Биологические основы идентификации медико-биологических последствий воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.20, доктор биологических наук Поздняков, Сергей Петрович

• Поздняков, Сергей Петрович
• доктор биологических наук
• 1996

Оглавление диссертации доктор биологических наук Поздняков, Сергей Петрович

Раздел стр.

Введение.

Часть I. Состояние проблемы.

Глава 1. Механизмы реализации биологической активности диоксиноподобных соединений у человека и животных.

1.1. Молекулярные механизмы функционирования системы АИ-рецептора.

1.1.1. Структура и функции белков комплекса А1п-рецептора.

1.1.2. Цитозольная активация комплекса АИ-рецептора.

1.1.3. Взаимодействие ядерного комплекса АН-рецептора с диоксин-чувствительными элементами генома.

1.2. Механизмы формирования цитологических эффектов диоксиноподобных соединений.

1.2.1. Механизмы модуляции экспрессии диоксинзависимых генов на уровне ДНК.

1.2.2. Механизмы вмешательства диоксина в процессы сигнальной трансдукции.

1.3. Феноменология системных эффектов диоксиноподобных соединений и возможные механизмы их формирования у человека и животных.

1.3.1. Исследования физиологических функций системы АИ-рецептора.

1.3.2. Биологические предпосылки восприимчивости человека к диоксиноподобным соединениям.

-71.3.3. Остротоксические эффекты.

1.3.4. Генотоксичность и канцерогенность.

1.3.5. Иммунотоксичность.

1.3.6. Эндокринотоксичность.

1.3.7. Системные биохимические эффекты.

1.3.8. Токсичность в отношении развития.

1.3.9. Дисрегуляторный и дезадаптогенный характер биологического действия диоксиноподобных соединений.

Глава 2. Концептуальные и методологические аспекты адекватной токсикометрии диоксиноподобных соединений в реальных ситуациях.

2.1. Эффект-модифицирующие факторы.

2.2. Анализ соответствия методологий оценки риска биологической специфике формирования эффектов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологические основы идентификации медико-биологических последствий воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов»

Многочисленные экспериментальные и медико-биологические исследования, проведенные за последние десятилетия, показали, что 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД, диоксин) и многие родственные ему полигалогенированные ароматические соединения (диоксиноподобные соединения, ДПС) способны индуцировать множество биологических эффектов у всех исследованных видов животных и человека. Диоксин проявляет биологическую активность в концентрациях сходных и даже на порядок более низких, чем гормоны, долгое время циркулирует и накапливается в организме. С начала 90-х годов считается общепринятым, что разнообразные биологические эффекты ДПС инициируются лигандзависимой активацией системы высокоспецифичного клеточного рецептора (диоксиновый рецептор, Ah-рецептор; AhR), вмешивающейся в процессы регуляции экспрессии генома в клетках-мишенях (Румак, 1993; Позняков и др., 1993; Софронов и др., 1996; Safe, 1986; Safe, 1990; Lucier, 1991; Whitlock, 1993; van den Heuvel, Lucier, 1993; Birnbaum, 1994; EPA, 1994; IOM NAS, 1994; De Vito, Birnbaum, 1995a,b). Высокая гормоноподобная полифункциональная, дисрегуляторная и дезадаптогенная активность, метаболическая инертность и способность долгое время циркулировать и накапливаться в объектах окружающей среды и организме обусловили необходимость выделения ДПС в токсикологически особый класс - "гормоноподобных полифункциональных дисрегуля-торных и дезадаптогенных суперэкотоксикантов" (Кунцевич и др., 1990, 1992; Румак, 1993; Позняков и др., 1993; Саноцкий и др., 1995; Софронов и др., 1996).

Непрерывное накопление данных о высокой восприимчивости людей к ДПС, возрастающее загрязнение окружающей среды и частые случаи экспозиции на производстве, в результате инцидентов или употребления загрязненных продуктов питания определяют высокую потребность здравоохранения в адекватных методологиях оценки риска и научно обоснованных критериях безопасности и качества окружающей среды. К началу 90-х годов стала очевидной невозможность решения этих задач на основе используемых консервативных оценок экспозиции, регистрации отдельных заболеваний, применения существующих парадигм и редукционистских подходов. Для иллюстрации этого положения достаточно отметить различающиеся на три порядка величины безопасного поступления ДПС в организм человека, установленные в 80-е годы различными национальными и международными организациями, с использованием формального моделирования, необоснованных допущений, аппроксимаций, наихудших предположений и консервативных одноточечных оценок экспозиции. Установлена и зависимость оценок риска от используемых методологий исследования (сП Оотепюо, 1990; АМЬогд е1 а1, 1992Ь; ЕРА, 1994).

К настоящему времени считается общепринятым, что разработка адекватных методологий оценки риска от воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов возможна только с учетом общебиологических закономерностей и специфики формирования всего многообразия эффектов и причинно-следственных отношений, характерных для этого класса соединений.

Все эти положения сформировали проблему разработки биологически обоснованных и практически применимых принципов и методов токсикометрии воздействия ДПС на здоровье человека на уровне популяции и индивидуума.

Актуальность решения этой проблемы для служб здравоохранения и, в том числе, для военной медицины, в России в общегосударственном масштабе подтверждена решениями Правительства по развертыванию исследований в рамках комплексных программ, выполняемых НИУ Минздравмедпрома, Росгидромета, РАН, РАМН, МГУ им. М.В.Ломоносова, Совместным Российско-Вьетнамским Тропическим центром и другими организациями (Федоров, 1992; МП РФ, 1992; Беляков, 1993; МООСПР, 1993; Румак, 1993; Саноцкий и др., 1995; Софронов и др., 1996). Об актуальности решения данной проблемы говорят и уникальные масштабы проведения и непрерывного развития фундаментальных и научно-прикладных разработок в этой области во всех индустриально развитых странах (AFHS, 1991; ЮМ NAS, 1994; Ahlborg et al, 1994; ЕРА, 1994).

Успешное решение данной проблемы во многом определяется корректным выбором объекта исследования. Одним из таких обьектов являются достаточно многочисленные, высокоэкспонированные контингенты населения в «статичной« субпопуляции вьетнамских крестьян, пострадавшие от широкомасштабного применения военных диоксинсодержащих фитотоксикантов армией США в ходе II Индокитайской войны. Методологические основы выявления и характеристики отдаленных медико-биологических последствий (ОМП) прямого воздействия одного из основных применявшихся дефолиантов - Оранжевого агента (ОА) и хронического воздействия сформированного его применением диоксинсодержащего экотоксикологического фактора (ДЭФ) были разработаны и обоснованы в начальных исследованиях Совместного Российско-Вьетнамского Тропического центра (Румак, 1993). Дальнейшее развитие этих исследований, а также представлений о механизмах реализации биологической активности ДПС и более адекватных подходах к оценке риска, позволили перейти к решению задач количественной токсикометрии воздействия диоксинсодержащих суперэкотоксикантов (Румак, 1993; Позняков и др., 1993, 1994). Биологическая специфика реализации генотоксической активности ДПС и формирования специфических эколого-генетических и медико-генетических последствий экспозиции обусловили необходимость проведения специальной серии исследований, результаты которых обобщены в работах Н.В. Умновой (1996).

Цель данного исследования заключалась в обосновании и разработке принципов и методов токсикометрии ДПС в реальных ситуациях для соматических медико-биологических последствий экспозиции на основе современных представлений о биологической специфике и механизмах формирования эффектов.

Основные задачи исследований заключались в:

- аналитическом обобщении современных представлений о механизмах формирования и феноменологии системных эффектов ДПС у человека и животных;

- разработке биологически обоснованных и практически применимых принципов и методов токсикометрии диоксинсодержащих соединений в реальных ситуациях экспозиции ими населения;

- проверке практической применимости разработанных принципов и методов исследования на примере комплексной характеристики и идентификации ОМП военного применения ОА во Вьетнаме;

- обосновании и разработке общих рекомендаций по комплексной характеристике и идентификации медико-биологических последствий воздействия диоксинсодержащих внешнесредовых факторов на популяцию и индивидуума.

Последовательность решения задач, изложения и обсуждения результатов исследований приведена в соответствие с современными представлениям о наиболее адекватных путях решения сформулированной проблемы. Сложность и многоплановость сформулированной проблемы, неоднозначность и противоречивость мнений различных специалистов, научных школ, национальных и международных организаций о наиболее адекватных путях ее решения потребовали от автора проведения критического анализа необычно большого числа литературных данных, охватывающих все аспекты проблемы - от молекулярных механизмов реализации биологической активности ДПС, до концептуальных и методологических проблем оценки риска в реальных ситуациях. Таким образом, эти аналитические обобщения имеют значение не просто обзора литературы, а являются одним из основных элементов методологии исследования, позволяющим оценить обоснованность как имеющихся, так и разрабатываемых автором подходов к решению поставленных задач. В основу этих исследований заложены принципы и методы методологии оценки «силы свидетельств» за и против высказываемых положений, которая разработана экспертами из Института медицины Национальной Академии наук США (ЮМ, 1994) для решения подобных задач. В частности, недостаточно обоснованными и проблематичными автор считает такие подходы к решению проблемы, для которых имеется достаточное число обоснованных критических замечаний, высказанных другими специалистами, работающими на сходном или более высоком научно-методическом уровне. В качестве основного критерия адекватности разрабатываемых принципов и методов исследования автор использует анализ их соответствия современным представлениям о биологической специфике и общебиологических закономерностях формирования эффектов ДПС. Практическая применимость разрабатываемой методологии исследования оценивается как с точки зрения ее биологической обоснованности и технической возможности реализации, так и путем исследования надежности и биологического правдоподобия результатов ее реализации для комплексной характеристики и идентификации ОМП военного применения ОА во Вьетнаме.

В I части работы, анализ современных представлений о молекулярных, клеточных и системных механизмах реализации биологической активности ДПС у человека и животных позволяет установить биологические основы и общебиологические закономерности формирования эффектов, обосновать потенциальную опасность воздействия ДПС на здоровье населения, исследовать феноменологию и возможные механизмы формирования ожидаемых медико-биологических последствий экспозиции (глава 1). Критический анализ соответствия существующих методологий оценки риска общебиологическим закономерностям и специфике формирования эффектов ДПС позволяет выявить основные биологически и методологически обусловленные источники их ограниченной адекватности, обосновать, сформулировать проблему и наиболее приемлемые пути ее решения (глава 2).

Часть II работы посвящена разработке биологически обоснованных и практически применимых принципов и методов адекватной токсикометрии диоксинсодер-жащих внешнесредовых воздействий в реальных ситуациях экспозиции населения. Критическое аналитическое обобщение имеющихся литературных данных о биологически обусловленных особенностях метаболизма, токсикокинетики и токсикодина-мики ДПС у человека и животных позволяет обосновать основные требования к причинно адекватной характеристике экспозиции, сформулировать принципы и методы ее оценки в реальных ситуациях. Необходимость реконструкции истории и сценариев воздействия всех токсикологически значимых компонентов ДЭФ и проблематичность установления и прогнозирования потенциальных, внутренних и биологически эффективных доз существующими методами внешнесредовой и тканевой дозиметрии определяют необходимость использования прямых и непрямых характеристик экспозиции, вероятностный характер устанавливаемых мер экспозиции и необходимость оценки их неопределенности в каждой ситуации. Обосновывается возможность решения этих задач путем системного анализа структуры и силы связей между информативными наборами ситуационно, логически и токсикологически связанных характеристик комплексного воздействия (установление «модельных образов» экс-позициии) и выделения статистически гомогенных групп риска экспозиции (ГРЭ). Рассматриваются вопросы оценки надежности классификации экспозиции с использованием химико-аналитических и биомедицинских индикаторов экспозиции и эффектов (глава 3).

Глава 4 посвящена разработке биологически обоснованных принципов и методов выявления, комплексной характеристики и идентификации всего многообразия ожидаемых эффектов и причинно-следственных отношений для медико-биологических последствий воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов в эпидемиологических и клинико-лабораторных исследованиях. Установленная проблематичность использования методов биологически обоснованного токсикодинамиче-ского моделирования для оценки риска (4.1) обусловливает необходимость специализированного исследования эпидемиологических критериев причинности и разработки особых подходов к идентификации специфических медико-биологических последствий воздействия диоксиновой компоненты ДЭФ. Обоснованные принципы и методы исследования причинно-следственных отношений по данным эпидемиологических исследований последствий воздействия диоксинсодержащих экотоксикан-тов на здоровье населения сформулированы в разделе 4.2. Они включают: 1) мониторинг достаточно широких наборов патогномоничных симптомов и признаков клинически выраженных и субклинических состояний различных систем организма в условиях различных внешнесредовых нагрузок для выявления всех полиморфных последствий экспозиции, включающих скрытые дисфункции отдельных систем организма, латентные, дисрегуляторные и дезадаптивные состояния; 2) использование характеристик комплексного воздействия в наиболее токсикологически значимые периоды экспозиции для адекватной оценки "силы связей"; 3) оценку "специфичности связей" путем установления «специфических профилей проявления патологических состояний», связанных с воздействием отдельных факторов риска; 4) необходимость исследования вероятных токсикологически значимых факторов в каждой ситуации для оценки "устойчивости связи"; 5) проблематичность исследования критериев "предшествования экспозиции эффектам" и "удаления причины"; 6) адекватность только эмпирических исследований "экспозиция-ответ-подобных отношений" в каждой ситуации для данных характеристик экспозиции и эффектов, выбранных в соответствии с целями и задачами исследования (принцип относительности и целесообразности). Биологически обусловленный вероятностный характер формирования тех или иных медико-биологических последствий экспозиции у отдельных индивидуумов и достаточная неопределенность эпидемиологических характеристик состояния различных систем организма определяют высокую количественную и качественную вариабельность ожидаемых эффектов и их отношений с параметрами экспозиции. В связи с этим, обосновывается возможность токсикометрии диоксинсодержащих экотоксикантов и исследования нозологической специфики последствий экспозиции на основе статистически и медико-биологически обоснованного выделения «групп риска развития эффектов» (ГРРЭ) и «групп риска развития патологий» (ГРРП), характеризующихся определенными закономерными отношениями между информативными наборами характеристик ожидаемых эффектов и экспозиции. Обосновывается возможность общей оценки медицинской и социально-медицинской значимости определенных уровней и условий экспозиции с использованием обобщенных характеристик состояния здоровья. Проблематичность токсикодинами-ческой реконструкции сложных цепей событий и причинно-следственных отношений, приводящих к формированию тех или иных индивидо- и ситуационноспецифичных последствий воздействия ДПС, и принципиальное сходство механизмов формирования и феноменологии эффектов ДПС у человека и животных определяют необходимость и возможность идентификации специфических эффектов диоксиновой компоненты ДЭФ путем углубленного исследования биологического правдоподобия наблюдаемых эффектов (4.3). Эта процедура реализуется системным выявлением особенностей отношений между различными биологически связанными компонентами исследуемой системы организма и сопоставлением дискриминантных признаков принадлежности к ГРЭ с ожидаемыми или прогнозируемыми эффектами ДПС. Обосновывается возможность использования системной идентификации эффектов ДПС не только для выявления биомедицинских индикаторов эффектов, но и для создания биологически обоснованных гипотез о механизмах формирования различных патологических состояний.

Методологическое единство разработанных принципов и методов характеристики экспозиции, исследования причинно-следственных отношений и идентификации эффектов позволяет обобщить их в новой концепции "биологически обоснованного феноменологического подхода" к токсикометрии диоксинсодержащих внешне-средовых воздействий на здоровье населения. Термин "биологически обоснованный" отражает соответствие принципов и методов исследования специфике и общебиологическим закономерностям формирования эффектов ДПС, а также ключевую роль углубленного системного исследования биологического правдоподобия для идентификации эффектов. Термин "феноменологический" отражает ключевую роль системного подхода к характеристике комплексной экспозиции и исследованию ожидаемых эффектов на основе построения и анализа особенностей «модельных образов» экспозиции и наблюдаемых эффектов (4.4).

Заключение диссертации по теме «Токсикология», Поздняков, Сергей Петрович

-341-ВЫВОДЫ

1). Впервые установлены основные принципы "биологически обоснованного феноменологического подхода" к токсикометрии диоксиноподобных соединений в реальных ситуациях экспозиции ими населения.

2). Биологически обоснованная токсикометрия диоксиноподобных соединений в реальных ситуациях возможна на основе:

- установления истории, сценариев и вероятных уровней комплексного воздействия всех токсикологически значимых компонентов «диоксинсодержащего эко-токсикологического фактора» статистически обоснованным выделением «модельных образов экспозиции» и «групп риска экспозиции», характеризующихся определенной структурой и силой связей между ситуационно, логически и токсикологически связанными характеристиками комплексного воздействия;

- мониторинга патогномоничных симтомов и признаков патологических состояний различных систем организма в условиях внешнесредовых нагрузок для выявления всего спектра ожидаемых полиморфных последствий экспозиции, скрытых дисфункций, дисрегуляторных и дезадаптивных состояний;

- специализированного исследования эпидемиологических критериев причи-ности с установлением «специфических профилей проявления патологических состояний» для оценки специфичности эффектов, «групп риска развития эффектов» для характеристики экспозиция-ответ-подобных отношений в данной ситуации и «групп риска развития патологий» для исследования нозологической специфики последствий экспозиции;

- системной идентификации специфических последствий воздействия диоксиноподобных соединений путем установления «модельных образов состояния» исследуемых систем организма, характеризующихся определенными отношениями между их биологически связанными компонентами, и углубленного исследования биологического правдоподобия наблюдаемых эффектов.

3). Практическая применимость и методологические преимущества разработанных приципов и методов исследования продемонстрированы на примере комплексной характеристики и идентификации отдаленных медико-биологических последствий военного применения Оранжевого агента во Вьетнаме. Результаты проведенных комплексных многоуровневых эпидемиологических, клинико-лаборатор-ных и медико-статистических исследований показали возможность:

- установления токсикологически и статистически обоснованных индивидуальных мер отдаленной прямой экспозиции всех компонентов Оранжевого агента в ретроспективном эпидемиологическом исследовании;

- выявления специфичных и наблюдаемых в различных контингентах населения полиморфных последствий прямых контактов с Оранжевым агентом и хронического воздействия диоксинсодержащего экотоксикологического фактора;

- установления фактических экспозиция-ответ-подобных отношений и относительных ориентировочно безопасных уровней воздействия в конкретной ситуации;

- выявления наиболее восприимчивых систем организма, исследования нозологической специфики и системной идентификации скрытых отдаленных медико-биологических последствий экспозиции, а также создания биологически обоснованных гипотез о вероятных механизмах формирования этих эффектов.

- статистической верификации эпидемиологической информации и выявления индивидуумов с атипичной восприимчивостью в отношении развития первичных и отдаленных системных последствий интоксикации Оранжевым агентом.

4). Установлено, что наибольшая доля риска, привносимого неблагоприятными внешнесредовыми факторами в контингентах крестьян южного Вьетнама, обусловлена отдаленными медико-биологическими последствиями экспозиции Оранжевого агента (от 20% до 60% для симптомов и признаков патологических состояний различных систем организма; 20-30% для заболеваний пневмонией в эпидемический период), которые характеризуются значимым и воспроизводимым повышением (в 2.11-7.4 раза) распространенности патологических состояний сердечнососудистой, желудочно-кишечной, иммунной, зрительной, дыхательной и мочевыде-лительной систем организма. Для последствий хронического воздействия диоксин-содержащего экотоксикологического фактора характерны значимое повышение (в 3.62-8.1 раза) распространенности патологических состояний дыхательной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и зрительной систем организма, а также выраженная эффект-модифицирующая активность этого воздействия в отношении развития последствий заболеваний малярией, субадекватного белкового питания и интенсивного курения. Идентифицированные скрытые изменения гомеостаза включают ожидаемые эффекты дезадаптивного состояния сердечно-сосудистой системы, специфические дисфункции иммунной системы, изменения функционального состояния микросомальной системы окисления ксенобиотиков в лимфоцитах и печени, метаболизма витамина А и порфиринов.

5). Обоснованные, разработанные и апробированные принципы и методы исследования впервые обобщены в алгоритме выявления, комплексной характеристики и идентификации медико-биологических последствий воздействия диоксин-содержащих экотоксикантов, который пригоден для обследования больших групп населения, проведения направленной индивидуальной диагностики, лечебно-восстановительных и профилактических мероприятий.

-344

-335-ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Принадлежность ДПС к (эко)токсикологически особому классу гормоноподоб-ных полифункциональных дисрегуляторных и дезадаптогенных суперэкотоксикантов (Кунцевич и др., 1990; Румак, 1993; Позняков и др. 1993; Саноцкий и др., 1995; Софронов и др., 1996) и биологически обусловленная высокая восприимчивость человека к этим соединениям определяют высокую потребность служб здравоохранения в разработке и практической реализации научно обоснованных методологий оценки риска. Для медико-биологических последствий воздействия ДПС характерны полиморфные клинически выраженные и субклинические патологические, дисрегуляторные и дезадаптивные состояния различных систем организма, изменения физического и умственного развития, а также долгоживущие и/или отсроченные ОМП экспозиции (Федоров, 1992; Позняков и др. 1993; Румак, 1993; ЕРА, 1994; ЮМ, 1994; Софронов и др., 1996).

Критический анализ, накопленных за последние 20 лет результатов экспериментальных и медико-биологических исследований, выявил ограниченную адекватность существующих подходов к оценке риска от воздействия диоксинсодер-жащих соединений в реальных ситуациях экспозиции ими населения и необходимость разработки более обоснованных методологий медицинской (эко)токсико-метрии этих воздействий, отражающих специфику и общебиологические закономерности реализации биологической активности ДПС (Кунцевич и др., 1990, 1992; Румак и др., 1991, 1993; Позняков и др., 1993, 1994; ЕРА, 1994; ЮМ, 1994).

Высокая вероятность вклада ДПС в наблюдаемое критическое снижение уровня здоровья населения в экотоксикологически неблагополучных регионах России определяет особую актуальность решения этой проблемы для отечественного здравоохранения (Федоров, 1992; МПРФ, 1992; МООСПР, 1993).

Все эти обстоятельства позволили сформулировать проблему, цель и задачи исследований, проведенных в данной работе.

Аналитическое обобщение современных представлений о механизмах реализации биологической активности ДПС у человека и животных и критический анализ соответствия имеющихся методологий оценки риска биологической специфике формирования эффектов позволили обосновать необходимость и возможность разработки новой концепции биологически обоснованного феноменологического подхода к токсикометрии диоксинсодержащих внешнесредовых воздействий в реальных ситуациях экспозиции населения. Термин "биологическая обоснованность" отражает как соответствие данного подхода специфике и общебиологическим закономерностям реализации активности и формирования эффектов ДПС, так и ведущую роль углубленного исследования биологического правдоподобия для их идентификации. Термин "феноменологический" отражает принцип системного установления специфических модельных образов комплексной экспозиции и патологических состояний различных систем организма для выявления и комплексной характеристики эффектов, сформировавшихся в данной ситуации. Адекватность этого подхода определяется как методологической проблематичностью, так и токсикологической неинформативностью существующих методов установления всех необходимых параметров экспозиции, эффектов и индивидуальной восприимчивости для описания сложных сетей причинно-следственных отношений, приводящих к формированию тех или иных медико-биологических последствий комплексного воздействия ДЭФ. В основе данного подхода лежат принципы и методы:

- комплексного химико-аналитического и медико-биологического исследования экотоксикологической ситуации для выявления наиболее вероятно экспонированных групп населения и адекватных групп сравнения;

-337- реконструкции сценариев, истории и вероятных уровней комплексного воздействия ДПС и других токсикологически значимых факторов (ДЭФ) путем установления модельных образов экспозиции и выделения статистически гомогенных ГРЭ;

- мониторинга широкого спектра патогномоничных характеристик клинически выраженных и субклинических патологических состояний различных систем организма в условиях внешнесредовых нагрузок, позволяющих выявить скрытые дисфункции, дисрегуляторные и дезадаптивные состояния;

- специализированного исследования эпидемиологических критериев причинности с использованием процедур установления специфических профилей проявления патологических состояний для оценки специфичности эффектов и выделения статистически гомогенных ГРРЭ для характеристики экспозиция-ответ-подобных отношений в конкретной ситуации;

- выделения ГРРП для выявления лиц с определенными профилями патологий и исследования нозологической специфики последствий экспозиции;

- идентификации специфических последствий воздействия диоксиновой компоненты ДЭФ путем установления специфических образов патологических состояний исследуемых систем организма в группах риска экспозиции и углубленного исследования биологического правдоподобия наблюдаемых эффектов.

Построение модельных образов экспозиции и эффектов с использованием их информативных ситуационно, логически, токсикологически и биологически связанных характеристик и выделение статистически гомогенных ГРЭ, ГРРЭ и ГРРП позволяет установить статистически обоснованные индивидуальные меры экспозиции, медицинскую значимость и нозологическую специфику эффектов по принадлежности исследуемых лиц к этим группам.

Практическая применимость, достаточная надежность и информативность разработанных принципов и методов исследования обоснована результатами их применения для выявления, комплексной характеристики и идентификации ОМП военного применения ОА во Вьетнаме. Групповой статистический анализ субъективных ретроспективных, но наиболее адекватных и токсикологически связанных медико-биологических характеристик острого периода воздействия ОА, позволил установить модельные образы и статистически обоснованные меры индивидуальной экспозиции всех компонентов ОА, провести верификацию самооценок экспозиции и выявить лиц с возможной отличительной восприимчивостью к токсическому воздействию этого дефолианта. Исследования отношений между информативными наборами показателей текущего состояния различных систем организма, характеристиками экспозиции и воздействия основных эффект-модифицирующих факторов и специализированный анализ эпидемиологических критериев причинности позволили выявить широкий специфичный спектр ожидаемых клинически выраженных и субклинических ОМП экспозиции ОА/ДЭФ, оценить относительную медицинскую значимость различных уровней экспозиции и выявить лиц с ошибочными результатами обследования или с отличительной воспримчивостью в отношении развития отдаленных последствий экспозиции (Позняков и др., 1993, 1994; Рогпуакоу et а1, 1994). Исследование распространенности прогностических индикаторов патологических состояний отдельных систем организма в ГРЭ и выделение ГРРП позволили выявить наиболее восприимчивые системы организма и исследовать нозологическую специфику эффекта ОМП (Позняков и др., 1994; Рогпуакоу et а1, 1996). Токсикологически и статистически обоснованное выделение ГРЭ и ГРРЭ позволило сформировать репрезентативные выборки лиц для системной идентификации специфических последствий воздействия диоксиновой компоненты ОА/ДЭФ. Выявление ожидаемого дезадаптивного состояния кардиореспираторной системы у экспонированных лиц в условиях дозированных физических нагрузок показало биологическое правдоподобие и вероятную роль диокоиновой компоненты в широкой распространенности доно-зологических патологий сердечнососудистой системы, зарегистрированных в эпидемиологических исследованих. Сравнительное эпидемиологическое исследование распространенности острых респираторных и инфекционных легочных заболеваний в эпидемические периоды, в связи с историей экспозиции ОА и сильного воздействия обычных факторов риска, а также системный анализ дискриминантных особенностей состояния иммунной системы в выделенных ГРЭ позволили идентифицировать эффект сниженной иммунорезистентности организма. Привлечение данных других клинико-биохимических исследований позволило предположить ряд возможных механизмов формирования этого эффекта (Рогпуакоу et а1, 1993Ь,с, 1995). Системный анализ особенностей состояния системы микросомального окисления ксенобиотиков, метаболизма витамина А и порфиринов в ГРЭ позволил установить стандартные значения исследуемых характеристик этих систем в данной субпопуляции населения и идентифицировать ряд ожидаемых специфических эффектов. Исследование распространенности биомедицинских индикаторов эффектов в ГРЭ и идентификация экспонированных ОА лиц в исследуемой выборке населения, проведенная с использованием специфических профилей проявления патологи-ческих состояний и Байесовской процедуры классификации, подтвердили надеж-ность разработанного метода классификации экспозиции (Позняков и др., 1991, 1992; Рогпуакоу й а1, 1992а,Ь, 1993а,с!,е, 1994).

Теоретическое обоснование адекватности и успешная научно-практическая апробация применимости разработанных принципов и методов исследования позволили:

1) предложить общий алгоритм выявления, комплексной характеристики и идентификации медико-биологических последствий воздействия диоксинсодержащих внешнесредовых факторов, пригодный для обследования больших групп населения и проведения направленных восстановительных мероприятий,

2) использовать этот алгоритм в качестве методологической основы для решения задач выявления и ликвидации ОМП военного применения ОА во Вьетнаме,

3) разработать и реализовать ряд рекомендаций при решении некоторых задач Федеральной целевой программы "Защита окружающей природной среды и населения от диоксинов и диоксиноподобных токсикантов на 1996-1997 годы" и программы "Комплексная оценка здоровья населения промышленных городов России во взаимосвязи с состоянием окружающей среды".

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Поздняков, Сергей Петрович, 1996 год

1. Антонюк В.В. Оценка состояния здоровья населения с учетом влияния неблагоприятных факторов окружающей среды. //Автореф.дисс. к.м.н. -1995. -М. -24 С.

2. Беляков В.Д. (Ред.). Региональные проблемы здоровья населения России. //-М. ВИНИТИ. -1993. -334С.

3. Вилянский М.П., Кибрик Б.С., Чумаков A.A., Углев H.H., Орлова И.С., Соловьев Е.О. Скрининг в массовых профилактических осмотрах (автоматизированная система). ИМ. Медицина. 1987. -160С.

4. ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения). Гигиенические критерии состояния окружающей среды 72. Принципы изучения болезней предположительно химической этиологии и их профилактика. //-Женева. ВОЗ. -1990. -73С.

5. Голубев И.Р., Комаров Ю.М., Рачкова М.В. Методические основы исследований по проблеме здоровья населения окружающая среда. Научный обзор. // -Новости медицины и медицинской техники. -1993. -N10. -М. ВНИИМИ МЗ СССР.

6. МООСПР (Министерство охраны окружающей среды и природных ресурсов РФ). //Государственный доклад "О состоянии окружающей природной среды в Российской Федерации в 1993 году". -1994. -М. МОСПР РФ. -237С.

7. Измеров Н.Ф., Лебедева Н.В. Профессиональная заболеваемость. //-М. Медицина. -1993. -224С.

8. Казначеев В.П., Баевский P.M., Берсенева А.П. Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения. //-Л. -1980.

9. Кудрич Л.А., Козяков В.П. Неспецифические реакции организма как критерий вредности в химической патологии. //Тез. 6-й Всеармейской конф. "Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии" (сент.,1996, СпБ). -СпБ. -1996. -С. 32-33.

10. МП РФ (Минприроды РФ). Критерии оценки экологической обстановки территорий для выявления зон чрезвычайной экологической ситуации и зон экологического бедствия. /1-М. -МП РФ. -1992 -58С.

11. Пантелеев A.A. Особенности кожных изменений у человека и животных при воздействии 2,3,7,8-ТХДД. //Автореф. дисс. к.б.н., -СпБ. -1996. -25С.

12. Позняков С.П. Современные представления о роли витамина А в развитии сперматогенных клеток у млекопитающих. //Успехи соврем, биол. -1985, -т. 100. -с. 287-301.

13. Позняков С.П. Механизмы действия витамина А на дифференцировку и функции клеток. //Онтогенез, -1986, -т. 17, -с. 578-586.

14. Позняков С.П., Румак B.C., Умнова Н.В., Нгуен Куок Ан, Чан Суан Тху, Софронов Г.А., Кунцевич А.Д. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксин гормоноподоб-ный дезадаптогенный суперэкотоксикант. //Ж. Экол. Химии. -1993. -N3, -с. 189-212.

15. Румак B.C., Позняков С.П., Пантелеев A.A., Софронов Г.А. Экотоксиколо-гическое исследование медицинских последствий контактов с фитотоксикантами в

16. Южном Вьетнаме. //Токсикологические проблемы химических катастроф. Всес. науч. конф. (15-16 мая, 1991). Тез.докл.-П.-1991,-с. 95.

17. Румак B.C. Медико-биологические основы оценки отдаленных последствий применения в военных целях фитотоксикантов, содержащих 2,3,7,8-ТХДД (на примере применения Оранжевого агента в ходе операции Ranch Hand). //Автореф. дисс. д.м.н. -СПб. -1993. -50С.

18. Саноцкий И.В., Максимов Г.Г., Халепо А.И. Проблема защиты населения от сверхопасных веществ. //Матер. Всероссийской конф. "Диоксины: экологические проблемы и методы анализа". -Уфа. -1995, -с.12-18.

19. Софронов Г.А., Румак B.C., Позняков С.П., Соколов В.Е. Отдаленные медицинские последствия диоксинов. //Доклады РАМН, 1996, в печати.

20. Умнова Н.В. Эколого-генетические последствия воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов. //Автореф. дисс. д.б.н. -СпБ. -1996 -45С.

21. Федоров Л.А. Диоксины: состояние проблемы, экологическая опасность, пути решения. /1-М. Математика и экология. -1992. -329С.

22. Aarts J.M.M.J.G., Denison M.S., De Haan L.H.J., Schalk J.A.C., Сох M.A., Brouwer A. Ah-Receptor-mediated luciferase expression: a tool for monitoring dioxin-like toxicity. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p.361-364.

23. Abbott B.D., Birnbaum L.S. Effects of TCDD on embryonic uretric epithelial ERF receptor expression and cell proliferation. //Teratol. -1990, -v.41, -p.71-84.

24. Abbott B.D., Birnbaum L.S. TCDD exposure of human embryonic palatal shelves in organ culture alters the differentiation of medial epithelial cells. //Teratol. -1991, -v.43, -p. 119-132.

25. Abbott B.D., Harris M.W., Birnbaum L.S. Comparisons of the effects of TCDD and hydrocortisone on growth factor expression provide insight into their interaction in the embryonic mouse palate. //Teratol. -1992, -v.45, -p.35-53.

26. Ahlborg U.G., Kimbrough R.D., Yrjanhheikki E.J. Tolerable daily intake of PCDDs and PCDFs. Executive summary. //Tox. Subst. J. -1994a, -v.12, -p.101-131.

27. Ahlborg U.G., Becking G.C., Birnbaum L.S., et. al. Toxic Equivalency Factors for dioxin-like PCBs. //Chemosphere. -1994b, -v.28, -p. 1049-1067.

28. Andersen M.E., Mills J.J., Gargas M.L., et. al. Modelling receptor-mediated processes with dioxin: Implications for pharmacokinetics and risk assessment. // Risk Analysis. 1993,-v.13,-N1.

29. Astroff B., Eldridge B., Safe S. Inhibition of 17-beta-estradiol-induced and constitutive expression of the cellular proto-oncogen c-fos by TCDD in the female rat uterus. //Tox. Lett.-1991,-v.56,-p.305-315.

30. Bard D., Cordier S., Abenhaim L., Dai L.C., et. al. Health effects of herbicides spraying during the Second Vietnam War: Results of French-Vietnamese joint epidemiological studies. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p. 169-174.

31. Barter R.A., Klaassen C.D. UDP-glucuronosyltransferase inducers reduce thyroid hormone levels in rats by an extrathyroidal mechanism. //Tox. Appl. Pharm. -1992, -v.113, -p.36-42.

32. Batra R., Andersen M.E., Birnbaum L.S. Physiologically-based pharmacokinetic model for TCDD in C57BL/6J mice. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.399-403.

33. Beaglehole R, Bonita R, Kjellstrum T.Basic Epidemiology. //WHO. -Geneva. -1993.-175 P.

34. Beck H., Dross A., Mathar W. PCDD and PCDF exposure and levels in humans in Germany. //Env. Health. Perspect. Suppl. -1994, -v. 102, -Suppl 1, -p. 173-185.

35. Bekesi J.G., Anderson H.A., Roboz J.P., Roboz J., et. al. Immunologic dysfunction among PBB-exposed Michigan dairy farmers. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -1979, -v.320, -p.717-728.

36. Birnbaum L.S., McDonald M.M., Clark A.M., Harris M.W. Differential toxicity of TCDD in C57BL/6J mice congenic at the Ah locus. //Tox. Appl. Pharm. -1990, -v.15, -p. 186-200.

37. Birnbaum L.S. Evidence for the role of the Ah receptor in response to dioxin. //In: Receptor-mediated biological processes: Implications for evaluating carcinogens. Progress in Clinical and Biological Research. -1994, -v.387, -p. 139-154.

38. Blaylock B., Holladay S., Comment C., Heinde! J., Luster M. Exposure to TCDD alters fetal thymocyte maturation. //Tox. Appl. Pharm. -1992, -v.112, -p.207-213.

39. Bonati L., Frashini E., Lasagni M., Pitea D. The molecular electrostatic potential as a guide in understanding the biological mechanism of polychloro-dibenzo-p-dioxin action at the molecular level. //Organohalogen Compounds. -1992, -v.10, -p.11-12.

40. Bond G.G., McLaren E.A., Brenner F.E., Cook R.A. Incidence of chloracne among chemical workers potentially exposed to chlorinated dioxins. //J. Occup. Med. -1989, -v.31, -p.771-774.

41. Bonkovsky H., Sinclair P.R., Bement W., Lambrecht R., Sinclair J. Role of cyt P-450 in porphyria caused by halogenated aromatic compounds. //Ann. N.Y. Acad. Sei. -1987, -v.514, -p.96-112.

42. Bouwman C.A., Seinen W., Koppe J.G., Van den Berg M. Effects of TCDD or 2,2',4,4',5,5'-HxCB on the activity of the vit K-dependent blood coagulation in female germ-free WAG/Rij rats. //Toxicol. -1992, -v.75, -p. 109-20.

43. Bouwman C., Seinen W., van den Berg M. Modulation of vitamin K-dependent blood coagulation in rats by dioxins and PCBs. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.227-230.

44. Bowman R.E., Schantz S.L., Weerasinghe N.C.A., Gross M., Barsotti D. Behavioural effects in monkeys exposed to TCDD transmitted maternally during gestation and for four months of nursing. //Chemosphere. -1989, -v. 18, -p.235-242.

45. Bowman R.E., Tong H.Y., Gross M.L., Monson S.J., Weerasinghe N.C.A. Controlled exposure of female rhesus monkeys to TCDD: concentrations of TCDD in fat of offspring, and its decline overtime. //Chemosphere. -1990, -v.20, -p. 1199-1202.

46. Brouwer A., Hakansson H., Kukler A., Van den Berg K.J. Marked alterations in retinoid homeostasis of SD rats induced by a single i.p. dose of 10 mcg/kg of TCDD. //Toxicol. -1989, -v.56, -p.267-283.

47. Brown J.F., Lawton R.W., Ross M.R., O'Donnell M., Hamilton S.B. PCB accu-mulability versus toxic equivalency as quantitative indicators of relative risk. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.301-304.

48. Brown L.M., Burmeister L.F., Everett G.D., Blair A. Pesticide exposures and multiple myeloma in Iowa men. //Cancer Causes Control. -1993, -v.4, -p. 153-156.

49. Bueno de Mesquita H.B., Doornbos G., van der Kuip D.A.M., Kogevinas M., Winkelmann R. Occupational exposure to phenoxy herbicides and chlorophenols and cancer mortality in the Netherlands. //Am. J. Ind. Med. -1993, -v.23, -p.289-300.

50. Carrier G., Brodeur J. Non-linear toxicokinetic behavior of TCDD-like halogen-ated polycyclic aromatic hydrocarbons (H-PAH) in various species. //Toxicologist. -1991, -v.11, -p.237.

51. Carrier F., Owens R.A., Nebert D.W., Puga A. Dioxin-dependent activation of murine Cyp1a-1 gene transcription requires protein kinase C-dependent phosphorylation. //Mol. Cell. Biol. -1992, -v.12, -p.1856-1863.

52. Carrier G., Ryan J.J., Masuda Y. Physiological based modelling of the elimination of PCDFs in humans in the rice oil poisonings. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.67-70.

53. Carter D.F. Autoimmune dysfunctions in Vietnam veterans: there may be a diagnosis. //The Oklahoma Agent Orange Foundation. Lexington, OK 73051, -1992.

54. CDC VHS (Centers for Disease Control Veterans Health Studies).Serum 2,3,7,8-TCDD levels in U.S. Army Vietnam-era veterans. //JAMA. -1988, -v.259, -p.2708-2714.

55. Chao W.Y., Hsu C.C. Middle ear abnormalities in Yucheng children. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.501-504.

56. Chen Y.C.J., Guo Y.L., Hsu C.C., Rogan W.J. Cognitive development of Yucheng ('oil disease') children prenatally exposed to PCBs and related compounds (Yu-Cheng children). //JAMA. -1992, -v.268, -p.3213-3218.

57. Chen S.W., Roman B.L., Saroya S., Shinomiya S., Moore R.W., Peterson R.E. In utero exposure to TCDD does not impair testosterone production by fetal rat testes. //Toxicologist. -1993, -v. 13, -p. 104.

58. Chen S.J., Lai T.J., Guo Y.L., Yu M.L., Hsu C.C. Behavioural development of Yucheng children as compared to their matched controls. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.517-520.

59. Choi E.J., Toscano D.G., Ryan J.A., Riedel N., Toscano W.A. Dioxin induces transforming growth factor-alpha in human keratinocytes. //J. Biol. Chem. -1991, -v. 266, -p.9591-9597.

60. Clark G., Blank J., Germolec D., Luster M. TCDD stimulation of tyrosine phosphorylation in B lymphocytes: Potential role in immunosuppression. //Mol. Pharm. -1991, -v.39, -p.495-501.

61. Clark G.C., Pimentel M.E., Sewall C.H. TCDD-mediated alterations of tyrosine phosphorylation in human and rat cell lines. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.387-390.

62. Coggon D., Pannett B., Winter P.D. Mortality and incidence of cancer at four factories making phenoxy herbicides. //Br. J. Ind. Med. -1991, -v.48, -p.173-178.

63. Collins J.J., Strauss M.E., Levinskas G.J., Conner P.R. The mortality experience of workers exposed to TCDD in a trichlorophenol process accident. //Epidemiol. -1993, -v.4(1), -p.8-13.

64. Cook J.C., Dold K.M., Greenlee W.F. An in vitro model for studying the toxicity of TCDD to human thymus. //Tox. Appl. Pharm. -1987, -v.89, -p.256-268.

65. Cook J.C., Greenlee W.F. Characterization of a specific binding protein for TCDD in human epithelial cells. //Mol. Pharm. -1989, -v.35, -p.713-719.

66. Cooper K.R. The effects of PCDDs and PCDFs on aquatic organisms. //CRC Crit. Rev. Aquat. Sci. -1989, -v.1, -p.227-242.

67. Couture L.A., Abbott B.D., Birnbaum L.S. A critical review of the developmental toxixity and teratogenicity of TCDD: Recent advances toward understanding the mechanism. //Teratology. -1990, -v.42, -p.619-627.

68. Darnerud P.O., Sinjari T., Klasson-Wehler E. Placental transfer of coplanar PCBs, fetal metabolites and microsomal enzyme activities in mice. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.29-32.

69. Davis D.L. Changing policy roles of environmental epidemiology. //Stat. Sci. -1988, -v.3, -p.281-285.

70. Davis D., Safe S. Immunosuppressive activities of PCBs in C57BL/6N mice: structure-activity relationships as Ah receptor agonists and partial antagonists. //Toxicol. -1990, -v.63, -p.97-111.

71. Davis D., Safe S. Halogenated aryl hydrocarbon-induced suppression of the in vitro plaque-forming cell response to sheep red blood cells is not dependent on the Ah receptor. //Immunopharmacol. -1991, -v.21, -p. 183-190.

72. De HeerC., De Waal E.J., Schuurman H.J., Vos J.G., Van Loveren H. Thymic atrophy in rats after single oral intubation of TCDD. //Organohalogen Compounds. -1993, -v.13, -p.171-174.

73. De Jongh J., Nieboer R., Schröders I., Seinen W., Van den Berg M. Toxicoki-netic mixture interactions between chlorinated aromatic hydrocarbons in the liver of the C57BL/6J mouse: 2. PCDDs, PCDFs and PCBs. //Arch. Toxicol. -1993, -v.67, -p.598-604.

74. Denison M.S., El-Fouley M.H., Aarts J.M.M.J.G., Brouwer A., Richter C., Giesy J.P. Production of a novel recombinant cell line bioassay systems for detection of TCDD-like chemicals. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p.365-368.

75. De Vito M.J., Thomas T., Martin E., Umbreit T.H., Gallo M.A. Antiestrogenic action of TCDD: tissue specific regulation of estrogen receptor in CD1 mice. //Tox. Appl. Pharm. -1992, -v.113, -p.284-292.

76. De Vito M.J., Birnbaum L.S. The importance of pharmacokinetics when estimating the relative potency of TCDD and TCDF.//Fund.Appl.Tox.-1995a,-v.24,-p.145-148.

77. De Vito M.J., Birnbaum L.S. Toxicology of dioxins and related chemicals. // Dioxins and Health (A. Schecter, ed.). N.Y. -Plenum Press. -1995b.

78. Dewailly E., Bruneau S., Laliberte C., Belanger D., et. al. Weight, size, head circumference and TSH of Inuit newborns prenatally exposed to high levels of organochlo-rines. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.257-259.

79. Dewailly E., Dodin S., Verreault R., Ayotte P., Sauve L., Morin J. High or-ganochlorine body burden in breast cancer women with estrogen receptors. // Organohalogen Compounds. -1993, -v.13, -p.385-388.

80. Diliberto J.J., DeVito M.J., Ross D.G., Little K., Birnbaum L.S. Relationship of steady-state exposure and pharmacokinetics of /3H/TCDD in the female mouse. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.235 237.

81. Diliberto J.J., Akube P.I., Luebke R.W., Birnbaum L.S. Dose-response relationships of tissue distribution and induction of CYP1A1 and CYP1A enzymatic activities following acute exposure to TCDD in mice. //Tox. Appl. Pharm. -1995, -v. 130, -p. 197-208.

82. Dolwick K, Schmidt J., Carver L, Swanson H., Bradfield C. Cloning and expression of a human Ah receptor cDNA. //Mol. Pharmacol. -1993, -v.44, -p.911-917.

83. Donat S., Dohr O., Abel J. Effect of TCDD on growth factor and cytokine pattern in different tissues of C57BL/6 mice. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.247 250.

84. Dooley R.K., Holsapple M.P. Elucidation of cellular targets responsible for TCDD-induced suppression of antibody responses: II. The role of the B-lymphocyte. //Immunopharmacol. -1988, -v.16, -p.167-180.

85. Doss M. Porphyrinurias and occupational diseases. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -1987, -v.514, -p.204-218.

86. Dossier US Chemical Warfare. -Ho Chi Minh City, Vietnam, -1980.

87. Enan E., Matsumura F. Significance of TCDD-induced changes in protein phosphorylation in the adipocyte of male guinea pigs.//J.Bioch.Tox.-1994,-v.9,-p.159-170.

88. Enan E., Matsumura F. Evidence for a second pathway in the action mechanism of TCDD. Significance of Ah-receptor mediated activation of protein kinase under cell-free conditions. //Biochem. Pharm. -1995, -v.49, -p.249-261.

89. EPA (the U.S. Environmental Protection Agency). Guidlines for exposure assessment. //Office of Health and Environmental Assessment. EPA/600-z-92/001. Federal Register, May 29, -1992.

90. EPA (the U.S. Environmental Protection Agency). Health assessment document for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and related compounds. //External Review Draft. EPA/600/BP-92/001a-c. -1994a,b,c, -v. I-III.

91. Eriksson M., Hardell L., Adami H.O. Exposure to dioxins as a risk factor for soft tissue sarcoma: a population-based case-control study. //J. Natl. Cancer Inst. -1990, -v.82, -p.486-490.

92. Eriksson P., Frederiksson A. Neurotoxic effects in adult mice neonatally exposed to ortho-substituted PCBs. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.231-233.

93. Ermakov S.P., Kiselev A.A. Economic aspects of health. //Wld. Hlth. Statist. Quart. -1992, -v.45, -p.50-60.

94. Favreau L.V., Pickett C.B. Transcriptional regulation of the rat NAD(P)H: qui-none reductase gene. //J. Biol. Chem. -1991, -v.266, -p.4556-4561.

95. Fernandez P., Safe S. Growth inhibitory and antimitogenic activity of TCDD in T47D human breast cancer cells. //Tox. Lett. -1992, -v.61, -p. 185-197.

96. Fine J.S., Gasiewicz T.A., Fiore N.C., Silverstone A.E. Prothymocyte activity is reduced by perinatal TCDD exposure. //J. Exp. Pharm. Ther. -1990, -v.255, -p.1-5.

97. Fingerhut M.A., Halperin W.E., Marlow D.A., Piacitelli L.A., et. al. Cancer mortality in workers exposed to TCDD. //New Engl. J. Med. -1991, -v.324, -p.212-218.

98. Flesh-Janys D., Berger J., Manz A., Nagel S., Ollroge I. Exposure to PCDD(F)s and breast cancer mortality in a cohort of female workers of a herbicide producing plant in Hamburg, FRG. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p.381-384.

99. Flesh-Janys D., Gurn P., Jung D., Konietzko J., Manz A., Papke O. First results of an investigation of the elimination of PCDD/F in occupationally exposed persons. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.93-99.

100. Flodstrom S., Busk L., Kronevi T., Ahlborg U.G. Modulation of TCDD and pheriobarbital-induced promotion of hepatocarcinogenesis in rats by the type of diet and vit A deficiency. //Fund. Appl. Tox. -1991, -v. 16, -p.375-391.

101. Funset E., Ilback N.G. A common viral infection may change target organ distribution of 2,3,7,8-TCDD. //Organohalogen Compounds. -1992, -v.10, -p.61-64.

102. Gadomski A., Kjolhede C.L., Wittpenn J., Bulux J., Resosas A.R., Forman M.R. Conjunctival impression cytology to detect subclinical vitamin A deficiency: comparison with biochemical assessments. //Am. J. Nutr. Rev. -1989, -v.49, -p.495-500.

103. Gasiewicz T.A., Holsher M.A., Neal R.A. The effect of total parenteral nutrition on the toxicity of TCDD in the rat. //Tox. Appl. Pharm. -1980, -v.54, -p.469-488.

104. Gasiewicz T.A., Rucci G. a-Naftoflavon acts as antagonist of TCDD by forming an inactive complex with the Ah receptor. //Mol. Pharm. -1991, -v. 40, -p.607-612.

105. Gierthy J.F., Bennett J.A., Bradley L.M., Cutler D.S. Correlation of in vitro and in vivo growth suppression of MCF-7 human breast cancer by TCDD. //Cancer Res. -v. 199353, -p.3149-3153.

106. Goldstein J.A., Linko P., Bergman H. Induction of porphyria in the rat by chronic versus acute exposure to TCDD.//Biochem. Pharm. -1982, -v.31, -p. 1607-1613.

107. Gradin K., Wilhelmsson A., Poellinger L., Berghard A. Nonresponsiveness of normal human fibroblasts to dioxin correlates with the presence of constitutive xeno-biotic response element-binding factor. //J. Biol. Chem. -1993, -v.268, -p.4061-4068.

108. Gray L.E., Ostby J.S., Kelce W., Marshall R., Diliberto J.J., Birnbaum L.S. Perinatal TCDD exposure alters sex differentiation in both female and male LE Hooded rats. //Organohalogen Compounds. -1993a, -v. 13, -p.337-339.

109. Gray LE., Chen S.W., Roman B.L., Saroya S.Z., Shinomiya K., Moore R.W., Peterson R.E. In utero exposure to TCDD does not impair testosterone production by fetal rat testis. //Toxicologist. -1993b, -v. 13, -p. 104.

110. Greenlee W.F., Dold K.M., Irons R.D., Osborne R. Evidence for direct action of TCDD on thymic epithelium. //Tox. Appl. Pharm. -1985, -v.79, -p. 112-120.

111. Guthrie H. Interpretation of data on dietary intake. //Nutr. Rev. -1989, -v.47, -p.33-38.

112. Hakansson H., Hanberg H., Ahlborg U.G. The distribution of 14C.-TCDD between parenchymal and non-parenchymal rat hepatic cells and its effect on the vit A content of these cells. //Chemosphere. -1989, -v. 18, -p.307-312.

113. Hakansson H., Ahlborg U.G., Johansson L. Vitamin A storage in rats subchro-nically exposed to PCDDs/PCDFs. //Chemosphere. -1990, -v.20, -p. 1147-1159.

114. Hakansson H., Johansson L., Manzoor E., Ahlborg U.G. Effects of TCDD on the vit A status of Hartley guinea pigs, SD rats, C57BL/6 mice, DBA/2 mice and Golden Syrian Hamsters. //J. Nutr. Sci. Vitaminol. -1991, -v.37, -p. 117-138.

115. Halperin W., Kalow W., Sweeney M.H., Tang B.K., Fingerhut M., Tompkins B., Wille K. Assessment of cyt P4501a2 in workers exposed to TCDD. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.79-80.

116. Hanberg A., Trossvik C., Hakansson H. Effect of TCDD on the intestinal absorption, distribution and excretion of a single oral dose of retinol in the rat. //Organohalogen Compounds. -1992, -v.10, -p.81-82.

117. Hankinson O. The aromatic hydrocarbon receptor complex. //Ann. Rev. Pharm. Tox. -1995, -v.35, -p.307-340.

118. Hanneman W., Legare M., Barhoumi R., Wong X., et. al. TCDD-induced elevation of intracellular calcium ions in cultured rat hippocampal neurons and astroglia. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p.309-312.

119. Harper N., Steinberg M., Konnor K., Safe S. Antagonism of 2,3,7,8-TCDD and 3,3',4,4',5-PentaCB induced immunotoxicity by 2,2,,4,4',5,5'-HexaCB in B6C3F1 mice. //Organohalogen Compounds. -1994b, -v.21, -p.25-28.

120. Hemming H., Flodstrom L., Wamgard L., Bergman A., Kronevi T., Nordgren I., Ahlborg U.G. Relative tumor promoting activity of three PCBs in rat liver. //Eur. J. Pharm. -1993, -v.248, -p. 163-174.

121. Henry E.C., Gasiewicz T.A. Changes in thyroid hormones and thyroxine glucu-ronidation in hamsters compared with rats following treatment with 2,3,7,8-TCDD. //Tox. Appl. Pharm. -1987, -v.89, -p. 165-174.

122. Hirota Y., Kataoka K., Tokunaga S., Hirohata T., Shinohara S., Tokiwa H. Association between blood PCB concentration and serum triglyceride level in chronic "Yusho" (PCB poisoning) patients. //Occup. Env. Health. -1993, -v.65, -p.221-225.

123. Hoffman R.E., Stehr-Green P.A., Webb K.B., Evans R.G., Knutsen A.P., Schramm W.R.F., Staake J.L., Gibson B.B., Steinberg K.K. Health effects of long-term exposure to TCDD. //JAMA. -1986, -v.255, -p.2031-2038.

124. Hoglen N., Swim A., Robertson L., Shedlofsky S. Effects of xenobiotics on serum tumor necrosis factor and interleukin-6 release after LPS in rats. //Toxicologist. -1992, -v.12, -p.290, -abs.1118.

125. Holladay S., Lindstrom P., Blaylock B., Comment C., Germolec D., Heindell J., Luster M.I. Perinatal thymocyte antigen expression and postnatal immune development altered by gestational exposure to TCDD. //Teratol. -1991, -v.44, -p.385-393.

126. Holsapple M., Snyder N., Wood S., Morris D. A review of TCDD-induced changes in immunocompetence:1991 update. //Toxicol. -1991a, -v.69, -p.219-255.

127. House R., Lauer L., Murray M., Thomas P., Ehrlich J., Burleson G. Dean J. Examination of immune parameters and host resistance mechanisms in B6C3F1 mice following adult exposure to TCDD. //J. Tox. Env. Health. -1990, -v.31, -p.203-215.

128. Hruska R.E., Olson J.R. Species differences in estrogen receptor and in the response to TCDD exposure. //Toxicol. Lett. -1989, -v.48, -p.289.

129. Huff J., LucierG., Tritsher A. Carcinogenecity of TCDD: experimental, mechanistic, and epidemiologic evidence. //Annu. Rev. Pharm. Tox. -1994, -v.34,-p.343-372.

130. IOM (Institute of Medicine Committee to Review the Health Effects in Vietnam Veterans of Exposure to Herbicides). Veterans and Agent Orange. //Institute of Medicine, NAS.-1993.-812P.

131. Ishii Y., Hatsumura M., Ishida T., Ariyoshi N., Oguri K. Coplanar PCB induces a selenium binding protein as a major cytosolic protein in rat liver. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.423-426.

132. Jacobson J., Jacobson S., Humphrey H. Effects of in utero exposure to PCBs and related contaminants on cognitive functioning in young children. //J. Pediatrics. -1990, -v.116,-p.38-45.

133. Jones K.G., Sweeney G.D. Dependence of the porphyrinogen^ effect of TCDD upon inheritance of AHH responsiveness. //Tox.Appl.Pharm. -1980, -v.52, -p.42-49.

134. Jones R.E., Chelsky M. Further discussion concerning porphyria cutanea tarda and TCDD exposure. //Arch. Env. Health. -1986, -v.41, -p. 100-103.

135. Kadesh T. Consequences of heterodimeric interactions among helix-loop-helix proteins. //Cell. Growth Differ. -1993, -v.4, -p.49-55.

136. Kaplan M.R. New health promotion indicators: the general health policy model. //Health Promotion. -1988, -v. 3, -N1, -p.35-49.

137. Karenlampi S.O, Legraverend C., Gudas J., Carramanzana N., Hankinson O. A third genetic locus affecting the Ah (dioxin) receptor. //J. Biol. Chem. -1988, -v.263, -p.10111-10117.

138. Karmaus W., Pless T. Effects of PCDD/F exposure on thyroid- and thyroid-stimulating hormones in children and teachers exposed to wood preservatives in West-Germany. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p. 109-112.

139. Kawamoto T., Matsumura F., Madhukar B.V., Bombick D.W. Effects of TCDD on the EGF receptor of XB mouse keratinizing epithelial cells. //J. Bioch. Tox. -1989, -v.4, -p. 173-182.

140. Kedderis L.B., Andersen M.E., Birnbaum L.S. Effect of dose, time, and pre-treatment on the biliary excretion and tissue distribution of TCDD in the rat. //Fund. Appl. Toxicol. -1993, -v.21, -p.405-411.

141. Kennedy S.W., Lorenzen A., James C.A. A rapid and sensitive method for measuring EROD activity in cultured hepatocytes exposed to dioxins, PCBs and related chemicals. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p. 117-120.

142. Kerkvliet N.I., Oughton J.A. Acute inflammatory response to sheep red blood cell challenge in mice treated withTCDD: phenotypic and functional analysis of peritoneal exudate cells. //Tox. Appl. Pharm. -1993, -v. 119, -p.248-257.

143. Khera KS. Extraembryonic tissue changes induced by TCDD and 2,3,4,7,8-PeCDF with a note on direction of maternal blood flow in the labyrinth of C57BL/6N mice. //Teratol. -1992, -v.45, -p.611-627.

144. Kissel J.C., Robarge G.M. Assessing the elimination of TCDD from humans with a physiologically based pharmacokinetic model. //Chemosphere. -1988, -v. 17, -p.2017-2027.

145. Kleeman J.M., Moore R.W., Peterson R.E. Inhibition of testicular steroidogenesis in TCDD-treated rats: Evidence that key lesions occurs prior to or during pregnenolone formation. //Tox. Appl. Pharm. -1990, -v.106, -p.112-125.

146. Ko H.C., Yao B.L., Chang F.M., Hsu C.C., Jacobson S.W., Jacobson J.L. Preliminary evidence of recognition memory deficits in infants born to Yucheng exposed women. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.505-508.

147. Koch E., Thiel R., Chahoud I., Neubert D. Postnatal effects after continuous maternal exposure to TCDD in three generations of rats. //Organohalogen Compounds. -1992, -v.10, -p.123-126.

148. Kohn M.C., Lucier G.W., Portier C.J. A mechanistic model of effects of dioxin on gene expression in the rat liver. //Fund. Appl. Tox. -1993, -v.1, -p.48-56.

149. Kohn M.C., Portier C.J., Lucier G.W., Sewall C.H. Physiological modelling of effects of TCDD on thyroid hormones in the rat. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.223-226.

150. Kopponen P., Torronen R., Ruuskanen J., Tarhanen J., et. al. A short-term bioassay in environmental biomonitoring: cyp P4501a1 induction in a mouse hepatoma cell line. //Organohalogen Compounds. -1992, -v.10, -p.127-129.

151. Kornbeg R.D., Lorch Y. Chromatin structure and transcription. //Annu. Rev. Cell. Biol. -1992, -v.8, -p.563-587.

152. Krishnan V., Wang X., Safe S. ER/Sp1 complexes mediate estrogen-induced cathepsin D gene expression in MCF-7 human breast cancer cells. //J. Biol. Chem. -1994a, -v.269, -p. 15912-15917.

153. Krishnan V., Wang X., Ramamurthy P., Safe S. Effect of TCDD in formation of estrogen-induced ER/Sp1 complexes on the cathepsin D promoter. //Toxicologist. -1994b, -v.14, -p.47.

154. Kuratsune M., Ikeda M., Nakamura Y., Hirohata T. A cohort study on mortality of Yusho patients: A preliminary report. //Unusual Occurences as Clues to Cancer Etiology. -Japan Sci. Soc. Press. -Tokyo/Taylor & Francis, Ltd. -1988, -p.61-68.

155. Kurl R.N., Mondi M., Olnes M. 9-Hydroxy ellipticine exerts both agonist and antagonist properties at the Ah receptor. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p. 135-138.

156. Lambert G., Hsu C., Guo L., Ryan J., Schoeller D. The dose-response relationship between the serum levels of PCBs and PCDFs and cyt P4501A2 activity as determined by the caffeine breast test.//Organohalogen Compounds.-1994,-v.21,-p.485-488.

157. Lambrecht R., Sinclair P., Gorman N., Sinclair F. Uroporphyrinogen oxydation catalyzed by reconstituted cyt P4501A2. //Arch.Bioch.Bioph. -1992,-v.294,-p.504-510.

158. Landi M.T., Bertazzi P.A., Clark G., Lucier G.W., et. al. Susceptibility markers in normal subjects: a pilot study for the investigation of TCDD related diseases. //Organohalogen Compounds. -11992, -v.10, -p.143-146.

159. Lans M.C., Brouwer I., de Winden P., Brouwer A. Different effects of TCDD and Arochlor 1254 on thyroxin metabolism and transport. //Organohalogen Compounds. -1993, -v.13, -p.137-140.

160. Leung H.W., Paustenbach D.J., Murray F.J., Andersen M.E. A physiologically based pharmaco-kinetics description of the tissue distribution and enzyme inducing properties of TCDD in the rat. //Tox. Appl. Pharm. -1990, -v.103, -p.399-410.

161. Leung H.W., Poland A.P., Paustenbach D.J, Andersen M.E. Dose dependent pharmacokinetics of 125l.-2-iodo-3,7,8-triCDD in mice: analysis with a physiological modelling approach. //Tox. Appl. Pharm. -1990, -v.103, -p.411-419.

162. LeVay S. A difference in hypothalamic structure between heterosexual and homosexual men. //Science. -1992, -v. 253, -p. 1034-1037.

163. Liu H., Biegel L., Narasimhan T.R., Rowlands C., Safe S. Inhibition of insulinlike growth factor-1 responses in MCF-7 cells by TCDD and related compounds. //Mol. Cell. Endocrinol. -1992, -v.87, -p. 19-28.

164. Liu H., Santostefano M., Lu Y., Safe S. A new class of inducers and inhibitors of CYP1A1 -dependent responses: 6-substituted-3,4-benzocoumarins. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p.249-252.

165. Liu H., Safe S. Regulation of TCDD-induced EROD activity by growth factors in MCF-7 human breast cancer cells. //Organohalogen Compounds.-1994,-v.21,-p.297-300.

166. Lorenzen A., Okey A.B. Detection and characterization of Ah receptor in tissue and cells from human tonsils. //Tox. Appl. Pharm. -1991, -v.107, -p.203-214.

167. LTEHC (The I International Symposium on the Long-Term Ecological and Human Consequences of Chemical Warfare in Vietnam). //Symposium Materials. -Ho Chi Minh City, Vietnam. -1983.

168. Lu Y.C., Wu Y.C. Clinical findings and immunological abnormalities in Yu-Cheng patients. //Env. Health Perspect. -1985, -v.59, -p. 17-29.

169. Lu Y., Santostefano M., Cunningham B.D.M., Threadgill M.D., Safe S. Identification of 3-methoxy-4-nitroflavone as a pure aryl hydrocarbon reveptor antagonist in MCF-7 human breast cancer cells. //Organohalogen Compounds.-1994, -v.21, -p.301-304.

170. Luebke R.W., Copeland C.B., Diliberto J.J., Akubue P.I., et. al.Assessment of host resistance to Trichinella spiralis in mice following pre-infection exposure to TCDD. //Tox. Appl. Pharm. -1994, -v.125.

171. Lucier G.W. Humans are a sensitive species to some of the biochemical effects of structural analogs of dioxin. //Env. Tox. Chem. -1991, -v.10, -p.727-735.

172. Lucier G.W., Tritsher A.M., Vanden Heuvel J., Sewall C., Portier C., Clark G. Dioxin receptors and toxicity. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.3-6.

173. Lucier G., Clark G., Hiremath C., Tritsher A., Sewall C., Huff J. Carcinogenicity of TCDD in animals. //Toxicol. Industr. Health. -1993, -v.9, -p.631-668.

174. Lusska A., Shen E., Whitlock J.P. Protein-DNA interactions at a dioxin-responsive enhanver: analysis of six bona fide DNA-binding sites for the liganded Ah receptor. //J. Biol. Chem. -1993, -v.268, -p.6575-6580.

175. Luster M., Boorman G., Dean J., Harris M., Luebke R., Padarathsingh M., Moore J. Examination of bone marrow, immunologic parameters and host susceptibility following pre- and postnatal exposure to TCDD. //Int. J. Immunopharm. -1990, -v.2, -p.301-310.

176. Luster M.I., Portier C., Pait D.G. Risk assessment in immunotoxicology: I. Sensitivity and predictability of immune tests. //Fund. Appl. Tox. -1992, -v.18, -p.200-210.

177. Lynge E. Cancer in phenoxy herbicide manufacturing workers in Denmark 1947-87 an update. //Cancer Causes Control. -1993, -v.4, -p.261-272.

178. Mabley T., Moore R.W., Peterson R.E. In utero and lactational exposure of male rats to TCDD. 1. Effects on androgenic status. //Tox. Appl. Pharm. -1992a, -v. 114, -p.97-107.

179. Mabley T., Moore R.W., Goy R.W., Peterson R.E. In utero and lactational exposure of male rats to TCDD. 2. Effects on sexual behaviour and the regulation of luteinizing hormone secretion in adulthood. //Tox. Appl. Pharm. -1992b, -v.114,-p. 108-117

180. Mabley T., Bjerke D.L., Moore R.W., Gendron-Fitzpatrick A., Peterson R.E. utero and lactational exposure of male rats to TCDD. 3. Effects on spermatogenesis and reproductive capability. //Tox. Appl. Pharm. -1992c, -v. 114, -p. 118-126.

181. Mahon M.J., Gasiewicz T.A. Ah receptor phosphorylation: localization of phosphorylation sites to C-terminal half of the protein. //Arch. Bioch. Bioph. -1995, -v.318, -p. 166-174.

182. Manz A., Berger J., Dwyer J.H., Flesh-Janys D., Nagel S., Waltsgott H. Cancer mortality among workers in chemical plant contaminated with dioxin. //Lancet. -1991, -v.338, -N 8773, -p.959-964.

183. Marks G.S. Exposure to toxic agents: the heme biosynthetic pathway and he-moproteins as indicator. //Crit. Rev. Toxicol. -1985, -v.15, -p.151-155.

184. Martin J.V. Lipid abnormalities in workers exposed to dioxin. //Br. J. Ind. Med. -1984, -v.41, -p.254-256.

185. Mason G., Farrel K., Keys B., Piscorska-Pliszczynska J., Safe L., Safe S. PCDDs: quantitative in vitro and in vivo structure-activity relationships. //Toxicol. -1986, -v.41,-p.21-31.

186. Masuda Y. Approach to risk assessment of chlorinated dioxins from Yusho PCB poisoning. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p. 1-10.

187. Matsumura F., Enan E. Significance of Ah-receptor mediated activation of protein kinase under cell free conditions. //Organohalogen Compounds -1995, -v.25, -p.391-394.

188. Mayura K., Spaihour C., Howie L., Safe S., Phillips T. Teratogenicity and im-munotoxicity of 3,3',4,4',5-PeCB in C57BL/6 mice. //Toxicol. -1993, -v.77,-p.123-131.

189. McConkey D.J., Hartzell P., Duddy S.K., Hakansson H., Orrenius S. TCDD kills immature thymocytes by Ca(2+)-mediated endonuclease activation. //Science. -1988, -v.242, -p.256-258.

190. McConkey D.J., Orrenius S. TCDD kills glucocorticoid-sensitive thymocytes in vivo. //Bioch. Bioph. Res. Commun. -1989, -v. 160, -p. 1003-1008.

191. McConnachie P.R., Zahalsky A.C. Immunological consequences of exposure to pentachlorophenol. //Arch. Env. Health. -1991, -v.46, -p.249-253.

192. McConnell R., Anderson K., Russell W., Clapp R., Silbergeld E., Landrigan P. Angiosarcoma, porphyria cutanes tarda and probable chloracne in a worker exposed to TCDD-contaminated waste oil. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10,-p.269-270.

193. McGuire J., Whitelaw M.L., Pongratz I., Gustafsson J.-A., Poellinger L. A cellular factor stimulates ligand-dependent release of hsp90 from the basic helix-loop-helix dioxin receptor. //Mol. Cell. Biol. -1994, -v. 14, -p.2438-2446.

194. McKinney J.D., Fawkes J., Jordon S., Chae K., Oatley S., Coleman R.E., Briner W. TCDD as potent and persistent thyroxine agonist: A mechanistic model for toxicity based on molecular reactivity. //Env. Health Persp. -1985, -v.61, -p.41-53.

195. McLachlan M.S. Digestive tract absorption of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans, and biphenyls in a nursing infant. //Tox. Appl. Pharm. -1993, -v.123, -p.68-72.

196. McMichael A.J. Setting environmental exposure standards: current concepts and controversies. //Intl. J. Environ. Health Res. -1991, -v.1, -p.2-13.

197. Merchant M., Santostefano M., Krishnan V., Safe S. In vitro bioassays for polychlorinated diphenyl ethers: quantitative structure-activity relationships. //Organohalogen Compounds. -1992, -v.10, -p.331-334.

198. Mills J., Kedderis L., Birnbaum L., Andersen M. Toxicokinetics of 2,3,7,8-TCDD and related compounds. //Organohalogen Compounds. -1992,-v. 10,-p. 153-156.

199. Moore R., Bookstaff R., Mably T., Peterson R. Differential effects of TCDD on responsiveness of male rats to androgens, 17-beta-estradiol, luteinizing hormone, go-nadotropin-releasing hormone, and progesterone. //Dioxin'91. Abstract book, -1991, -p.31

200. Morgan J.E., Whitlock J.P. Transcription-dependent and transcription-independent nucleosome disruption induced by dioxin. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1992, -v.89, -p.11622-11626.

201. Morris D., Jordan S., Holsapple M. Effects of TCDD on humoral immunity. I. Similarities to Staphylococcus aureus Cowan Strain I (SAC) in the in vitro T-dependent antibody response. //Immunopharmacol. -1991, -v.21, -p. 159-170.

202. Morse D., Brouwer A. Perinatal alterations of thyroid hormone homeostasis and long-term neurochemical alterations in rats following maternal Arochlor 1254 exposure. //Organohalogen Compounds. -1994, -v. 21, -p.439-443.

203. Murray F.J., Smith F.A., Nitshcke K.D., Humiston C.G., Kociba R.J., Schwetz B.A. Three-generation reproduction study of rats given TCDD in the diet. //Tox. Appl. Pharm. -1979, -v.50, -p.241-252.

204. Nagayama J., Nagayama M., lida Т., Hirakawa H., et. al. Concentrations of chlorinated dioxins and realted compounds in the blood and their genotoxicity in Japanese young women. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p. 117-122.

205. Neal R.A., Beatty P.W., Gasiewicz T.A. Studies of the mechanisms of toxicity of TCDD. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -1979, -v. 320, -p.204-213.

206. Nebert D.W., Puga A., Vasiliou V. Role of the Ah receptor and dioxin inducible Ah. gene battery in toxicity, cancer, and signal transduction. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -1993, -v.685, -p.624-640.

207. Needham L.L., Gerthoux P.M., Patterson D.G., Brambilla P., et. al. Half-life of 2,3,7,8-TCDD in serum of Seveso adults: Interim report. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.81-85.

208. Nessel C.S., Amoruso M.A., Umbreit Т.Н., Meeker R.J., Gallo M.A. Pulmonary bioavailability and fine particle enrichment of TCDD in respirable soil particles. //Fund. Appl. Toxicol. -1992, -v.19, -p.279-285.

209. Neumann C.M., Steppan L.B., Kerkvliet N.I. Distribution of TCDD in splenic tissue of C57BL/6J mice. //Drug Metab. Dispos. -1992, -v.20, -p.467-469.

210. Neutra R.R. Counterpoint from a cluster buster. //Am. J. Epidem. -1990, -v.132, -p.1-8.

211. Nilsson H., Hakansson H., Ahlborg U.G., Lindstrom G., Rappe C. Studies on the elimination and distribution of individual PCDFs in the liver and adipose tissues of different species. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p.207-209.

212. Nosek J., Sullivan J., Craven S., Gendron-Fitzpatrick A., Peterson R. Embryo-toxicityof TCDD in ring-necked pheasants.//Env.Tox.Chem. -1993,-v.12,-p.1215-1222.

213. NRC (National Research Council, USA). Environmental Tobacco Smoke: Measuring Exposures and Assessing Health Effects.//Wash.,D.C.-Natl.Acad.Press. -1986.

214. NRC (National Research Council, USA). Biologic Markers in Reproductive Toxicology. //Wash. D.C. -Natl. Acad. Press. -1989.

215. NRC (National Research Council, USA). Human Exposure to Airborne Pollutants. //Wash. D.C. -Natl. Acad. Press. -1991.

216. NRC (National Research Council, USA). Biologic markers in immunotoxicity. //Wash., D.C., Natl. Acad. Press, -1992.

217. Okey A.B., Riddick D.S., Harper P.A. The Ah receptor: Mediator of the toxicity of TCDD and related compounds. //Tox. Lett. -1994, -v.70, -p.1-22.

218. Olson J.R., McGarrigle B.P., Tonucci D.A., Schecter A., Eichelberger H. Developmental toxicity of TCDD in the rat and hamster. //Chemosphere. -1990, -v.20, -p. 1117-1123.

219. Olson J.R., McGarrigle B.P. Comparative developmental toxicity of TCDD. //Chemosphere. -1992, -v.25, -p.71-74.

220. Olson J., McGarrigle B., Gigliotti P., Kumar S., McReynolds J. Hepatic uptake and metabolism of TCDD and TCDF. //Fund. Appl. Tox. -1994, -v.22, -p.631-640.

221. Phan Thi Phi Phi, Do Hoa Binh, Tran Thi Chinh et al. Late effects on cellmediated immunity in dioxin-exposed veterans. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.265-271.

222. Pimental R.A., Liang B., Yee G.K., Wilhelmsson A., Poellinger L., Paulson K.E. Dioxin receptor and C/EBP regulate the function of the glutathione S-transferase Ya gene xenobiotic response element. //Mol. Cell. Biol. -1993, -v. 13, -p.4365-4373.

223. Pirkle J.L., Wolfe W.H., Patterson D.G. et. al. Estimates of the half-life of TCDD in Vietnam veterans of operation Ranch Hand. //J. Toxicol. Env. Health. -1989, -v.27, -p. 165-171.

224. Pluim H.J., Koppe J.G., Olie K., van der Slikke J.W., Kok J.H., Vulsma T., van Tijin D., de Vijlder J. Effects of dioxins on thyroid function in newborn babies. //Lancet. -1992, -N339, -p. 1303.

225. Poellinger L., Gottlicher M., Gustafsson J.-A. The dioxin and peroxisome pro-liferator-activated receptors: nuclear receptors in search of endogenous ligands. //Trends Pharmacol. Sci. -1992, -v. 13, -p.241-245.

226. Poellinger L., Pongratz I., Antonsson C., Lindebro M., Gradin K., Berghardt A., Whitelaw M.L. Functional architecture of the dioxin receptor. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.205-207.

227. Pohjanvirta R. TCDD resistance is inherited as an autosomal dominant trait in the rat. //Toxicol. Lett. -1990, -v.50, -p.49-56.

228. Pohjanvirta R., Unkila M., Tuomisto J.T., Tuomisto J. TCDD reduces selectively plasma beta-endorfin levels in TCDD-susceptible Long-Evans rats but not in TCDD-resistant Han/Wistar rats. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p.297-300.

229. Pohjanvirta R., Unkila M., Tuomisto J.T. Modulation of TCDD-induced wasting syndrome by diabetes. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.315-318.

230. Poiger H., Schlatter C. Pharmacokinetics of TCDD in man. //Chemosphere. -1986, -v.15, -p. 1489-1494.

231. Pongratz I., Mason G.G.F., Poellinger L. Dual roles of the 90 kDa heat shock protein hsp90 in modulating functional activities of the dioxin receptor. //J. Biol. Chem. -1992, -v.267, -p. 13728-13734.

232. Porter W., Duan R., Safe S. Inhibition of estrogen-induced heat shock protein 27 (HSP 27) gene expression by TCDD in MCF-7 human breast cancer cells. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.319-322.

233. Portier C., Tritsher A., Kohn M., Sewall C., Clark G., Edler L., Hoel D., Lucier G. Ligand/receptor binding for TCDD: implications for risk assessment. //Fundam. Appl. Toxicol. -1993, -v.20, -p.48-56.

234. Poznyakov S., Roumak V., An N., Bykhovsky V., Kountzevitch A. System study of alterations in vit A status among rural South Vietnamese exposed to Agent Orange. // Organohalogen Compounds. -1992a, -v.10, -p.189-192.

235. Poznyakov S., Roumak V., Papkovsky D., Korotkov M., An N., Bykhovsky V., Bocharov B., Kountzevitch A. Coproporphyrinuria found in rural South Vietnamese exposed to Agent Orange. //Organohalogen Compounds. -1992b, -v. 10, -p. 193-196.

236. Poznyakov S.P., Roumak V.S., Antonyuk V.V., Nguyen Quoc An, Sofronov G.A. Increased susceptibility to infectious respiratory diseases in Vietnamese exposed to Agent Orange. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.26, -p.141-146.

237. Poznyakov S.P., Roumak V.S., Nguyen Quoc An, Sofronov G.A. Increased prevalence of pathologic states for different systems of organism associated with Agent Orange sprayings in Vietnam. //Organohalogen Compounds. -1996, -v.30, 344-349.

238. Puga A., Bohm J.M., Hoffer A., Leikauf G.D., Shertzer H.G., Zhou S. Dioxin alters calcium homeostasis and the regulation of arachidonate metabolism in mouse hepatoma cells. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.381-386.

239. Puhvel S., Connor M., Sakamoto M. Vit A deficiency and the induction of cutaneous toxicity in murine skin by TCDD.//Tox.Appl.Pharm.-1991,-v.107,-p.106-116.

240. Reier S.E., Martin D.C., Bowman R.E., Dmowski W.P., Becker J.L. Endometriosis in rhesus monkeys (Macaca mulatta) following chronic exposure to TCDD. //Fund. Appl. Tox. -1993, -v.21, -p.433-441.

241. Reyes H., Reiz-Porszasz S., Hankinson O. Identification of the Ah receptor nuclear translocator protein (Arnt) as a component of the DNA binding form of the Ah receptor. //Science. -1992, -v.256, -p. 1193-1195.

242. Rifkind A.B., Gannon M., Gross S.S. Arachidonic acid metabolism by dioxin-induced cytochrome P-450: a new hypothesis on the role of P-450 in dioxin toxicity. //Bioch. Bioph. Res. Commun. -1990, -v.172, -p.1180-1188.

243. Rimington C. Haem biosynthesis and porphyrias: 50 years in retrospect. //J. Clin. Chem. Clin. Biochem. -1989, -v.27, -p.473-486.

244. Ross D.G., DeVito M.J., Birnbaum L.S. Relative induction potency of PCBs and TCDD in mouse liver, lung and skin. //Toxicologist. -1994, -v.14, -p.278.

245. Roumak V.S., Oumnova N.V., Poznyakov S.P., An N.Q., Sofronov G.A. Dis-adaptive effects in humans after exposure to chemicals containing dioxin. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.379-381.

246. Roumak V.S., Poznyakov S.P., Antonyuk V.V., Nguyen Quoc An, Sofronov G.A. Consistent deterioration of general health status in South and North Vietnamese exposed to Agent Orange. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p. 161-166.

247. Roumak V.S., Poznyakov S.P., Oumnova N.V., Sofronov G.A. The experience of investigations on ecotoxicologic pressure on rural population of South Vietnamese in the region sprayed with Agent Orange. //Organohalogen Compounds.-1996,-v.30,p.85-90.

248. Rowlands J.C., Wang X., Safe S. cFos represses transcriptional activation by the Ah receptor: cross-talk between signal transduction pathways. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p. 195-198.

249. Rozman K., Rozman T., Scheufler E., Pazdernik T., Greim H. Thyroid hormones modulate the toxicity of 2,3,7,8-TCDD. //J.Tox.Env.Health. -1985,-v.16,-p.481-491.

250. Rozman K., Weber L., Pfeifer B., Lebofsky M., Stahl B., Kereksen L., Alper R., Greim H. Evidence for an indirect mechanism of acute toxicity of TCDD in rats. //Dioxin'90. Abstract Book. -NY. -1990, -v.1, -p. 133-136.

251. Ryan J.J., Levesque D., Panopio L.G., Sun W.F., Masuda Y., Kuroki H. Elimination of PCDFs and PCBs from human blood in the Yusho and Yu-cheng rice oil poisonings. //Arch. Env. Contam. Toxicol. -1993, -v.24, -p.504-512.

252. Sadhu D.N., Merchant M., Safe S.H., Ramos K.S. Modulation of protoonco-gene expression in rat aortic smooth muscle cells by benzo(a)pyrene. //Arch. Bioch. Bioph. -1993, -v.300, -p. 124-131.

253. Safe S. Comparative toxicology and mechanism of action of PCDDs and PCDFs. //Annu. Rev. Pharm. Tox. -1986, -v.26, -p.371-399.

254. Safe S., Astroff B., Harris M., Zacharewski T., Dickerson R., Romkes M., Biegel L. TCDD and related compounds as antiestrogens: characterization and mechanism of action. //Pharm. Toxicol. -1991, -v.69, -p.400-409.

255. Safe S. PCBs: environmental impact, biochemical and toxic responses and implications for risk assessment. //CRC Crit. Rev. Toxicol. -1994, -v.24, -p. 1-63.

256. Santostefano M., Liu H., Safe S. 2-Substituted phenantridinones as aryl hydrocarbon receptor antagonists. //Organohalogen Compounds. -1993a,-v. 13,-p.253-256.

257. Santostefano M., Liu H., Chaloupka K., Safe S. Aromatic amines as aryl hydrocarbon receptor agonists and partial antagonists. //Organohalogen Compounds. -1993b, -v. 13, -p.257-260.

258. Santostefano M., Safe S. Effect of ligand structure on the proteolytic digestion of the transformed and nuclear AhR complexes. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21,-p.333-336.

259. Saracci R., Kogevinas M., Bertazzi P., et. al. Cancer mortality in workers exposed to chlorophenoxyherbicides and chlorphenols. //Lancet. -1991, -v.38, -N 3774, -p. 1027-1032.

260. Schecter A., Dai L.C., Thuy L.T.B., Quynh H.T., et. al. Agent Orange and the Vietnamese: the persistency of elevated dioxin levels in human tissues. //Am. J. Public Health/ -1995, -v.85, -p.516-522.

261. Schlatter C. Data on kinetics of PCDDs and PCDFs as a prerequisite for human risk assessment. //Biological basis for risk assessment of dioxins and related compounds. Banbury Report. Cold Spring Harbor Lab. -1991, -v.35, -p.215-228.

262. Shrenk D., Lipp H.P., Wiesmuller T., Hagenmaier H., Bock K. Assessment of biological activities of mixtures of PCDDs: comparison between defined mixtures and their constituents. //Arch. Toxicol. -1992, -v.65, -p.114-18.

263. Schrenk D., Buchmann A., Lipp H.P., Brunner H., et. al. Promotion of preneoplastic foci with TCDD, 1,2,3,4,6,7,8-HeCDD and a defined mixture of 49 PCDDs. //Organohalohen Compounds. -1993, -v. 13, -p. 153-156.

264. Schrope K., Porter W., Safe S. Effects of TCDD on insulin-like growth factor binding protein 4 in MCF-7 and T47D human breast cancer cells. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.235-238.

265. Schulz T., Golor G., Korner W., Hagenmaier H., Neubert D. Comparative study on enzyme induction and tissue distribution of TCDD, 2,3,4,7,8-PeCDF and 2,3,4,7,8-PeBDF in marmoset monkeys. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13,-p. 145-148.

266. Seegal R., Bush B., Brosh K. PCBs induce long-term changes in dopaminergic function in the non-human primate. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.209-212.

267. Schantz S., Barsotti D., Allen J. Toxicological effects produced in nonhuman primates chronically exposed to 50 ppt TCDD. //Tox. Appl. Pharm. -1979, -v.48,-A180.

268. Shen E.S., Whitlock J.P. Protein-DNA interactions at a dioxin-responsive enhancer: mutational analysis of the DNA-binding site for the liganded Ah receptor. //J. Biol. Chem. -1992, -v.267, -p.6815-6819.

269. Silbergeld E.K. Dioxin: distribution of Ah receptor binding in neurons and glia from rat and human brain. //Toxicol. -1992, -v. 12, -p. 196.

270. Smialowicz R.J., Riddle M.M., Williams W.C., Diliberto J.J. Effects of TCDD on humoral immunity and lymphocyte subpopulations: differences between mice and rats. //Tox. Appl. Pharm. -1994, -v. 124, -p.248-256.

271. Smith A.H., Patterson D.G., Warner M.L., MacKenzie R., Needham L.L. Serum TCDD levels of New Zealand pesticide applicators and their implication for cancer hypotheses. //J. Natl. Cancer Inst. -1992, -v.84, -p. 104-108.

272. Soues S., Fernandez N., Souverain P., Lesca P. Intracellular lipoproteins as carriers for TCDD and benzo(a)pyrene in rat and mouse liver. //Biochem. Pharmacol. -1989, -v.38, -p.2841-2847.

273. Stahl B.U., Beer D.G., Weber L.W.D., Rozman K. Reduction of hepatic PEPCK activity by TCDD is due to decreased mRNA levels.//Toxicol.-1993,-v.79,-p.81-95.

274. Stehr P.A., Stein G., Falk H., Sampson E., Smith S.J., et. al. A pilot study of possible health effects associated with TCDD contaminations in Missouri. //Arch. Environ. Health/-1986, -v.41, -p. 16-22.

275. Stehr-Green P.A., Naylor P.H., Hoffman R.E. Diminished thymosin-alfal levels in persons exposed to TCDD. //J. Tox. Env. Health. -1989, -v.28, -p.285-295.

276. Stellman S.D., Stellman J.M., Sommer J.F. Combat and herbicide exposure in Vietnam among a sample of American legionnaires. //Environ. Res.-1988,-v.47, -p. 112-28.

277. Strik J. Porphyrins in urine as an indication of exposure to chlorinated hydrocarbons. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -1987, -v.514, -p.219-221.

278. Schrenk D., Buchmann A., Dietz K., Lipp H.P., et. al. Promotion of preneoplastic foci in rat liver with 2,3,7,8-TCDD, 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD, and a defined mixture of 49 PCDDs. //Carcinogenesis. -1994, -v. 15, -p.509-515.

279. Sunahara G.I., Lucier G.W., McCoy Z., Bresnick E.H., Sanchez E.R., Nelson K.G. Characterization of TCDD-mediated decreases in dexamethasone binding to rat hepatic cytosolic glucocorticoid receptor. //Mol. Pharm. -1989, -v.36, -p.239-247.

280. Suruda A.J., Ward E.M., Fingerhut M.A. Identification of soft tissue sarcoma deaths in cohorts exposed to dioxin and to chlorinated naphtalenes. //Epidemiology. -1993, -v.4, -p.14-19.

281. Sutter T.R., Greenlee W.F. Classification of members of the Ah gene battery. //Chemosphere. -1992, -v.25, -p.223-226.

282. Svensson B., Hallberg T., Nilsson A., Akesson B., Schutz A., Hagmar L. Immunological competence and liver function in subjects consuming fish with organo-chlorine contaminants. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p. 175-177.

283. Swanson H.I., Bradfield C.A. The Ah-receptor: genetics, structure and function. //Pharmacogenetics. -1993, -v.3, -p.213-223.

284. Swanson H.I., Tullis K., Denison M.S. Binding of transformed Ah receptor complex to a dioxin responsive transcriptional enhancer: identification of two distinct het-eromeric DNA-binding forms. //Biochemistry, -1993. -v.32, -p. 12841-12849.

285. Sweeney M.H., Hornung R.W., Wall D.K., Fingerhut M.A., Halperin W.E. Prevalences of diabetes and elevated serum glucose levels in workers exposed to TCDD. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.225-226.

286. Sweeney M., Fingerhut M., Calvert G., Piacitelli L., et. al. Noncancer health effects and exposure to TCDD. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13,-p.369-374.

287. Tai H., McReynolds J.H., Goldstein J.A., Eugster H., Sengstag C., Alworth W.L., Olson J.R. Cyt P4501A1 mediates the metabolism of TCDF in the rat and human. //Tox. Appl. Pharm. -1993, -v. 123, -p.34-42.

288. Takimoto K., Lindahl R., Pitot H.C.Regulation of TCDD inducible expression of aldehyde dehydrogenase in hepatoma cells.//Arch.Bioch.Bioph.-1992,-v.298,-p.492-497.

289. Tanumihardjo S.A., Koellner P.G., Olson J.A. The modified relative-dose-response assay as an indicator of vitamin A status in a population of well-nourished American children. //Am. J. Clin. Nutr. -1990, -v.52, -p. 1064-1067.

290. Thoma H., Mucke W., Kauert G. Comparison of the polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans in human tissue and human liver. //Chemosphere. -1990, -v.20, -p.433-442.

291. Thomsen J.S., Wang X., Hines R.N., Safe S. Restoration of Ah responsiveness in MDA-MB-231 human breast cancer cells by transient expression of the estrogen receptor. //Carcinogenesis. -1994, -v. 15, -p.933-937.

292. Tillitt D.E., Giesy J.P., Ankley G.T. Characterization of the H4IIE rat hepatoma cell bioassay as a tool for assessing toxic potency of planar halogenated hydrocarbons in environmental samples. //Environ. Sci. Technol. -1991, -v.25, -p.87-92.

293. Tilson H.A, Harry G.J. Developmental neurotoxicology of PCBs and related compounds. //The Vulnerable Brain and Environmental Risks. N.Y. -Plenum Press. -1994, -V. 3. Toxins in air and water, -p.267-279.

294. Torrance J.W. Models of index status of health: unified mathematical approach. //Manag. Sci. -1976, -v.22, -N 9, -p.990-1001.

295. Tritsher A., Clark G., van den Heuvel J., Sewall C., Lucier G. Tumor promotion by TCDD: identification of biomarkers and characterization of dose-response relationships. //Organohalogen Compounds. -1993, -v. 13, -p. 167-170.

296. Tritsher A.M., Lucier G.W., Huff J.E. Carcinogenicity of TCDD in animals and in humans. //Organohalogen Compounds. -1994a, -v.21, -p.361-364.

297. Tsyrlov I.B., Pokrovsky A.G. Pleiotropic trans-activating effects of TCDD, Ba.A and B[a]P on structural genes of CYP1A1 and HIV-1 in human CD4 lymphoid cells. //Organohalogen Compounds. -1993, -v.13, -p.179-182.

298. Tullis K., Denison M.S., Swanson H.I. Identification and characterization of multiple DNA binding forms of the Ah receptor complex from different species. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.399-402.

299. Tuomisto J., Lampi P., Vartiainene T. Risk evaluation of compounds containing dioxin impurities: lessons of a groundwater contamination case. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.369-372.

300. Unkila M., Pohjanvirta R., MacDonald E., Tuomisto J. Differential effect of TCDD on brain serotonin (5HT) metabolism in a TCDD-susceptible and a TCDD-resistant rat strain. //Organohalogen Compounds. -1992, -v.10, -p.227-230.

301. Utidjian H.M.D. The interaction between epidemiology and animal studies in industrial toxicology. //Perspectives in Basic and Applied Toxicology. London. -B. Ballan-tyne. -1988, -p.309-329.

302. Van Birgelen A.P.J.M., van der Kolk J., Fase K.M, Bol I., Poiger H., Brouwer A., van den Berg M. Subchronic dose-response study of TCDD in female SD rats. //Organohalogen Compounds. -1995a, -v.25, -p.207-212.

303. Van Birgelen A.P.J.M., Fase K.M., van der Kolk J., Poiger H., Brouwer A., Seinen W., van den Berg M. Synergistic effect of 2,2',4,4',5,5'-HxCB and TCDD on hepatic porphyrin levels in female SD rats.//Organohalogen Compounds.-1995b,-v.25, -p. 105-110.

304. Van Birgelen A.P.J.M., DeVito M.J., Birnbaum L.S. Tissue distribution of TCDD and 2,2',4,4',5,5'-HxCB after acute oral co-administration in female B6C3F1 mice. //Organohalogen Compounds. -1995c, -v.25, -p. 17-22.

305. Van den Berg M., van Raajj J.A.G.M., Bragt P.C., Notten W.R.F. Interactions of halogenated industrial chemicals with transthyretin and effects on thyroid hormone levels in vivo. //Arch. Toxicol. -1991, -v.65, -p. 15-19.

306. Van den Berg M., de Jongh J., Poiger H., Olson J.R. The toxicokinetics and metabolism of PCDDs and PCDFs and their relevance for toxicity. //CRC Crit. Rev. Toxicol. -1994, -v.24, -p. 1-74.

307. Van der Kolk J., Van Birgelen A.P.J.M., Poiger H., Schlatter C. Interactions of 2,2',4,4',5,5'-HxCB and TCDD in a subchronic feeding study in the rat. //Chemosphere. -1992, -v.25, -p.2023-2027.

308. VMHC (the Vietnam Ministry of Health Care). Biological characteristics of the Vietnamese. //Hanoi. -VMHC. -1971, 65p.

309. Vineis P., Terracini B., Ciccone G., et. al. Phenoxy herbicides and soft tissue sarcomas in female rice weeders: a population-based case-referent study. //Scand. J. Work. Environ. Health. -1986, -v. 13, -p.9-17.

310. Vineis P., D'Amore F., Costantini A.S., Ciccone G., et. al. The role of occupational exposure and immuno-deficiency in B-cell malignancies. //Epidemiology. -1992, -v.3, -p.266-270.

311. Vogel C., Abel J. Altered expression of growth factors in the human breast cancer cell line MCF-7 by TCDD.//Organohalogen Compounds,-1992,-v.10,-p.231-234.

312. Wang X., Thomsen J., Wilson C., Safe S. Ah-Nonresponsiveness in MDA-MB-231 human breast cancer cells is related to a truncation in the Arnt protein. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.329-332.

313. Wang W.L., Thomsen J.S., Porter W., Moore M., Safe S. A novel mechanism for restoring Ah responsiveness in Hs578T human breast cancer cells. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.395-398.

314. Watson A.J., Weir-Brown K.I., Bannister R.M., Chu F.F., et. al. Mechanism of action of a repressor of dioxin-dependent induction of Cyp1a1 gene transcription. //Mol. Cell. Biol. -1992, -v.12, -p.2115-2123.

315. Webb K.B., Evans R.G., Knutsen A.P., Roodman S.T., et. al. Medical evaluation of subjects with known body levels of TCDD. //J. Tox. Env. Health. -1989, -v.28, -p. 183-193.

316. Welch W.J. Mammalian stress response: cell physiology structure/function of stress proteins, and implications for medicine and disease. //Physiol. Rev. -1992, -v.72, -p.1063-1081.

317. Whitelaw M.L., Pongratz I., Wilhelmsson A., Gustafsson J.-A., Poellinger L. Ligand-dependent recruitment of the Arnt coregulator determines DNA recognition by the dioxin receptor. //Mol. Cell. Biol. -1993a, -v.13, -p.2504-2514.

318. Whitlock J.P. Mechanistic aspects of dioxin action. //Chem. Res. Toxicol. -1993, -v.6, -p.754-63.

319. WHO (World Health Organization). EHC27: Guidlines on studies in environmental epidemiology. //-Geneva. -WHO. -1983, -349P.

320. WHO. International Programme on Chemical Safety. EHC88: Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans.//-Geneva. -WHO. -1989, -143P.

321. Wiklund K., Dich J., Holm L.E., Eklund G. Risk of cancer in pesticide applicators in Swedish agriculture. //Br. J. Ind. Med. -1989, -v.46, -p.809-814.

322. Wilker C.E., Safe S.H., Johnson L. Perinatal exposure to indole-3-carbinol alters male reproductive development similar to TCDD in Sprague-Dawley rats. //Organohalogen Compounds. -1995, -v.25, -p.335-338.

323. Wingren G., Persson B., Thoren K., et. al. Mortality pattern among pulp and paper mill workers in Sweden: a case-referent study. //Am. J. Ind. Med. -1991, -v.20, -p.769-774.

324. Wolfe W.H., Michalek J.E., Miner J.C., Pirkle J.L., Caudill S.P., Patterson D.G., Needham L.L. Determinants of TCDD half-life in veterans of Operation Ranch Hand. //J. Toxicol. Env. Health. -1994, -v.41, -p.481-488.

325. Wolfle D., Marquardt H. The tumor promoting potential of polychlorinated dioxins and biphenyls: mechanisms of action in different in vitro assays. //Organohalogen Compounds.-1993, -v. 13, -p. 163-166.

326. Wood S.C., Jeong H.G., Morris D.L., Holsapple M.P. Direct effects of TCDD in human tonsillar lymphocytes. //Toxicol. -1993, -v.81, -p.131-143.

327. Woods J.S., Polissar L.Non-Hodgkin's lymphoma among phenoxy herbicide-exposed farmers in western Washington state.//Chemosphere.1989,-v.18,-p.401-406.

328. Wrighton S.A., Stevens J.C. The human hepatic cytochromes P450 involved in drug metabolism. //Crit. Rev. Tox. -1992, v.22, -p. 1-21.

329. Wu L., Whitlock J.P. Mechanism of dioxin action: receptor-enhancer interactions in intact cells. //Nucleic Acids Res. -1993, -v.21, -p. 119-125.

330. Yamomoto S., Miura H., Harada M., Sakai T., et. al. Medical examination of persons in three areas sprayed with herbicides and defoliants during Vietnam war. //"Herbicides in war", 2nd Int. Symp.(Hanoi). Scientific Reports. -Hanoi. -1993, -p.214-230.

331. Yang J., Thraves P., Dritschilo A., Rhim J.S. Neoplastic transformation of immortalized human keratinocytes by TCDD. //Cancer Res. -1992, -v.52,-p. 3478-3482.

332. Young A., Reggiani G. Agent Orange and its associated dioxin: assessment of a controversy. //-Elsevier Science Publishers B.V. -1988, -143P.

333. Yao C., Safe S. TCDD-induced porphyria in genetically inbred mice: partial antagonism and mechanistic studies. //Tox. Appl. Pharm. -1989, -v. 100, -p.208-216.

334. Yen Y.Y., Lan J.L., Chen E.R., Ko Y.C. Immunity of PCB transplacental Yu-Cheng children in Taiwan. //Bull. Env. Contam. Tox. -1990, -v.44, -p.224-229 .

335. Yu M.L., Guo Y.L.L., Rogan W.J., Hsu C.C. The 13-year mortality experience of the Yucheng cohort and their controls. //Organohalogen Compounds, -1994, -v.21, -p.489-493.

336. Zacharewski T.M., Harris M., Safe S. Evidence for the mechanism of action of TCDD-mediated decrease of nuclear estrogen receptor levels in wild-type and mutant Hepa 1c1c7 cells. //Biochem. Pharm. -1991, -v.41, -p. 1931-1939.

337. Zacharewski T., Harris M., Biegel L., Morrison V., Merchant M., Safe S. 6-Methyl-1,3,8-TriCDF as an antiestrogen in human and rodent cancer cell lines: evidence for the role of Ah receptor. //Tox. Appl. Pharm. -1992, -v.113, -p.311-315.

338. Zacharewski T., Bondy K., McDonell P., Wu Z.F. Antiestrogenic effects of TCDD on 17beta-estradiol-induced pS2 expression. //Cancer Res.,-1994,-v.54,-p.2707-2713.

339. Zahm S.H., Blair A. Pesticides and non-Hodgkin's lymphoma. //Cancer Res. (Suppl.)., -1992, -v.52, -p.5485s-5488s.

340. Zaikin S.A., Gordov A.M., Vlasova A.D., Zykova T.A. Mathematical algorhytms for complex risk assessment of TCDD. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.389-392.

341. Zhao F., Kitane M., Safe S.H., Phillips T.D. 2,2',4,4',5,5'-HxCB asntagonist of the teratogenicity of 3,3',4,4',5-PeCB in C57BL/6 mice. //Organohalogen Compounds. -1994, -v.21, -p.435-437.

342. Zober A., Papke O. Concentration of PCDDs and PCDFs in human tissues 36 years after accidental dioxin. //Organohalogen Compounds. -1992, -v. 10, -p.247-250.

343. Zober A., Ott M., Messerer P., German C. Laboratory results for selected target organs in 138 individuals occupational^ exposed to TCDD. //Organohalogen Compounds. -1993, -v.13, -p.123-128.

344. Zugerman C. Chloracne clinical manifestation and ethiology. //Dermatologic Clinics. -1990, -v.8, -p.209-215.