Биомаркеры кальцификации и молекулярно-генетические механизмы развития аортального стеноза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Жидулева Екатерина Викторовна

• Жидулева Екатерина Викторовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Жидулева Екатерина Викторовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.2 Определение аортального стеноза

1.3. Изменение представлений о природе аортального стеноза

1.4 Современный взгляд на патогенез аортального стеноза

1.4.1 Циркулирующие биомаркеры метаболизма костной ткани и кальцификации аортального клапана

1.4.2 Роль сигнальных путей в формировании аортального стеноза

Глава 2. Материалы и методы

2.2 Клиническая характеристика групп

2.3. Эхокардиография

2.4. Стандартное лабораторное обследование

2.5. Иммуноферментный анализ

2.6. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

2.7. Иммунофенотипическая характеристика Т-лимфоцитов методом проточной цитометрии

2.8. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование образцов тканей аортального клапана

2.9. Получение первичных культур интерстициальных клеток аортального клапана

2.10. Индукция остеогенной дифференцировки и оценка минерализации в первичных культурах интерстициальных клеток аортального клапана

2.11. Выделение РНК из клеточных культур

2.12. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.13. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Анализ традиционных факторов риска у пациентов с аортальным стенозом45 3.2. Анализ минеральной плотности костной ткани и содержания витамина Э у пациентов с аортальным стенозом

3.3. Анализ профиля циркулирующих биомаркеров кальцификации и фиброза

3.4. Исследование субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови и в тканях аортального клапана у больных с аортальным стенозом

3.4.1. Результаты проточной цитометрии

3.4.2 Морфологический и иммуногистохимический анализ тканей створок аортального клапана

3.5 Исследование остеогенной дифференцировки культур интерстициальных

клеток аортального клапана

3.5.1 Оценка степени остеогенной дифференцировки клеточных культур интерстициальных клеток

3.5.2. Анализ экспрессии генов остеогенной дифференцировки

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биомаркеры кальцификации и молекулярно-генетические механизмы развития аортального стеноза»

Актуальность темы исследования

Аортальный стеноз является наиболее распространенным приобретенным пороком сердца. На его долю приходится более трети всей приобретенной клапанной патологии [1]. По данным EURObservational Research Programme Valvular Heart Disease II Survey 2019 в когорте пациентов с пороками тяжелой степени изолированный аортальный стеноз диагностирован в 41,2% случаев, а сочетанная патология аортального и митрального клапанов - в 25% случаев [2]. Распространенность аортального стеноза в общей популяции составляет около 2 %, но после 80 лет достигает 10% [3]. Естественное течение заболевания при манифестации симптомов ассоциировано с неблагоприятным прогнозом: летальность в течение 2 лет составляет 50%, а в старшей возрастной группе 50% летальность регистрируется в течение 1 года, приблизительно в половине случаев пациенты умирают внезапно [4].

Единственным методом лечения тяжелого симптомного аортального стеноза (АС) является хирургический. Протезирование аортального клапана (АК) остается золотым стандартом лечения пациентов с данной нозологией [5]. В результате увеличения продолжительности жизни неуклонно растущего населения планеты можно ожидать экспоненциальное увеличение распространенности АС, а, следовательно, и потребности в хирургическом лечении пациентов старшей возрастной группы. Вместе с тем, протезирование АК у пациентов старше 70 лет ассоциировано с ростом интраоперационной летальности (5-15%) по сравнению с более молодыми пациентами (2-5%), а необходимость проведения сочетанных операций (например, аортокоронарного шунтирования) дополнительно увеличивает риск периоперационных осложнений на 5-7% [6,7]. На фоне значимого уменьшения частоты ревматического поражения АК, ведущее значение приобретает идиопатический кальциноз трикуспидального АК (ТАК) или врожденного бикуспидального клапана аорты (БАК) [1]. За последние

десятилетия взгляды на процесс формирования АС претерпели существенные изменения [8]. Если изначально порок сердца, описанный 1.МопскеЬе^, считался результатом пассивного сенильного дегенеративного процесса на фоне механического «износа» створок, то в настоящее время под этим понимают сложный активно регулируемый патологический процесс [9]. По результатам исследований последнего десятилетия сформулирована гипотеза об иммуновоспалительной природе кальцификации створок аортального клапана. Этот многоступенчатый процесс регулируется многочисленными сигнальными путями и генами, ответственными за функциональное состояние эндотелия, накопление атерогенных липопротеинов, развитие воспалительных реакций, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса, неоваскулогенез и эктопическое отложение кальция [10]. Кроме того, известно, что на клеточном уровне в формировании кальциноза АК активное участие принимают интерстициальные клетки (ИК) клапанов сердца, представляющие собой динамичную систему, для которой характерна пластичность, наличие различных фенотипов и способность переходить из одного состояния в другое [11].

С учетом распространенности, высокой летальности и необходимости оказания высокотехнологичной медицинской помощи, аортальный стеноз остается одной из важных медико-социальных и экономических проблем, что подчеркивает актуальность изучения патогенетических механизмов кальцификации аортального клапана как основы развития аортального стеноза для поиска терапевтических мишеней профилактики развития и прогрессирования данного заболевания.

Степень разработанности темы исследования

В последние годы в контексте сосудистой и клапанной кальцификации активно изучается система остеопротегерин/КАККЬ/КАКК, которая играет одну из ключевых ролей в процессе образования костной ткани [12-14]. Остеопротегерин (ОПГ) конкурентно связывается с лигандом рецептора-

активатора ядерного фактора каппа-В (КАМКЕ) и препятствует его связыванию с рецептором, тем самым, блокируя действие транскрипционного фактора и ингибируя остеокластогенез. Наряду с этим, сывороточная концентрация остеопротегерина может быть маркером эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с классическими факторами риска [15,16]. Однако результаты данных исследований противоречивы, в ряде из них описана взаимосвязь ОПГ с наличием ИБС, но не АС [17,18]. Помимо этого, в процессах кальцификации принимает участие остеопонтин (ОПН), который экспрессируется макрофагами и активно синтезируется в процессе воспалительного ответа. Ранее показано его влияние на развитие очагов патологической эктопической кальцификации, в т. ч. сосудов и клапанов сердца [19-21]. Вместе с тем ряд исследований продемонстрировал связь развития кальциноза АК с полиморфизмом генов рецепторов витамина D, а также с дефицитом витамина D и нарушением минерализации костной ткани [22-25]. Однако подобные ассоциации выявлены только для пациентов старше 70 лет [23]. Кроме того, изучение профиля биомаркеров кальцификации с одновременной оценкой минеральной плотности костной ткани практически не проводилось, а интерпретация результатов ранее проведенных исследований затруднена в связи с небольшими объемами выборок. Среди выявленных к настоящему времени циркулирующих биомаркеров только повышенный уровень тропонина, как маркера повреждения миокарда, и натрийуретического пептида, как маркера сердечной недостаточности, подтвердили свою ассоциацию со степенью тяжести АС и его прогнозом [3].

В рамках ранее проведенных исследований остеогенной дифференцировки на культурах ИК клапана животных и человека высказано предположение об участии в процессе кальцификации сигнального пути Wnt и остеобластных факторов Runx2 и BMP2, системы остеопротегерин/RANKL/RANK, остеопонтина [26,27]. Тем не менее, сравнительных исследований экспрессии генов остеогенной дифференцировки в зависимости от морфологии АК не проводилось.

Таким образом, несмотря на активное изучение патофизиологических механизмов, по-прежнему нераскрытыми остаются механизмы формирования АС

в зависимости от варианта строения клапана, не выявлены наиболее информативные биомаркеры для оценки тяжести и прогрессирования заболевания.

Цель исследования

Изучить механизмы кальцификации аортального клапана и выявить потенциальные биомаркеры формирования аортального стеноза.

Задачи исследования

1. Оценить профиль циркулирующих биомаркеров воспаления и кальцификации у пациентов с аортальным стенозом при различных морфологических вариантах аортального клапана.

2. Охарактеризовать ассоциацию традиционных факторов риска сердечнососудистых заболеваний с профилем циркулирующих биомаркеров воспаления и кальцификации у пациентов с аортальным стенозом.

3. Проанализировать профиль циркулирующих биомаркеров синтеза коллагена и кальцификации в зависимости от состояния минеральной плотности костной ткани у пациентов с аортальным стенозом.

4. Провести оценку субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови и створках аортального клапана у пациентов с аортальным стенозом.

5. Оценить остеогенный потенциал интерстициальных клеток аортального клапана in vitro и экспрессию генов, принимающих участие в остеогенезе на модели первичной культуры интерстициальных клеток у пациентов c различными морфологическими вариантами аортального клапана.

Научная новизна

Подтверждено участие системы остеопротегерин/КАККЬ/КАМК, остеопонтина и витамина D в патогенезе аортального стеноза без принципиальных различий у пациентов с бикуспидальным и трикуспидальным аортальным клапаном.

Установлено влияние традиционных факторов риска (курение, нарушение углеводного обмена, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия) на профиль циркулирующих биомаркеров кальцификации и синтеза коллагена (остеопротегерина, 25-гидроксивитамина D, С-терминального пропептида коллагена I) у пациентов с аортальным стенозом.

Выявлены особенности субпопуляционного состава Т-лимфоцитов периферической крови у пациентов с аортальным стенозом преимущественно за счет увеличения числа цитотоксических Т-лимфоцитов, и показана их ассоциация со степенью кальциноза аортального клапана.

Обнаружен повышенный остеогенный потенциал интерстициальных клеток аортального клапана у пациентов с аортальным стенозом независимо от варианта строения аортального клапана.

Доказано, что профиль экспрессии генов остеогенной дифференцировки в культуре интерстициальных клеток аортального клапана у пациентов с аортальным стенозом характеризуется снижением экспрессии гена ОРО. Выявлены различия в профиле экспрессии генов у пациентов с бикуспидальным и трикуспидальным клапаном аорты. У пациентов с трикуспидальным аортальным клапаном отмечена повышенная базальная экспрессия гена ОРЫ в культуре интерстициальных клеток относительно пациентов с бикуспидальным клапаном и группы контроля. Установлено, что экспрессия гена 8вх9 повышается под влиянием остеогенной дифференцировки по сравнению с базальным уровнем в группе пациентов с трикуспидальным аортальным клапаном, тогда как экспрессия гена ВМР2 в данной группе повышается по сравнению с группой контроля только после остеогенной дифференцировки.

Теоретическая и практическая значимость

Показано, что у пациентов с аортальным стенозом при наличии факторов сердечно-сосудистого риска изменяется профиль биомаркеров кальцификации, что может иметь негативное влияние на течение заболевания.

Продемонстрировано увеличение числа цитотоксических лимфоцитов у пациентов с аортальным стенозом, а также наличие ассоциаций между субпопуляциями Т^ и степенью кальциноза створок клапанов, что подтверждает иммуновоспалительную природу аортального стеноза.

Получены данные о сниженной экспрессии гена ОРО в культуре интерстициальных клеток клапана у пациентов с аортальным стенозом. Показано однонаправленное изменение профиля циркулирующих биомаркеров системы остеопротегерин/КАККЬ/КАКК при стенозе как бикуспидального, так и трикуспидального клапана аорты, что подтверждает ключевое значение данной системы на развитие заболевания и может иметь дальнейшие перспективы в контексте их применения в качестве биомаркеров в клинической практике.

В исследовании продемонстрировано наличие различий в экспрессии генов остеогенной дифференцировки в культуре интерстициальных клеток клапана в зависимости от его морфологии у пациентов с аортальным стенозом, дальнейшее изучение этих механизмов может быть основой для разработки новых методов терапевтического воздействия для сдерживания темпов развития и прогрессирования заболевания.

Методология и методы исследования

Обследовано 185 человек: 81 пациент со стенозом бикуспидального и 67 пациентов со стенозом трикуспидального клапана аорты, а также 37 пациентов без патологии аортального клапана в качестве группы сравнения. В работе использованы клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Первичная культура интерстициальных клеток аортального

клапана, полученная из интраоперационного материала, использована для моделирования процессов кальцификации. Набор использованных методов исследования соответствует современному методическому уровню обследования пациентов кардиологического профиля. Применённые методы статистической обработки данных отвечают поставленной цели и задачам исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с аортальным стенозом независимо от анатомического варианта аортального клапана под влиянием традиционных факторов риска атеросклероза изменяется профиль циркулирующих биомаркеров воспаления и кальцификации. В формировании кальциноза аортального клапана активное участие принимает система остеопротегерин/КАККЬ/КАМК. Дополнительное значение в патогенезе аортального стеноза имеет дефицит витамина D, ассоциированный с повышением уровня остеопонтина.

2. Иммуновоспалительный процесс является основой патогенеза аортального стеноза, что подтверждается наличием связи между изменениями субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и тяжестью кальциноза аортального клапана. Интерстициальные клетки клапана аорты пациентов с аортальным стенозом имеют повышенный остеогенный потенциал. Профиль экспрессии генов остеогенной дифференцировки различается у пациентов с бикуспидальным и трикуспидальным клапаном.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования определяется репрезентативным объемом выборки, использованием современных лабораторных и инструментальных методы исследования, применением статистических подходов, адекватных поставленным задачам.

Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов в Москве в 2015 г. и в 2018г., в Казани в 2022г., на Европейском конгрессе «Артериальная гипертензия» в 2014г. (Афины, Греция), на Европейских конгрессах кардиологов в 2014г. (Барселона, Испания), в 2015г. (Лондон, Великобритания), в 2019г. (Париж, Франция), в 2021г (Париж, Франция) онлайн, на Юбилейной научной сессии «От трансляционных исследований — к инновациям в медицине», посвященной 35-летию ФГБУ «СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России в Санкт-Петербурге в 2015г., на VII ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «ФМИЦ им. В.А. Алмазова» в Санкт-Петербурге в 2015г., на Всероссийской молодежной медицинской конференции с международным участием «Алмазовские чтения» в Санкт-Петербурге в 2018г., на региональном конгрессе РКО (онлайн) «Новые технологии - в практику здравоохранения» в Уфе в 2020г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделений кардиологии №6 и 7 и сердечно-сосудистой хирургии №1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России. Теоретические положения, сформулированные в диссертационном исследовании, внедрены в учебную деятельность кафедры кардиологии факультета послевузовского и дополнительного образования Института медицинского образования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России.

Научные публикации

По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных

журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук и 4 статьи в зарубежных журналах, индексируемых в международных базах данных (Scopus, Web of Science), 17 тезисов в сборниках трудов и материалах российских и международных научных конференций. Зарегистрирована база данных пациентов с аортальным стенозом различной степени тяжести (свидетельство о регистрации № 2015620910). Получен патент № 2816249 «Способ прогнозирования риска развития аортального стеноза у пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном и дилатацией отдела аорты» (зарегистрирован 27.03.2024).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 168 источников (17 отечественных и 151 зарубежных). Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 24 рисунка.

Личный вклад автора

Диссертантом определены цель, задачи исследования, положения, выносимые на защиту, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор осуществлял сбор и обработку медицинской информации, осмотр пациентов, проводил денситометрию, серию культуральных исследований и полимеразных цепных реакций, выполнял аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, формировал базу данных и

осуществлял статистический анализ. Результаты исследования по проделанной работе представлены на российских и международных конгрессах и конференциях автором лично. Автору принадлежит ведущая роль в подготовке и публикации научных статей по теме диссертационного исследования, которые выполнены под руководством научных консультантов и опубликованы в журналах, входящих в перечень Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Особенности строения аортального клапана в норме и при врожденных

аномалиях

Аортальный клапан (АК) является составляющей корня аорты -анатомического образования выходящего тракта левого желудочка, обеспечивающего ламинарный кровоток из левого желудочка в большой круг кровообращения.

Нормальный АК состоит из трёх полулунных створок, прикрепленных к фиброзному кольцу в выходном отделе левого желудочка. В зависимости от своего положения в клапане выделяют правую и левую коронарные и заднюю (некоронарную) створку. Створки представляют собой тонкие (<1 мм), гибкие структуры, за счет смыкания которых в диастолу осуществляется основная функция клапана - однонаправленный ток крови из левого желудочка в аорту [28]. Микроскопическое строение створок клапана обусловлено необходимостью обеспечивать эту функцию на фоне высокого давления кровотока.

Каждая створка имеет аортальную и желудочковую поверхность, покрытые эндотелием, а также 3 слоя: lamina fibrosa, lamina spongiosa и lamina ventricularis, различающиеся по составу внеклеточного матрикса [28]. Аортальный слой представлен грубыми пучками коллагеновых волокон, расположенных по окружности, с очень незначительным количеством эластиновых волокон. В зоне коаптации пучки располагаются параллельно краю створки, в теле створки имеют вид полуэллипса и продолжаются в поддерживающие клапанные структуры, что обеспечивает прочность структуры и распределение давления на фиброзное кольцо и стенку аорты. Коллагеновые пучки в свободной створке имеют волнистую структуру, как и собственно волокна коллагена, распрямляясь при нагрузке давлением и обеспечивая возможность растяжения ткани. Более тонкий желудочковый слой содержит значительное количество эластиновых волокон и меньшее коллагеновых, которые расположены с менее четкой организацией, чем в

lamina fibrosa, поддерживая эластичность структуры и возможность переносить деформацию, и обеспечивает смягчение гидравлического удара при закрытии створок. Срединный слой представлен рыхлой соединительной тканью, он богат гликозаминогликанами и также содержит небольшое количество свободно ориентированных волокон коллагена и тонких слоев эластина. Во время сердечного цикла происходит изменение формы и размера створок АК, что обеспечивается изменениями в структуре коллагеновых пучков в виде растяжения и уплощения в диастолу и сжатия (в виде гармошки) и более хаотичного распределения в систолу, и губчатый слой (lamina spongiosa) облегчает эти внутренние перестройки [28-30]. Таким образом, состав и архитектура внеклеточного матрикса имеют критическое значение в нормальном функционировании динамической системы аортального клапана.

Эндотелиальные клетки монослоем выстилают створки клапана. В отличие от эндотелия сосудов, они ориентированы перпендикулярно току крови, т.к. располагаются параллельно нижележащим пучкам волокон по окружности створок. Также в ряде исследований продемонстрировано и функциональное отличие эндотелиальных клеток клапана от сосудистого эндотелия по способности их реакции на внешние факторы [30,31]. Основной же клеточной популяцией, поддерживающей гомеостаз аортального клапана, являются интерстициальные клетки (ИК). Они определяются во всех слоях клапана и обеспечивают синтез компонентов внеклеточного матрикса и ферментов его деградации, в т.ч. матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, осуществляющих ремоделирование коллагена и остальных компонентов матрикса [30]. ИК аортального клапана представляют собой динамичную клеточную популяцию, для которой показано наличие нескольких фенотипов, отражающих их главные свойства [32]. В более ранних работах показано, что помимо секреторной функции ИК обладают свойствами миофибробластов. С помощью введения различных биохимических стимуляторов (ангиотензина II, брадикинина, эпинефрина и изопротеренола) в таких работах было выявлено сокращение ИК [33]. На данный момент помимо эмбриональных предшественников,

претерпевающих эндотелиально-мезенхимальный переход, выделяют 4 фенотипа ИК аортального клапана: покоящиеся ИК, активированные ИК, прогениторные ИК (или же постнатальные стволовые) и остеобластические ИК [30,32]. Кратко рассмотрим роль каждого упомянутого фенотипа (рисунок 1). В аортальном клапане всегда есть популяция покоящихся ИК, которая поддерживает нормальную физиологию клапана. Активированные ИК представляют собой популяцию, регулирующую патологические биологические ответы на повреждения АК. Постнатальные стволовые ИК наименее изучены и состоят из гетерогенной популяции клеток-предшественников, необходимых в качестве клеточного резерва в процессах регенерации клапана. Остеобластические ИК регулируют хондрогенез и остеогенез. Все упомянутые фенотипы ИК обладают особой пластичностью и переходят из одного состояния в другое, регулируя таким образом структуру и гомеостаз клапана аорты. Кроме того, в экспериментальных работах на бычьих аортальных клапанах было показано различное накопление aSMA, БМ22, БММ, остеокальцина и остеопонтина, что служит подтверждением уникальности каждой популяции ИК [34].

Рисунок 1 - Фенотипы интерстициальных клеток клапана аорты.

Адаптировано из [32]

В ряде случаев при эмбриогенезе нарушается формирование створок АК и возникают врожденные аномалии аортального клапана, такие как

моностворчатый, двустворчатый, четырехстворчатый и крайне редко пятистворчатый клапан аорты. Из них двустворчатый, или бикуспидальный, аортальный клапан (БАК) является наиболее распространенным вариантом развития клапана, который встречается с частотой примерно 1% [35] (рисунок 2). Среди нескольких типов БАК, возникающих в результате комиссурального сращения, выделяют два основных. Тип 1 (около 70%) возникает в результате слияния правой и левой передних створок с обеими коронарными артериями, исходящими из переднего синуса. Тип 2 (около 30%) возникает в результате слияния передней правой и задней створок с двумя коронарными артериями, исходящими из противоположных синусов [35].

Рисунок 2 - Бикуспидальный аортальный клапан с передне-задним расположением створок при чреспищеводном эхокардиографическом

исследовании [38]

Примечание: 1111 - правое предсердие, ЛП - левое предсердие, ПЖ - правый желудочек, АК - аортальный клапан, стрелками указаны створки

В небольшом проценте случаев (7%) встречается бикуспидальный аортальный клапан с формированием 2 синусов Вальсальвы, в отличие от 3 в предыдущем варианте. Соответственно, в этом случае шов сращения отсутствует, и выделяют латеро-латеральное и передне-заднее расположение створок [36].

При тяжелом АС на фоне выраженной кальцификации при макроскопическом исследовании не всегда удается дифференцировать БАК. Микроскопия шва позволяет установить диагноз благодаря наличию эластических волокон, в то время как постревматическом и поствоспалительных швах преобладают коллагеновые волокна [37].

В ряде случаев БАК является характерным компонентом одного из генетических наследственных синдромов (таких, как синдром Тернера, синдром Луиса-Дитца, синдром Вильямса, велокардиофасциальный синдром) или сложного врожденного порока сердца. Однако преимущественно встречаются несиндромальные формы данного заболевания. Накопленные в литературе данные демонстрируют, что БАК может быть вызван редкими или частными мутациями во многих различных генах, которые каждый из них вносит вклад в небольшую часть случаев. В частности, описаны мутации в генах NOTCH1, SMAD, GATA, а также ROB04, ACTA2, FBN1, ассоциированные одновременно и с аневризмой грудного отдела аорты [38,39]. Тем не менее, в настоящее время не установлена его связь с какой-либо мутацией одного конкретного гена [40].

1.2 Определение аортального стеноза

Аортальный стеноз представляет собой сужение отверстия АК за счет прогрессирующего фиброза и кальцификации матрикса с закономерным повышением жесткости створок и уменьшением площади клапана, которые сопровождаются увеличением постнагрузки на левый желудочек (ЛЖ).

Основным методом диагностики АС в настоящее время является эхокардиография, которая позволяет оценить степень ускорения кровотока на АК и площадь отверстия АК. О формировании АС свидетельствует ускорение кровотока более 2 м/с. Согласно современным клиническим рекомендациям, тяжелому аортальному стенозу соответствует ускорение кровотока на АК более 4 м/с, повышение среднего градиента давления более 40 мм рт.ст., сужение площади отверстия АК менее 1 см2 (в норме она составляет 2,5-4,5 см2). Отдельно

выделяют также низкоскоростной низкопотоковый АС, когда при площади отверстия менее 1 см2 скоростные показатели не укладываются в вышеописанные и требуются дополнительные методы верификации, в частности, стресс-эхокардиография, МСКТ с оценкой индекса кальцификации [5].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жидулева Екатерина Викторовна, 2026 год

Список литературы

1. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease / B. Iung, G. Baron, E.G. Butchart [et al.] // European Heart Journal. - 2003. - Vol. 24. - P. 1231-1243.

2. Contemporary presentation and management of valvular heart disease: The EURObservational research programme valvular heart disease II survey / B. Iung, V. Delgado, R. Rosenhek [et al.] // Circulation. - 2019. - Vol. 140, № 14. - P. 11561169.

3. Aortic Stenosis Prevention: Is a New Cardiovascular Disease Paradigm Coming of Age? / A. Halapas, A. Boulmpou, C. Koutsogiannidis [et al.] // Journal of Cardiovascular Development and Disease. - 2024. - Vol. 11, № 3. - P. 1-14.

4. 2012 ACCF/AATS/SCAI/STS expert consensus document on transcatheter aortic valve replacement / D.R. Holmes, M.J. Mack, S. Kaul [et al.] // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2012. - Vol. 144, № 3. - P. e29-e84.

5. 2025 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease / A. Vahanian, F. Beyersdorf, F. Praz [et al.] // European Heart Journal. - 2025. - Vol. 46. - P. 4635-4736.

6. The early and long-term outcomes of coronary artery bypass grafting added to aortic valve replacement compared to isolated aortic valve replacement in elderly patients: a systematic review and meta-analysis / S. D'Alessandro, A. Dawson, T. Rheude [et al.] // Heart and Vessels. - 2022. - Vol. 37. - P. 1647-1661.

7. Ведение больных с изолированным аортальным стенозом с учетом факторов отрицательного прогноза / Г.Е. Гендлин, Е.И. Емелина, А.И. Ковалева [и др.] // Кардиология. - 2017. - Т. 57, № Suppl. 1. - С. 360-366.

8. Егоров, И.В. Сенильный аортальный стеноз — век изучения (к 100-летию публикации И. Менкеберга) / И.В. Егоров // Клиническая медицина. - 2004. - № 12. - С. 4-9.

9. Dweck, M.R. Calcific aortic stenosis: A disease of the valve and the myocardium / M.R. Dweck, N.A. Boon, D.E. Newby // Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - Vol. 60, № 19. - P. 1854-1863.

10. Calcific aortic valve disease: mechanisms, prevention and treatment / L.M. Moncla, M.R. Dweck, D.E. Newby [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2023. -Vol. 20. - P. 546-559.

11. Aortic Valve Stenosis: From Basic Mechanisms to Novel Therapeutic Targets / P.R. Goody, M.R. Hosen, D. Christmann [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2020. - Vol. 40, № 4. - P. 885-900.

12. Ono, T. RANKL biology: bone metabolism, the immune system, and beyond / T. Ono, M. Hayashi, F. Sasaki, T. Nakashima // Inflammation and Regeneration. - 2020. - Vol. 40, № 2. - P. 1-16.

13. Caidahl, K. Osteoprotegerin: A Biomarker With Many Faces / K. Caidahl, T. Ueland, P. Aukrust // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2010. -Vol. 30. - P. 1684-1687.

14. Serum biomarkers for arterial calcification in humans: A systematic review / N.M.S. Golüke, L.J. Schurgers, R.H. van Gorp [et al.] // Bone Reports. - 2022. - Vol. 17. - Article 101622.

15. Serum Osteoprotegerin Levels and the Vascular Reactivity Index in Patients with Hypertension / Y. Chen, P. Lv, M. Du [et al.] // International Journal of Hypertension. -2023. - Vol. 2023. - Article 6614324. - P. 1-10.

16. The role of osteoprotegerin and its ligands in vascular function / L. Rochette, A. Meloux, E. Rigal [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 3. - Article 705.

17. Small, A. Biomarkers of Calcific Aortic Valve Disease / A. Small, D. Kiss, J. Giri [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2017. - Vol. 37, № 4. -P. 623-632.

18. Osteoprotegerin and RANKL-RANK-OPG-TRAIL signalling axis in heart failure and other cardiovascular diseases / M. Dutka, R. Bobinski, T. Francuz [et al.] // Heart Failure Reviews. - 2022. - Vol. 27. - P. 1395-1411.

19. Roles and Clinical Applications of OPG and TRAIL as Biomarkers in Cardiovascular Disease / S. Bernardi, F. Bossi, B. Toffoli [et al.] // BioMed Research International. - 2016. - Vol. 2016. - Article 285369.

20. Osteoprotegerin Inhibits Vascular Calcification Without Affecting Atherosclerosis in ldlr(-/-) Mice / S. Morony, A.P. Sage, T. Corbin [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 3. - P. 411-420.

21. Shirakawa, K. Osteopontin in Cardiovascular Diseases / K. Shirakawa, M. Sano // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, № 7. - Article 1047.

22. Progression of aortic valve stenosis is associated with bone remodelling and secondary hyperparathyroidism in elderly patients - the COFRASA study / G. Hekimian, A. Boutten, M. Flamant [et al.] // European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34. - P. 1915-1922.

23. Frailty in Older Adults with Severe Aortic Stenosis: The Role of Systemic Inflammation and Calcium Homeostasis / P. Solla-Suarez, J. Aboal-Vinas, R. Marin-Iglesias [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2025. - Vol. 14, № 1. - Article 87. -P. 1-13.

24. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis / G. Thanassoulis, C.Y Campbell, D.S. Owens [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 368, № 6. - P. 503-512.

25. Increasing baseline aortic valve peak flow velocity is associated with progression of aortic valve stenosis in osteoporosis patients — a possible link to low vitamin D status / T. Tsuruda, K. Hatakeyama, J. Kato [et al.] // Archives of Osteoporosis. - 2023. - Vol. 18, № 1. - Article 64.

26. The Effect of Osteoprotegerin (OPG)/Receptor Activator of Nuclear Factor-KB Ligand (RANKL)/Receptor Activator of Nuclear Factor-KB (RANK) Gene Methylation on Aortic Valve Calcification / W. Luo, Q. Liao, B. Liu [et al.] // Disease Markers. - 2022. - Vol. 2022. - Article 9635665.

27. Valve Interstitial Cells: The Key to Understanding the Pathophysiology of Heart Valve Calcification / A. Rutkovskiy, A. Malashicheva, G. Sullivan [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2017. - Vol. 6, № 9. - Article e006339. - P. 1-24.

28. Butcher, J.T. Aortic valve disease and treatment: The need for naturally engineered solutions / J.T. Butcher, G.J. Mahler, L.A. Hockaday // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2011. - Vol. 63, № 4-5. - P. 242-268.

29. Искусственные клапаны сердца / под ред. Ю.Л. Шевченко ; авт.: П.И. Орловский, Ю.А. Агапов, В.И. Амосов [и др.]. - Санкт-Петербург : ЗАО «ОЛМА Медиа Групп», 2007. - 496 с.

30. Schoen, F.J. Mechanisms of Function and Disease of Natural and Replacement Heart Valves / F.J. Schoen // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. -2012. - Vol. 7. - P. 161-183.

31. Butcher, J.T. Valvular endothelial cells and the mechanoregulation of valvular pathology / J.T. Butcher, R.M. Nerem // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2007. - Vol. 362, № 1484. - P. 1445-1457.

32. Liu, A.C. The emerging role of valve interstitial cell phenotypes in regulating heart valve pathobiology / A.C. Liu, V.R. Joag, A.I. Gotlieb // The American Journal of Pathology. - 2007. - Vol. 171, № 5. - P. 1407-1418.

33. Dual structural and functional phenotypes of the porcine aortic valve interstitial population: characteristics of the leaflet myofibroblast / R.H. Messier, B.L. Bass, H.M. Aly [et al.] // The Journal of Surgical Research. - 1994. - Vol. 57, № 1. - P. 1-21.

34. Clones of interstitial cells from bovine aortic valve exhibit different calcifying potential when exposed to endotoxin and phosphate / M. Rattazzi, L. Iop, E. Faggin [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2008. - Vol. 28, № 12. -P. 2165-2172.

35. Thiene, G. Bicuspid aortic valve: The most frequent and not so benign congenital / G. Thiene, S. Rizzo, C. Basso // Cardiovascular Pathology. - 2024. - Vol. 70. -Article 107604.

36. International consensus statement on nomenclature and classification of the congenital bicuspid aortic valve and its aortopathy, for clinical, surgical, interventional and research purposes / H.I. Michelena, A. Della Corte, A. Evangelista [et al.] // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2021. - Vol. 162, № 3. - P. e383-e414.

37. Ladich, E. Pathology of calcific aortic stenosis / E. Ladich, M. Nakano, R. Virmani // Future Cardiology. - 2011. - Vol. 7, № 5. - P. 629-642.

38. Shah, S.Y Bicuspid aortic valve: basics and beyond / S.Y Shah, A. Higgins, M.Y Desai // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 85, № 10. - P. 779-784.

39. Embryonic development of the bicuspid aortic valve / P.S. Martin, B. Kloesel, R.A. Norris [et al.] // Journal of Cardiovascular Development and Disease. - 2015. -Vol. 2, № 4. - P. 248-272.

40. Bravo-Jaimes, K. Genetics in Bicuspid Aortic Valve Disease: Where Are We? / K. Bravo-Jaimes, S.K. Prakash // Progress in Cardiovascular Diseases. - 2018. - Vol. 61, № 3-4. - P. 252-263.

41. Czarny, M.J. Diagnosis and Management of Valvular Aortic Stenosis / M.J. Czarny, J.R. Resar // Clinical Medicine Insights: Cardiology. - 2014. - Vol. 8, № Suppl. 1. - P. 15-23.

42. Natural History of Very Severe Aortic Stenosis / R. Rosenhek, R. Zilberszac, M. Schemper [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121, № 1. - P. 151-156.

43. Протезирование аортального клапана / Ю.В. Белов, Р.Е. Комлев, А.В. Коваленко [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2017. - № 5. - С. 5659.

44. Figulla, H.R. The history of Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) — A personal view over 25 years of development / H.R. Figulla, M. Franz, A. Lauten // Cardiovascular Revascularization Medicine. - 2020. - Vol. 21. - P. 131-137.

45. Rheumatic heart disease in developing countries / J.R. Carapetis, A.C. Steer, E.K. Mulholland [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 357, № 5. - p. 439-441.

46. Incidence and patterns of valvular heart disease in a tertiary care high-volume cardiac center: A single center experience / C.N. Manjunath, P. Srinivas, K.S. Ravindranath [et al.] // Indian Heart Journal. - 2014. - Vol. 66, № 3. - P. 320-326.

47. The lipid theory in the pathogenesis of calcific aortic stenosis / P. Filardi, E. Barbato, G. Nigro [et al.] // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. -2015. - Vol. 25, № 6. - P. 519-525.

48. Rajamannan, N.M. Mechanisms of aortic valve calcification: the LDL-density-radius theory: a translation from cell signaling to physiology / N.M. Rajamannan // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2010. - Vol. 298, № 1. - P. H5-H15.

49. Association of low-density lipoprotein cholesterol-related genetic variants with aortic valve calcium and incident aortic stenosis / J.G. Smith, K. Luk, C.A. Schulz [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol. 312, № 17. - P. 1764-1771.

50. Pathogenesis of aortic stenosis: not just a matter of wear and tear / A.L. Sverdlov, D.T. Ngo, M.J. Chapman [et al.] // American Journal of Cardiovascular Disease. -2011. - Vol. 1, № 2. - P. 185-199.

51. Osseous Metaplasia with Functioning Marrow in a Calcified Aortic Valve / W.C. Roberts, J.M. Ko, G. Filardo [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2009. -Vol. 104, № 11. - P. 1614-1617.

52. Feldman, T. Restenosis Following Successful Balloon Valvuloplasty: Bone Formation in Aortic Valve Leaflets / T. Feldman, S. Glagov, J.D. Carroll // Catheterization and Cardiovascular Diagnosis. - 1993. - Vol. 29, № 1. - P. 1-7.

53. Osseous metaplasia and hematopoietic bone marrow in a calcified aortic valve / A.L. Fernández González, J.A. Montero, A. Martínez Monzonís [et al.] // Texas Heart Institute Journal. - 1997. - Vol. 24, № 3. - P. 232-233.

54. Progression of aortic valve sclerosis to aortic stenosis / P. Faggiano, F. Antonini-Canterin, A. Erlicher [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2003. - Vol. 91, № 1. - P. 99-101.

55. Rutkovskiy, A. Osteoblast Differentiation at a Glance / A. Rutkovskiy, K.O. Stensl0kken, I.J. Vaage // Medical Science Monitor Basic Research. - 2016. - Vol. 22. - P. 95-106.

56. Human Degenerative Valve Disease Is Associated With Up- Regulation of Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 5 Receptor-Mediated Bone Formation / F.C. Caira, S.R. Stock, T.G. Gleason [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - Vol. 47, № 8. - P. 1707-1712.

57. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease / V. Garg, A.N. Muth, J.F. Ransom [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 437, № 7056. - P. 270-274.

58. Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype / N.M. Rajamannan, M. Subramaniam, D. Rickard [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 17. - P. 2181-2184.

59. Сочетание кальцинированного стеноза аортального клапана дегенеративного генеза и артериальной гипертензии / А.В. Шабалин, Е.А. Чибисова, Ю.В. Олефир [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008. - Т. 7, № 5. - С. 5-8.

60. Arterial hypertension and aortic valve stenosis: Shedding light on a common "liaison" / C.I. Liakos, K.S. Mylonas, C.J. Kapelios [et al.] // Hellenic Journal of Cardiology. - 2017. - Vol. 58, № 4. - P. 261-266.

61. Yang, Z. Mineral metabolism disturbances are associated with the presence and severity of calcific aortic valve disease / Z. Yang, J. Lin, Y. Zhang [et al.] // Journal of Zhejiang University Science B. - 2015. - Vol. 16, № 5. - P. 362-369.

62. López, B. Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism in Cardiac Diseases / B. López, A. González, J. Díez // Circulation. - 2010. - Vol. 121, № 13. - P. 16451654.

63. Biochemical Assessment of Myocardial Fibrosis in Hypertensive Heart Disease / B. López, A. González, R. Querejeta [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, № 5. -P. 1222-1227.

64. Naylor, K. Bone turnover markers: use in osteoporosis / K. Naylor, R. Eastell // Nature Reviews Rheumatology. - 2012. - Vol. 8, № 7. - P. 379-389.

65. Bone Turnover Markers: Basic Biology to Clinical Applications / M. Schini, T. Vilaca, F. Gossiel [et al.] // Endocrine Reviews. - 2023. - Vol. 44, № 3. - P. 417-473.

66. Szulc, P. Bone turnover: Biology and assessment tools / P. Szulc // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2018. - Vol. 32, № 5. - P. 725738.

67. Plaksej, R. Relation of circulating markers of fibrosis and progression of left and right ventricular dysfunction in hypertensive patients with heart failure / R. Plaksej, W.

Kosmala, S. Frantz [et al.] II Journal of Hypertension. - 2009. - Vol. 27, № 12. - P. 2483-2491.

68. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease / R. Querejeta, N. Varo, B. López [et al.] II Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 14. - P. 1729-1735.

69. Lombardi, R. Myocardial Collagen Turnover in Hypertrophic Cardiomyopathy I R. Lombardi, S. Betocchi, M.A. Losi, C. Gabriele Tocchetti II Circulation. - 2003. -Vol. 108, № 12. - P. 1455-1460.

70. Relation of Peripheral Collagen Markers to Death and Hospitalization in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction I H. Krum, M. Elsik, H.G. Schneider [et al.] II Circulation: Heart Failure. - 2011. - Vol. 4, № 5. - P. 561-568.

71. Wolak, T. Osteopontin - A multi-modal marker and mediator in atherosclerotic vascular disease I T. Wolak II Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 236, № 2. - P. 327-337.

72. Косматова, О.В. Влияние витамина D и кальция на сердечно-сосудистую систему: вопросы безопасности / О.В. Косматова, М.А. Мягкова, И.А. Скрипникова // Профилактическая медицина. - 2020. - Т. 23, № 4. - С. 145-150.

73. The Nonskeletal Effects of Vitamin D: An Endocrine Society Scientific Statement I C.J. Rosen, S.A. Abrams, J.F. Aloia [et al.] II Endocrine Reviews. - 2012. - Vol. 33, № 3. - P. 456-492.

74. Yasuda, H. Discovery of the RANKLIRANKIOPG system I H. Yasuda II Journal of Bone and Mineral Metabolism. - 2021. - Vol. 39, № 1. - P. 2-11.

75. The Roles of RANKIRANKLIOPG in Cardiac, Skeletal, and Smooth Muscles in Health and Disease I L. Marcadet, Z. Bouredji, A. Argaw [et al.] II Frontiers in Physiology. - 2022. - Vol. 13. - Article 903583. - P. 1-9.

76. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification I N. Bucay, I. Sarosi, C.R. Dunstan [et al.] II Genes and Development. -1998. - Vol. 12, № 9. - P. 1260-1268.

77. Van Campenhout, A. Osteoprotegerin, vascular calcification and atherosclerosis I A. Van Campenhout, J. Golledge II Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 204, № 2. - P. 321329.

78. Osteoprotegerin inactivation accelerates advanced atherosclerotic lesion progression and calcification in older ApoE-/- mice / B.J. Bennett, M. Scatena, E.A. Kirk [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2006. - Vol. 26, № 9. - P. 2117-2124.

79. Weiss, R.M. Osteoprotegerin Inhibits Aortic Valve Calcification and Preserves Valve Function in Hypercholesterolemic Mice / R.M. Weiss, D.D. Lund, Y Chu [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 6. - Article e65201. - P. 1-8.

80. Miller, J.D. Calcific Aortic Valve Stenosis: Methods, Models and Mechanisms / J.D. Miller, R.M. Weiss, D.D. Heistad // Circulation Research. - 2011. - Vol. 108, № 11. - P. 1392-1412.

81. Bone formation and inflammation in cardiac valves / E.R. Mohler, F. Gannon, C. Reynolds [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 11. - P. 1522-1528.

82. Rajamannan, N.M. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced calcification in the aortic valves via the Lrp5 receptor pathway / N.M. Rajamannan, M. Subramaniam, F. Caira [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, № 9 Suppl. - P. I-229 - I-234.

83. Hu, K. Osteoblast-derived VEGF regulates osteoblast differentiation and bone formation during bone repair / K. Hu, B.R. Olsen // Journal of Clinical Investigation. -2016. - Vol. 126, № 2. - P. 509-526.

84. Mohler, E.R. Mechanisms of aortic valve calcification / E.R. Mohler // The American Journal of Cardiology. - 2004. - Vol. 94, № 11. - P. 1396-1402.

85. Disruption of the fibroblast growth factor-2 gene results in decreased bone mass and bone formation / A. Montero, Y. Okada, M. Tomita [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 105, № 8. - P. 1085-1093.

86. Helske, S. Aortic valve stenosis: an active atheroinflammatory process / S. Helske, M. Kupari, K.A. Lindstedt, P.T. Kovanen // Current Opinion in Lipidology. -2007. - Vol. 18, № 5. - P. 483-491.

87. The Role of Wnt p Catenin Pathway Mediators in Aortic Valve Stenosis / K. Khan, B. Yu, M. Kiamehr [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2020. -Vol. 7. - Article 579541.

88. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease / H. Baumgartner, V. Falk, J.J. Bax [et al.] // European Heart Journal. - 2017. - Vol. 38, № 36. - P. 2739-2786.

89. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An endocrine society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. - Vol. 96, № 7. - P. 1911-1930.

90. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых / Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская, Ж.Е. Белая [и др.] // Проблемы эндокринологии. -2016. - Т. 62, № 4. - С. 60-84.

91. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза / Г.А. Мельниченко, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2017. - Т. 20, № 3. - С. 15-76.

92. Purinergic Profiling of Regulatory T-cells in Patients With Episodic Migraine / D. Nurkhametova, I. Kudryavtsev, O. Khayrutdinova [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2018. - Vol. 12. - Article 326.

93. Kudryavtsev, I. CD73 Rather Than CD39 Is Mainly Involved in Controlling Purinergic Signaling in Calcified Aortic Valve Disease / I. Kudryavtsev, M. Serebriakova, E. Zhiduleva [et al.] // Frontiers in Genetics. - 2019. - Vol. 10. - Article 604.

94. Клеточные механизмы кальцификации аортального клапана / Е.В. Жидулева, О.Б. Иртюга, А.А. Шишкова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 164, № 9. - С. 356-360.

95. Роль ядерных ламинов А/С в остеогенной дифференцировке мультипотентных мезенхимных стромальных клеток / М.А. Богданова, А.Я. Гудкова, А.С. Забирник [и др.] // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 4. - С. 260-267.

96. Different Notch signaling in cells from calcified bicuspid and tricuspid aortic valves / A. Kostina, A. Shishkova, E. Ignatieva [et al.] // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2018. - Vol. 114. - P. 211-219.

97. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (5 пересмотр) / Под ред. Р.Г. Оганова // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 6 (98), Приложение 2. - С. 150.

98. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий 2016 / A.L. Catapano, I. Graham, G. De Backer [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 22, № 11. - С. 7-77.

99. Yousuf, O. High-sensitivity C-reactive protein and cardiovascular disease: A resolute belief or an elusive link? / O. Yousuf, B.D. Mohanty, S.S. Martin [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 62, № 5. - P. 397-408.

100. The relationship of baseline high-sensitivity C-reactive protein with incident cardiovascular events and all-cause mortality over 20 years / A. Hartley, D.C. Marshall, J.D. Salciccioli [et al.] // eBioMedicine. - 2025. - Vol. 117. - Article 105786.

101. Poledne, R. Proinflammatory status, genetics and atherosclerosis / R. Poledne, A. Lorenzova, P. Stavek [et al.] // Physiological Research. - 2009. - Vol. 58, Suppl. 2. - P. S111-S118.

102. Mandli, L. Association between C reactive protein and obesity: a study in a tertiary care hospital / L. Mandli, M. Gulabani, M. John // International Journal of Community Medicine and Public Health. - 2019. - Vol. 6, № 5. - P. 1535-1538.

103. Биомаркеры костного метаболизма при аортальном стенозе: роль дефицита витамина D / Е.В. Жидулева, О.Б. Иртюга, П.М. Муртазалиева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 11 (139). - С. 54-59.

104. Кальциноз аортального клапана: субпопуляционный состав циркулирующих Т-клеток и пуринергическая регуляция / Головкин А. С., Кудрявцев И. В., Серебрякова М. К., Малашичева А. Б., Шишкова А. А., Жидулева Е. В. [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2016. - Т. 10(19), № 2-1. - С. 189-191.

105. Aortic Stenosis Progression, Cardiac Damage, and Survival Comparison Between Bicuspid and Tricuspid Aortic Valves / L.-T. Yang, H.I. Michelena, J.J. Maleszewski [et al.] // JACC: Cardiovascular Imaging. - 2021. - Vol. 14, № 6. - P. 1113-1126.

106. Shang, M. Progression of aortic stenosis in patients with bicuspid aortic valve / M. Shang, X. Zhang, Z. Zhou [et al.] // Journal of Thoracic Disease. - 2021. - Vol. 13, № 7. - P. 4665-4672.

107. Lindman, B.R. Calcific aortic stenosis / B.R. Lindman, M.A. Clavel, P. Mathieu [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - Vol. 2. - Article 16006.

108. Bian, W. Pathogenesis and Molecular Immune Mechanism of Calcified Aortic Valve Disease / W. Bian, J. Wang, S. Xu [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2021. - Vol. 8. - Article 764798. - P. 1-7.

109. Innate immune cells in the pathophysiology of calcific aortic valve disease: lessons to be learned from atherosclerotic cardiovascular disease? / W. Broeders, N.P. Riksen, L.A.B. Joosten [et al.] // Basic Research in Cardiology. - 2022. - Vol. 117, № 1. - Article 38. - P. 1-22.

110. Komori, T. Whole Aspect of Runx2 Functions in Skeletal Development / T. Komori // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, № 10. -Article 5776.

111. Bone regulatory factors NFATc1 and Osterix in human calcific aortic valves / A. Alexopoulos, V. Bravou, M. Peroulis [et al.] // International Journal of Cardiology. -2010. - Vol. 139, № 2. - P. 142-149.

112. Role of Runx2 in Calcific Aortic Valve Disease in Mouse Models / S. Dharmarajan, M. Raddatz, O. Awan [et al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 9. - Article 730302. - P. 1-15.

113. Joo, A. Sprouty2 regulates endochondral bone formation by modulation of RTK and BMP signaling / A. Joo, I. Abécassis, A. Smerdel-Ramoya [et al.] // Bone. - 2016. - Vol. 83. - P. 177-184.

114. Yang, X. Overexpression of Spry1 in Chondrocytes Causes Severe Defect in Endochondral Bone Formation in Mice / X. Yang, C. Gui, L. Huang [et al.] // Calcified Tissue International. - 2008. - Vol. 82, № 4. - P. 321-332.

115. Kahles, F. Osteopontin: A novel regulator at the cross roads of inflammation, obesity and diabetes / F. Kahles, H.M. Findeisen, D. Bruemmer // Molecular Metabolism. - 2014. - Vol. 3, № 4. - P. 384-393.

116. Noncollagenous bone matrix proteins as a part of calcific aortic valve disease regulation / V. Pohjolainen, P. Taskinen, Y Soini [et al.] // Human Pathology. - 2008. -Vol. 39, № 11. - P. 1695-1701.

117. Nishimura, R. Regulation of bone and cartilage development by network between BMP signalling and transcription factors / R. Nishimura, K. Hata, K. Ono [et al.] // Journal of Biochemistry. - 2012. - Vol. 151, № 1. - P. 247-254.

118. Bone Morphogenetic Protein Signaling Is Required for Aortic Valve Calcification / M.V. Gomez-stallons, E.E. Wirrig-Schwendeman, K.R. Hassel [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2016. - Vol. 36, № 7. - P. 13981405.

119. Boström, K.I. The regulation of valvular and vascular sclerosis by osteogenic morphogens / K.I. Boström, N.M. Rajamannan, D.A. Towler // Circulation Research. -2011. - Vol. 109, № 5. - P. 564-577.

120. Dayawansa, N.H. Uncoupling the Vicious Cycle of Mechanical Stress and Inflammation in Calcific Aortic Valve Disease / N.H. Dayawansa, S. Baratchi, K. Peter // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 9. - Article 783543.

121. Circulating activated and effector memory T cells are associated with calcification and clonal expansions in bicuspid and tricuspid valves of calcific aortic stenosis / R. Winchester, M. Wiesendanger, H.-Z. Zhang [et al.] // The Journal of Immunology. - 2011. - Vol. 187, № 2. - P. 1006-1014.

122. Определение основных субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов методом проточной цитометрии / И.В. Кудрявцев, А.Н. Бойко, М.К. Серебрякова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, № 6. - С. 525-538.

123. Cytotoxic CD8+ Temra cells show loss of chromatin accessibility at genes associated with T cell activation / L. Türk, M.F. Fransen, M. Klop [et al.] // Cell Reports. - 2024. - Vol. 43, № 2. - Article 113760. - P. 1-17.

124. Raddatz, M.A. Adaptive immune cells in calcific aortic valve disease / M.A. Raddatz, M.S. Madhur, W.D. Merryman // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2019. - Vol. 317, № 1. - P. H141-H155.

125. Cochain, C. Protective and pathogenic roles of CD8+ T cells in atherosclerosis / C. Cochain, A. Zernecke // Basic Research in Cardiology. - 2016. - Vol. 112, № 1. -Article 4.

126. Gawçda, B. Lymphocyte and monocyte subpopulations in severe aortic stenosis at the time of surgical intervention / B. Gawçda, D. Sobczyk // Cardiovascular Pathology.

- 2019. - Vol. 38. - P. 1-7.

127. Shimoni, S. Circulating regulatory T cells in patients with aortic valve stenosis: Association with disease progression and aortic valve intervention / S. Shimoni, V. Meledin, G. Gandelman [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2016. - Vol. 218. - P. 181-187.

128. Martín, P. T cells in cardiac health and disease / P. Martín, F. Sánchez-Madrid // Circulation Research. - 2025. - Vol. 135, № 4. - P. e15-e29.

129. Kapelouzou, A. Serum and tissue biomarkers in aortic stenosis / A. Kapelouzou, L. Tsourelis, L. Kaklamanis [et al.] // Global Cardiology Science and Practice. - 2015.

- Vol. 2015, № 4. - Article 49. - P. 1-13.

130. Hofbauer, L.C. Vascular calcification and osteoporosis — from clinical observation towards molecular understanding / L.C. Hofbauer, C.C. Brueck, C.M. Shanahan [et al.] // Osteoporosis International. - 2007. - Vol. 18, № 3. - P. 251-259.

131. Pathophysiology of Vascular Calcification and Bone Loss: Linked Disorders of Ageing? / J.B. Cannata-Andía, M. Rodríguez-García, N. Carrillo-López [et al.] // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 11. - Article 3835. - P. 1-14.

132. Spedding, S. Vitamin D and Human Health: A Narrative Review / S. Spedding // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2023. - Vol. 79, № 1. - P. 9-21.

133. Vitamin D and Cardiovascular Disease, with Emphasis on Hypertension, Atherosclerosis, and Heart Failure / N. Latic, R.G. Erben // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 18. - Article 6483.

134. Ao, T. The Effects of Vitamin D on Immune System and Inflammatory Diseases / T. Ao, J. Kikuta, M. Ishii // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, № 11. - Article 1624. - P. 1-9.

135. Yu, P.J. Correlation between plasma osteopontin levels and aortic valve calcification: Potential insights into the pathogenesis of aortic valve calcification and stenosis / P.J. Yu, A. Skolnick, G. Ferrari [et al.] // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2009. - Vol. 138, № 1. - P. 196-199.

136. Analysis of osteopontin levels for the identification of asymptomatic patients with calcific aortic valve disease / J.B. Grau, P. Poggio, R. Sainger [et al.] // The Annals of Thoracic Surgery. - 2012. - Vol. 93, № 1. - P. 79-86.

137. Роль системы остеопротегерина/RANKL/RANK в патогенезе аортального стеноза / Иртюга О. Б., Жидулева Е. В., Муртазалиева П. М. [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 2(154). - С. 39-43.

138. RANKL/RANK/OPG Pathway: A Mechanism Involved in Exercise-Induced Bone Remodeling / M. Tobeiha, M.H. Moghadasian, N. Amin [et al.] // BioMed Research International. - 2020. - Vol. 2020. - Article 6919512.

139. Regulation of bone homeostasis: signaling pathways and therapeutic targets / Z. Wu, X. Li, C. Hou [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2024. - Vol. 9, № 1. - Article 124. - P. 1-38.

140. Ozkalayci, F. The Role of Osteoprotegerin as a Cardioprotective Versus Reactive Inflammatory Marker: the Chicken or the Egg Paradox / F. Ozkalayci, M.T. Gurgoze, S. Sipahi [et al.] // Balkan Medical Journal. - 2018. - Vol. 35, № 3. - P. 225-232.

141. Boyce, B.F. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin / B.F. Boyce, L. Xing // Arthritis Research & Therapy. - 2007. - Vol. 9, Suppl 1. - Article S1.

142. Иртюга О.Б. Клинико-патогенетические аспекты формирования аортального стеноза и расширения аорты у пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном : диссертация доктора медицинских наук : 3.1.20 / Иртюга О.Б. -Санкт-Петербург, 2023. - 302 с.

143. Circulating biomarkers in the early detection of hypertensive heart disease: usefulness in the developing world / D. Ojji, E. Libhaber, K. Lamont [et al.] // Cardiovascular Journal of Africa. - 2020. - Vol. 31, № 7. - P. 296-304.

144. Nikolov, A. Extracellular Matrix in Heart Disease: Focus on Circulating Collagen Type I and III Derived Peptides as Biomarkers of Myocardial Fibrosis and Their

Potential in the Prognosis of Heart Failure: A Concise Review / A. Nikolov, N. Popovski // Metabolites. - 2022. - Vol. 12, № 4. - Article 297.

145. López, B. Circulating biomarkers of myocardial fibrosis: The need for a reappraisal / B. López, S. Ravassa, M.U. Moreno [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - Vol. 65, № 22. - P. 2449-2456.

146. Assessment of Myocardial Fibrosis Using Multimodality Imaging in Severe Aortic Stenosis: Comparison with Histologic Fibrosis / A. Singh, J.P. Greenwood, C. Berry [et al.] // JACC: Cardiovascular Imaging. - 2019. - Vol. 12, № 1. - P. 109-119.

147. Role of Myocardial Collagen in Severe Aortic Stenosis With Preserved Ejection Fraction and Symptoms of Heart Failure / A. González, E.B. Schelbert, J. Diez, J. Butler // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - Vol. 69, № 18. - P. 2207-2218.

148. Tziakas, D.N. Independent and additive prognostic ability of serum carboxy-terminal telopeptide of collagen type-I in heart failure patients: a multi-marker approach with high-negative predictive value to rule out long-term adverse events / D.N. Tziakas, G.K. Chalikias, M. Papaioakeim [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2011. - Vol. 13, № 5. - P. 503-512.

149. Association of bone-related biomarkers with femoral neck bone strength / N. Xia, H. Liu, F. Li [et al.] // BMC Musculoskeletal Disorders. - 2022. - Vol. 23, № 1. -Article 807. - P. 1-11.

150. Lin, J.C. The increase of osteopontin and ß-carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen enhances the risk of hip fracture in the elderly / J.C. Lin, W.M. Liang, C.L. Lin [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2020. - Vol. 34, № 5. - Article e23187. - P. 1-8.

151. Fodor, D. The value of osteopontin in the assessment of bone mineral density status in postmenopausal women / D. Fodor, C. Bondor, A. Albu [et al.] // Journal of Investigative Medicine. - 2013. - Vol. 61, № 1. - P. 15-21.

152. Antonini-Canterin, F. Symptomatic aortic stenosis: Does systemic hypertension play an additional role? / F. Antonini-Canterin, G. Huang, E. Cervesato [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, № 6. - P. 1268-1272.

153. Katz, R. Features of the metabolic syndrome and diabetes mellitus as predictors of aortic valve calcification in the multi-ethnic study of atherosclerosis / R. Katz, N.D. Wong, R. Kronmal [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 17. - P. 2113-2119.

154. Yamamoto, K. Risk factors for progression of degenerative aortic valve disease in the Japanese - The Japanese aortic stenosis study (JASS) prospective analysis / K. Yamamoto, H. Yamamoto, K. Yoshida [et al.] // Circulation Journal. - 2015. - Vol. 79, № 9. - P. 2050-2057.

155. Cowell, S.J. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis / S.J. Cowell, D.E. Newby, R.J. Prescott [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 352, № 23. - P. 2389-2397.

156. Air pollution, environmental chemicals, and smoking may trigger vitamin D deficiency: Evidence and potential mechanisms / S.E. Mousavi, H. Amini, P. Heydarpour [et al.] // Environment International. - 2019. - Vol. 122. - P. 67-90.

157. Vitamin D and Cardiovascular Disease / K. Kienreich, A. Tomaschitz, N. Verheyen [et al.] // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 8. - P. 3005-3021.

158. Skaaby, T. Vitamin D Status and Changes in Cardiovascular Risk Factors: A Prospective Study of a General Population / T. Skaaby, L.L.N. Husemoen, C. Pisinger [et al.] // Cardiology. - 2012. - Vol. 123, № 1. - P. 62-70.

159. Bouillon, R. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice / R. Bouillon, G. Carmeliet, L. Lieben [et al.] // Endocrine Reviews. - 2008. - Vol. 29, № 6. - P. 726-776.

160. Wong, M.S.K. Vitamin D Promotes Vascular Regeneration / M.S.K. Wong, M.S. Leisegang, C. Kruse [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 130, № 12. - P. 976-986.

161. S-amlodipine improves endothelial dysfunction via the RANK/RANKL/OPG system by regulating microRNA-155 in hypertension / J. Yang, Y Zhang, X. Cui [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 114. - Article 108799.

162. Lu, J. Amlodipine and atorvastatin improved hypertensive cardiac hypertrophy through regulation of receptor activator of nuclear factor kappa B ligand / receptor activator of nuclear factor kappa B / osteoprotegerin system in spontaneous

hypertension rats / J. Lu, Y. Lv, L. Xiu [et al.] // Experimental Biology and Medicine. -2016. - Vol. 241, № 11. - P. 1237-1249.

163. Sadowitz, B. Statin Therapy — Part I: The Pleiotropic Effects of Statins in Cardiovascular Disease / B. Sadowitz, K.G. Maier, V. Gahtan // Vascular and Endovascular Surgery. - 2010. - Vol. 44, № 4. - P. 241-251.

164. Statins in High Cardiovascular Risk Patients: Do Comorbidities and Characteristics Matter? / E. Rossini, M. Gatti, L. Baldetti [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 11, № 14. - Article 3976.

165. Wang, C.-Y. Pleiotropic effects of statin therapy: molecular mechanisms and clinical results / C.-Y Wang, P.-Y. Liu, J.K. Liao // Trends in Molecular Medicine. -2008. - Vol. 14, № 1. - P. 37-44.

166. Lipid Lowering on Progression of Mild to Moderate Aortic Stenosis: Metaanalysis of the Randomized Placebo-Controlled Clinical Trials on 2344 Patients / K.K. Teo, D.J. Corsi, J.W. Tam [et al.] // The Canadian Journal of Cardiology. - 2011. - Vol. 27, № 6. - P. 800-808.

167. Effect of Lipid Lowering With Rosuvastatin on Progression of Aortic Stenosis: Results of the Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin (ASTRONOMER) Trial / K.L. Chan, K. Teo, J.G. Dumesnil [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121, № 2. - P. 306-314.

168. Osteoprotegerin as a Predictor of Coronary Artery Disease and Cardiovascular Mortality and Morbidity / S.M. Venuraju, A. Yerramasu, R. Corder [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 55, № 19. - P. 2049-2061.