Биоподобные сополимеры и наночастицы на их основе для комбинированной доставки лекарств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Джужа Аполлинария Юрьевна

• Джужа Аполлинария Юрьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Джужа Аполлинария Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Полимерные системы доставки лекарственных веществ

1.1.1 Типы полимерных систем для доставки лекарственных веществ

1.1.2 Влияние характеристик полимерных систем доставки на их стабильность и биологические свойства

1.1.2.1 Размер и морфология

1.1.2.2 Свойства поверхности

1.1.2.3 Биологические свойства

1.2 Системы доставки лекарств в противоопухолевой терапии

1.2.1 Системы доставки цитостатических субстанций

1.2.2 Системы доставки генетических конструкций

1.2.3 Системы комбинированной доставки лекарств

1.2.3.1 Системы комбинированной доставки двух цитостатических веществ

1.2.3.2 Системы комбинированной доставки цитостатиков и НК

1.3 Типы полимеров и методы их синтеза/модификации для создания систем доставки лекарств

1.3.1 Природные полимеры

1.3.2 Синтетические полимеры

1.4 Полипептиды

1.4.1. Синтез гомополипептидов

1.4.2 Синтез полипептидов

1.4.2.1 Сополимеризация

1.4.2.2 Синтез блок- и привитых полипептидов

1.4.3 Пост-полимеризационная модификация полипептидов

1.4.4 Гибридные сополимеры, содержащие полипептидные блоки

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Исходные вещества и материалы. Оборудование

2.1.1 Характеристики исходных веществ, материалов и их подготовка

2.1.2 Оборудование

2.2 Методы синтеза

2.2.1 Синтез амфифильных полипептидов

2.2.1.1 Синтез Л-карбоксиангидридов а-аминокислот

2.2.1.2 Синтез гомополипептидов

2.2.1.3 Деблокирование полипептидов

2.2.1.4 Пост-полимеризационная модификация полипептидов

2.2.1.4.а Пост-модификация nonu(a,L-snymaMmoeoü кислоты)

2.2.1.4.6 Пост-модификация поли(a,L-лизина)

2.2.1.5 Деблокирование модифицированных полипептидов

2.2.2 Синтез сополимеров а-аминокислот

2.2.3 Синтез и модификация гибридных привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K]))

2.2.3.1 Синтез макроинициатора P(MAG-co-AEMAHCl)

2.2.3.1.а Синтез 2-деокси-2-метакриламидо-D-глюкозы (MAG)

2.2.3.1.6 Синтез макроинициатора P(MAG-co-AEMA-HCX)

2.2.3.2 Синтез гибридных привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K]))

2.2.3.3 Пост-модификация привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K]))

2.3 Методы исследования мономеров и сополимеров

2.4 Получение полимерных частиц и изучение их характеристик

2.5 Получение инкапсулированных форм лекарственных веществ

2.5.1 Инкапсулирование гидрофобного вещества паклитаксела

2.5.2 Инкапсулирование амфифильного основания иринотекана

2.5.3 Инкапсулирование нуклеиновых кислот

2.6 Получение комбинированных систем доставки лекарственных веществ

2.6.1 Совместное инкапсулирование двух цитостатических веществ

2.6.2 Совместное инкапсулирование цитостатического вещества и миРНК

2.7 Исследование процессов высвобождения лекарственных веществ

2.7.1 Исследование процессов высвобождения цитостатических веществ

2.7.2 Исследование процессов высвобождения НК в присутствии конкурентного полианиона

2.8 Исследование биологических свойств полученных систем

2.8.1 Культивирование клеток

2.8.2 Анализ цитотоксичности полимерных частиц

2.8.3. Изучение процессов внутриклеточного проникновения полимерных наночастиц

2.8.4 Анализ ингибирующего действия инкапсулированных форм цитостатических веществ

2.8.5 Исследование эффективности трансфекции миРНК в комплексе с полимерным носителем

2.9 Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Синтез амфифильных сополимеров на основе а-аминокислот

3.1.1 Синтез гомополипептидов

3.1.2 Модификация гомополипептидов

3.1.2.1 Модификация поли(а,£-глутаминовой кислоты)

3.1.2.2 Модификация поли(а,£-лизина)

3.1.3 Синтез и модификация гибридных привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K]))

3.1.3.1 Синтез макро-инициатора P(MAG-co-AEMA)

3.1.3.2 Синтез привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K]))

3.1.3.3 Модификация привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K]))

3.2 Формирование полимерных наночастиц и исследование их свойств

3.2.1 Влияние состава сополимера на характеристики формирующихся наночастиц

3.2.1.1. Наночастицы на основе амфифильных полипептидов - производных поли(а,£-глутаминовой кислоты)

3.2.1.2. Наночастицы на основе амфифильных полипептидов - производных поли(а,£-лизина)

3.2.1.3. Наночастицы на основе амфифильных производных привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K]))

3.2.2 Изучение стабильности водных дисперсий наночастиц

3.2.3 Изучение цитотоксичности полимерных наночастиц

3.2.4. Изучение процессов внутриклеточного проникновения полимерных наночастиц

3.3 Получение систем доставки лекарственных веществ

3.3.1 Системы доставки паклитаксела

3.3.1.1 Инкапсулирование и высвобождение паклитаксела

3.3.1.1.а Инкапсулирование паклитаксела

3.3.1.1.6 Высвобождение паклитаксела

3.3.1.2 Исследование ингибирующей активности наноформ паклитаксела

3.3.2 Системы доставки НК

3.3.2.1 Инкапсулирование и высвобождение модели миРНК

3.3.2.1. а Инкапсулирование модели миРНК

3.3.1.2.6 Высвобождение модели миРНК в присутствии конкурентного полианиона

3.3.2.2 Исследование биологической эффективности наноформ миРНК

3.3.3 Системы комбинированной доставки паклитаксела и иринотекана

3.3.3.1 Соинкапсулирование и высвобождение паклитаксела и иринотекана

3.3.3.1. а Инкапсулирование лекарственных веществ

3.3.3.1.6 Высвобождение лекарственных веществ

3.3.4 Системы комбинированной доставки паклитаксела и миРНК

3.3.4.1 Инкапсулирование паклитаксела и модельной миРНК

3.3.4.2. Высвобождение паклитаксела и модельной миРНК из двухкомпонентных систем

3.3.4.2.а Высвобождение паклитаксела из систем комбинированной доставки

3.3.4.2. б Высвобождение модельной миРНК из систем комбинированной доставки в присутствии конкурентного полианиона

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Мономеры и другие низкомолекулярные вещества

N-КА - N-карбоксиангидрид PTX - паклитаксел

MAG - 2-деокси-2-метакриламидо-0-глюкоза Ir - иринотекан

AEMAHCl- 2-аминоэтилметакрилата гидрохлорид Cy5-NH2 - флуоресцентный краситель Цианин5 амин

NHS - N-гидроксисукцинимид DIC - ДЛ'-диизопропилкарбодиимид

Glc, - D-глюкозамин GlcNH2-HCl - D-глюкозамина гидрохлорид МТТ - реагент 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид

АЦВК - 4,4'-азобис-(4-циановалериановая кислота) СТВ - реагент CellTiterBlue

ДТБ - 4-дитиобензоат-4-цианопентановой кислоты

Полимеры

P[E] - поли(а^-глутаминовая кислота) P[K] - поли(а^-лизин)

P(MAG-co-AEMA) - поли((2-деокси- метакриламидо-0-глюкоза)-со-(2- аминоэтилметакрилат)) P(MAG-co-(AEMA-g-P[K])) - поли((2-деокси-2-метакриламидо-О-глюкоза)-со-((2-аминоэтилметакрилат)-прив-[поли(а, L-лизин)]))

пДНК - плазмидная дезоксирибонуклеиновая кислота миРНК - малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота

GFP (green fluorescent protein) - зелёный флуоресцентный белок oligo-dT-dA - дуплекс олиготимидин-олигоаденин

Аминокислоты

Glu, E - глутаминовая кислота Tyr, Y - тирозин

Lys, K, - лизин Trp, W - триптофан

Phe, F - фенилаланин His, H - гистидин

Val, V - валин Orn, O - орнитин

Ile, I - изолейцин Arg, R - аргинин

Защитные группы производных аминокислот

Bzl - бензильная группа Boc - трет-бутоксикарбонильная группа

Z - карбоксибензильная группа Trt - тритильная группа

Fmoc - флуоренилметоксикарбонильная группа Mrt - метокси-2,3,6-триметилбензенсульфонильная группа

Растворители и буферные среды

ДМСО - диметилсульфоксид MES буфер - буферный раствор, на основе 2-(^морфолино)этансульфон-овой кислоты

ДМФА - N,N'- диметилформамид ФБР - натрий фосфатный буферный раствор

Условные обозначения

IC50 - полумаксимальная концентрация ингибирования ПРЦ - полимеризация с раскрытием цикла

M - мономер ОПЦ - обратимая передача цепи

I - инициатор ИПД - индекс полидисперсности

macroI - макроинициатор ЛВ - лекарственное вещество

Методы исследования

ЯМР спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонанса ДРС - динамическое рассеяние света

ЭЖХ - эксклюзионная жидкостная хроматография СРС - статическое рассеяние света

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ЭРС - электрофоретическое рассеяние света

ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия АТЧ - анализ траектории частиц

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биоподобные сополимеры и наночастицы на их основе для комбинированной доставки лекарств»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время роль полимеров в различных областях (био)медицины трудно переоценить. Большое разнообразие природных, искусственных и синтетических высокомолекулярных соединений открывает широкие перспективы для получения функциональных веществ. Полимерные материалы используются в тканевой инженерии, для создания биоаналитических систем, полимеры выступают как самостоятельные лекарственные вещества и как компоненты систем доставки лекарств.

Создание полимерных систем доставки лекарств является перспективным подходом для повышения эффективности фармакотерапии. За счёт инкапсулирования лекарственных молекул в полимерные нано- и микрочастицы могут быть решены проблемы низкой растворимости некоторых лекарств, что, соответственно, способствует повышению их биодоступности. Кроме того, использование систем доставки лекарств на основе полимерных носителей позволяет ограничить воздействие среды организма на лекарственную молекулу и, таким образом, обеспечить защиту лекарства от преждевременной инактивации. Дополнительно, системы доставки лекарств позволяют реализовать стратегии адресной доставки, пролонгированного и стимул-чувствительного высвобождения лекарственных веществ.

Одним из основных подходов терапии онкологических заболеваний в настоящее время является химиотерапия — лекарственный метод системного лечения рака с использованием цитостатических (противоопухолевых) веществ. Однако такой подход имеет значительные ограничения ввиду низкой биодоступности многих лекарственных молекул, их неблагоприятной фармакокинетике и низкой специфичности по отношению к опухолевым тканям, что вызывает их общую системную токсичность и приводит к серьёзным осложнениям у пациентов. Значительные трудности при лечении рака также вызывает сложность организации опухолевых тканей - неоднородность микроокружения, сверхразрастание системы кровеносных сосудов, и др. Это стимулирует к разработке новых терапевтических подходов. Многообещающим направлением является генная терапия, реализация которой обуславливается применением в

качестве действующего вещества нуклеиновых кислот, корректирующих работу определённых генов. Однако использование таких молекул в свободном виде в значительной степени ограничено их деградацией в среде организма и плохой способностью к проникновению внутрь клетки.

На сегодняшний день, комбинированная терапия, в ходе которой оказывается воздействие более чем одним лекарственным веществом, рассматривается как наиболее перспективный метод лечения. При этом сочетать в лечении можно как два цитостатических вещества, так и субстанции различного спектра действия. Эффективность такого подхода обуславливается возможностью проявления синергетического эффекта за счет действия на разные молекулярные мишени опухолевых клеток. В связи с этим, разработка полимерных систем доставки для комбинированной терапии представляет собой актуальную задачу. Среди многообразия существующих полимеров биоподобные и биодеградируемые полипептиды имеют ряд преимуществ. Большое разнообразие возможных функциональных групп мономерных звеньев на основе природных и неприродных аминокислот позволяет в значительной степени контролировать свойства макромолекул и формируемых на их основе наносистем. Так, сочетание в одной макромолекуле одновременно заряженных и гидрофобных аминокислотных звеньев приводит к получению амфифильных сополимеров, склонных к самосборке в полимерные частицы различной морфологии. При этом наличие катионных групп в структуре сополимера делает возможным связывание отрицательно заряженных нуклеиновых кислот, а гидрофобные домены способствуют инкапсулированию гидрофобных лекарственных веществ. Введение противоположно заряженных аминокислот в полимерную цепь обеспечивает возникновение электростатических взаимодейстивий между мономерными звеньями и, как следствие, дополнительную стабилизацию наночастиц. Наличие сахаридных фрагментов в структуре полимера может способствовать получению систем, стабилизированных в водной среде и характеризующихся меньшей скоростью деградации и выведения клетками иммунной системы.

Таким образом, разработка систем комбинированной доставки лекарственных веществ с использованием новых амфифильных сополимеров различной структуры,

в том числе гибридных сополимеров, изучение влияния состава сополимеров на физико-химические характеристики формирующихся наночастиц, их стабильность, способность к инкапсулированию и высвобождению веществ различной природы, а также исследование биологической эффективности полученных полимерных наноформ лекарственных веществ является актуальной задачей, решение которой позволит приблизиться к созданию новых прототипов лекарственных форм для противоопухолевой терапии.

Цель настоящей работы — синтез новых амфифильных биоподобных сополимеров, содержащих остатки аминокислот в основной и боковых цепях, получение наночастиц на их основе, а также систем комбинированной доставки лекарств различной природы, изучение их физико-химических характеристик и биологических свойств in vitro.

Достижение поставленной цели включало в себя решение следующих задач:

• Синтез новых амфифильных катионных и анионных сополимеров по стратегии пост-полимеризационной модификации гомополипептидов с введением различных гидрофобных и основных заместителей; определение молекулярно-массовых характеристик и состава полученных (со)полимеров;

• Синтез новых гибридных привитых сополимеров по стратегии «прививка от», содержащих гликополимер в качестве основной цепи и полипептид в качестве боковых цепей, и пост-полимеризационная модификация полученных сополимеров; определение молекулярно-массовых характеристик и состава полученных сополимеров;

• Получение и характеризация полимерных наночастиц на основе синтезированных сополимеров; изучение влияния состава макромолекул на физико-химические характеристики и биологические свойства формирующихся наночастиц;

• Получение однокомпонентных наноформ и наноформ комбинированной доставки на основе синтезированных сополимеров, исследование их физико-химических характеристик, а также изучение закономерностей инкапсулирования и высвобождения лекарственных веществ различной природы;

• Изучение in vitro биологической эффективности полимерных наноформ различных лекарственных веществ.

Методы исследования:

• для синтеза и модификации полимеров использовали методы полимеризации с раскрытием цикла Л-карбоксиангидридов а-аминокислот, контролируемой радикальной полимеризации с обратимой передачей цепи по механизму присоединения-фрагментации, а также полимераналогичные превращения;

• для определения структуры, состава и молекулярно-массовых характеристик синтезированных полимеров применяли методы УФ- и ЯМР-спектроскопии, статического рассеяния света (СРС), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и эксклюзионной жидкостной хроматографии (ЭЖХ);

• для определения физико-химических характеристик и морфологии полученных полимерных наночастиц использовали методы динамического и электрофоретического рассеяния света (ДРС и ЭРС), анализа траектории частиц (АТЧ) и просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ);

• определение количеств инкапсулированных низкомолекулярных веществ проводили методом ВЭЖХ-анализа и спектроскопии в УФ и видимой области; полноту связывания нуклеиновых кислот оценивали качественно методом агарозного гель-электрофореза;

• для изучения биологических свойств исследуемых объектов использовали методы определения метаболической активности клеток (МТТ и СТВ-тесты), проточной цитометрии и оптической микроскопии.

Практическая значимость работы:

• полученные новые биодеградируемые частицы на основе амфифильных сополимеров а-аминокислот, а также амфифильных производных привитых сополимеров P(MAG-co-(AEMA-g-P[K])) перспективны для разработки систем доставки биологически активных веществ различной природы (амфифильное основание иринотекан, гидрофобный паклитаксел и нуклеиновые кислоты);

• установлена высокая ингибирующая активность наноформ паклитаксела на основе амфифильных полипептидов и привитых сополимеров в отношении клеток рака легких и молочной железы, сопоставимая с таковой для нативного лекарственного препарата, что обуславливает потенциальную перспективность использования таких систем для лечения онкологических заболеваний;

• установлена высокая эффективность наночастиц на основе амфифильных катионных полипептидов к связыванию и внутриклеточной доставке миРНК, сопоставимая с таковой для коммерчески доступных трасфцирующих агентов GenJect39 и GenJect40;

• показана перспективность использования полученных полимерных наночастиц на основе сополимеров различного состава и архитектуры для создания систем комбинированной доставки лекарственных веществ различной природы.

Обоснованность и достоверность результатов и выводов настоящей работы обеспечивается использованием современных методов синтеза и анализа полимеров и частиц на их основе, подтверждается хорошей воспроизводимостью полученных результатов, их согласованностью при использовании независимых методов исследования и соответствием полученных результатов имеющимся литературным данным.

Апробация результатов. Основные результаты научной работы были представлены на российских и международных конференциях и симпозиумах: XII, XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev» (Санкт-Петербург, 2021, 2024); 16-ая и 17-ая Санкт-Петербургская конференция молодых учёных «Современные проблемы науки о полимерах» (Санкт-Петербург, 2022, 2023), Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2023» (Москва, 2023); Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (Санкт-Петербург, 2023); Х Международный симпозиум «Дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур» (Казань, 2024); IX Всероссийская Каргинская конференция (Москва, 2024); XI Всероссийская научная молодежная школа-конференция «Химия, физика, биология: пути интеграции» (Москва, 2025).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в международных рецензируемых журналах, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus, и относящиеся к уровням К1 и К2 «Белого списка», а также тезисы 9 докладов.

Основные научные результаты:

• Предложен метод синтеза новых амфифильных сополимеров, включающих в свой состав одновременно анионные, катионные и гидрофобные аминокислоты;

• Разработан метод синтеза новых аминосодержащих гликополимеров на основе 2-деокси-2-метакриламидо-0-глюкозы (MAG) и 2-аминоэтилметакрилата (AEMA) различного состава;

• Разработан метод синтеза привитых сополимеров с использованием аминосодержащих гликополимеров P(MAG-co-AEMA) в качестве макроинициаторов для полимеризации с раскрытием цикла Ла-карбоксиангидрида Z-лизина с целью получения притых цепей поли(а,L-лизина) (P[K]);

• Предложен метод получения новых амфифильных производных на основе P(MAG-co-(AEMA-g-P[K])) путем пост-полимеризационной модификации;

• Получены углубленные научные представления о влиянии состава сополимера на физико-химические характеристики и стабильность получаемых наночастиц, эффективность инкапсулирования различных лекарственных веществ, цитотоксичность, способность к клеточному проникновению [1], [2], [3] (личный вклад автора не менее 80%);

• Проведена оценка эффективности инкапсулирования лекарственных веществ различной природы, а также скорости их высвобождения из полимерных систем на основе сополимеров различного состава и архитектуры [1], [2], [3] (личный вклад автора не менее 80%);

• Получены доказательства принципиальной возможности использования сформированных полимерных частиц в качестве систем доставки биологически активных веществ различной природы (гидрофобных и амфифильных противоопухолевых веществ, нуклеиновых кислот) в форме одинарных и двойных (комбинированных) систем доставки [1], [2], [3] (личный вклад автора не менее 70%).

Положения, выносимые на защиту:

• Использование комбинации методов контролируемой радикальной полимеризации c обратимой передачей цепи по механизму присоединения фрагментации 2-деокси-2-метакриламидо-0-глюкозы и 2-аминоэтилметакрилата, а также последующей полимеризации с раскрытием цикла Л-карбоксиангидридов а-

аминокислот позволяет получать узкодисперсные привитые сополимеры гликополимеров и полипептидов различного состава;

• Пост-полимеризацонная модификация гомополипептидов и полипептидных цепей, привитых к гликополимеру, позволяет получить функциональные амфифильные сополимеры, состав которых определяет способность к формированию наночастиц в водных средах, а также их физико-химические характеристики и биологические свойства;

• Сочетание в структуре полимера гидрофобных, анионных и катионных аминокислотных звеньев позволяет получать наноформы, содержащие различные по физико-химическим свойствам цитостатические субстанции, а также их комбинацию;

• Сочетание в структуре полимера гидрофобных и катионных аминокислотных звеньев позволяет получать наноформы, содержащие гидрофобные цитостатические субстанции и нуклеиновые кислоты, а также комбинацию этих веществ;

• Перспективность использования полученных полимерных наночастиц в качестве систем комбинированной доставки определяется отсутствием цитотоксичности в рабочих концентрациях, высокими степенями загрузки веществ различной природы, а также способностью проникать в клетки и высвобождать инкапсулированные лекарственные субстанции.

Личный вклад автора состоял в непосредственном участии на всех этапах работы, выполнении экспериментальных исследований, анализе и интерпретации полученных результатов, их обобщении, а также подготовке докладов и публикаций.

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Образовательном Учреждении Высшего Образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет» (Институт Химии, кафедра медицинской химии) с использованием оборудования и ресурсов Научного парка Санкт-Петербургского Государственного Университета, а именно ресурсных центров: Магнитно-резонансные методы исследования, Криогенный отдел, Методы анализа состава вещества, Развитие молекулярных и клеточных технологий.

Работа выполнялась при поддержке Российского научного фонда (проект № 21-73-20104 «Самоорганизующиеся полимерные системы адресной доставки цитостатиков и миРНК для комбинированной терапии рака»).

Выполненная диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 1.4.7. Высокомолекулярные соединения (п. 2. Синтез олигомеров, в том числе специальных мономеров, связь их строения и реакционной способности. Разработка новых и усовершенствование существующих методов синтеза полимеров и полимерных форм; п. 4. Химические превращения полимеров -внутримолекулярные и полимераналоговые, их следствия; п. 9. Целенаправленная разработка полимерных материалов с новыми функциями и интеллектуальных структур с их применением, обладающих характеристиками, определяющими области их использования в заинтересованных отраслях науки и техники).

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав (обзор литературы, экспериментальная часть, результаты и их обсуждение), выводов, списка используемой литературы (220 наименований). Работа изложена на 184 страницах и включает 18 таблиц и 66 рисунков. Текст диссертационной работы включает фрагменты текста выпускной квалификационной работы соискателя, выполненной в рамках программы подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре СПбГУ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Полимерные системы доставки лекарственных веществ

Одним из наиболее динамично развивающихся направлений современных исследований является разработка систем-носителей для доставки лекарственных веществ (ЛВ). Основные функции систем доставки лекарств можно классифицировать как: повышение растворимости и стабильности ЛВ в среде организма; обеспечение адресного фармакологического воздействия ЛВ; снижение системной или нецелевой токсичности ЛВ за счёт реализации стратегий адресной доставки и контролируемого высвобождения [4].

В качестве носителей лекарственных молекул могут использоваться как неорганические, так и органические системы. В первой группе наибольшее распространение получили углеродные наноматериалы [5], [6], материалы на основе оксида железа, золота, кремния [7], а также в последнее время активно рассматриваются металлорганические каркасы (MOF) для доставки ЛВ [8]. Среди органических систем наибольшее количество исследований посвящено липосомам, формируемым из низкомолекулярных амфифильных соединений, и полимерным системам доставки [9].

В начале 20 века водорастворимые природные полимеры стали использовать в качестве покрытия для ЛВ с целью улучшения их вкусовых характеристик, а уже в 1951 году была предложена первая форма с замедленным высвобождением лекарственной субстанции за счёт комбинации в препарате гранул с различной толщиной покрытия и характеризующихся различной скоростью его растворения. Открыли эру систем доставки лекарств в 1955 году частицы на основе конъюгата полимер-ЛВ [10]. Во второй половине 20 века стали появляться исследования по получению инкапсулированных в наночастицы лекарственных веществ. В настоящее время полимеры представляют широкий интерес для исследователей ввиду возможности направленного дизайна структуры синтетических полимеров или модификации природных для получения в дальнейшем материалов с заданными свойствами, такими как, например, биомиметические свойства, способность к биодеградации, стимул-чувствительность, и другие.

1.1.1 Типы полимерных систем для доставки лекарственных веществ

Большое разнообразие химических структур полимеров, использующихся для создания систем доставки лекарств, обуславливает и широкий набор реализуемых типов полимерных систем (рис.1.1). Так, можно выделить несколько типов систем доставки лекарств, среди которых микро- и наносферы, полимерные мицеллы, полимерные везикулы, полимеросомы, микро- и наногели, полимерные нановолокна, дендримеры, конъюгаты полимер-лекарственная молекула, а также полимерные комплексы-включения. Однако, на сегодняшний день среди полимерных систем доставки наибольшее распространение имеют полимерные частицы благодаря наличию широких возможностей для контроля их физико-химических характеристик и свойств, таких как размер, форма, структура, заряд и функциональность поверхности, возможность направленной доставки и скорость высвобождения ЛВ. Полимерные частицы в зависимости от их размера принято классифицировать на нано-, субмикронные и микрочастицы. Исторически термин "наночастицы" возник применительно к неорганическим системам. Для данных систем изменение физических свойств происходит при переходе от индивидуальных атомов или молекул к супрамолекулярным структурам, размеры которых находятся в пределах до 100 нм. В то же время, индивидуальные макромолекулы полимеров могут характеризоваться гидродинамическими диаметрами более 10 нм, а для некоторых полимерных объектов, например, гребнеобразных полимеров, гидродинамические размеры индивидуальных макромолекул могут достигать нескольких десятков нм. В этом случае, супрамолекулярные ассоциаты, обладающие отличными от макромолекул свойствами, по размерам зачастую превосходят 100 нм. В настоящее время применительно к полимерным частицам в литературных источниках к категории "нано" относят частицы, размер которых не превышает 500 или даже 1000 нм [11], [12].

Ниже рассмотрены основные типы полимерных частиц, активно изучаемых в качестве систем доставки лекарств.

Полимеросамы Полимерные мицеллы Наносферы

Дендримерные частицы Наногели

Рисунок 1.1. Типы полимерных систем, использующихся в качестве систем доставки лекарственных веществ [13], [14].

Полимерные микро- и наносферы

Микро- и наносферы представляют собой «жёсткие» полимерные частицы, формирующиеся на основе гидрофобных или амфифильных сополимеров. В последем случае, гидрофобная составляющая преобладает над гидрофильной. Таким образом, в сформированной частице ядро частицы состоит из гидрофобных фрагментов макромолекул, а гидрофильные области макромолекул формируют поверхность частицы. Например, в работе [15] сообщается о формировании полимерных частиц на основе гидрофобного блок-сополимера поли(капролактон)-б-поли(бензилглутамат). В дополнение к гидрофобным взаимодействиям, такие частицы могут стабилизироваться за счет электростатического притяжения разноимённо заряженных групп сополимера, как, например частицы, формирующиеся на основе сополимера поли(лизин-со-фенилаланин-со-глутаминовая кислота), способные к связыванию и высвобождению отрицательно заряженных нуклеиновых кислот [16]. Полимерные микро- и наносферы являются более стабильными частицами в сравнении с описанными далее мицеллами и полимеросомами, а также характеризуются возможностью реализации более высокого уровня загрузки гидрофобных и амфифильных ЛВ [13]. Физико-химические свойства, размер, стабильность формирующихся частиц зависят от природы сополимера, а также от условий получения частиц. Для получения таких систем на основе предварительно синтезированных и очищенных сополимеров используют следующие основные подходы: эмульсионные методы, а именно,

методы одинарной или двойной эмульсии (1); наноосаждение (2). В случае реализации метода одинарной эмульсии, раствор полимера в неполярном органическом растворителе при перемешивании по каплям вводят в водную среду, а после формирования стабильной эмульсии удаляют органический растворитель за счет испарения [17]. При снижении содержания органической фазы в системе концентрация макромолекул полимера достигает критического значения и происходит осаждение полимера с образованием полимерных частиц. При использовании гидрофобных полимеров для стабилизации формирующейся эмульсии используют поверхностно-активные вещества. В случае амфифильных сополимеров стабилизирующую роль в водной среде играет гидрофильный компонент [18]. Если одинарную эмульсию «масло-в-воде» далее диспергировать в органическом растворителе, можно получить двойную эмульсию «масло-в-воде-в-масле», последующее выпаривание растворителя из которой приводит к формированию полимерных частиц, способных к инкапсулированию как гидрофильных, так и гидрофобных компонентов (рис.1.2). Также реализуются подходы по получению обратных одинарных и двойных эмульсий «вода-в-масле» и «вода-в-масле-в-воде» [19].

Рисунок 1.2. Схематическое изображение структуры двойной эмульсии «вода-в-масле-в-воде» (слева) в сравнении со структурой бислойной липосомы (справа) [19].

В свою очередь, метод наноосаждения или метод замены растворителя (рис.1.3) основан на межфазном осаждении полимера. При реализации этого подхода полимер растворяют в смешивающемся с водой органическом растворителе промежуточной полярности. Затем этот раствор при перемешивании по каплям вводят в водную фазу или, наоборот, водную фазу в раствор полимера. На границе раздела фаз происходит осаждение полимера с формированием полимерных частиц [20]. В обоих случаях процесс смешения проводят при интенсивном

перемешивании. Одновременно с наноосаждением полимера можно проводить и загрузку гидрофобных ЛВ, растворяя их совместно с полимером в органической фазе.

Рисунок 1.3. Схематическое изображение процесса получения наночастиц методом наноосаждения [20].

Полимерные мицеллы

Полимерные мицеллы образуются при самоорганизации амфифильных ди- и триблок-сополимеров при их концентрации в среде, превышающей критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ). В результате процесса самоорганизации формируются частицы, в которых ядро мицеллы составляют гидрофобные фрагменты, а гидрофильные, в свою очередь, образуют оболочку, стабилизирующую частицу (рис. 1.4). ККМ является характеристичной величиной для каждой системы - мицеллы остаются стабильными при концентрации полимера выше ККМ и распадаются при разбавлении раствора. Важно заметить, что мицеллы, формирующиеся из амфифильных макромолекул, характеризуются величинами ККМ на несколько порядков ниже, чем в случае мицелл формирующиеся из низкомолекулярных амфифильных молекул, что обуславливает их большую стабильность. Размер формирующихся мицелл зависит от природы и структуры амфифильного сополимера и может варьироваться в широких пределах от 20 до 300 нм [12]. Также может варьироваться и форма мицелл. Например, переход от структуры сополимера поли(этиленгликоль)-б-поли(бензилглутамат) к

аналогичному по природе привитому сополимеру обусловливал изменение морфологии мицелл от сферической структуры к цилиндрической [21].

Чаще всего мицеллы используют для доставки небольших гидрофобных лекарственных молекул, локализирующихся в гидрофобном ядре мицелл. Так, в Южной Корее одобрена для клинических применений мицеллярная форма паклитаксела, сформированная на основе амфифильного сополимера метоки-поли(этиленгликоль)-б-поли(Д£-лактид) [13]. Помимо способности к инкапсулированию гидрофобных ЛВ в гидрофобное ядро мицеллы, возможно и электростатическое связывание заряженных молекул полимерным фрагментом гидрофильной оболочки. Например, катионные полимерные мицеллы могут быть использованы для доставки нуклеиновых кислот, при этом происходит дополнительная стабилизация конечной системы за счет интерполиэлектролитных взаимодействий, как это было реализовано в случае триблок-сополимера типа АВС, где в качестве гидрофильного фрагмента выступал блок поли(этиленгликоля), блок катионного поли(лизина) выполнял функцию связывания отрицательно заряженной нуклеиновой кислоты, а гидрофобность достигалась за счет модификации С-блока гидрофобной диметоксибензильной группой [22] [23]. Важным направлением современных исследований являются умные материалы, среди которых стимул-чувствительные полимерные мицеллы привлекают особое внимание [24]. Кроме того, с использованием полимерных мицелл реализуются подходы тераностики [25].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Джужа Аполлинария Юрьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] A. Dzhuzha et al., "Amphiphilic Polypeptides Obtained by Post-Polymerization Modification of Poly-l-Lysine as Systems for Combined Delivery of Paclitaxel and siRNA," Pharmaceutics, vol. 15, no. 4, p. 1308, Apr. 2023, doi: 10.3390/pharmaceutics15041308.

[2] A. Yu. Dzhuzha, I. I. Tarasenko, L. I. Atanase, A. Lavrentieva, and E. G. Korzhikova-Vlakh, "Amphiphilic Polypeptides Obtained by the Post-Polymerization Modification of Poly(Glutamic Acid) and Their Evaluation as Delivery Systems for Hydrophobic Drugs," Int J Mol Sci, vol. 24, no. 2, p. 1049, Jan. 2023, doi: 10.3390/ijms24021049.

[3] N. Zashikhina, E. Gandalipov, A. Dzhuzha, V. Korzhikov-Vlakh, and E. Korzhikova-Vlakh, "Dual drug loaded polypeptide delivery systems for cancer therapy," J Microencapsul, vol. 40, no. 8, pp. 630-648, Nov. 2023, doi: 10.1080/02652048.2023.2270064.

[4] L. Ding, P. Agrawal, S. K. Singh, Y. S. Chhonker, J. Sun, and D. J. Murry, "Polymer-Based Drug Delivery Systems for Cancer Therapeutics," Polymers (Basel), vol. 16, no. 6, p. 843, Mar. 2024, doi: 10.3390/polym16060843.

[5] K. Chen and S. Mitra, "Incorporation of functionalized carbon nanotubes into hydrophobic drug crystals for enhancing aqueous dissolution," Colloids Surf B Biointerfaces, vol. 173, pp. 386-391, Jan. 2019, doi: 10.1016/j.colsurfb.2018.09.080.

[6] L. Zhao, H. Li, and L. Tan, "A Novel Fullerene-Based Drug Delivery System Delivering Doxorubicin for Potential Lung Cancer Therapy," J Nanosci Nanotechnol, vol. 17, no. 8, pp. 5147-5154, Aug. 2017, doi: 10.1166/jnn.2017.13789.

[7] V. Jadhav, A. Roy, K. Kaur, A. K. Rai, and S. Rustagi, "Recent advances in nanomaterial-based drug delivery systems," Nano-Structures & Nano-Objects, vol. 37, p. 101103, Feb. 2024, doi: 10.1016/j.nanoso.2024.101103.

[8] B. Farasati Far, M. R. Naimi-Jamal, H. Daneshgar, and N. Rabiee, "Co-delivery of doxorubicin/sorafenib by DNA-decorated green ZIF-67-based nanocarriers for chemotherapy and hepatocellular carcinoma treatment," Environ Res, vol. 225, p. 115589, May 2023, doi: 10.1016/j.envres.2023.115589.

[9] F. Mehvari et al., "A panoramic perspective of recent progress in 2D and 3D covalent organic frameworks for drug delivery," Aggregate, vol. 5, no. 2, Apr. 2024, doi: 10.1002/agt2.480.

[10] T. C. Ezike et al., "Advances in drug delivery systems, challenges and future directions," Heliyon, vol. 9, no. 6, p. e17488, Jun. 2023, doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e17488.

[11] M. Madej, N. Kurowska, and B. Strzalka-Mrozik, "Polymeric Nanoparticles—Tools in a Drug Delivery System in Selected Cancer Therapies," Applied Sciences, vol. 12, no. 19, p. 9479, Sep. 2022, doi: 10.3390/app12199479.

[12] M. Stepanova, A. Nikiforov, T. Tennikova, and E. Korzhikova-Vlakh, "Polypeptide-Based Systems: From Synthesis to Application in Drug Delivery," Pharmaceutics, vol. 15, no. 11, p. 2641, Nov. 2023, doi: 10.3390/pharmaceutics15112641.

[13] S. Bhattacharjee, "Craft of Co-encapsulation in Nanomedicine: A Struggle To Achieve Synergy through Reciprocity," ACS Pharmacol Transl Sci, vol. 5, no. 5, pp. 278-298, May 2022, doi: 10.1021/acsptsci.2c00033.

[14] M. Haider, K. Z. Zaki, M. R. El Hamshary, Z. Hussain, G. Orive, and H. O. Ibrahim, "Polymeric nanocarriers: A promising tool for early diagnosis and efficient treatment of colorectal cancer," J Adv Res, vol. 39, pp. 237-255, Jul. 2022, doi: 10.1016/j.jare.2021.11.008.

[15] G. Rong et al., "Synthesis of Poly(e-caprolactone)- b -Poly(y-benzyl- L -glutamic acid) Block Copolymer Using Amino Organic Calcium Catalyst," Biomacromolecules, vol. 4, no. 6, pp. 1800-1804, Nov. 2003, doi: 10.1021/bm034208z.

[16] O. Osipova et al., "Amphiphilic Polypeptides for VEGF siRNA Delivery into Retinal Epithelial Cells," Pharmaceutics, vol. 12, no. 1, p. 39, Jan. 2020, doi: 10.3390/pharmaceutics12010039.

[17] M. T. Chevalier, J. Gonzalez, and V. Alvarez, "Biodegradable Polymeric Microparticles as Drug Delivery Devices," 2015, pp. 187-190. doi: 10.1007/978-3-319-13117-7_49.

[18] I. D. Rosca, F. Watari, and M. Uo, "Microparticle formation and its mechanism in single and double emulsion solvent evaporation," Journal of Controlled Release, vol. 99, no. 2, pp. 271-280, Sep. 2004, doi: 10.1016/j.jconrel.2004.07.007.

[19] N. Garti and A. Aserin, "Double Emulsions," in Encyclopedia of Colloid and Interface Science, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2013, pp. 303337. doi: 10.1007/978-3-642-20665-8_26.

[20] A. Zielinska et al., "Polymeric Nanoparticles: Production, Characterization, Toxicology and Ecotoxicology," Molecules, vol. 25, no. 16, p. 3731, Aug. 2020, doi: 10.3390/molecules25163731.

[21] T. Li, J. Lin, T. Chen, and S. Zhang, "Polymeric micelles formed by polypeptide graft copolymer and its mixtures with polypeptide block copolymer," Polymer

(Guildf), vol. 47, no. 13, pp. 4485-4489, Jun. 2006, doi: 10.1016/j.polymer.2006.04.011.

[22] H. J. Kim et al., "siRNA delivery from triblock copolymer micelles with spatially-ordered compartments of PEG shell, siRNA-loaded intermediate layer, and hydrophobic core," Biomaterials, vol. 35, no. 15, pp. 4548-4556, May 2014, doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.02.016.

[23] H. Cabral, K. Miyata, K. Osada, and K. Kataoka, "Block Copolymer Micelles in Nanomedicine Applications," Chem Rev, vol. 118, no. 14, pp. 6844-6892, Jul. 2018, doi: 10.1021/acs. chemrev. 8b00199.

[24] S. K. Hari, A. Gauba, N. Shrivastava, R. M. Tripathi, S. K. Jain, and A. K. Pandey, "Polymeric micelles and cancer therapy: an ingenious multimodal tumor-targeted drug delivery system," DrugDeliv Transl Res, vol. 13, no. 1, pp. 135-163, Jan. 2023, doi: 10.1007/s13346-022-01197-4.

[25] G.-W. Jin, N. S. Rejinold, and J.-H. Choy, "Multifunctional Polymeric Micelles for Cancer Therapy," Polymers (Basel), vol. 14, no. 22, p. 4839, Nov. 2022, doi: 10.3390/polym14224839.

[26] M. A. Beach et al., "Polymeric Nanoparticles for Drug Delivery," Chem Rev, Apr. 2024, doi: 10.1021/acs.chemrev.3c00705.

[27] C.-J. Huang and F.-C. Chang, "Polypeptide Diblock Copolymers: Syntheses and Properties of Poly( N -isopropylacrylamide)- b -Polylysine," Macromolecules, vol. 41, no. 19, pp. 7041-7052, Oct. 2008, doi: 10.1021/ma801221m.

[28] I. Negut and B. Bita, "Polymersomes as Innovative, Stimuli-Responsive Platforms for Cancer Therapy," Pharmaceutics, vol. 16, no. 4, p. 463, Mar. 2024, doi: 10.3390/pharmaceutics16040463.

[29] M. Fonseca, I. Jarak, F. Victor, C. Domingues, F. Veiga, and A. Figueiras, "Polymersomes as the Next Attractive Generation of Drug Delivery Systems: Definition, Synthesis and Applications," Materials, vol. 17, no. 2, p. 319, Jan. 2024, doi: 10.3390/ma17020319.

[30] V. Manimaran et al., "Nanogels as novel drug nanocarriers for CNS drug delivery," FrontMol Biosci, vol. 10, Aug. 2023, doi: 10.3389/fmolb.2023.1232109.

[31] H. Huang, X. Qi, Y. Chen, and Z. Wu, "Thermo-sensitive hydrogels for delivering biotherapeutic molecules: A review," Saudi Pharmaceutical Journal, vol. 27, no. 7, pp. 990-999, Nov. 2019, doi: 10.1016/j.jsps.2019.08.001.

[32] A. Kumar and C. K. Dixit, "Methods for characterization of nanoparticles," in Advances in Nanomedicine for the Delivery of Therapeutic Nucleic Acids, Elsevier, 2017, pp. 43-58. doi: 10.1016/B978-0-08-100557-6.00003-1.

[33] S. Rades et al., "High-resolution imaging with SEM/T-SEM, EDX and SAM as a combined methodical approach for morphological and elemental analyses of single engineered nanoparticles," RSC Adv., vol. 4, no. 91, pp. 49577-49587, Oct. 2014, doi: 10.1039/C4RA05092D.

[34] M. M. Modena, B. Rühle, T. P. Burg, and S. Wuttke, "Nanoparticle Characterization: What to Measure?," Advanced Materials, vol. 31, no. 32, Aug. 2019, doi: 10.1002/adma.201901556.

[35] J. B. Hall, M. A. Dobrovolskaia, A. K. Patri, and S. E. McNeil, "Characterization of nanoparticles for therapeutics," Nanomedicine, vol. 2, no. 6, pp. 789-803, Dec. 2007, doi: 10.2217/17435889.2.6.789.

[36] V. Filipe, A. Hawe, and W. Jiskoot, "Critical Evaluation of Nanoparticle Tracking Analysis (NTA) by NanoSight for the Measurement of Nanoparticles and Protein Aggregates," Pharm Res, vol. 27, no. 5, pp. 796-810, May 2010, doi: 10.1007/s11095-010-0073-2.

[37] X. Shao et al., "Independent effect of polymeric nanoparticle zeta potential/surface charge, on their cytotoxicity and affinity to cells," Cell Prolif, vol. 48, no. 4, pp. 465474, Aug. 2015, doi: 10.1111/cpr.12192.

[38] D. Titus, E. James Jebaseelan Samuel, and S. M. Roopan, "Nanoparticle characterization techniques," in Green Synthesis, Characterization and Applications of Nanoparticles, Elsevier, 2019, pp. 303-319. doi: 10.1016/B978-0-08-102579-6.00012-5.

[39] N. Hoshyar, S. Gray, H. Han, and G. Bao, "The Effect of Nanoparticle Size on In Vivo Pharmacokinetics and Cellular Interaction," Nanomedicine, vol. 11, no. 6, pp. 673-692, Mar. 2016, doi: 10.2217/nnm.16.5.

[40] S. M. A. Sadat, S. T. Jahan, and A. Haddadi, "Effects of Size and Surface Charge of Polymeric Nanoparticles on <i>in Vitro</i> and <i>in Vivo</i> Applications," J Biomater Nanobiotechnol, vol. 07, no. 02, pp. 91-108, 2016, doi: 10.4236/jbnb.2016.72011.

[41] B. Karagoz, L. Esser, H. T. Duong, J. S. Basuki, C. Boyer, and T. P. Davis, "Polymerization-Induced Self-Assembly (PISA) - control over the morphology of nanoparticles for drug delivery applications," Polym. Chem., vol. 5, no. 2, pp. 350355, 2014, doi: 10.1039/C3PY01306E.

[42] A. Yusuf, A. R. Z. Almotairy, H. Henidi, O. Y. Alshehri, and M. S. Aldughaim, "Nanoparticles as Drug Delivery Systems: A Review of the Implication of Nanoparticles' Physicochemical Properties on Responses in Biological Systems," Polymers (Basel), vol. 15, no. 7, p. 1596, Mar. 2023, doi: 10.3390/polym15071596.

[43] C. He, Y. Hu, L. Yin, C. Tang, and C. Yin, "Effects of particle size and surface charge on cellular uptake and biodistribution of polymeric nanoparticles," Biomaterials, vol. 31, no. 13, pp. 3657-3666, May 2010, doi: 10.1016/j.biomaterials.2010.01.065.

[44] H. Sung et al., "Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries," CA Cancer J Clin, vol. 71, no. 3, pp. 209-249, May 2021, doi: 10.3322/caac.21660.

[45] L. Yan, J. Shen, J. Wang, X. Yang, S. Dong, and S. Lu, "Nanoparticle-Based Drug Delivery System: A Patient-Friendly Chemotherapy for Oncology," Dose-Response, vol. 18, no. 3, p. 155932582093616, Jul. 2020, doi: 10.1177/1559325820936161.

[46] M. Harada et al., "Improved anti-tumor activity of stabilized anthracycline polymeric micelle formulation, NC-6300," Cancer Sci, vol. 102, no. 1, pp. 192-199, Jan. 2011, doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01745.x.

[47] R. F. Riedel et al., "Results of NC-6300 (Nanoparticle Epirubicin) in an Expansion Cohort of Patients with Angiosarcoma," Oncologist, vol. 27, no. 10, pp. 809-e765, Oct. 2022, doi: 10.1093/oncolo/oyac155.

[48] L. Zhang, P. Zhang, Q. Zhao, Y. Zhang, L. Cao, and Y. Luan, "Doxorubicin-loaded polypeptide nanorods based on electrostatic interactions for cancer therapy," J Colloid Interface Sci, vol. 464, pp. 126-136, Feb. 2016, doi: 10.1016/j.jcis.2015.11.008.

[49] S. Dattani et al., "A comparative study on micelles, liposomes and solid lipid nanoparticles for paclitaxel delivery," Int J Pharm, vol. 631, p. 122464, Jan. 2023, doi: 10.1016/j. ijpharm.2022.122464.

[50] R. Haddad, N. Alrabadi, B. Altaani, and T. Li, "Paclitaxel Drug Delivery Systems: Focus on Nanocrystals' Surface Modifications," Polymers (Basel), vol. 14, no. 4, p. 658, Feb. 2022, doi: 10.3390/polym14040658.

[51] W. Geldenhuys, T. Mbimba, T. Bui, K. Harrison, and V. Sutariya, "Brain-targeted delivery of paclitaxel using glutathione-coated nanoparticles for brain cancers," J Drug Target, vol. 19, no. 9, pp. 837-845, Nov. 2011, doi: 10.3109/1061186X.2011.589435.

[52] J. Jiang et al., "Development of drug-loaded chitosan hollow nanoparticles for delivery of paclitaxel to human lung cancer A549 cells," Drug Dev Ind Pharm, vol. 43, no. 8, pp. 1304-1313, Aug. 2017, doi: 10.1080/03639045.2017.1318895.

[53] A. Pourjavadi, S. S. Amin, and S. H. Hosseini, "Delivery of Hydrophobic Anticancer Drugs by Hydrophobically Modified Alginate Based Magnetic Nanocarrier," Ind Eng Chem Res, vol. 57, no. 3, pp. 822-832, Jan. 2018, doi: 10.1021/acs.iecr.7b04050.

[54] B. Lu, X. Lv, and Y. Le, "Chitosan-Modified PLGA Nanoparticles for Control-Released Drug Delivery," Polymers (Basel), vol. 11, no. 2, p. 304, Feb. 2019, doi: 10.3390/polym11020304.

[55] Y. Wang, J. Chen, Q. Han, Q. Luo, H. Zhang, and Y. Wang, "Construction of doxorubicin-conjugated lentinan nanoparticles for enhancing the cytotoxocity effects against breast cancer cells," Colloids Surf A Physicochem Eng Asp, vol. 579, p. 123657, Oct. 2019, doi: 10.1016/j.colsurfa.2019.123657.

[56] "Chitosan-Modified Silver Nanoparticles Enhance Cisplatin Activity in Breast Cancer Cells," Biointerface Res Appl Chem, vol. 11, no. 3, pp. 10572-10584, Nov.

2020, doi: 10.33263/BRIAC113.1057210584.

[57] N. Qu et al., "Docetaxel-loaded human serum albumin (HSA) nanoparticles: synthesis, characterization, and evaluation," Biomed Eng Online, vol. 18, no. 1, p. 11, Dec. 2019, doi: 10.1186/s12938-019-0624-7.

[58] L. Dai and C.-L. Si, "Cellulose-graft-poly(methyl methacrylate) nanoparticles with high biocompatibility for hydrophobic anti-cancer drug delivery," Mater Lett, vol. 207, pp. 213-216, Nov. 2017, doi: 10.1016/j.matlet.2017.07.090.

[59] F. A. A. Manan et al., "Drug Release Profiles of Mitomycin C Encapsulated Quantum Dots-Chitosan Nanocarrier System for the Possible Treatment of Non-Muscle Invasive Bladder Cancer," Pharmaceutics, vol. 13, no. 9, p. 1379, Aug.

2021, doi: 10.3390/pharmaceutics13091379.

[60] N. Avramovic, B. Mandic, A. Savic-Radojevic, and T. Simic, "Polymeric Nanocarriers of Drug Delivery Systems in Cancer Therapy," Pharmaceutics, vol. 12, no. 4, p. 298, Mar. 2020, doi: 10.3390/pharmaceutics12040298.

[61] N. Zashikhina, S. Gladnev, V. Sharoyko, V. Korzhikov-Vlakh, E. Korzhikova-Vlakh, and T. Tennikova, "Synthesis and Characterization of Nanoparticle-Based Dexamethasone-Polypeptide Conjugates as Potential Intravitreal Delivery Systems," Int JMol Sci, vol. 24, no. 4, p. 3702, Feb. 2023, doi: 10.3390/ijms24043702.

[62] C. Wang et al., "Emerging non-viral vectors for gene delivery," J Nanobiotechnology, vol. 21, no. 1, p. 272, Aug. 2023, doi: 10.1186/s12951-023-02044-5.

[63] F. Hayes, "The Function and Organization of Plasmids," in E. coli Plasmid Vectors, New Jersey: Humana Press, pp. 1-18. doi: 10.1385/1-59259-409-3:1.

[64] D. H. Martínez-Puente et al., "Plasmid DNA for Therapeutic Applications in Cancer," Pharmaceutics, vol. 14, no. 9, p. 1861, Sep. 2022, doi: 10.3390/pharmaceutics14091861.

[65] H. Kim et al., "Gene therapy using plasmid DNA-encoded anti-HER2 antibody for cancers that overexpress HER2," Cancer Gene Ther, vol. 23, no. 10, pp. 341-347, Oct. 2016, doi: 10.1038/cgt.2016.37.

[66] A. Pandya et al., "The future of cancer immunotherapy: DNA vaccines leading the way," Medical Oncology, vol. 40, no. 7, p. 200, Jun. 2023, doi: 10.1007/s12032-023-02060-3.

[67] Y.-K. Oh and T. G. Park, "siRNA delivery systems for cancer treatment," Adv Drug DelivRev, vol. 61, no. 10, pp. 850-862, Aug. 2009, doi: 10.1016/j.addr.2009.04.018.

[68] A. Fire, S. Xu, M. K. Montgomery, S. A. Kostas, S. E. Driver, and C. C. Mello, "Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans," Nature, vol. 391, no. 6669, pp. 806-811, Feb. 1998, doi: 10.1038/35888.

[69] S. M. Elbashir, J. Harborth, W. Lendeckel, A. Yalcin, K. Weber, and T. Tuschl, "Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells," Nature, vol. 411, no. 6836, pp. 494-498, May 2001, doi: 10.1038/35078107.

[70] A. P. McCaffrey, L. Meuse, T.-T. T. Pham, D. S. Conklin, G. J. Hannon, and M. A. Kay, "RNA interference in adult mice," Nature, vol. 418, no. 6893, pp. 38-39, Jul. 2002, doi: 10.1038/418038a.

[71] D. Hattab, A. M. Gazzali, and A. Bakhtiar, "Clinical Advances of siRNA-Based Nanotherapeutics for Cancer Treatment," Pharmaceutics, vol. 13, no. 7, p. 1009, Jul. 2021, doi: 10.3390/pharmaceutics13071009.

[72] N. B. Charbe et al., "Small interfering RNA for cancer treatment: overcoming hurdles in delivery," Acta Pharm Sin B, vol. 10, no. 11, pp. 2075-2109, Nov. 2020, doi: 10.1016/j.apsb.2020.10.005.

[73] M. D. Pérez-Carrión, I. Posadas, and V. Ceña, "Nanoparticles and siRNA: A new era in therapeutics?," Pharmacol Res, vol. 201, p. 107102, Mar. 2024, doi: 10.1016/j.phrs.2024.107102.

[74] K. A. Whitehead, R. Langer, and D. G. Anderson, "Knocking down barriers: advances in siRNA delivery," Nat Rev Drug Discov, vol. 8, no. 2, pp. 129-138, Feb. 2009, doi: 10.1038/nrd2742.

[75] P. Nayak and R. N. Charyulu, "Small Interfering RNA Drug Delivery System in Cancer," Biomedical and Pharmacology Journal, vol. 17, no. 1, pp. 187-202, Mar. 2024, doi: 10.13005/bpj/2847.

[76] H. Yin, R. L. Kanasty, A. A. Eltoukhy, A. J. Vegas, J. R. Dorkin, and D. G. Anderson, "Non-viral vectors for gene-based therapy," Nat Rev Genet, vol. 15, no. 8, pp. 541-555, Aug. 2014, doi: 10.1038/nrg3763.

[77] Y. Dong, D. J. Siegwart, and D. G. Anderson, "Strategies, design, and chemistry in siRNA delivery systems," Adv Drug Deliv Rev, vol. 144, pp. 133-147, Apr. 2019, doi: 10.1016/j.addr.2019.05.004.

[78] R. Kanasty, J. R. Dorkin, A. Vegas, and D. Anderson, "Delivery materials for siRNA therapeutics," Nat Mater, vol. 12, no. 11, pp. 967-977, Nov. 2013, doi: 10.1038/nmat3765.

[79] A. K. K. Leung, Y. Y. C. Tam, and P. R. Cullis, "Lipid Nanoparticles for Short Interfering RNA Delivery," 2014, pp. 71-110. doi: 10.1016/B978-0-12-800148-6.00004-3.

[80] B. Garcia-Pinel et al., "Lipid-Based Nanoparticles: Application and Recent Advances in Cancer Treatment," Nanomaterials, vol. 9, no. 4, p. 638, Apr. 2019, doi: 10.3390/nano9040638.

[81] S. Hamimed, M. Jabberi, and A. Chatti, "Nanotechnology in drug and gene delivery," Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, vol. 395, no. 7, pp. 769-787, Jul. 2022, doi: 10.1007/s00210-022-02245-z.

[82] N. Ebrahimi et al., "Nano-scale delivery systems for siRNA delivery in cancer therapy: New era of gene therapy empowered by nanotechnology," Environ Res, vol. 239, p. 117263, Dec. 2023, doi: 10.1016/j.envres.2023.117263.

[83] A. Ewe et al., "Optimized polyethylenimine (PEI)-based nanoparticles for siRNA delivery, analyzed in vitro and in an ex vivo tumor tissue slice culture model," Drug Deliv Transl Res, vol. 7, no. 2, pp. 206-216, Apr. 2017, doi: 10.1007/s13346-016-0306-y.

[84] K. Buyens, M. Meyer, E. Wagner, J. Demeester, S. C. De Smedt, and N. N. Sanders, "Monitoring the disassembly of siRNA polyplexes in serum is crucial for predicting their biological efficacy," Journal of Controlled Release, vol. 141, no. 1, pp. 38-41, Jan. 2010, doi: 10.1016/j.jconrel.2009.08.026.

[85] R. Qi et al., "Biodegradable copolymers with identical cationic segments and their performance in siRNA delivery," Journal of Controlled Release, vol. 159, no. 2, pp. 251-260, Apr. 2012, doi: 10.1016/j.jconrel.2012.01.015.

[86] X. Yang et al., "Enhanced endosomal escape by photothermal activation for improved small interfering RNA delivery and antitumor effect," Int J Nanomedicine, vol. Volume 13, pp. 4333-4344, Jul. 2018, doi: 10.2147/IJN.S161908.

[87] O. Osipova et al., "Amphiphilic pH-sensitive polypeptides for siRNA delivery," J Drug Deliv Sci Technol, vol. 69, p. 103135, Mar. 2022, doi: 10.1016/j.jddst.2022.103135.

[88] I. Ullah et al., "Targeted siRNA delivery to lung epithelia reduces airway inflammation in a mouse model of allergic asthma," Biotechnology and Bioprocess Engineering, vol. 29, no. 1, pp. 97-108, Feb. 2024, doi: 10.1007/s12257-024-00027-3.

[89] H. Lage, "An overview of cancer multidrug resistance: a still unsolved problem," Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 65, no. 20, pp. 3145-3167, Oct. 2008, doi: 10.1007/s00018-008-8111-5.

[90] J. L. Biedler and H. Riehm, "Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic, and cytogenetic studies.," Cancer Res, vol. 30, no. 4, pp. 1174-84, Apr. 1970.

[91] R. N. Woodring, E. G. Gurysh, E. M. Bachelder, and K. M. Ainslie, "Drug Delivery Systems for Localized Cancer Combination Therapy," ACS Appl Bio Mater, vol. 6, no. 3, pp. 934-950, Mar. 2023, doi: 10.1021/acsabm.2c00973.

[92] S. S. Kelkar and T. M. Reineke, "Theranostics: Combining Imaging and Therapy," Bioconjug Chem, vol. 22, no. 10, pp. 1879-1903, Oct. 2011, doi: 10.1021/bc200151q.

[93] B. Li, H. Shao, L. Gao, H. Li, H. Sheng, and L. Zhu, "Nano-drug co-delivery system of natural active ingredients and chemotherapy drugs for cancer treatment: a review," Drug Deliv, vol. 29, no. 1, pp. 2130-2161, Dec. 2022, doi: 10.1080/10717544.2022.2094498.

[94] T. Conroy et al., "FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer," New England Journal of Medicine, vol. 364, no. 19, pp. 1817-1825, May 2011, doi: 10.1056/NEJMoa1011923.

[95] X. Jiang, M. J. Lee, T. Luo, L. Tillman, and W. Lin, "Co-delivery of three synergistic chemotherapeutics in a core-shell nanoscale coordination polymer for the treatment of pancreatic cancer," Biomaterials, vol. 301, p. 122235, Oct. 2023, doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122235.

[96] R. B. Eftekhari, N. Maghsoudnia, S. Samimi, A. Zamzami, and F. A. Dorkoosh, "Co-Delivery Nanosystems for Cancer Treatment: A Review," Pharm Nanotechnol, vol. 7, no. 2, pp. 90-112, Jun. 2019, doi: 10.2174/2211738507666190321112237.

[97] H. H. P. Duong and L.-Y. L. Yung, "Synergistic co-delivery of doxorubicin and paclitaxel using multi-functional micelles for cancer treatment," Int J Pharm, vol. 454, no. 1, pp. 486-495, Sep. 2013, doi: 10.1016/j.ijpharm.2013.06.017.

[98] S. Lv et al., "Co-delivery of doxorubicin and paclitaxel by PEG-polypeptide nanovehicle for the treatment of non-small cell lung cancer," Biomaterials, vol. 35, no. 23, pp. 6118-6129, Jul. 2014, doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.04.034.

[99] G. Jose, Y.-J. Lu, J.-T. Hung, A. L. Yu, and J.-P. Chen, "Co-Delivery of CPT-11 and Panobinostat with Anti-GD2 Antibody Conjugated Immunoliposomes for Targeted Combination Chemotherapy," Cancers (Basel), vol. 12, no. 11, p. 3211, Oct. 2020, doi: 10.3390/cancers12113211.

[100] H. Wu et al., "Synergistic Cisplatin/Doxorubicin Combination Chemotherapy for Multidrug-Resistant Cancer via Polymeric Nanogels Targeting Delivery," ACS Appl Mater Interfaces, vol. 9, no. 11, pp. 9426-9436, Mar. 2017, doi: 10.1021/acsami.6b16844.

[101] X. Wan et al., "Co-delivery of paclitaxel and cisplatin in poly(2-oxazoline) polymeric micelles: Implications for drug loading, release, pharmacokinetics and outcome of ovarian and breast cancer treatments," Biomaterials, vol. 192, pp. 1-14, Feb. 2019, doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.10.032.

[102] M. Yang, H. Ding, Y. Zhu, Y. Ge, and L. Li, "Co-delivery of paclitaxel and doxorubicin using mixed micelles based on the redox sensitive prodrugs," Colloids Surf B Biointerfaces, vol. 175, pp. 126-135, Mar. 2019, doi: 10.1016/j.colsurfb.2018.11.086.

[103] J. O. Eloy, R. Petrilli, D. L. Chesca, F. P. Saggioro, R. J. Lee, and J. M. Marchetti, "Anti-HER2 immunoliposomes for co-delivery of paclitaxel and rapamycin for breast cancer therapy," European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 115, pp. 159-167, Jun. 2017, doi: 10.1016/j.ejpb.2017.02.020.

[104] S. Bhatnagar, N. G. Bankar, M. V. Kulkarni, and V. V. K. Venuganti, "Dissolvable microneedle patch containing doxorubicin and docetaxel is effective in 4T1 xenografted breast cancer mouse model," Int J Pharm, vol. 556, pp. 263-275, Feb. 2019, doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.022.

[105] V. Kushwah et al., "Co-delivery of docetaxel and gemcitabine by anacardic acid modified self-assembled albumin nanoparticles for effective breast cancer management," Acta Biomater, vol. 73, pp. 424-436, Jun. 2018, doi: 10.1016/j.actbio.2018.03.057.

[106] M. Saraswathy and S. Gong, "Recent developments in the co-delivery of siRNA and small molecule anticancer drugs for cancer treatment," Materials Today, vol. 17, no. 6, pp. 298-306, Jul. 2014, doi: 10.1016/j.mattod.2014.05.002.

[107] D. J. Gary, N. Puri, and Y.-Y. Won, "Polymer-based siRNA delivery: Perspectives on the fundamental and phenomenological distinctions from polymer-based DNA delivery," Journal of Controlled Release, vol. 121, no. 1-2, pp. 64-73, Aug. 2007, doi: 10.1016/j.jconrel.2007.05.021.

[108] R. Qi et al., "Biodegradable copolymers with identical cationic segments and their performance in siRNA delivery," Journal of Controlled Release, vol. 159, no. 2, pp. 251-260, Apr. 2012, doi: 10.1016/j.jconrel.2012.01.015.

[109] Z. Yang et al., "Drug and gene co-delivery systems for cancer treatment," Biomater Sci, vol. 3, no. 7, pp. 1035-1049, 2015, doi: 10.1039/C4BM00369A.

[110] H. Wang, Y. Wu, R. Zhao, and G. Nie, "Engineering the Assemblies of Biomaterial Nanocarriers for Delivery of Multiple Theranostic Agents with Enhanced Antitumor Efficacy," Advanced Materials, vol. 25, no. 11, pp. 1616-1622, Mar. 2013, doi: 10.1002/adma.201204750.

[111] J. Pang, B. Zhuang, and L.-M. Zhang, "A co-carrier for plasmid DNA and curcumin delivery to treat pancreatic cancer via dendritic poly( -lysine) modified amylose," Int J Biol Macromol, vol. 253, p. 127467, Dec. 2023, doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.127467.

[112] W. Chen, M. Zhang, W. Shen, B. Du, J. Yang, and Q. Zhang, "A Polycationic Brush Mediated Co-Delivery of Doxorubicin and Gene for Combination Therapy," Polymers (Basel), vol. 11, no. 1, p. 60, Jan. 2019, doi: 10.3390/polym11010060.

[113] L. X. L. X. and T. J. Chen D, "Nanoparticle drug delivery systems for synergistic delivery of tumor therapy," Front Pharmacol, 2023.

[114] F. Masood, "Polymeric nanoparticles for targeted drug delivery system for cancer therapy," Materials Science and Engineering: C, vol. 60, pp. 569-578, Mar. 2016, doi: 10.1016/j.msec.2015.11.067.

[115] C. Vilos et al., "Paclitaxel-PHBV nanoparticles and their toxicity to endometrial and primary ovarian cancer cells," Biomaterials, vol. 34, no. 16, pp. 4098-4108, May 2013, doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.02.034.

[116] P. Baharlouei and A. Rahman, "Chitin and Chitosan: Prospective Biomedical Applications in Drug Delivery, Cancer Treatment, and Wound Healing," Mar Drugs, vol. 20, no. 7, p. 460, Jul. 2022, doi: 10.3390/md20070460.

[117] R. Alipoor, M. Ayan, M. R. Hamblin, R. Ranjbar, and S. Rashki, "Hyaluronic Acid-Based Nanomaterials as a New Approach to the Treatment and Prevention of Bacterial Infections," Front Bioeng Biotechnol, vol. 10, Jun. 2022, doi: 10.3389/fbioe.2022.913912.

[118] S. Arpicco, P. Milla, B. Stella, and F. Dosio, "Hyaluronic Acid Conjugates as Vectors for the Active Targeting of Drugs, Genes and Nanocomposites in Cancer Treatment," Molecules, vol. 19, no. 3, pp. 3193-3230, Mar. 2014, doi: 10.3390/molecules19033193.

[119] S. Sharma, R. Parveen, and B. P. Chatterji, "Toxicology of Nanoparticles in Drug Delivery," Curr Pathobiol Rep, vol. 9, no. 4, pp. 133-144, Dec. 2021, doi: 10.1007/s40139-021-00227-z.

[120] Z. Tu, P. Timashev, J. Chen, and X. Liang, "Ferritin-based drug delivery system for tumor therapy," BMEMat, vol. 1, no. 2, Jun. 2023, doi: 10.1002/bmm2.12022.

[121] B. Gu and D. J. Burgess, "Polymeric Materials in Drug Delivery," in Natural and Synthetic Biomedical Polymers, Elsevier, 2014, pp. 333-349. doi: 10.1016/B978-0-12-396983-5.00021-1.

[122] I. R. Calori, G. Braga, P. da C. C. de Jesus, H. Bi, and A. C. Tedesco, "Polymer scaffolds as drug delivery systems," Eur Polym J, vol. 129, p. 109621, Apr. 2020, doi: 10.1016/j.eurpolymj.2020.109621.

[123] C. Englert et al., "Pharmapolymers in the 21st century: Synthetic polymers in drug delivery applications," Prog Polym Sci, vol. 87, pp. 107-164, Dec. 2018, doi: 10.1016/j.progpolymsci.2018.07.005.

[124] Z. Wang, Q. Ye, S. Yu, and B. Akhavan, "Poly Ethylene Glycol (PEG)-Based Hydrogels for Drug Delivery in Cancer Therapy: A Comprehensive Review," Adv HealthcMater, vol. 12, no. 18, Jul. 2023, doi: 10.1002/adhm.202300105.

[125] M. Shah, M. I. Naseer, M. H. Choi, M. O. Kim, and S. C. Yoon, "Amphiphilic PHA-mPEG copolymeric nanocontainers for drug delivery: Preparation, characterization and in vitro evaluation," Int J Pharm, vol. 400, no. 1-2, pp. 165-175, Nov. 2010, doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.08.008.

[126] S. Haddadzadegan, D. To, A. Matteo Jorgensen, R. Wibel, F. Laffleur, and A. Bernkop-Schnurch, "Comparative Analysis of PEG-Free and PEG-Based Self-Emulsifying Drug Delivery Systems for Enhanced Oral Bioavailability of Therapeutic (Poly) Peptides," Small, Feb. 2024, doi: 10.1002/smll.202307618.

[127] E. Guncum, N. I§iklan, C. Anla§, E. Bulut, and T. Bakirel, "Preparation, characterization, and evaluation of antibacterial and cytotoxic activity of chitosan-polyethylene glycol nanoparticles loaded with amoxicillin as a novel drug delivery system," JBiomater Sci Polym Ed, vol. 34, no. 12, pp. 1660-1682, Aug. 2023, doi: 10.1080/09205063.2023.2179269.

[128] Z. Wang et al., "Biodegradable polyester-based nano drug delivery system in cancer chemotherapy: a review of recent progress (2021-2023)," Front Bioeng Biotechnol, vol. 11, Nov. 2023, doi: 10.3389/fbioe.2023.1295323.

[129] C. Englert et al., "Pharmapolymers in the 21st century: Synthetic polymers in drug delivery applications," Prog Polym Sci, vol. 87, pp. 107-164, Dec. 2018, doi: 10.1016/j.progpolymsci.2018.07.005.

[130] M. G. Sahini, "Polylactic acid (PLA)-based materials: a review on the synthesis and drug delivery applications," Emergent Mater, vol. 6, no. 5, pp. 1461-1479, Oct. 2023, doi: 10.1007/s42247-023-00551-7.

[131] A. Behl, V. S. Parmar, S. Malhotra, and A. K. Chhillar, "Biodegradable diblock copolymeric PEG-PCL nanoparticles: Synthesis, characterization and applications as anticancer drug delivery agents," Polymer (Guildf), vol. 207, p. 122901, Oct. 2020, doi: 10.1016/j.polymer.2020.122901.

[132] W.-J. Lin, L.-W. Juang, C.-L. Wang, Y.-C. Chen, C.-C. Lin, and K.-L. Chang, "Pegylated Polyester Polymeric Micelles as a Nano-carrier: Synthesis, Characterization, Degradation, and Biodistribution," J Exp Clin Med, vol. 2, no. 1, pp. 4-10, Feb. 2010, doi: 10.1016/S1878-3317(10)60002-2.

[133] A. Bhadran et al., "Recent Advances in Polycaprolactones for Anticancer Drug Delivery," Pharmaceutics, vol. 15, no. 7, p. 1977, Jul. 2023, doi: 10.3390/pharmaceutics15071977.

[134] Y. Zhai et al., "Acetal-Linked Paclitaxel Polymeric Prodrug Based on Functionalized mPEG-PCL Diblock Polymer for pH-Triggered Drug Delivery," Polymers (Basel), vol. 9, no. 12, p. 698, Dec. 2017, doi: 10.3390/polym9120698.

[135] Y. Zhang et al., "Bio-Inspired Drug Delivery Systems: From Synthetic Polypeptide Vesicles to Outer Membrane Vesicles," Pharmaceutics, vol. 15, no. 2, p. 368, Jan. 2023, doi: 10.3390/pharmaceutics15020368.

[136] D. Lee, N. Rejinold, S. Jeong, and Y.-C. Kim, "Stimuli-Responsive Polypeptides for Biomedical Applications," Polymers (Basel), vol. 10, no. 8, p. 830, Jul. 2018, doi: 10.3390/polym10080830.

[137] M. Rohmer, J. Freudenberg, and W. H. Binder, "Secondary Structures in Synthetic Poly(Amino Acids): Homo- and Copolymers of Poly(Aib), Poly(Glu), and Poly(Asp)," Macromol Biosci, vol. 23, no. 4, Apr. 2023, doi: 10.1002/mabi.202200344.

[138] J. M. Palomo, "Solid-phase peptide synthesis: an overview focused on the preparation of biologically relevant peptides," RSC Adv., vol. 4, no. 62, pp. 3265832672, 2014, doi: 10.1039/C4RA02458C.

[139] R. Behrendt, P. White, and J. Offer, "Advances in Fmoc solid-phase peptide synthesis," Journal of Peptide Science, vol. 22, no. 1, pp. 4-27, Jan. 2016, doi: 10.1002/psc.2836.

[140] H. R. Kricheldorf, "Polypeptides and 100 Years of Chemistry of a-Amino Acid N -Carboxyanhydrides," Angewandte Chemie International Edition, vol. 45, no. 35, pp. 5752-5784, Sep. 2006, doi: 10.1002/anie.200600693.

[141] T. J. Deming, "Polypeptide Materials: New synthetic methods and applications," Advanced Materials, vol. 9, no. 4, pp. 299-311, Apr. 1997, doi: 10.1002/adma. 19970090404.

[142] J. Cheng and T. J. Deming, "Synthesis of Polypeptides by Ring-Opening Polymerization of a-Amino Acid N-Carboxyanhydrides," 2011, pp. 1-26. doi: 10.1007/128_2011_173.

[143] T. J. Deming, "Cobalt and Iron Initiators for the Controlled Polymerization of a-Amino Acid- N -Carboxyanhydrides," Macromolecules, vol. 32, no. 13, pp. 45004502, Jun. 1999, doi: 10.1021/ma9902899.

[144] A. A. Goodwin, X. Bu, and T. J. Deming, "Reactions of a-amino acid-N-carboxyanhydrides (NCAs) with organometallic palladium(0) and platinum(0) compounds: structure of a metallated NCA product and its role in polypeptide synthesis," J Organomet Chem, vol. 589, no. 1, pp. 111-114, Oct. 1999, doi: 10.1016/S0022-328X(99)00299-5.

[145] S. W. Seidel and T. J. Deming, "Use of Chiral Ruthenium and Iridium Amido-Sulfonamidate Complexes for Controlled, Enantioselective Polypeptide Synthesis," Macromolecules, vol. 36, no. 4, pp. 969-972, Feb. 2003, doi: 10.1021/ma025844c.

[146] A. Bhaw-Luximon, D. Jhurry, J. Belleney, and V. Goury, "Polymerization of y-Methylglutamate N -Carboxyanhydride Using Al-Schiffs Base Complexes as Initiators," Macromolecules, vol. 36, no. 4, pp. 977-982, Feb. 2003, doi: 10.1021/ma0214310.

[147] Y. Liu, D. Li, J. Ding, and X. Chen, "Controlled synthesis of polypeptides," Chinese Chemical Letters, vol. 31, no. 12, pp. 3001-3014, Dec. 2020, doi: 10.1016/j.cclet.2020.04.029.

[148] I. Dimitrov and H. Schlaad, "Synthesis of nearly monodisperse polystyrene-polypeptide block copolymers via polymerisation of N-carboxyanhydrides," Chem. Commun., no. 23, pp. 2944-2945, 2003, doi: 10.1039/B308990H.

[149] H. Lu and J. Cheng, "Hexamethyldisilazane-Mediated Controlled Polymerization of a-Amino Acid N-Carboxyanhydrides," J Am Chem Soc, vol. 129, no. 46, pp. 1411414115, Nov. 2007, doi: 10.1021/ja074961q.

[150] S. Gradisar, E. Zagar, and D. Pahovnik, "Ring-Opening Polymerization of N -Carboxyanhydrides Initiated by a Hydroxyl Group," ACS Macro Lett, vol. 6, no. 6, pp. 637-640, Jun. 2017, doi: 10.1021/acsmacrolett.7b00379.

[151] T. Aliferis, H. Iatrou, and N. Hadjichristidis, "Well-defined linear multiblock and branched polypeptides by linking chemistry," J Polym Sci A Polym Chem, vol. 43, no. 19, pp. 4670-4673, Oct. 2005, doi: 10.1002/pola.20926.

[152] A. Karatzas, H. Iatrou, N. Hadjichristidis, K. Inoue, K. Sugiyama, and A. Hirao, "Complex Macromolecular Chimeras," Biomacromolecules, vol. 9, no. 7, pp. 20722080, Jul. 2008, doi: 10.1021/bm800316w.

[153] G. J. M. Habraken, M. Peeters, C. H. J. T. Dietz, C. E. Koning, and A. Heise, "How controlled and versatile is N-carboxy anhydride (NCA) polymerization at 0 °C? Effect of temperature on homo-, block- and graft (co)polymerization," Polym Chem, vol. 1, no. 4, pp. 514-524, 2010, doi: 10.1039/B9PY00337A.

[154] E. Katchalski and M. Sela, "Synthesis and Chemical Properties of Poly-a-Amino Acids," 1958, pp. 243-492. doi: 10.1016/S0065-3233(08)60600-2.

[155] S. Deshmane, T. Hayashi, W. Sederel, and J. M. Anderson, "The infuence of interchain compositional heterogeneity on the conformation in random copolymers of y-benzyl- <scp>L</scp> -glutamate and <scp>L</scp> -valine," Biopolymers, vol. 17, no. 12, pp. 2851-2864, Dec. 1978, doi: 10.1002/bip.1978.360171208.

[156] Y. Imanishi, "Polymerization of a-amino acid N-carboxyanhydride in the presence of preformed poly(a-amino acid) - from chain effect to stereoselective polymerization," Pure and Applied Chemistry, vol. 53, no. 3, pp. 715-727, Jan. 1981, doi: 10.1351/pac198153030715.

[157] N. Zashikhina et al., "Novel Formulations of C-Peptide with Long-Acting Therapeutic Potential for Treatment of Diabetic Complications," Pharmaceutics, vol. 11, no. 1, p. 27, Jan. 2019, doi: 10.3390/pharmaceutics11010027.

[158] D. Iudin et al., "Polypeptide Self-Assembled Nanoparticles as Delivery Systems for Polymyxins B and E," Pharmaceutics, vol. 12, no. 9, p. 868, Sep. 2020, doi: 10.3390/pharmaceutics12090868.

[159] I. Pilipenko et al., "Random Copolymers of Lysine and Isoleucine for Efficient mRNA Delivery," Int J Mol Sci, vol. 23, no. 10, p. 5363, May 2022, doi: 10.3390/ijms23105363.

[160] M. Zelzer and A. Heise, "Terpolymerization kinetics of amino acid N-carboxy anhydrides," J Polym Sci A Polym Chem, vol. 52, no. 9, pp. 1228-1236, May 2014, doi: 10.1002/pola.27109.

[161] N. N. Zashikhina et al., "Self-assembled polypeptide nanoparticles for intracellular irinotecan delivery," European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 109, pp. 112, Nov. 2017, doi: 10.1016/j.ejps.2017.07.022.

[162] Y.-F. Chen et al., "One-dimensional poly(L-lysine)-block-poly(L-threonine) assemblies exhibit potent anticancer activity by enhancing membranolysis," Acta Biomater, vol. 55, pp. 283-295, Jun. 2017, doi: 10.1016/j.actbio.2017.04.009.

[163] G. H. Van Domeselaar, G. S. Kwon, L. C. Andrew, and D. S. Wishart, "Application of solid phase peptide synthesis to engineering PEO-peptide block copolymers for

drug delivery," Colloids Surf B Biointerfaces, vol. 30, no. 4, pp. 323-334, Aug. 2003, doi: 10.1016/S0927-7765(03)00125-5.

[164] C. Schatz, S. Louguet, J. Le Meins, and S. Lecommandoux, "Polysaccharide- block -polypeptide Copolymer Vesicles: Towards Synthetic Viral Capsids," Angewandte Chemie International Edition, vol. 48, no. 14, pp. 2572-2575, Mar. 2009, doi: 10.1002/anie.200805895.

[165] Y. Feng, C. Wei, and T. Zhao, "Molecular brushes based on poly(amino acid)s: synthesis, structures, and applications," Journal of Polymer Science, Oct. 2023, doi: 10.1002/pol.20230461.

[166] A. C. Engler, H. Lee, and P. T. Hammond, "Highly Efficient 'Grafting onto' a Polypeptide Backbone Using Click Chemistry," Angewandte Chemie, vol. 121, no. 49, pp. 9498-9502, Nov. 2009, doi: 10.1002/ange.200904070.

[167] X. Xue, L. Thiagarajan, J. Dixon, B. Saunders, K. Shakesheff, and C. Alexander, "Post-Modified Polypeptides with UCST-Type Behavior for Control of Cell Attachment in Physiological Conditions," Materials, vol. 11, no. 1, p. 95, Jan. 2018, doi: 10.3390/ma11010095.

[168] P. Perdih, S. Cebasek, A. Mozir, and E. Zagar, "Post-Polymerization Modification of Poly(L-glutamic acid) with D-(+)-Glucosamine," Molecules, vol. 19, no. 12, pp. 19751-19768, Nov. 2014, doi: 10.3390/molecules191219751.

[169] J. Ding et al., "Preparation of photo-cross-linked pH-responsive polypeptide nanogels as potential carriers for controlled drug delivery," J Mater Chem, vol. 21, no. 30, p. 11383, 2011, doi: 10.1039/c1jm10391a.

[170] L. Yin et al., "Reconfiguring the architectures of cationic helical polypeptides to control non-viral gene delivery," Biomaterials, vol. 34, no. 9, pp. 2340-2349, Mar. 2013, doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.11.064.

[171] J. Deng et al., "Self-Assembled Cationic Micelles Based on PEG-PLL-PLLeu Hybrid Polypeptides as Highly Effective Gene Vectors," Biomacromolecules, vol. 13, no. 11, pp. 3795-3804, Nov. 2012, doi: 10.1021/bm3012538.

[172] Z. Zhuang, C. Cai, T. Jiang, J. Lin, and C. Yang, "Self-assembly behavior of rod-coil-rod polypeptide block copolymers," Polymer (Guildf), vol. 55, no. 2, pp. 602610, Jan. 2014, doi: 10.1016/j.polymer.2013.12.016.

[173] Z. S. Clauss and J. R. Kramer, "Design, synthesis and biological applications of glycopolypeptides," Adv Drug Deliv Rev, vol. 169, pp. 152-167, Feb. 2021, doi: 10.1016/j.addr.2020.12.009.

[174] M. R. Thalji, A. A. Ibrahim, K. F. Chong, A. V. Soldatov, and G. A. M. Ali, "Glycopolymer-Based Materials: Synthesis, Properties, and Biosensing

Applications," Top Curr Chem, vol. 380, no. 5, p. 45, Oct. 2022, doi: 10.1007/s41061-022-00395-5.

[175] J. Wang, D. Wang, Y. Zhang, and J. Dong, "Synthesis and Biopharmaceutical Applications of Sugar-Based Polymers: New Advances and Future Prospects," ACS Biomater Sci Eng, vol. 7, no. 3, pp. 963-982, Mar. 2021, doi: 10.1021/acsbiomaterials. 0c01710.

[176] S. Saxena and B. Kandasubramanian, "Glycopolymers in molecular recognition, biomimicking and glycotechnology: a review," International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials, vol. 71, no. 10, pp. 756-776, Jul. 2022, doi: 10.1080/00914037.2021.1900181.

[177] I. Pramudya and H. Chung, "Recent progress of glycopolymer synthesis for biomedical applications," Biomater Sci, vol. 7, no. 12, pp. 4848-4872, 2019, doi: 10.1039/C9BM01385G.

[178] F. Jafari, G. Yilmaz, and C. R. Becer, "Stimuli-responsive glycopolymers and their biological applications," Eur Polym J, vol. 142, p. 110147, Jan. 2021, doi: 10.1016/j. eurpolymj.2020.110147.

[179] D. Sprouse and T. M. Reineke, "Investigating the Effects of Block versus Statistical Glycopolycations Containing Primary and Tertiary Amines for Plasmid DNA Delivery," Biomacromolecules, vol. 15, no. 7, pp. 2616-2628, Jul. 2014, doi: 10.1021/bm5004527.

[180] S. Jung, T. P. Lodge, and T. M. Reineke, "Complexation between DNA and Hydrophilic-Cationic Diblock Copolymers," J Phys Chem B, vol. 121, no. 10, pp. 2230-2243, Mar. 2017, doi: 10.1021/acs.jpcb.6b11408.

[181] J. Wang, Y. Xu, H. Xu, F. Zhang, Y. Qian, and B. Zhu, "Synthesis of an amphiphilic glucose-carrying graft copolymer and its use for membrane surface modification," J Appl Polym Sci, vol. 109, no. 5, pp. 2914-2923, Sep. 2008, doi: 10.1002/app.28400.

[182] M. Levit et al., "Synthesis and characterization of well-defined poly(2-deoxy-2-methacrylamido-d-glucose) and its biopotential block copolymers via RAFT and ROP polymerization," Eur Polym J, vol. 105, pp. 26-37, Aug. 2018, doi: 10.1016/j.eurpolymj.2018.05.018.

[183] V. Korzhikov, S. Roeker, E. Vlakh, C. Kasper, and T. Tennikova, "Synthesis of Multifunctional Polyvinylsaccharide Containing Controllable Amounts of Biospecific Ligands," Bioconjug Chem, vol. 19, no. 3, pp. 617-625, Mar. 2008, doi: 10.1021/bc700383w.

[184] M. Stepanova et al., "Poly(2-Deoxy-2-Methacrylamido-D-Glucose)-Based Complex Conjugates of Colistin, Deferoxamine and Vitamin B12: Synthesis and

Biological Evaluation," Pharmaceutics, vol. 16, no. 8, p. 1080, Aug. 2024, doi: 10.3390/pharmaceutics16081080.

[185] V. A. Korzhikov et al., "Water-soluble aldehyde-bearing polymers of 2-deoxy-2-methacrylamido- <scp>D</scp> -glucose for bone tissue engineering," JAppl Polym Sci, vol. 108, no. 4, pp. 2386-2397, May 2008, doi: 10.1002/app.27292.

[186] M. Levit et al., "Self-Assembled Nanoparticles Based on Block-Copolymers of Poly(2-Deoxy-2-methacrylamido-d-glucose)/Poly(N-Vinyl Succinamic Acid) with Poly(O-Cholesteryl Methacrylate) for Delivery of Hydrophobic Drugs," Int J Mol Sci, vol. 22, no. 21, p. 11457, Oct. 2021, doi: 10.3390/ijms222111457.

[187] W. Doelman and S. I. van Kasteren, "Synthesis of glycopeptides and glycopeptide conjugates," Org Biomol Chem, vol. 20, no. 33, pp. 6487-6507, 2022, doi: 10.1039/D2OB00829G.

[188] M. I. Gibson, G. J. Hunt, and N. R. Cameron, "Improved synthesis of O-linked, and first synthesis of S- linked, carbohydrate functionalised N-carboxyanhydrides (glycoNCAs)," Org Biomol Chem, vol. 5, no. 17, p. 2756, 2007, doi: 10.1039/b707563d.

[189] R. Wang, N. Xu, F.-S. Du, and Z.-C. Li, "Facile control of the self-assembled structures of polylysines having pendent mannose groups via pH and surfactant," Chemical Communications, vol. 46, no. 22, p. 3902, 2010, doi: 10.1039/c002473b.

[190] H. Song, Y. Fan, Y. Hu, G. Cheng, and F. Xu, "Polysaccharide-Peptide Conjugates: A Versatile Material Platform for Biomedical Applications," Adv Funct Mater, vol. 31, no. 6, Feb. 2021, doi: 10.1002/adfm.202005978.

[191] J. Huang, G. Habraken, F. Audouin, and A. Heise, "Hydrolytically Stable Bioactive Synthetic Glycopeptide Homo- and Copolymers by Combination of NCA Polymerization and Click Reaction," Macromolecules, vol. 43, no. 14, pp. 60506057, Jul. 2010, doi: 10.1021/ma101096h.

[192] M. Levit et al., "Bio-Inspired Amphiphilic Block-Copolymers Based on Synthetic Glycopolymer and Poly(Amino Acid) as Potential Drug Delivery Systems," Polymers (Basel), vol. 12, no. 1, p. 183, Jan. 2020, doi: 10.3390/polym12010183.

[193] N. Zashikhina et al., "Biocompatible Nanoparticles Based on Amphiphilic Random Polypeptides and Glycopolymers as Drug Delivery Systems," Polymers (Basel), vol. 14, no. 9, p. 1677, Apr. 2022, doi: 10.3390/polym14091677.

[194] S. V. Gladnev, M. L. Levit, T. B. Tennikova, and E. G. Korzhikova-Vlakh, "Glycopolymer-graft-polypeptide copolymers as potential carriers for nucleic acids," Mendeleev Communications, vol. 35, no. 3, pp. 295-298, 2025, doi: 10.71267/mencom.7606.

[195] C. Deng, J. Wu, R. Cheng, F. Meng, H.-A. Klok, and Z. Zhong, "Functional polypeptide and hybrid materials: Precision synthesis via a-amino acid N-carboxyanhydride polymerization and emerging biomedical applications," Prog Polym Sci, vol. 39, no. 2, pp. 330-364, Feb. 2014, doi: 10.1016/j.progpolymsci.2013.10.008.

[196] R. Mildner and H. Menzel, "Facile synthesis of pH-responsive glycopolypeptides with adjustable sugar density," J Polym Sci A Polym Chem, vol. 51, no. 18, pp. 39253931, Sep. 2013, doi: 10.1002/pola.26796.

[197] J. Moreno et al., "Amphiphilic Cell-Penetrating Peptides Containing Arginine and Hydrophobic Residues as Protein Delivery Agents," Pharmaceuticals, vol. 16, no. 3, p. 469, Mar. 2023, doi: 10.3390/ph16030469.

[198] Y.-H. Dai, B. R. Liu, H.-J. Chiang, and H.-J. Lee, "Gene transport and expression by arginine-rich cell-penetrating peptides in Paramecium," Gene, vol. 489, no. 2, pp. 89-97, Dec. 2011, doi: 10.1016/j.gene.2011.08.011.

[199] J. M. R. Parker, D. Guo, and R. S. Hodges, "New hydrophilicity scale derived from high-performance liquid chromatography peptide retention data: correlation of predicted surface residues with antigenicity and x-ray-derived accessible sites," Biochemistry, vol. 25, no. 19, pp. 5425-5432, Sep. 1986, doi: 10.1021/bi00367a013.

[200] J. Chmelik, J. Hudecek, K. Putyera, J. Makovicka, V. Kalous, and J. Chmelikova, "Characterization of the hydrophobic properties of amino acids on the basis of their partition and distribution coefficients in the 1-octanol-water system," Collect Czechoslov Chem Commun, vol. 56, no. 10, pp. 2030-2041, 1991, doi: 10.1135/cccc19912030.

[201] M. F. Silva, L. F. Chipre, J. Raba, and J. M. Luco, "Amino acids characterization by reversed-phase liquid chromatography. Partial least-squares modeling of their transport properties," Chromatographia, vol. 53, no. 7-8, pp. 392-400, Apr. 2001, doi: 10.1007/BF02491073.

[202] N. Zashikhina et al., "Biocompatible Nanoparticles Based on Amphiphilic Random Polypeptides and Glycopolymers as Drug Delivery Systems," Polymers (Basel), vol. 14, no. 9, p. 1677, Apr. 2022, doi: 10.3390/polym14091677.

[203] L. Hou et al., "Self-assembled peptide-paclitaxel nanoparticles for enhancing therapeutic efficacy in colorectal cancer," Front Bioeng Biotechnol, vol. 10, Sep. 2022, doi: 10.3389/fbioe.2022.938662.

[204] M. Gorzkiewicz et al., "Poly(lysine) Dendrimers Form Complexes with siRNA and Provide Its Efficient Uptake by Myeloid Cells: Model Studies for Therapeutic Nucleic Acid Delivery," Int J Mol Sci, vol. 21, no. 9, p. 3138, Apr. 2020, doi: 10.3390/ijms21093138.

[205] M. V. Liberti and J. W. Locasale, "The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?," Trends Biochem Sci, vol. 41, no. 3, pp. 211-218, Mar. 2016, doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001.

[206] C. J. Lord and A. Ashworth, "The DNA damage response and cancer therapy," Nature, vol. 481, no. 7381, pp. 287-294, Jan. 2012, doi: 10.1038/nature10760.

[207] A. Manke, L. Wang, and Y. Rojanasakul, "Mechanisms of Nanoparticle-Induced Oxidative Stress and Toxicity," Biomed Res Int, vol. 2013, pp. 1-15, 2013, doi: 10.1155/2013/942916.

[208] C. He, Y. Hu, L. Yin, C. Tang, and C. Yin, "Effects of particle size and surface charge on cellular uptake and biodistribution of polymeric nanoparticles," Biomaterials, vol. 31, no. 13, pp. 3657-3666, May 2010, doi: 10.1016/j.biomaterials.2010.01.065.

[209] "World Health Organization Model List of Essential Medicines."

[210] A. K. Singla, A. Garg, and D. Aggarwal, "Paclitaxel and its formulations," Int J Pharm, vol. 235, no. 1-2, pp. 179-192, Mar. 2002, doi: 10.1016/S0378-5173(01)00986-3.

[211] L. Hou et al., "Self-assembled peptide-paclitaxel nanoparticles for enhancing therapeutic efficacy in colorectal cancer," Front Bioeng Biotechnol, vol. 10, Sep. 2022, doi: 10.3389/fbioe.2022.938662.

[212] X. Li et al., "Amphiphilic dendrimer engineered nanocarrier systems for co-delivery of siRNA and paclitaxel to matrix metalloproteinase-rich tumors for synergistic therapy," NPG Asia Mater, vol. 10, no. 4, pp. 238-254, Apr. 2018, doi: 10.1038/s41427-018-0027-4.

[213] L. Ayalew et al., "Conjugation of Paclitaxel to Hybrid Peptide Carrier and Biological Evaluation in Jurkat and A549 Cancer Cell Lines," ACS Med Chem Lett, vol. 8, no. 8, pp. 814-819, Aug. 2017, doi: 10.1021/acsmedchemlett.7b00117.

[214] W. I. Effendi et al., "Synergistic interaction of gemcitabine and paclitaxel by modulating acetylation and polymerization of tubulin in non-small cell lung cancer cell lines," Cancer Manag Res, vol. Volume 11, pp. 3669-3679, Apr. 2019, doi: 10.2147/CMAR.S193789.

[215] Z. Zhu et al., "Modulation of alternative splicing induced by paclitaxel in human lung cancer," Cell Death Dis, vol. 9, no. 5, p. 491, Apr. 2018, doi: 10.1038/s41419-018-0539-4.

[216] M. Levit et al., "Bio-Inspired Amphiphilic Block-Copolymers Based on Synthetic Glycopolymer and Poly(Amino Acid) as Potential Drug Delivery Systems," Polymers (Basel), vol. 12, no. 1, p. 183, Jan. 2020, doi: 10.3390/polym12010183.

[217] D. J. Gary, J. Min, Y. Kim, K. Park, and Y. Won, "The Effect of N/ P Ratio on the In Vitro and In Vivo Interaction Properties of PEGylated Poly[2-(dimethylamino)ethyl methacrylate]- Based siRNA Complexes," Macromol Biosci, vol. 13, no. 8, pp. 1059-1071, Aug. 2013, doi: 10.1002/mabi.201300046.

[218] Y. Qiu, M. Clarke, L. T. L. Wan, J. C. K. Lo, A. J. Mason, and J. K. W. Lam, "Optimization of PEGylated KL4 Peptide for siRNA Delivery with Improved Pulmonary Tolerance," Mol Pharm, vol. 18, no. 6, pp. 2218-2232, Jun. 2021, doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c01242.

[219] G. P. Stathopoulos et al., "Front-line paclitaxel and irinotecan combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a phase I-II trial," Br J Cancer, vol. 93, no. 10, pp. 1106-1111, Nov. 2005, doi: 10.1038/sj.bjc.6602827.

[220] K. Yamada, M. Ikehara, G. Tanaka, I. Nomura, F. Oshita, and K. Noda, "Dose Escalation Study of Paclitaxel in Combination with Fixed-Dose Irinotecan in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (JCOG 9807)," Oncology, vol. 66, no. 2, pp. 94-100, 2004, doi: 10.1159/000077434.

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ Статьи

1. Dzhuzha, A.Y.; Tarasenko, I.I.; Atanase, L.I.; Lavrentieva, A.; Korzhikova-Vlakh, E.G. Amphiphilic Polypeptides Obtained by the Post-Polymerization Modification of Poly(Glutamic Acid) and Their Evaluation as Delivery Systems for Hydrophobic Drugs.

International Journal of Molecular Sciences. 2023, 24, 1049. DOI: 10.3390/ijms24021049;

2. Apollinariia Dzhuzha, Erik Gandalipov, Viktor Korzhikov-Vlakh, Elena Katernyuk, Natalia Zakharova, Sergey Silonov, Tatiana Tennikova and Evgenia Korzhikova-Vlakh, Amphiphilic Polypeptides Obtained by Post-Polymerization Modification of Poly-L-Lysine as Systems for Combined Delivery of Paclitaxel and siRNA, Pharmaceutics, 2023, 15, 308. DOI: 10.3390/pharmaceutics15041308;

3. N. Zashikhina, E. Gandalipov, A. Dzhuzha, V. Korzhikov-Vlakh, E. Korzhikova-Vlakh, Dual Drug Loaded Polypeptide Delivery Systems for Cancer Therapy, Journal of Microencapsulation, 2023, 24, 1832. DOI: 10.1080/02652048.2023.2270064;

Тезисы докладов

1. Dzhuzha A.U., Korzhikova-Vlakh E.G., Amphiphilic glycopolypeptides as potential drug/gene delivery systems. Book of Abstracts of XII International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2021», St Petersburg, September 6-10, 2021, P. 712.

2. Джужа А.Ю., Катернюк Е.В., Коржикова-Влах Е.Г, Амфифильные сополимеры а-аминокислот для комбинированной доставки паклитаксела и миРНК // Сборник тезисов 16-ой Санкт-Петербургской конференции молодых учёных с международным участием «Современные проблемы науки о полимерах», Санкт-Петербург, 24-27 октября, 2022, C. 219.

3. Джужа А.Ю., Катернюк Е.В., Гандалипов Э.Р., Модифицированный поли(£-лизин) как перспективный носитель лекарственных веществ различной природы // Сборник тезисов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2023», Москва, 10-21 апреля, 2023, C. 132;

4. Джужа А.Ю., Коржикова-Влах Е.Г, Амфифильные гликополипептиды на основе поли(глутаминовой кислоты) как системы доставки лекарственных веществ // Сборник тезисов Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», Санкт-Петербург, 24-27 апреля, 2023, C. 60.

5. Джужа А.Ю., Коржикова-Влах Е.Г., Системы комбинированной доставки лекарственных веществ на основе амфифильных полиаминокислот // Сборник тезисов 17-ой Санкт-Петербургской конференции молодых учёных с международным участием «Современные проблемы науки о полимерах», Санкт-Петербург, 13-17 ноября, 2023, C. 367.

6. Джужа А.Ю., Коржикова-Влах Е.Г., Амфифильные полиаминокислоты как системы доставки лекарств различной природы // Сборник тезисов Х Международного симпозиума «Дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур», Казань, 15-19 апреля, 2024, C. 51.

7. Джужа А.Ю., Левит М.Л., Захарова Н.В., Добродумов А.В., Коржикова-Влах Е.Г., Наночастицы на основе биоподобных полимеров для доставки лекарств // Сборник тезисов Девятой Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры-2024», Москва, 1-3 июля, 2024, C. 21.

8. Dzhuzha A. Yu., Levit M.L., Korzhikova-Vlakh E.G., Dual-drug delivery systems based on polypeptides of different architecture // Book of Abstracts of XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2024», St Petersburg, September 2-6, 2024, P. 192.

9. Джужа А.Ю., Левит М.Л, Добродумов А.В., Коржикова-Влах Е.Г., Биоподобные привитые сополимеры для комбинированной доставки лекарственных веществ различной природы // Сборник тезисов XI Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Физика, химия, биология: пути интеграции», Москва, 23-25 апреля, 2025, C. 125.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю к.х.н., с.н.с., доценту Коржиковой-Влах Евгении Георгиевне за предложенную интересную тему исследования, общее руководство работой и всестороннюю помощь и поддержку при его выполнении.

Автор благодарит сотрудников лаборатории Полимерных материалов для биотехнологии и медицины ИВС РАН, в особенности Левит Марию Леонидовну, а также Добродумова Анатолия Владимировича за помощь в выполнении экспериментальной работы и интерпретации результатов.

Автор благодарит сотрудников Кафедры медицинской химии и Кафедры высокомолекулярных соединений СПбГУ за деятельное участие в обсуждении результатов.

Автор благодарит д.х.н., профессора Тенникову Татьяну Борисовну за представленную возможность выполнения исследования на Кафедре медицинской химии СПбГУ, а также всех сотрудников Лаборатории биоматериалов за поддержку и ценные советы.

Автор выражает благодарность Лаврентьевой Антонине Вячеславовне (Институт технической химии университета Лейбница) и Зашихиной Наталье Николаевне за обучение работе с культурами клеток и помощь в проведении и интерпретации результатов клеточных исследований

Отдельная благодарность выражается сотрудникам ресурсных центров СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества» и «Развитие молекулярных и клеточных технологий» за помощь в проведении исследований, необходимых для выполнения диссертационной работы.

Автор благодарит Российский научный фонд (проект № 21-73-20104 «Самоорганизующиеся полимерные системы адресной доставки цитостатиков и миРНК для комбинированной терапии рака») за финансовую поддержку исследований.

Автор выражает благодарность фонду G-RISC (German-Russian Interdisciplinary Science Center) за предоставление стажировки в Институте

технической химии им. Лейбница в г. Ганновер, Германия (L-2021b-3_r, «Amphiphilic glycopolymers as siRNA delivery systems», 2021 г.), а также Комитету по науке и высшей школе Правительства Санкт-Петербурга за финансовую поддержку (Диплом серии ПСП №23149, «Разработка амфифильных полиаминокислот в качестве комбинированных систем доставки лекарств различной природы», 2023 г.).