Sankawa U., Shoji J., Kawasaki T., Shibata S. Interaction of saponins with red blood cells as well as with the phosphatidylcholine liposomal membranes. // J. Pharm. Dyn. 1979. V. 2. P. 374-382.

175. Nakata H. Kikuchi Y. lode T. Hi rata .1. Kita T. Ishii K. Kudoh K. Nagata I., Shinomiya N. Inhibitory effects of ginsenoside Rh2 on tumor growth in nude mice bearing human ovarian cancer cells /7 Jpn. J. Cancer Res. 1998. V. 89. P. 733-740.

176. Nes W.D., Heftmann S.J. The comparison of the trilerpenoid and steroid as membrane components // J. Nat. Prod. 1981. V. 44. P. 377-402.

177. Nitta H., Matsumoto K. Shimizu M., Ni X.-H. Watanabe II. Panax ginseng extract improves the performance of aged Fischer 344 rats in radial maze task but not in operant brightness discrimination task U Biol. Pharm. Bull. 1995. V.18. P. 1286-1288.

178. Nishiyama N. Sung Ig Cho. Kitagawa I., Saio H. Malonylginsenoside Rbi potentates nerve growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth of cultured chick embry onic dorsal root ganglia // Biol. Pharm. Bull. 1994. V. 1 7. № 4. P. 509-513.

179. Noda Y. Kaiya T. Konda K. Kawazoe Y. Enhanced cytotoxicity of some triterpenes toward leukemia 1,1210 cells cultured in low pH media: possibility of a new mode of cell killing /! Chem. Pharm. Bull. 1997. V. 45. № 10. P. 1665-1670.

180. Paganga G. and Rice-Evans C.A. The identification of flavonoids as glycosides in human plasma " Fl-.BS 1 etters. 1997. V. 401. P. 78-82.

181. Papahadjopoulos 1). Cowden M. Kimelberg H. Role of cholesterol in membranes: effects on phospholipid-protein interactions, membrane permeability and enzymatic activity // Biochim. Bioph>s. Acta. 1973. V. 330. № 1. P. 8-16.

182. Park J.A., Kim K.W. Kim S. Caspase 3 specifically cleaves p21 (WAF1/CIP1) in the earlier stage of apoptosis in SK-1IF1M human hepatoma cells // Eur. J. Biochem. 1998. V. 257. P. 242248.

183. Pathak D., Pathak K., Singla A.K. Flavonoids as medicinal agents. Recent Advances // Fitoterapia. 1991. V. 62. P 371-389.

184. Pedersen M.W. Relative quantity and biological activity of saponins in germinated seeds, roots and foliage of alfalfa//Crop. Sci. 1975. V. 15, №4. P. 541-543.

185. Perry N.B., Blunt J.W. and Munro M.H.G., Higo T„ Sakai R. Discorhabdin D, antitumor alkaloid from the sponges Lalrunculia brevis and Prianos sp. II J. Org. Chem. 1988. V. 53. P. 4127-4128.

186. Perry N.B., Blunt J.W., McCombs J.D. Cytotoxic pigments from New Zealand sponges of the genus Lalrunculia: Discorhadins A, B and C // Tetrahedron. 1988. V. 44. P. 1727-1734.

187. Pettit G. R., Herald C.L., Herald D.L. Antifungal agents. XIV. Cytotoxic saponins from sea cucumber. // J. Pharm. Sci. 1976. V. 65. P. 1556-1559.

188. Picard P. Steroids tickle cells inside and out // Nature. 1998. V. 392. P. 437-438.

189. Primiano T., Yu R., Kong A.-N.T. Signal transduction events elicited by natural products that function as cancer chemopreventive agents // Pharm. Biol. 2001. V. 39. P. 83-107.

190. Prochaska H., Scotto K. Use of flavonoids to treat multidrug resistance cancer cells // United States Patent. 1993. № 5336685.

191. Raeder E.M.B., Mansfield P.J. Hinkovska-Galcheva V., Shayman J.A. Boxer 1.A. Syk activation initiates downstream signaling events during human polymorphonuclear leukocyte phagocytosis '/ J. Immunology. 1999. V. 163. P. 6785-6793

192. Ransom F. Saponin und Seine Gegengift " Deut. Med. Wochschr. 1901. V. 27. P. 194-209.

193. Rao G.S. Sinshoimer J.I:. Cochran K.W. Antiviral activity of tritcrpenoid saponins containing p-amyrin aglycone // J. Pharm. Sci. 1974. V. 63. № 3. P. 471-473.

194. Rice J.A., Crothers D.M., Pinto A.L., Lippard S.J. The major adduct of antitumor drug cis-diamminedichloroplatinum (II) with DNA bends the duplex by 40° toward the major groove // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 85. P. 4158-4161.

195. Rinehart K.L., Holl T.G., Fregeau N.L. et al. Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770: potent antitumor agents from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata. II J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 4512-4515.

196. Reiter R.J. Oxidative processes and antioxidative defense mechanisms in the aging brain // FASEBJ. 1995. V. 9. P. 526-533.

197. Roll D.M., Ireland C.M., Lu H.S.M., Clardy J. Fascaplysin, unusual antimicrobial pigment from the marine sponge Fascaplisinopsis sp. // J. Org. Chem. 1988. V. 53. P. 3276-3278.

198. Rohmer M., Bouvier P., Ourisson G. Molecular evolution of biomembranes: structural equivalents and phylogenetic precursors of sterols // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. V. 76. № 2. P. 847-851.

199. Rosenquist E., Michaelsen Т.Е., Vistnes A.I. Effect of streptolysin О and digitonin on egg lecithin cholesterol vesicles // Biochim. Biophys. Acta. 1980. V. 600. P. 91-102.

200. Safavy A., Raisch K., Khazaeli M.B., Buchsbaum D.J., Bonner J.A. Paclitaxel derivatives for targeted therapy of cancer: toward the development of smart taxanes // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 4919-4942.

201. Sato K. Mochizuki M., Saiki I., Yoo Y.C., Samukawa K., Azuma I. Ihibition of tumor angiogenesis and metastasis by saponin оf Panax ginseng, ginsenoside-Rb2 // Biol. Pharm. Bull. 1994. V. 17. P. 635-639.

202. Saved К.Л. Dunbar D.C. Barty/.el P. Marine natural products as leads to develop new drug and insecticides ' Biologically active natural products: pharmaceuticals. CRC Press LLC., 2000. P. 233-252.

203. Sayed К.Л., Kelly M„ Kara U.A.K. Ang K.K.H. Katsuyama L, Dunbar D.C., Khan A.A., Hamann M.T. New manzamine alkaloids with potent activity against infectious diseases // J. Amer. Chem. Soe. 2001. V. 123, № 9. P. 1804-1808.

204. Scheuer P.J. Marine natural products and biomedicine // Med. Res. Reviews. 1989. V. 9, № 4. P. 535-545.

205. Schlosser E. Interaction of saponins with cholesterol, lecithin and albumin // Can. J. Physiol.

206. Pharm. 1969. V. 74, № 1. P. 91-94. 279.Schlosser E. Role of saponins in antifungal resistance II. The hederasaponins in leaves of English ivy (Hedera helix L.) // Z. Pflanzenkrankheiten. Pflanzenschutz. 1973. Bd. 80, № 11-12. S. 704-710.

207. Oceanapia sp. and its ecological implications// Marine Biol. 1999. V. 135. P. 573-580. 285.Seeman P., Cheng D. lies G.H. Structure of membrane holes in osmotic and saponin hemolysis

208. Sharma R.K., Kalra J. Ginsenosides are potent and selective inhibitors of some calmodulin-dependent phosphodiesterase isozymes // Biochemistry. 1993. V. 32. P. 4975-4978.

209. Shen F., Xue X., Weber G. Tamoxifen and genistein synergistically down-regulate signal transduction and proliferation in estrogen receptor-negative human breast carcinoma MDA-MB-435 cells // Anticancer Res. 1999. V. 19. P. 1657-1662.

210. Shibata S. Saponins with biological and pharmacological activity // New natural products and plant drugs with pharmacological, biological or therapeutical activity. Berlin: Heidelberg. Springer Verlag., 1977. P. 177-196.

211. Shimada S. Antifungal steroid glycosides from sea cucumber // Science. 1969. V. 183. P. 14621463.

212. Shin H.R., Kim J.Y., Yun T.K. The cancer-preventive potential of Panax ginseng: a review of human and experimental evidence // Cancer causes and control. 2000. V. 11, № 6. P. 565-576.

213. Sichel G., Corsaro C., Scalia M., Di Bilio A.J., Bonomo R. In vitro scavenger activity of some flavonoids and melanins against ~ // Free Radical Biol. Med. 1991. V. 11. P. 1-8.

214. Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure cell membranes // Science. 1972. V. 175. P. 720-731.

215. Singh V.K., George C.X., Singh N., Agarwal, Gupta B.M. Combined treatment of mice with Panax ginseng extract and interferon inducer. // Planta Med. 1983. V. 47. P. 234-236.

216. Singleton W.S., Gray M.S., Brown M.Z., White G.Z. Chromatographically homogenous lecithin from egg phospholipids. // J. Am. Oil. Chem. Soc. 1965. V. 42. P. 53-56.

217. Soni R„ Muller L„ Furet P., Schoepfer J., Stephan C„ Zumstein-Mecker S„ Fretz H., Chaudhuri B. Inhibition of cyclin-dependent kinase 4 (Cdk4) by fascaplysin, a marine natural product // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 275. P. 877-884.

218. Stierle D.B., Faulkner D.J. Two new pyrroloquinoline alkaloids from the sponge Damaria sp. II J.Nat. Prod 1991 V. 54. P. 1131-1133.

219. Sugimoto E., Yamaguchi M. Anabolic effect of genistein in osteoblastic MC3T3-E1 cells // Int. J. Mol. Med. 2000. V. 5. P.515-520.

220. Swaffar D.S., Ireland C.M., Barrows L.R. A rapid mechanism-based screen to detect potential anti-cancer agents//Anti-cancer Drugs. 1994. V. 5. P. 15-23.

221. Tan S., Sagara Y., Liu Y., Maher P., Schubert D. The regulation of reactive oxygen species production during programmed cell death//J. Cell Biol. 1998. V. 141,№6.P 142^-14^2

222. Thron C.D. Hemolysis by holothurin A, digitonin and Quillaja saponin estimates o! the required cellular lysine uptakes and free lysine concentrations // J. Pharm. Exp. Ther. 1964. V. 145. P. 194-201.

223. Tschesche R., Wulff G. Constitution and properties of saponins // Planta Med. 1964. V. 12. P. 272-292.

224. Tsien R.Y., Pozzan T., Rink T.J. Calcium homeostasis in intact lymphocytes: cytoplasmic free calcium monitored with a new, intraceliularly trapped fluorescent indicator// J. Cell Biol. 1982. V. 94. P. 325-334.

225. Umehara K., Takagi R. Kuroyanagi M., Ueno A. Taki T., Chen Y-J. Studies on differentiation-inducing activities of triterpenes // Chem. Pharm. Bull. 1992. V. 40, № 2. P. 401-405.

226. Urban S., Hickford S.J.II., Blunt J.W., Munro M.H.G. Bioactive marine alkaloids // Current Organic Chemistry. 2000. V. 4. P. 765-807.

227. Valoti G., Nicoletti M.I., Pellegrino A. Ecteinascidin-743, a new marine natural product with potent antitumor activity on human ovarian carcinoma xenografts // Clin. Cancer Res. 1998. V. 4. P. 1977-1983.

228. Vance D.E., Bosch van den H. Cholesterol in the year 2000 // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V. 1529. P. 1-8.

229. Vaux D.L. Toward on understanding of the molecular mechanism of physiological cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. P. 786-789.

230. Vendring J.C. Growth-regulating activity of some saponins // Nature. 1964. V. 203. P. 13011302.

231. Wakabayashi C., Hasegawa H., Murata J., Saiki 1. In vivo antimetastatic action of ginseng protopanaxadiol saponins is based on their intestinal bacterial metabolites after oral administration // Oncology Res. 1997. V. 9. P. 411-417.

232. Wakabayashi C., Murakami K., Hasegawa H., Murata J., Saiki I. An intestinal bacterial metabolite of ginseng protopanaxadiol saponins has the ability to induce apoptosis in tumor cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V. 246. P. 725-730.

233. Wang B.H., Foo L.Y., Polya G.M. Differential inhibition of eukaryote protein kinases by condensed tannins // Phytochemistry. 1996. V. 43, № 2. P. 359-365.

234. Wang B.H., Lu Z.X., Polya G.M. Inhibition of eukaryote serine/threonine-specific protein kinases by piceatannol // Planta Med. 1998. V. 64, № 3. P. 195-199.

235. Wang B.H., Polya G.M. Inhibition of eukaryote signal-regulated protein kinases by plant triterpene glycosides // Phytochemistry. 1995a. V. 41. P. 55-62.

236. Wang H K. Morris-Natschke S.L., Lee K.H. Recent advances in the discovery and development of topoisomerase inhibitors as antitumor agents // Med. Res. Rev. 1997. V. 17. P. 367-425.

237. Wang Z„ Nishioka M., Kurosaki Y., Nakayama T., Kimura T. Gastrointestinal absorption characteristics of glycyrrhizin from Glycyrrhiza extract // Biol Pharm. Bull. 1995b. V. 18. P. 1238-1241

238. W mdel A Glutathione peroxidase // Methods Fnsym. 1989 V. 77. P. 325-333.

239. Wes, J.R., Pierce D.R. Alcohol and brain development New York: Oxford University Press, 1986. 120-157.

240. Windaus A. Zerstrorung der Giftigkeit von Saponinen Dutch Cholesterin // Ber. Dent. Chem. Ges. 1909. V. 42. P. 238-246

241. Xiu-Wei Yang. Hattori M„ Namba T., Dao-Feng Chen, Guo-Jun Xu. Anti-lipid peroxidative effect of an extract of the stems of Kodsura hetcmclita and its mayor constituent, Kodsurin, in mice // Chem. Pharm. Bull. 1995. V. 40, № 2. P. 406-409.

242. Yamasaki Y., Ito K., Enomoto Y. and Sutko J.L. Alterations by saponins of passive Ca2+ permeability and Na+-Ca2+ exchange activity of canine cardiac sarcolemmul vesicles // Biochim. Biophys. Acta. 1987. V. 897. P. 481-487.

243. Yang A., Baker B.J., Grimewade J., Leonard A., McClintock J.B. Discorhabdin alkaloids from the Antarctic sponge Latrunculia apicalis II J. Nat. Prod. 1987. V. 58, № 10. P. 1596-1599.

244. Yang S.S., Cragg G.M., Newman D.J., Bader J.P. Natural product-based anti-HIV drug discovery and development facilitated by the NCI developmental therapeutics program // J. Nat. Prod. 2001. V. 64. P. 265-277.

245. Yeagle P.L., Martin R.B., Lala A.K., Lin H.-K., Bloch K. Differential effects of cholesterol and lanosterol on artificial membranes // Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1977. V. 74, № 11. P. 49244926.

246. Yuan D., Vitetta E.S., Kettman J.R. Cell surface immunoglobulin XX. Antibody represponsiveness of subpopulations of B lymphocytes bear different isotypes // J. Hxp. Med. 1977. V. 145. P. 1421-1435.

247. Yuting C., Rongliang Z. Zhongjian J. Yong J. Flavonoids as superoxide scavengers and antioxidants// Free Radical Biol. Med. 1990. V. 9. P. 19-21.

248. Zanetti G. Rabbit liver glutathione reductase Purification and properties // Arch. Biochem. Biophys. 1979. V. 198. № 1. P. 241 -246.

249. Zewail-Foote M., Hurley L.H. Ecteinascidin 743: a minor groove alkylator that bends DNA toward the major groove // J. Med. Chem. 1999. V. 73. P. 2493-2497.

250. Zhang X., Zhang R„ Zhao H„ Cai H„ Gush K.A., Kerr R.G., Pettit G.R., Kraft A.S. Preclinical pharmacology of the natural product anticancer agent briostatin 1. an activator of protein kinase C // Cancer Res. 1996. V. 56. P. 802-808.