Биядерные саленовые комплексы титана(IV) - новый тип катализаторов для асимметрического синтеза циангидринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Ларичев, Владимир Сергеевич

• Ларичев, Владимир Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ларичев, Владимир Сергеевич

I. Введение.

П. Литературный обзор.

ПЛ. Использование циангидринов в органическом синтезе.

П. 2. Асимметрические каталитические методы синтеза циангидринов 9 П.2.1. Синтез энантиомерночистых свободных циангидринов при помощи ферментов.

П.2.2. Химические асимметрические методы синтеза циангидринов.

П.2.2.1. Синтез циангидринов при катализе циклическими дипептидами.

II.2.2.2. Хиральный металлокомплексный катализ в синтезе циангидринов

Ш. Постановка задачи исследования.

IV. Обсуждение результатов. 31 IV. 1. Триметилсилицинирование альдегидов, катализируемое комплексами

Ti(IV), получающимися in situ. 31 IV. 1.1. Выбор модельной реакции и> синтез хиральных тетрадентатных лигандов.

IV. 1.2. Зависимость каталитических свойств комплексов Ti(lV), полученных in situ, от строения хиральных лигандов 33.

IV.2. Изучение влияния природы апикального заместителя на каталитическую активность хиральных саленовых комплексов Ti(IV). 35 IV. 3. Синтез и каталитическая активность комплексов, образующихся в ' результате контролируемого частичного гидролиза саленовых комплексов

Ti(IV).

IV.3.1. Строение и физические свойства биядерных комплексов 41.

IV.3.2. Каталитическая активность биядерных комплексов 41.

IV.4. Изучение механизма реакции асимметрического синтеза циангидринов, катализируемого биядерными комплексами 41а-е 55 IV.4.1. Кинетические исследования асимметрического присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду, катализируемого комплексами 41.

1У.4.2. Изучение комплексов, образующихся в реакционной смеси из биядерных комплексов 41а,е в условиях реакции.

1У.4.4. Предполагаемый механизм асимметрического присоединения триметилсилилцианида или синильной кислоты к альдегидам или кетонам, катализируемого биядерными саленовыми комплексами "П(1У).

1У.4.5. Работы по использованию комплексов Т1(1У) с тетрадентатными лигандами для синтеза циангидринов, проводившиеся параллельно другими исследователями (дополнительный литературный обзор).

IV.4.5.1 Катализаторы на основе тетрадентатных лигандов, сходных по строению с саленовыми лигандами 33.

ГУ.4.5.2. Пример эволюции от катализаторов на основе бидентатных лигандов к катализаторам на основе тетрадентаных лигандов.

ГУ5. Препаративный синтез энантиомерночистой (7^-(-)-2-гидрокси-4-фенилбутановой кислоты.

V. Экспериментальная часть.

VI. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биядерные саленовые комплексы титана(IV) - новый тип катализаторов для асимметрического синтеза циангидринов»

Одним из практических направлений современной химии является целенаправленный синтез хиральных биологически активных соединений. Очень часто физиологическая активность энантиомеров различается. Согласно современному законодательству, каждый из возможных оптических изомеров лекарственного препарата обязательно проверяется на токсичность. Поэтому в настоящее время есть тенденция использовать только энантиомерночистые препараты. Естественно, что методы синтеза энантиомерночистых соединений энергично развиваются в настоящее время и разработки в этой области активно поддерживаются фармацевтическими компаниями. Очень многие биологические соединения встречаются в природе, поэтому существует конкуренция биологических и химических методов синтеза хиральных соединений. Ферменты, созданные природой катализаторы химических процессов, позволяют проводить синтез хиральных соединений, встречающихся в организмах, с очень высокой энантиоселективностью. Но в последнее время конкуренцию ферментативному синтезу составляет хиральный металлокомплексный катализ [1, 2]. Он открывает доступ к самым разным классам хиральных органических соединений, синтез которых при помощи ферментов затруднён или практически невозможен [3„ - 6].

Для построения сложных молекул очень часто используют хиральные фрагменты -синтоны. Из одного и того же синтона можно синтезировать различные хиральные соединения. Одним из важных типов синтонов являются циангидрины (Рис. 1), которые занимают важное место в синтезе биологически активных соединений. Они содержат гидрокси и нитрильную группы, которые можно подвергать дальнейшей модификации.

N0 ОЪ н

Я) N(1 ОЪ К

Ъ=Я 1

2=81(К')з или Ас 2

Рис. 1. Циангидрины (г=Н - свободные, г=триалкилсилил или ацетил-защищенные). Ферменты катализируют присоединение синильной кислоты к альдегидам с чрезвычайно высокой стереоспецифичностью и поэтому занимают ведущие позиции в синтезе энантиомерночистых свободных циангидринов 1. Однако, в последнее время, количество и возможности известных в настоящее время ферментов не удовлетворяют все возрастающую потребность в самых различных энантиомерночистых циангидринах на основе алифатических и ароматических субстратов. Использование хирального металлокомплексного катализа для синтеза циангидринов имеет ряд преимуществ перед ферментативным методом синтеза поскольку:

• позволяет проводить реакцию в органических растворителях для водонерастворимых субстратов и синтезировать непосредственно стабильные защищенные циангидрины 2.

• возможности для оптимизации хиралъных лигандов практически не ограничены.

• активность катализатора стабильна в широком диапазоне температур. Легче иммобилизовать и регенерировать катализатор без потери им каталитической активности.

Присоединение синильной кислоты к альдегидам хорошо изученная реакция, являющаяся типичным примером общекислотного катализа. Реакция катализируется любыми кислотами Льюиса, в том числе солями и комплексами металлов. Использование хиральных комплексов металлов позволяет проводить реакцию асимметрически и достигать блестящих результатов. Однако, область хирального металлокомплексного катализа остается плохо изученнной, поскольку, целенаправленных и систематических исследований в этой области очень мало. Во многих случаях механизм катализа выводится лишь на основе общих представлений с катализе кислотами Льюиса.

В настоящей диссертационной работе представлено исследование образования защищенных циангидринов из альдегидов и триметилсилилцианида при катализе хиральными саленовыми комплексами Т1(1У). В качестве хиральных лигандов использовали тетрад ентатные основания Шиффа (1Я,2Я)~ или (1Б,28)-циклогександиамина и различных замещенных салициловых альдегидов. В результате всестороннего изучения комплексов Тл(1У), образующихся в реакционной смеси, удалось выделить и охарактеризовать самыми различными методами новый тип саленовых комплексов Т1(1У), которые показали выдающуюся каталитическую активность в реакции присоединения триметилсилилцианида к альдегидам. Используя их стабильность и особые спектральные свойства, впервые удалось изучить механизм присоединения триметилсилилцианида к альдегидам, катализируемого комплексами Т1(1У).

Литературный обзор посвящен основным достижениям в области асимметрического синтеза циангидринов к моменту начала диссертационной работы. Данные, полученные другими авторами для похожих каталитических систем и опубликованные во время выполнения диссертации, помещены в обсуждение результатов.

П. Литературный обзор.

Свободные и защищенные циангидрины имеют огромное практическое значение. Исходя из энантиомерночистых циангидринов можно получать известные коммерческие лекарственные препараты. Среди них можно назвать эфедрин 3 и группу препаратов от повышенного кровяного давления (пропранолол 4, изадрин 5, эналаприл 6) (Рис. 2). Применение энантиомерночистых лекарственных препаратов позволяет уменьшить дозу препарата и, следовательно, нагрузку на организм больного, избежать побочного влияния примесей других оптических изомеров. Поэтому синтез этих соединений в энантиомерночистой форме очень важная практическая задача.

НО. н

КИРг н он

МЕРг

ЕЮ ОС

СООН 6

Рис. 2. Некоторые лекарственные препараты, которые можно получить из циангидринов.

Сами циангидрины в энантиомерночистой форме входят в состав известных инсектицидов (фенвалерат 7, циперметрин 8 Рис. 3). н3сч сн3 ск

ОР11

С1 С1 У о

ОРЬ

Рис. 3. Некоторые инсектициды, содержащие фрагмент энантиомерночистых циангидринов.

Все представленные выше соединения можно синтезировать путем модификации энантиомерночистых циангидринов по гидрокси- и нитрильной- группам. Ниже рассмотрены некоторые, наиболее характерные, модификации циангидринов с сохранением асимметрического центра и основные методы синтеза энантиомерночистых циангидринов.

ПЛ. Использование циангидринов в органическом синтезе.

Модификация двух функциональных групп позволяет легко перейти от циангидринов к различным классам гомохиральных соединений, таких как вицинальные аминоспирты 9, а-гидроксикарбоновые кислоты 10, а-гидроксиальдегиды 11, ацилоины 12, (3-замещенные Р-аминоспирты 13, азиридины 14, а-азидонитрилы 15, а-аминокислоты 16, а-фторнитрилы 17, а-тионитрилы 18 (Схема 1). Для гидрокси группы характерны реакции нуклеофильного замещения, протекающие с инверсией асимметрического центра. Модификация нитрильной группы более разнообразна и включает гидролиз, восстановление, взаимодействие с реактивом Гриньяра и т.п. Так, например, вицинальные аминоспирты 9 получаются из О-защищенных хиральных ароматических циангидринов практически без рацемизации при восстановлении ПАШ* нитрильной группы до аминогруппы [7]. При кислотном гидролизе О-защищенных циангидринов 2

Схема 1. Возможные пути модификации циангидринов. практически без рацемизации получаются а-гидроксикарбоновые кислоты 10, незначительная рацемизация наблюдается лишь при кислотном гидролизе незащищенных циангидринов 1 [8]. Частичным восстановлением нитрильной группы циангидринов водородом на № Ренея можно получать а-гидроксиальдегиды 11 [9]. При взаимодействии защищенных циангидринов 2 с одним эквивалентом реактива Гриньяра (Схема 2) образуются имины, при кислотном гидролизе которых можно получить энантиомерночистые ацилоины 12, если же промежуточный имин восстановить боргидридом натрия, то образуются Р-замещенные Р-аминоспирты 13- соединения эфедринового ряда [10]. При этом наведение при образовании нового асимметрического центра составляет 85%. Ацилоины 12 как хиральные кетоны являются удобными предшественниками для получения Ы-замещенных Р-аминоспиртов, например, (-)-эфедрин 3 можно получать из (7^-1 -трибутилсилилокси-1 -фенилпропан-2-она с высоким химическим выходом и практически без рацемизации первого центра [11].

К'М^Х

М%Х ^ ИаВЩ

К К-'

Н20/Н

НО н2о/н" к

1К,28)-1Ъ н

Я' О к. ^

Ц)-12

Схема 2. Синтез ацилоинов 12 и р-замещенных Р-аминоспиртов 13.

Превращение гидрокси- группы в активную сульфонилокси- группу позволяет проводить реакции нуклеофильного замещения при асимметрическом атоме углерода. Сульфонилокси- группа является хорошей уходящей группой, поэтому восстановление нитрильной группы а-сульфонилоксинитрилов до амино группы приводит к циклизации (Схема 3) и образованию азиридинов 14 [12]. Из а-сульфонилоксинитрилов при взаимодействии с меркаптанами получают а-тионитрилы 18 [13]. При этом реакция протекает по механизму практически без рацемизации с обращением асимметричес

СЩД' см

КИз/РМБ ^„,„н

N3 2)Нз0+

1)Н>ЯМ,С соон т

8)-15

ЫН2 $-16

Ь1АН4 7

СН2Ш2 N н

14

Схема 3. Синтез азиридинов 14 и аминокислот 16 из а-сульфонилоксинитрилов. кого центра . Аналогично, при взаимодействии а-сульфонилоксинитрилов с азидом калия обращением конфигурации асимметрического центра образуются а-азидонитрилы 15 [14]. Восстановление азидо- группы а-азидонитрилов 15 до аминогруппы с последующим гидролизом нитрильной группы открывает доступ к а-аминокислотам 16 (Схема 3). При помощи специального реагента диэтиламиносульфотрифторида можно стереоселективно заместить гидроксильную группу на фтор без заметной рацемизации с полным обращением конфигурации асимметрического центра [15].

П.2. Асимметрические каталитические методы синтеза циангидринов

Основные успехи в области синтеза энантиомерночистых циангидринов достигнуты за последние 10-15 лет и включают в себя все последние достижения в области биологии, генетики и современного органического синтеза. Большая часть работ в этой области представлена в трех крупных, обзорах посвященных синтезу энантиомерночистых циангидринов: материал по ферментативным методам получения и химическим превращениям циангидринов обобщен в обзоре Эфенбергера [16], работы до 1993 года по методам получения циангидринов суммирован в обзоре Норта [17] и основные ферментативные и химические методы синтеза энантиомерночистых циангидринов за последние 5 лет, а также применение циангидринов в органическом синтезе, описаны в обзоре Грегори [18]. Задача данного литературного обзора показать основные, наиболее успешные, подходы к синтезу энантиомерночистых циангидринов, обозначившиеся к моменту начала диссертационной работы и давшие импульс к ее развитию.

П.2.1. Синтез энантиомерночистых свободных циангидринов при помощи ферментов.

Циангидрины широко распространены в природе. В клетках растений распад и образование циангидринов регулируется специальными ферментами, лиазами. Гидроксинитриллиазы (катализирующие образование циангидринов как (Я)-, так и (8)-конфигурации) выделяют из семян и листьев самых разных растений (миндаль, абрикосы, яблоки, сливы, вишни (лавровая, калифорнийская, черная), лен, папоротник, просо, маниока, каучуковое дерево) [18]. Лимитирующим фактором для препаративного использования фермента является его доступность (наиболее доступны ферменты, катализирующие образование циангидринов (Ц)- конфигурации). Для многих гидроксинитриллиаз природным субстратом является бензальдегид и НСК или нитрил миндальной кислоты. Энантиоселективность образования нитрила миндальной кислоты при катализе гидроксинитриллиазами превышает 99% при химическом выходе больше 95%. Введение заместителей в ароматическое ядро субстрата приводит к понижению энантиоселективности реакции, вместе с этим падает химический выход. Это является следствием высокой субстратной специфично ста ферментов. Для алифатических альдегидов энантиоселективность реакции ниже, чем для ароматических. Однако для некоторых ферментов, субстратом, которых являются именно алифатические альдегиды, энантиоселективность реакции больше 99% при химический выход около 98%. Большая обзорная таблица по различным субстратам и ферментам приведена в обзоре Грегори [18]. Механизм катализа был детально изучен для гидроксинитриллиазы, полученной из каучукового дерева. Было показано, что активный центр фермента содержит аминокислотные фрагменты серина, гистидина, аспарагиновой кислоты [19]. Исследования механизма катализа позволили предположить, что образование циангидрина происходит в результате нуклеофильного замещения цианид-ионом полуацеталя, образующегося из альдегида и гидроксильной группы серинового фрагмента активного центра фермента (Схема 4). Цистеин, тирозин и серин удерживают карбонильную группу субстрата в активном центре фермента за счет водородных связей. При кооперативном содействии аспарагиновой кислоты и гистидина образуется полуацеталь альдегида с гидроксильной группой серинового фрагмента активного центра фермента. Синильная кислота ионизируется в активном центре фермента и цианид ион замещает гидроксил серина при содействии гистидина и аспарагиновой кислоты. При этом выделяется циангидрин и освобождается каталитическая триада серин, гистидин, аспарагиновая кислота. Затем, каталитический процесс повторяется со следующей моле

Каталитическая триада

О—н \ н А Л

Г"

4 е

А5р:07

Нвзл

А5РМ7

Г'1 к \ н

-ЯеС,

Н-М^Ы Н-ОЧ т

Л5 Рз(,7

Схема 4. Механизм катализа ферментом, выделенным из каучукового дерева [19].

Каталитическая триада

N О

Н^Ы-Н

Апьдегид

Синильная кислота

МЬт н И N. О

Бег,о ч

НВц6 о

ЛЬ ч V

Нбу«, Аччм

Циангидрин

Л1 вег«, 0> н-я^м N \ 1 уу н

Н-О^уО

Бег«,' Н*2)«

Схема 5. Механизм катализа ферментом, выделенным из маниоки [20]. кулой альдегида. Тот же самый набор аминокислотных фрагментов в активном центре фермента был обнаружен и у фермента, выделенного из маниоки [20]. Авторы этой работы предполагают, что в активном центре фермента происходит синхронно активация карбонильной группы альдегида, ионизация синильной кислоты при содействии гистидина и аспарагиновой кислоты и нуклеофильная атака цианид-иона по активированной карбонильной группе (Схема 5). Функциональные фрагменты аминокислот жестко взаимно ориентированы в пространстве для осуществления каталитического цикла. Большую роль играет имидазольное кольцо гистидина, которое ионизирует синильную кислоту при кооперативном содействии карбоксильной группы аспарагиновой кислоты.

Использование ферментов для синтеза циангидринов обеспечивает высокую стереоселективностъ процесса. Достижения в области генной инженерии позволяют использовать микроорганизмы в качестве производителей фермента и осуществлять направленный синтез нужного фермента [21]. Тем не менее, несмотря на высокую привлекательность использования ферментов для синтеза энантиомерночистых циангидринов, существуют и недостатки, ограничивающие область применения ферментов: нестабильность образующихся свободных циангидринов 1, их склонность к рацемизации; высокая стоимость чистого фермента; строгий контроль за условиями реакции (рН, температура, концентрация реагентов) для сохранения активности фермента; низкая концентрация реагентов; применение токсичной синильной кислоты и, в связи с этим, проблема очистки сточных вод; очень трудная, модификация фермента (даже минимальная) с целью улучшения каталитических свойств. Поэтому каталитические химические методы синтеза энантиомерночистых циангидринов являются достойной альтернативой ферментативному синтезу.

П.2.2. Химические асимметрические методы-синтеза циангидринов.

Нуклеофильное присоединение цианид-иона к карбонильной группе один из самых изученных процессов в органической химии. Для протекания реакции необходимо, чтобы карбонильная группа была активирована. Это достигается либо протонированием атома кислорода карбонильной группы, либо образованием этим атомом донорно-акцепторной связи с кислотой Льюиса. Второй подход успешно реализован с применением хиральных комплексов металлов.

П.2.2.1. Синтез циангидринов при катализе циклическими дипептидами.

Циклические дипептиды, содержащие фрагмент гистидина (Рис. 4), подобно ферментам, катализируют присоединение синильной кислоты к альдегидам с высокой стереоселективностью [22]. Реакцию проводят в бензоле или толуоле при -10° с каталитическим (2-7 мол. %) количеством циклического дипептида. Наивысшая стереоселективность была получена при использовании цикло-(^-гистидин-(5)-фенилаланина 19 (энантиомерная чистота нитрила миндальной кислоты 99% при химическом выходе до 98%). При этом для катализатора с ^-конфигурацией образуется циангидрин (^-конфигурации [23]. Разработаны методы по выделению и восстановлению каталитических свойств соединения 19 [24].

Рис. 4. Циклические дипептиды цикло-(5)-гистидин-(5)-фенилаланин 19 и цикло

5)-гистидин-(5)-лейцин 20.

Оптическая чистота сильно колеблется в зависимости от типа карбонильного соединения и, в целом, выше для ароматических альдегидов (е. е. 80-95 %), чем для алифатических (е.е. 5-56 %). Один из возможных механизмов данной реакции включает первичное взаимодействие альдегида с имидазольным кольцом с образованием аминаля (Схема 6) с последующим замещением цианид ионом по Бы2 механизму [25, 26].

Схема 6. Предполагаемый механизм катализа циклическими дипептидами [25].

Интересно отметить, что катализ цикло-^-гистидин-^-лейцином 20 в эфире при 0° приводит к продукту (^-конфигурации со средними значениями оптической чистоты (около 60%) [27]. Разная энантиоселективность реакций для катализаторов, различающихся лишь алкильным фрагментом, объясняется различным положением имидазольного кольца по отношению к 1,4-диоксопиперазиновому фрагменту. В дикетопиперазине 20 имидазольное кольцо располагается над плоскостью дикетопиперазинового кольца и, следовательно, одна из сторон имидазольного фрагмента прикрыта [28]. Нужно отметить, что катализ циклическими пептидами протекает в гетерогенной фазе (дикетопиперазины образуют гель), более того, энантиоселективность зависит от способа осаждения или кристаллизации катализатора. Это говорит о том, что катализ происходит на поверхности твердого вещества, где несколько молекул дикетопиперазина образуют активный центр [29]. Все это придает еще большее сходство катализу циклическими дипептидами с ферментативным катализом.

П.2.2.2. Хиральный металлокомплексный катализ в синтезе циангидринов

Комплексы металлов, являющиеся кислотами Льюиса, широко применяются в качестве катализаторов. Анализ литературных данных, собранных в обзорах [16, 17, 18], показывает, что данное направление получило наибольшее распространение. При использовании комплексов металлов, содержащих хиральные лиганды, можно ожидать асимметрического протекания реакции с образованием диастереомерного каталитического комплекса с субстратом в переходном состоянии (Схема 7). На этом принципе построено большинство каталитических процессов. Циангидрины при катализе комплексами переходных металлов получают взаимодействием альдегидов с синильной кислотой или триметилсилилцианидом. Синильная кислота ниже 17°С легко летучая, чрезвычайно токсичная жидкость, поэтому в лабораторных условиях предпочитают работать с ее растворами в органических растворителях. Триметилсилилцианид менее токсичен, замерзает при 11°С и, в целом, более удобен для работы в лабораторных условиях. Кроме того, самопроизвольная реакция триметилсилилцианида с альдегида идет очень медленно, что немаловажно для каталитических процессов.

Катализатор = комплекс металла М Ь* хиральная кислота Льюиса

ОБ1(СНз)з (сНз^ЮК НСК ОН

ОН

Схема 7. Катализ комплексами металлов.

В качестве катализаторов образования циангидринов применяют комплексы самых разных металлов (в обзорах упоминаются А1, Т\, УЬ, Ъх, V, 1л, Ьа, Ей, У, 8п). Как правило, каталитический комплекс получают in situ, смешением соответствующего количества хирального лиганда с солью, алкоксидом или алкилгалогенидом металла. В качестве лигандов используют соединения, содержащие либо ионизирующиеся группы (окси, амино, амидо), либо гетероатом (кислород, азот, сера), имеющий свободную электронную пару, способную к координации с ионом металла. С увеличением количества мест связывания лиганда стабильность соответствующих комплексов металлов увеличивается. Наиболее стабильны координационно-насыщенные комплексы.

НО ноо о

OiPr OiPr

21

22

Рис. 5. Бидентатные лиганды 21 и 22 производные винной кислоты.

Большое распространение в качестве хиральных бидентатных лигандов получили производные винной кислоты. Комплекс, получаемый из лиганда 21 (7?, /?)-ТАДДОЛя (Рис. 5) и дихлордиизопропилата Т1(1У), ведет в толуоле при температуре -65°С (соотношение субстрат/катализатор 1/1) асимметрическое присоединение триметилсилилцианида к ароматическим и алифатическим альдегидам [30]. При этом образуется циангидрин ^-конфигурации. Для бензальдегида энантиоселективность реакции составляет 96%, а для н-октаналя 76%. Реакция протекает только в присутствии измельченных молекулярных сит 4Д, и на её энантиоселективность влияет порядок смешения реагентов [31]. Наивысшая энантиоселективность реакции для ароматических альдегидов наблюдается при первоначальном смешении катализатора и субстрата с последующим добавлением триметилсилилцианида, тогда как для алифатических альдегидов необходимо первоначальное смешение катализатора с триметилсилилцианидом с последующим добавлением субстрата.

Интересный вариант трансгидроцианирования реализован в работе [32] с использованием алкоксидов циркония, катализирующих образование свободных циангидринов 1 из альдегидов и ацетонциангидрина при стехиометрическом соотношении субстрат/катализатор. В качестве хирального индуктора использовался ТАДДОЛ 21 (соотношение ТАДДОЛ /Ъг(ОхЪ\1)а 1/1). Реакцию проводят при -40°С в течении нескольких часов. При этом образуются циангидрины ^-конфигурации с энантиомерной чистотой 70-90% для алифатических альдегидов и 60-63% для ароматических. При понижении температуры до -78°С энантиомерная чистота продукта возрастает, но химический выход резко снижается. В качестве хиральных бидентатных лигандов в асимметрическом катализе широкое применение нашли сложные эфиры винной кислоты. Модифицированная форма катализатора Шарплесса (диизопропилтартрат 22 (Рис. 5), П(01Рг)4, изопропанол) катализирует присоединение триметилсилилцианида к ароматическим альдегидам в хлористом метилене при 0°С. При этом образуется триметилсилиловые эфиры циангидринов ^-конфигурации с энантиомерной чистотой от 60% до 91% [33]. Наилучшая асимметрическая индукция для различных альдегидов достигается при стехиометрическом соотношении катализатора и альдегида. Предполагается (Схема 8), что координационно-ненасыщенный комплекс О

НСЫ

Н-^ О

Я н

- РгОН

III

Схема 8. Схема катализа комплексами Т1(1У) с диизопропилтартратом [34]. дигоопропилтртрата с Тл(1У) I активирует карбонильную группу альдегида. Присоединение цианид-иона к карбонильной группе приводит к образованию комплекса с координационно-связанным циангидрином П и выделяется молекула изопропанола. Под действием триметилсилилцинида образуется цианидный комплекс Т1(1У) Ш и выделяется продукт реакции триметилсилиловый эфир циангидрина. Комплекс Ш координирует молекулу альдегида, цианид-ион присоединяется к активированной карбонильной группе альдегида, образуя снова комплекс П, который реагирует с триметилсилилцианидом давая продукт реакции и комплекс Ш. Таким образом, предполагается, что реальной каталитической частицей является мономерный цианидный координационно-ненасыщенный комплекс Тл(1У) (комплекс Ш Схема 8). Согласно спектрам С13 ЯМР, катализатор, из которого вакуумированием удален изопропиловый спирт, дает множество сигналов, что говорит о том, что комплекс титана с бидентатным лигандом находится в агрегированном состоянии. Добавление изопропилового спирта приводит к упрощению спектра. При этом энантиоселективность реакции для бензальдегида без добавления изопропанола составляет всего 32%, тогда как добавление 1,5 эквивалентов изопропанола увеличивает энантиоселективность реакции до 91 % [34].

Схема 9. сульфоксимин 23 и предполагаемое переходное состояние на стереоопределяющей стадии.

Комплекс, полученный in situ из хирального лиганда (Т^-сульфоксимин 23 и Ti(OiPr)4, катализирует присоединение триметилсилилцианида к различным альдегидам. Особенностью лиганда 23 является хиральный атом серы. Реакцию проводят при -45°С при стехиометрическом соотношении субстрат/катализатор. При этом образуется триметилсилиловый эфир циангидрина (^-конфигурации с энантиомерной чистотой 80-90% в зависимости от альдегида [35]. Авторы предполагают, что каталитической частицей является координационно-ненасыщенный комплекс Ti(IV) с хиральным бидентатным лигандом (Схема 9). Использование других алкоксидов титана, алкоксидов алюминия, а также применение добавок изопропанола (по аналогии с модифицированным R

23 катализатором Шарплесса) не приводит к увеличению энантиоселективности данной реакции [36].

Комплекс иттрия с планарнохиральным лигандом (Д/?)-бис-(2-метилферроценил)-пропан-1,3-дионом 24 (Рис. 6) в количестве 1 мол. % катализирует присоединение триметилсилилцианида к ароматическим альдегидам [37]. Нужно отметить чрезвычайную активность этого катализатора. Реакция протекает в хлористом метилене за 1 час при -78° с 95% химическим выходом. При этом образуется триметилсшшловый эфир циангидрина (^-конфигурации с высокой (до 90%) энантиомерной чистотой. При повышении температуры реакции до 0°С энантиоселективность реакции триметилсилилцианирования бензальдегида понижается до 25%.

О О

24

Рис. 6. Планарнохиральный лиганд 24.

Следует, также, отметить, что для алифатических альдегидов образуется энантиомер противоположной (7^-конфигурации и наведение существенно ниже (около 50%). Авторы разработали специальную методику, обеспечивающую наилучшую стереоселективность реакции. При первоначальном смешении бензальдегида с катализатором при комнатной температуре протекает реакция Меервейна-Понндорфа-Верлея. При этом образуется модифицированный комплекс иттрия, содержащий бензиловый спирт. Это необходимо для того, чтобы последующая реакция при -78°С протекала с высокой энантиоселективностью (для бензальдегида 90%). При добавление реагентов при -78°С (когда побочная реакция не идет) реакция протекает с низкой энантиоселективностью (для бензальдегида всего 35%).

Монолитиевые соли аксиальнохирального бифенола БИНОЛ 25 катализируют присоединение триметилсилилцианида к ароматическим альдегидам с энантиоселективностью 47-59% [38]. Реакцию проводят с использованием 1 мол. % катализатора при -78°С в эфире. Интересно отметить что натриевые, калиевые, магниевые соли дают только рацемический продукт. Использование монолитиевых солей более гибкого и более стерически затрудненного бифенола 26 позволило увеличить энантиоселективность реакции. В данном примере соединение 26 выступает не в качестве тетрадентатного лиганда, а как стерически затрудненный бифенол. Использование соединения 26 в качестве тетрадентатного лиганда в комплексах П(1У) рассмотрено ниже. Реакция при -78°С протекает в течении нескольких минут, при этом образуется триметилсилиловый эфир циангидрина с энантиомерной чистотой 86-97% и химическим выходом до 99% [39]. По сравнению с монолитиевыми солями хирального лиганда 25 каталитическая система на основе монолитиевых солей лиганда 26 менее чувствительна к разбавлению.

Рис. 7. Хиральные бифенолы, монолитиевые соли которых катализируют присоединение триметилсилилцианида к альдегидам.

Из выше перечисленных примеров можно выделить некоторые общие черты хиральных каталитических систем на основе бидентатных лигандов. Для большинства реакций наилучшие значения энантиоселективности достигаются при стехиометрическом соотношении субстрат/катализатор и практически получается, что образование циангидрина происходит через металлоорганическое соединение. Получающиеся комплексы металлов с бидентатными лигандами являются координационно-ненасыщенными и склонны к агрегации. Наиболее вероятно, что использование спиртовых добавок позволяет уменьшить степень агрегации, что ведет к увеличению каталитической активности комплекса за счет высвобождения свободных молекул катализатора из агрегатов. Роль молекулярных сит 4А в реакциях остается непонятной. Их адсорбирующая способность в растертом состоянии является сомнительной, и они служат скорее источником воды, а не ее поглотителем. Это особенно важно в случае комплексов титана, который чрезвычайно гигроскопичен и способен образовывать комплексы содержащие фрагмент ТьО-П [40, 41].

Несмотря на то, что многие авторы говорят о механизме катализа, реальных экспериментов для его детального установления сделано мало. Тем не менее, в публикациях за последние два года можно проследить явную тенденцию: синтезировать стабильные комплексы, которые можно идентифицировать различными физическими методами, изучить промежуточный каталитический комплекс, проанализировать влияние

25

26 заместителей в хиральиом лиганде и синтезировать новые, более эффективные лиганды. То есть сменить случайный поиск каталитических систем на целенаправленное изучение хирального металлокомплексного катализа в синтезе энантиомерночистых циангидринов.

Использование лигандов с высокой дентатностью получило широкое применение и позволило достичь значительных успехов. Анализируя имеющиеся в литературе данные, можно видеть, что наилучшие результаты получены с использованием комплексов титана и алюминия. Очевидно, что при использовании структурно жестких полидентатных хиральных лигандов образуются стабильные комплексы металлов, что делает переходное состояние более упорядоченным и стабильным. Вероятность образования конформационнолабильных промежуточных комплексов уменьшается и энантиоселективность реакции возрастает. Однако, использование хиральных лигандов с дентатностью более двух может привести к образованию в реакционной смеси координационно насыщенных стабильных комплексов, не обладающих свойствами кислот Льюиса, что приведет к снижению каталитической активности. Приведенные ниже примеры отражают обе эти тенденции.

Комплекс тридентатного лиганда 27 с А1С1з в количестве 20 мол. % катализирует присоединение триметилсилилцианида к ароматическим альдегидам. За несколько часов с высоким выходом образуется триметилсилиловый эфир нитрила миндальной кислоты (^-конфигурации с энантиомерной чистотой 44% при комнатной температуре и 90% при 0°С [42]. Комплексы, хирального лиганда 27 с лантаноидами (лантан, европий, иттербий) и иттрием в количестве 10 мол. % катализируют присоединение триметилсилилцианида к бензальдегиду [43, 44]. Реакция протекает в ацетонитриле в интервале температур от 0°С до 25°С. Энантиомерная чистота образующегося триметилсилилового эфира циангидрина зависит от ионного радиуса катиона металла лантаноида и соответственно увеличивается с 12 % до 75% в ряду лантан, европий, иттербий. Обнаружено, что добавка хирального лиганда увеличивает растворимость соли металла в органическом растворителе, за счет

27

Рис. 8. Лиганд "РуЬох" 27. образования комплексов с двумя молекулами хирального лиганда на один атом металла. С увеличением растворимости соответствующей соли каталитическая активность также возрастает. Предполагается, что каталитической частицей является цианид лантаноида, образующийся при взаимодействии хлорида лантаноида с триметилсилилцианидом.

Основания Шиффа дипептидов и аминокислот являются хиральными тридентатными лигандами. Метиловый эфир дипептида 28 К-нафтилиденимино-ф)-валин-(^-фенилаланин при взаимодействии с Тл(ОЕ04 образует комплекс, который эффективно в количестве 10 мол. % катализирует присоединения НСИ к различным альдегидам [45]. Реакцию проводят в толуоле при -60°С. При этом образуются свободные циангидрины ^-конфигурации с энантиомерной чистотой около 90% для ароматических альдегидов и 60-90% для алифатических альдегидов.

Схема 10. Лиганд 28 и направление асимметрической индукции в комплексе "П(ГУ).

Механизм катализа был предложен на основании анализа спектров ЯМР и результатов молекулярного моделирования [46]. Молекула хирального лиганда 28 взаимодействует с Тл(ОЕ1:)4. При этом образуется координационно-ненасыщенный комплекс и выделяется молекула спирта. Стерические затруднения в предполагаемом комплексе-интермедиате создает С-концевой фрагмент дипептида (Схема 10). Авторы предполагают следующий механизм реакции (Схема 11). Альдегид координируется по свободному координационному месту иона Тл(1У). Заместители в иминокомпоненте хирального лиганда 28 создают стерические затруднения с ге- стороны карбонильной группы и стереоселективность реакции определяется тем, что цианид ион атакует активированную карбонильную группу альдегида с открытой ы- стороны. Образовавшийся комплекс 1X1V) с координационно-связанным циангидрином взаимодействует с молекулой спирта. При этом выделяется продукт реакции, свободный циангидрин, и возвращается координационно-ненасыщенный комплекс "Л(IV).

ЕЮН

ЕЮН

Д1(ОЕ1)3 О ДОЕ1)2 Т{ я N ЧОу<

N0 Н "П(ОЕ1)4 ясно ДОЕОз '*о=< н к ней

Схема 11. Предполагаемая схема присоединения НСЫ к альдегидам, катализируемого комплексом из хирального лиганда 28 и Т1((Ж)4 [46]. экранирующая группа

Схема 12. Лиганд 29 и направление асимметрической индукции в комплексе И(1У).

Введение групп, создающих стерические затруднения с £/- стороны карбонильной группы, и уменьшение стерических затруднений с ге- стороны изменяет направление атаки цианид-иона по активированной карбонильной группе альдегида. При взаимодействии хирального лиганда 29 с Т^ОЕ^ образуется эффективный катализатор присоединения НСЫ к альдегидам (Схема 12). Реакцию проводят в толуоле с 10 мол. % катализатора при -60°С. При этом образуются свободные циангидрины (^-конфигурации с энантиомерной чистотой 72-96% для ароматических альдегидов и 62% для коричного альдегида. Нужно отметить, что комплексы П(1У) с хиральными лигандами на основе дипетидов 28 и 29 катализируют только присоединение синильной кислоты к альдегидам и не катализируют присоединение триметилсилилцианида к альдегидам, тогда как комплекс алюминия с хиральным лигандом 28 в количестве 20 мол. % катализирует присоединение триметилсилилцианида к альдегидам. При этом образуются триметилсилиловые эфиры циангидринов (7^-конфингурации с энантиомерной чистотой 70-80% ароматических альдегидов и 30-40% для алифатических [47]. Кроме того, комплексы А1(Ш) и 1Я-тозильных производных аминокислот катализируют присоединение триметилсилилцианида к алифатическим альдегидам с образованием триметилсилиловых эфиров циангидринов ^-конфигурации, однако оптическая чистота образующихся циангидринов не превосходит 60% [48].

И2 Яз 1^4 1^5

Н Н Н 1РТ Н Н Н Н Н Фи Н Н

ГТ^ОН к Н Н Н ¡Рг РЬ РЬ

Ши Н Н Ме Н Н

Фи Н Н Фи Н Н

Фи Н Н ¡Рг РЬ Р11

Фи Н РЬ Н Н Н

Фи Н Н ¡Рг Н Н 30 Фи Фи РЬ Н РЬ Н 32

Фи Фи Н РЬ Н РЬ

ОН

31

Рис. 9. Основания Шиффа замещенного салицилового альдегида с хиральными

Р -аминоспиртами.

Промежуточные каталитические комплексы Тл(1У) с любыми тридентатными лигандами (Схема 10 и Схема 12) должны иметь сходное друг с другом строение. При этом условно можно выделить два фрагмента хирального лиганда, экранирующие соответственно и ге- стороны карбонильной группы в переходном каталитическом комплексе. С этой точки зрения удобно использовать основания шиффа хиральных диаминов или аминоспиртов и замещенных салициловых альдегидов. Такие лиганды позволяют вводить заместители, экранирующие по-разному диастереотопные стороны карбонильной группы в промежуточном комплексе Т^У). Например, для лиганда 29 фрагмент салицилового альдегида экранирует я- сторону, а заместители имино компоненты экранируют ге- сторону. Наиболее изучены основания Шиффа на основе (3-аминоспиртов, получаемых восстановлением природных аминокислот, и различных замещенных салициловых альдегидов. Тридентатные саленовые лиганды, основания Шиффа хиральных (3-аминоспиртов и производных салицилового альдегида (Рис. 9), при взаимодействии с Т1(01Рг)4 образуют комплексы, которые эффективно катализируют [49-52] присоединение триметилсилилцианида к альдегидам. Наилучшая стерео-селективность наблюдается для основания Шиффа из (2^-валинола и 3-(трет-бутил)-2-гидроксибензальдегида 30. Реакция протекает в хлористом метилене при -78°С и 20 мол. % катализатора. При этом образуются триметилсилиловые эфиры циангидринов (К)-конфигурации с энантиомерной чистотой 80-90% для ароматических альдегидов и 70-80% для алифатических альдегидов. Для объяснения наблюдаемой энантиоселективности реакции был предложен [50] следующий механизм реакции (Схема 13). При взаимодействии тетраизопропилата Т1(1У) с тридентатным лигандом 30 образуется координационно-ненасыщенный комплекс. Молекула альдегида координируется по свободному координационному месту иона П(1У). Из-за стерических взаимодействий альдегид располагается максимально удаленно от изопропильного заместителя аминоспиртового фрагмента хирального лиганда, поэтому заместители в салициловом фрагменте хирального лиганда 30 экранируют ге- сторону карбонильной группы в промежуточном каталитическом комплексе. Атака цианид ионом по карбонильной группе происходит преимущественно с незатрудненной яг- стороны. При этом образуется комплекс с координационно-связанным циангидрином (^-конфигурации. Под действием триметилсилилцианида образуется продукт реакции, триметилсилиловый эфир циангидрина, и возвращается координационно-ненасыщенный комплекс Т1(ХУ). Наибольшее влияние на энантиоселективность реакции имеют заместители салицилиденового фрагмента хирального лиганда, непосредственно отвечающие за экранирование ге- стороны карбонильной группы. Использование лиганда с объемными заместителями, как в салицилиденовом фрагменте, так и в имино компоненте хирального лиганда (лиганд 32) приводит к увеличению энантиоселективности реакции до 91% [51]. Введение объемных заместителей в периферийные позиции салицилового фрагмента хирального тридентатного лиганда (Рис. 9) не приводит к значительному увеличению энантиоселективности реакции [51, 52].

Увеличение соотношения хиральный лигандГП(1У)до 2/1 приводит к потере системой каталитических свойств и координационно-насыщенный комплекс, содержащий две молекулы хирального лиганда 31 на один атом Ti(IV), был выделен, охарактеризован и строение комплекса было доказано рентгеноструктурным анализом [52]. Очевидно, что каталитическая инертность такого комплекса говорит в пользу механизма катализа координационно-ненасыщенными комплексами. При повышении температуры (с -78°С до 0°С) реакции, катализируемой комплексом, получаемым in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и хирального лиганда 30, наблюдается значительное понижение энантиоселективности (энантиомерная чистота триметилсилилового эфира нитрила миндальной кислоты падает от 85% при -78°С, до 67% при -30 °С и 41% при О °С), то есть наблюдается определенное сходство с каталитическими системами на основе бидентатных лигандов. Очевидно, что и для комплексов металлов с бидентатными лигандами, и для комплексов металлов с тридентатными лигандами, вследствие образования координационно-ненасыщенных комплексов, в растворе протекают процессы агрегации и диссоциации. При этом в реакционной смеси находиться несколько каталитических частиц, определить которые в случае каталитических систем на основе бидентатных лигандов либо невозможно, либо чрезвычайно трудно. Для катализатора, полученного in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и хирального тридентатного лиганда 30, существование мономерной (Схема 13) и различных биядерных частиц в растворе было доказано на основании данных спектров 13С ЯМР, масс спектрометрии и измерения молекулярного веса [50], из чего можно предположить общую тенденцию к уменьшению агрегации и увеличению стабильности координационно-ненасыщенных комплексов Ti(IV) с увеличением дентатности хирального лиганда. Если для бидентатных лигандов высокие значения энантиоселективности реакции наблюдались, в основном, при стехио-метрическом соотношении субстрата и катализатора [30-35], то в случае катализаторов на основе тридентатных лигандов количество катализатора влияет в большей степени на скорость реакции и в меньшей степени на энантиоселективность реакции. В некоторых случаях увеличение количества катализатора приводит к уменьшению энантиоселективности реакции [50]. Оптимальное количество катализатора составляет 1520 мол. %. В связи с этим интересно рассмотреть тетрадентатные хиральные лиганды основания Шиффа для асимметрического каталитического синтеза циангидринов.

Ri r2

33а н H

ЗЗЬ ffiu H

33с tBu OMe

33d tBu no2

ЗЗе tBu ffiu

33f ffiu Me

33g CI CI

Рис. 10. Тетрадентатные Сг симметричные лиганды основания Шиффа 33.

Работа по синтезу и изучению каталитических свойств тетрадентатных саленовых лигандов в реакции асимметрического каталитического присоединения триметил-силилцианида к альдегидам велась в нашей лаборатории ГРЭОС ИНЭОС РАН с 1995 года. В ходе работы было установлено, что комплексы, получаемые in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и саленовых лигандов основания Шиффа (1R,2R)-циклогександиамина и замещенных салициловых альдегидов (Рис. 10), катализируют присоединение триметилсилилцианида к альдегидам в условиях оптимальных для тридентатных лигандов (найдены группой Огуни) [49, 50]: хлористый метилен, температура -78°С, 20 мол. % катализатора. При этом образуются триметилсилиловые эфиры циангидринов (S)- конфигурации [53, 54]. Зависимость энантиоселективности реакции от наличия и природы заместителей в салициловом фрагменте хирального лиганда аналогична зависимости, наблюдаемой для лиганда 30. Введение объемного заместителя приводит к увеличению энантиоселективности реакции для бензальдегида с 51% (лиганд 33а) до 75% (лиганд ЗЗЬ). Зависимость энантиоселективности реакции от температуры несколько иная, чем для тридентатных лигандов. Повышение температуры реакции с -78°С до 20°С приводит к уменьшению энантиоселективности реакции (лиганд 33а) с 51% до 40%. Более подробно влияние заместителей лигандов 33 и температурная зависимость энантиоселективности реакции рассмотрены в обсуждении результатов.

Нужно отметить, что с изменение температуры на 100°С привело к падению энантиоселективности реакции всего на 11%, тогда как в случае би- или тридентатных лигандов увеличение температуры, как правило, приводит к уменьшению

Rj R2

Н (CH2)2SMe ffiu (CH2)2SMe tBu iPr ffiu CH2CHMe2

Рис. 11. Тетрадентатные Ci симметричные саленовые лиганды 34.

Тетрадентатные саленовые лиганды Ci симметрии (Рис. 11) являются структурными аналогами тридентатных дигандов (лиганд 30 и 34с). Комплексы, образующиеся in situ из лиганда 34 и тетраизопропилата Ti(IV), катализируют присоединение триметилсилилцианида к альдегидам со средними значениями энантиоселективности реакции. Энантиомерная чистота продукта реакции (триметилсилилового эфира нитрила миндальной кислоты) наивысшая для лигандов с длинной боковой цепью 34Ь и 34d и составляет 64-65%. В случае лиганда с изопропильной боковой группой 34с энантиоселективность реакции довольно низка, всего 25%, по сравнению с 85% для лиганда 30 (в одинаковых условиях).

36а 36Ь

Рис. 12. Планарно хиральные тетрадентатные хиральные лиганды 35,36.

Использование планарно хирального аналога салицилового альдегида на основе [2.2]-парациклофана (БНРС) позволяет синтезировать тетрадентатные саленовые лиганды энантиоселективности реакции в два, три раза [34, 50].

Rt

34а 34Ь 34с 34d на основе не хиральных диаминов (1,2-этилендиамина, 1,3-пропилендиамина) и выявить влияние размера хелатного кольца на энантиоселективность реакции. Комплекс, получаемый in situ из планарнохирального лиганда 35 и тетраизопропилата Ti(IV), катализирует (в количестве 10 мол. %) присоединение триметилсилилцианида к бензальдегиду [55]. Энантиоселективность реакции составляет 82% при—78°С для лиганда 35 (на основе этилендиамина (п=1)). Комплекс, полученный из тетраизопропилата Ti(IV) и лиганда 35 (на основе пропилендиамина (п=2)), вообще не катализирует присоединение триметилсилилцианида к бензальдегиду. Введение дополнительных хиральных центров приводит к образованию диастереомерных лигандов 36 на основе хирального (1R.2RJ-циклогександиамина и соответственно (S)- или (RJ- хирального салицилового альдегида на основе парациклофана. В обоих случаях энантиоселективность реакции, проведенной в стандартных условиях ниже чем для лиганда 35 на основе этилендиамина. Для пары диастереомерных лигандов 36а и 36Ь она составляет 48% и 23% соответственно.

Между каталитическими системами на основе би- или тридентатных лигандов и катализаторами на основе тетрадентатых лигандов существует принципиальное отличие. Особенно это хорошо изучено на примере комплексов Ti(IV), которые оказались эффективными катализаторами асимметрического каталитического триметилсилил-цианирования альдегидов с самыми разнообразными би-, три- и тетрадентатными лигандами. Для би- и тридентатных лигандов характерно образование координационно-ненасыщенных комплексов, склонных к агрегации [34, 46, 50]. Эффективность катализатора возрастает, если используются добавки, разрушающие агрегированные комплексы [34], или сам тридентатный лиганд способствует растворению соли металла (как в случае лантаноидов [43, 44]) и образованию в растворе координационно-ненасыщенных комплексов. Наличие свободного координационного места в конечном комплексе является необходимым условием каталитической активности. В случае комплексов Ti(IV) с тридентатными саленовыми лигандами в растворе преобладает мономерная частица, как это было показано спектрами ЯМР [50]. Учитывая эти данные, можно предположить, что при взаимодействии тетраизопропилата Ti(IV) с тетрадентатным лигандом образуется координационно-насыщенный комплекс Ti(IV) (Схема 14). Образование комплексов из тетраизопропилата Ti(IV) с тетрадентатными лигандами предполагает выделение двух молекул изопропилового спирта и в комплексе Ti(IV) остаются две изопропокси- группы. В этом случае все координационные места иона Ti(IV) заняты и координация альдегида по карбонильной группе невозможна. На основании представленных литературных данных такой комплекс не должен катализировать присоединение триметилсилилцианида к альдегидам.

Ti(OiPr)4

CH2C12, rt, 1 час 2) Vacuo

R?

R2 ч Cat.

Схема 14. Наиболее вероятный комплекс, образующийся при смешении тетраизопропилата Ti(IV) и тетрадентатного саленового лиганда.

OiPr

CH3)3SiCN

CH3)3SiOiPr

RCHO

Jl.cn

IT^OSiCCHs^ r2

CH3)3SiCN

Схема 15. Гипотетический механизм катализа координационно-насыщенными комплексами Тл(1У).

Между тем опыт говорит об обратном, комплексы Т!(1У) с тетрадентатными лигандами эффективно катализируют присоединение триметилсилилцианида к альдегидам. Для того, чтобы объяснить каталитическое поведение координационно-насыщенных комплексов можно предположить первоначальное взаимодействие комплекса с триметилсилилцианидом с образованием промежуточного цианидного комплекса Т1(1У)

Схема 15). Образующийся комплекс координирует молекулу альдегида, активируя карбонильную группу. Цианид-ион, образовавшийся на первой стадии, атакует по электронодефицитному атому углерода карбонильной группы, образуя комплекс Т1(ГУ) с координационно-связанным циангидрином. Триметилсилилцианид взаимодействует с этим комплексом, давая продукт реакции и гипотетическую каталитическую частицу цианидный комплекс Тл(1У). Никаких доказательств в пользу этого механизма нет и он не объясняет всех особенностей каталитических свойств комплексов Т1(1У) с тетрадентатными лигандами. Во время выполнения диссертационной работы появлялись научные публикации с использованием тетрадентатных лигандов в асимметрическом каталитическом синтезе циангидринов. Они дополняют данную диссертационную работу фактическим материалом о разнообразии комплексов 1П(1У) с различными тетрадентатными лигандами, катализирующих асимметрическое присоединение триметилсилилцианида к альдегидам. Все эти работы обсуждаются в главе, посвященной механизму катализа. Ни в одной из работ механизм катализа детально не исследовался. В некоторых упоминался выше изложенный гипотетический механизм катализа [87].

Ш. Постановка задачи исследования.

На основании данных литературного обзора становится очевидным, что без дополнительных исследований нельзя понять: a) почему проявляется высокая каталитическая активность координационно насыщенных саленовых комплексов Тл(1У) с тетрадентатными лигандами b) принципиальное влияние которое оказывает добавка молекулярных сит 4А на энантиоселективность реакции при катализе комплексами Т1(1У). c) причину изменение температурной зависимости с увеличением дентатности хирального лиганда.

1) зависимость энантиоселективности реакции от строения Сг симметричного саленового лиганда е) влияние алкоксидного лиганда остающегося в каталитическом комплексе.

Не вызывает сомнения, что установление механизма асимметрического присоединения цианид-иона к карбонильной группе при катализе комплексами "П(1У) с тетрадентатными лигандами позволит целенаправленно конструировать катализаторы для получения энантиомерночистых О-защищенных циангидринов в условиях хирального металлокомплексного катализа.

Для решения этих задач было необходимо:

1. Количественно изучить присоединение триметилсилилцианида к альдегидам, катализируемого комплексами Ti(IV) с различными тетрадентатными лигандами саленового типа на примере какой-либо модельной реакции.

2. Синтезировать и проверить на каталитическую активность ряд саленовых комплексов, отличающихся апикальным лигандом (изопропокси группа, хлорид).

3. Идентифицировать все возможные каталитические комплексы Ti(IV) с хиральными лигандами, образующиеся in situ в реакционной смеси, и проанализировать их каталитическую активность

IV. Обсуждение результатов.

IV. 1. Триметилсилицинирование альдегидов, катализируемое комплексами

Ti(IV), получающимися in situ.

IV.1.1. Выбор модельной реакции и синтез хиральных тетрадентатных лигандов.

2R, -Винная „«о* кислота °

1) К2С03/Спирт Вода

H2N nh2

Рацемический циклогексан-1,2-диамин второй энантиомер остается в растворе H3N ООС

NH^ COO" но

Ri R2

33а н H

ЗЗЬ fflu H r2

33с tBu OMe

33d tBu no2

ЗЗе tBu tBu

Схема 16. Получение хиральных лигандов 33 (по Джэкобсену).

В качестве хиральных тетрадентатных лигандов в работе использовали основания Шиффа 33 (/Д 2/?)-циклогександиамина или (У^,25)-циклогександиамина с различными замещенными салициловыми альдегидами. При выборе тетрадентатных лигандов учитывались доступность обеих энантиомерных форм лиганда; точное определение групп, которые координируются по атому титана(1У); простота синтеза лигандов и возможность легко варьировать заместители с самыми разными электронными и стерическими параметрами [56]. Саленовые комплексы известны для металлов многих групп периодической таблицы, в том числе и Ti(IV) [57]. Самой распространенной связкой в саленовых тетрадентатных лигандах является этилендиамин. Замена этилендиамина на различные хиральные 1,2-диамины [58] позволяет получать хиральные тетрадентатные саленовые лиганды и комплексы металлов с такими лигандами будут иметь схожее строение. Среди вицинальных диаминов особо нужно отметить транс 1,2-циклогександиамин. Рацемический транс 1,2-циклогександиамин выпускается фирмой DuPont в промышленных масштабах и используется для получения полимерных материалов. Энантиомер но чистый транс 1,2-циклогександиамин получают расщеплением смеси рацемического 1,2-циклогександиамина через диастереомерные соли с винной кислотой по известной методике Джэкобсена [59, 60]. Синтез лиганда, таким образом, включает две стадии - расщепление рацемического транс 1,2-циклогександиамина на энантиомеры и синтез основания Шиффа (Схема 16). При этом из природной винной кислоты количественно выпадает диастереомерная соль с (7Д2К)-циклогександиамином с энантиомерной чистотой последнего больше 98%. Однократной перекристаллизацией получают тартрат (/Д2Д)-циклогександиамина с энантиомерной чистотой больше 99%. Основание Шиффа получают по известной методике [60, 61, 62]. При этом свободный (7Д2/?)-циклогександиамин получают непосредственно в реакционной смеси из поташа и тартрата (JR, 2/?)-циклогександиамина. Образующийся in situ свободный (IR,2R)-циклогександиамин взаимодействует с салициловым альдегидом и продукт реакции, хиральный лиганд 33, выпадает в осадок. Для дополнительной очистки хиральный лиганд перекристаллизовывают из спирта. Каталитическая активность комплексов Ti(IV), полученных in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и хиральных лигандов 33, проверяли на модельной реакции триметилсилилцианирования бензальдегида 37. Использование бензальдегида в качестве субстрата позволяет спектрофотометрически следить за ходом реакции, что облегчает исследование механизма реакции.

1У.1.2. Зависимость каталитических свойств комплексов Ti(IV), полученных in situ, от строения хиральных лигандов 33.

Катализатор получали in situ смешением тетраизопропилата Ti(IV) и хирального лиганда 33 в сухом хлористом метилене. Выделяющийся в ходе реакции изопропиловый спирт удаляли вакуумированием, после чего каталитический комплекс снова растворяли в сухом хлористом метилене. Катализатора брали 20 мол. % по отношению к бензальдегиду. Реакцию проводили при -78°С в течении трех суток и при комнатной температуре в течении одного часа. Энантиомерный состав образующегося триметилсилилового эфира нитрила миндальной кислоты 38 определяли методом ГЖХ.

1) Ti(OiPr)4 СН2С12, rt, 1 час

2) Vacuo r2 r2

Ri Ri

Каталитический комплекс, полученный in situ*

33a-e

V / О н

CH3)3SiCN

Катализатор* 20% моль Т°С СН2С12

OSi(CH3)3 cn

37

38

Схема 17. Получение катализаторов in situ и испытание их на модельной реакции. Таблица 1. Энантиоселективность реакции триметилсилилцианирования бензальдегида в зависимости от температуры реакции и строения тетрадентатного хирального лиганда 33.

Лиганд" на основе которого in Энантиомерная чистота4 situ получали катализатор -78°С, 60 ч 20°С, 1 ч

1 33а 50% 21%

2 ПЪ 75% 72%

3 ос 81% 58%

4 s|d — 56%

5 ЗЗе 89% 72% а Во всех случаях образуется продукт 38 (^-конфигурации с химическим выходом больше 80%. Концентрации реагентов; Сбензальдегида= моль/л; Стрцметилсилилцианида" 1.6 моль/л; Скатализатора= 0.16 моль/л; ьсами лиганды 33 реакцию присоединения триметилсилилцианида к альдегидам не катализируют Данные, представленные в Таблице 1, показывают, что энантиоселективность реакции при катализе комплексами Т1(1У) при 20 °С ниже, чем при -78 °С, приблизительно на 2030%. Нужно отметить, что опыты, проведенные при комнатной температуре, плохо воспроизводятся. Наименьшая разница между энантиомерной чистотой продукта реакции 38 при комнатной температуре и при -78°С наблюдается для реакции, катализируемой комплексом Т1(1У) с наиболее стерически нагруженным лигандом ЗЗе (энантиоселективность реакции при изменении температуры на 100 градусов понижается всего лишь на 17%).

Введение третбутильной группы в положение 3 салицилиденового фрагмента хирального лиганда (опыты 1 и 2, Таблица 1) приводит (при -78°С) к увеличению энантиомерной чистоты продукта 38 на 25%, введение еще одной третбутильной группы в положение 5 салицилиденового фрагмента хирального лиганда (опыты 2 и 5, Таблица 1) увеличивает энантиоселективность реакции всего на 6 процентов. Причем стерические факторы влияют на энантиоселективность реакции в большей степени чем электронные факторы (изменение заместителя в положение 5 салицилиденового фрагмента хирального лиганда с третбутильной группы (лиганд ЗЗе) на электронодонорную метокси- группу (лиганд 33с) приводит к уменьшению энантиоселективности реакции всего на 8%). Наивысшая энантиоселективность реакции наблюдается для наиболее стерически нагруженного хирального лиганда ЗЗе.

Присоединение HCN к бензальдегиду также катализируется комплексами Ti(IV), полученными in situ. Реакцию проводят при комнатной температуре, количестве катализатора 20 мол. % в течении трех часов. При этом образуется нитрил миндальной кислоты с оптической чистотой 72% и химическим выходом 40% (комплекс Ti(IV) и лиганда ЗЗе). Если к каталитическому комплексу Ti(IV) при —78°С добавить рацемический (±)-PhCH(OH)CN и MesSiCN, то образуется рацемический триметилсилиловый эфир нитрила миндальной кислоты 38. Эти данные свидетельствуют о том, что кинетического расщепления рацемического (±)-PhCH(OH)CN при переносе группы MesSi на циангидрин не происходит и стереоопределяющей стадией является образование связи С—С.

Из полученных данных следуют важные выводы:

1) В реакционной смеси образуется хиральный комплекс Ti(IV), который катализирует асимметрическое присоединение как триметилсилшщианида, так и синильной кислоты к альдегидам с одинаковой энантиоселективностью.

2) Введение объемных групп в положение 3 салицилиденового фрагмента хирального лиганда 33 увеличивает стереоселективность реакции.

3) Введение как электрондонорных, так и электронакцепторных групп понижает энантиоселективность реакции.

4) Энантиоселективность реакции остается достаточно высокой при повышении температуры от -78°С до комнатной температуре.

5) Вероятно, что стереоопределяющей стадией является нуклеофильная атака цианид-иона по карбонильной группе

На следующем этапе было предпринято изучение каталитических частиц, образующихся в растворе при получении комплексов Ti(IV) in situ. Хиральный лиганд 33а перемешивали с тетраизопропилатом Ti(IV) в сухом хлористом метилене в течении 2 часов. После этого реакционную смесь вакуумировали и каталитический комплекс растворили в сухом дейтерированном хлороформе. Как показали спектры ]Н ЯМР в реакционной смеси присутствует не прореагировавший хиральный лиганд 33а и новый О iPrO 39а

Рис. 13. Комплекс Сг симметрии 39а, образующийся при получении катализатора in situ. комплекс 39а (Рис. 13). Характерный сигнал альдиминных протонов в спектре 5Ы ЯМР представляет собой синглет, что доказывает эквивалентность альдиминных протонов и С2 симметрию комплекса. То же самое наблюдается и для других групп протонов (протоны ароматических ядер, протоны циклогександиамина, изопропокси групп). На основании спектров !Н ЯМР комплексу 39а можно приписать плоское строение с двумя алкоксидными лигандами в транс положении по отношению друг к другу. Следует отметить, что в спектре также присутствуют минорные сигналы других комплексов.

IV.2. Изучение влияния природы апикального заместителя на каталитическую активность хиральных саленовых комплексов Ti(IV). Р

ЗЗа-е 40а-е

Схема 18. Синтез дихлоридных комплексов 40а-е.

С целью изучения влияния природы апикальных монодентатных лигандов на каталитические свойства комплексов П(1У) с тетрадентатными саленовыми лигандами были получены комплексы, содержащие атомы хлора вместо изопропокси групп. Комплексы синтезируются очень легко, при простом смешении тетрахлорида Т1(1У) и хиральных лигандов ЗЗа-е в сухом хлористом метилене. При этом количественно образуются комплексы 40а-е. Эти соединения устойчивы на воздухе, их можно кристаллизовать из апротонных полярных растворителей, не содержащих основных групп. Полученные соединения перекристаллизовывают из хлороформа или хлористого метилена или промывают эфиром от остатков хирального лиганда. Комплекс 40а был получен в виде оранжевого порошка, практически не растворимого в органических растворителях. В присутствии воды и органических оснований или щелочи комплексы разлагаются до исходного хирального лиганда и ТЮг. Строение комплекса 40е определили рентгеноструктурным анализом [63].

Рис. 14. Строение комплекса 40е по данным рентгено структурно го анализа.

Как видно из данных рентгеноструктурного анализа (Рис. 14), комплекс 40е имеет плоское расположение тетрадентатного хирального лиганда в октаэдрическом комплексе П(1У). Атомы хлора занимают апикальное положение (угол С1-ТьС1 составляет -169°). Хелатное кольцо образуемое циклогександиамином и атом Тл(1У), имеет не плоское расположение и принимает одну из конформаций: 5, если берется лиганд на основе (/Д2/?)-циклогександиамина и X, если берется лиганд на основе (/£,25)-циклогександиамина. По данным !Н ЯМР, в хлороформенном растворе комплексы 40е находятся в виде мономерных частиц и Сг симметрия комплекса сохраняется и в растворе. Так характерный сигнал альдиминных протонов представляет собой синглет, наблюдаются два сигнала третбутильных групп (в положениях 3 и 5 салицилиденового фрагмента хирального лиганда) и три группы сигналов протонов циклогександиаминового фрагмента хирального лиганда. Оказалось, что дихлоридные комплексы 40 тоже катализируют присоединение триметилсилилцианида к бензальдегиду. Реакцию проводили при комнатной температуре в течении 24 часов, а количество катализатора по отношению к субстрату варьировалось от 12 до 0.01 мол. %.

Таблица 2. Зависимость энантиоселективности модельной реакции от количества катализатора 40а-еа

Катализатор Количество катализатора, мол. % Энантиомерная чистота продукта 38ь, % Конверсия, %

1 40е 12 66 100

2 40е 3 68 100

3 40е 1 78 100

4 40е 0.5 82 100

5 40е 0.1 86 100

6 40е 0.01 86 80

7 40Ь 0.1 63 100

8 40с 0.1 67 100

9 40d 0.1 21 100

8 Условия реакций: растворитель: СН2С12; температура реакции 20°С; время реакции: 24 часа; концентрации реагентов: Сбензальдянав- 0.83 моль/л; Сфиыеггилсш1шщишшда=0• 92 моль/л ь Во всех случаях образуется продукт 38 (^-конфигурации.

Как видно на примере комплекса 40е, с уменьшением количества катализатора от12 мол. % до 0.1 мол. % энантиоселективность реакции возрастает с 66% до 86% (опыты 1-5, Таблица 2). При количестве катализатора меньше 0.1 % реакция замедляется, однако энантиоселективность реакции остается по прежнему высокой (опыт 7, Таблица 2). Остальные комплексы 40b-40d также катализируют присоединение триметилсилилцианида к бензальдегиду в аналогичных условиях (опыты 7-10, Таблица 2), однако энантиоселективность реакции ниже.

Электронные и стерические эффекты заместителей в хиральном лиганде, наблюдаемые при катализе дихлоридными комплексами 40, аналогичны эффектам наблюдаемым в реакции, катализируемой комплексом, полученным in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и хиральных лигандов 33 (см. опыты 2-5, Таблица 1 и опыты 5, 7-9, Таблица 2). Так, введение объемных заместителей в положение 3 салицилиденового фрагмента хирального лиганда увеличивает энантиоселективность реакции, введение электронакцепторных или электрондонорных заместителей снижает энантиоселективность реакции. Особенно сильно энантиоселективность реакции понижается при введении нитро группы (опыт 9, Таблица 2). Наилучшие результаты получены при катализе наиболее стерически нагруженным комплексом 40е.

Энантиоселективность реакции при комнатной температуре составляет 86% с практически количественным выходом, при понижении температуры до -78°С энантиоселективность реакции возрастает до 90%, однако химический выход продукта 38 сильно падает и не превышает 70% через девять суток.

Очевидны общие закономерности (влияние заместителей хирального лиганда и температурная зависимость энантиоселективности реакции) при катализе комплексами, получаемыми in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и хиральных лигандов 33, и при катализе комплексами 40. Можно предположить, что и в том, и в другом случае реакция катализируется одним и тем же каталитическим комплексом, образование которого не зависит от того, какие апикальные лиганды имеют комплексы Ti(IV) с хиральными тетрадентатными лигандами 33 - изопропоксид или хлорид. Кроме того, реакция, катализируемая комплексами 40 трудно воспроизводима, что говорит о том, что исходные комплексы 40 является лишь предшественниками каталитической частицы. Для того, чтобы образовался каталитический комплекс Ti(IV), слабый лиганд карбонильная группа должен вытеснить такой сильный лиганд, как хлорид ион, либо стабильные дихлоридные комплексы 40 должны реагировать с триметилсилилцианидом с образованием нестабильного цианидного комплекса Ti(IV) и триметилхлорсилана, что также мало вероятно. Разумное объяснение увеличению энантиоселективности реакции с уменьшением количества катализатора (комплексов 40) можно дать, исходя из свойств соединений Ti(IV), - они легко гидролизуются. Мы обнаружили, что в наших условиях даже сухой перегнанный над пятиокисью фосфора и гидридом кальция хлористый метилен содержал 0.01% масс. воды. Количество растворителя в реакции постоянно и содержит как минимум 2x10"4 г (0.01 ммоль) воды, при этом 0.1 мол. % катализатора (комплексов 40) составляет 0.00125 ммоль. Таким образом количество воды, присутствующей в реакционной смеси, в десять раз больше, чем самого катализатора, и достаточно, чтобы прогидролизовать его нацело.

Для того, чтобы выяснить, какое влияние оказывает присутствие воды на энантиоселективность реакции присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду, катализируемой комплексами, полученными in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и хиральных лигандов 33, был поставлен ряд опытов в условиях, которые максимально исключают появление воды в реакционной смеси. Для того, чтобы следить за ходом реакции, определять скорости реакций, катализируемых различными комплексами, была отработана специальная методика. Исходный субстрат (бензальдегид) имеет большой коэффициент поглощения (е=13000) при длине волны 246 нм, соответствующей п-л* переходу карбонильной группы, сопряженной с ароматическим ядром. Поглощение продукта реакции при данной длине волны очень мало и практически не влияет на точность определения концентрации бензальдегида до величин конверсий, больше 90%. Из реакционной смеси отбирали пробы по Юмкл и быстро разбавляли (впрыскивали) в 5 мл сухого хлористого метилена. При этом, реакция, из-за сильного разбавления, останавливается. Полученные разбавленные растворы бензальдегида в хлористом метилене исследовали методом УФ спектроскопии. На основании закона Бугера-Ламберта-Бера, устанавливающего линейную зависимость поглощения от концентрации вещества, можно рассчитать величины концентраций бензальдегида в каждый момент времени. Значения абсорбции полученных растворов изменяется от 1.7 в начале реакции до 0.3 в конце реакции. Отклонения от линейной зависимости наблюдаются при значениях абсорбции, выше 3, что лежит за пределами рабочего диапазона спектрофотометра. Диапазон измеряемых значений составляет 1.4, что позволяет с высокой точностью определять концентрацию бензальдегида в реакционной смеси и прослеживать реакцию до значений конверсии бензальдегида, больше 90 %.

Время, мин. кривая 1-1.5 мол. % тетраизопропилата Ti(IV). кривая 2-1.5 мол. % комплекса, получаемого in situ в сухом хлористом метилене, из тетраизопропилата Ti(IV) и хирального лиганда ЗЗЬ. кривая 3- 1.5 мол. % комплекса, получаемого in situ в хлористом метилене насыщенном водой, из тетраизопропилата Ti(IV) и хирального лиганда ЗЗЬ. Рис. 15. Зависимость скорости реакций, катализируемой комплексами, получаемыми in situ, от содержания воды в растворителе.

Каталитический комплекс получали в две стадии. На первой стадии хиральные лиганды 33 перемешивают с тетраизопропилатом Тл(1У) в течении 2 часов, после чего реакционную смесь тщательно вакуумируют, удаляя т.о. изопропиловый спирт. Затем полученный желтый остаток растворяют, соответственно, либо в сухом хлористом метилене, либо в хлористом метилене, насыщенном водой при 25°С. В полученный каталитический комплекс добавляют последовательно бензальдегид и триметилсилилцианид. За ходом реакции следят при помощи описанной выше спектрофотометрической методике. Полученные данные о каталитической активности образующихся комплексов ^ представлены на Рис. 15. Как видно, каталитическая активность самого тетраизопропилата Т1(1У) без добавления хирального лиганда чрезвычайно мала (кривая 1, Рис. 15). При использовании 20 мол. % тетраизопропилата И(1У) при -25°С наблюдается всего лишь 25% конверсия бензальдегида за 4 часа, тогда как использование комплекса, образующегося из тетраизопропилата Тл(1У) и хирального тридентатного лиганда 30, в тех же условиях дает 95% конверсию бензальдегида за 2 часа [50]. При использовании комплексов, образующихся из тетраизопропилата Т1(1У) и хиральных тетрадентатных лигандов 33, наблюдается то же самое явление, но каталитическая активность уже достаточно высока при использовании 1.5 мол. % катализатора. Присутствие воды на стадии получения каталитического комплекса оказывает принципиальное влияние на каталитическую активность. Комплекс, образуемый тетраизопропилатом Т1(1У) и хиральным тетрадентатным лигандом ЗЗЬ в сухом хлористом метилене, катализирует реакцию медленно (кривая 2, Рис. 15). Реакция при комнатной температуре проходит за один час всего лишь с 60% конверсией и энантиоселективностью 56%. Реакция, катализируемая комплексом полученном в хлористом метилене, насыщенном водой, прошла количественно меньше, чем за 2 минуты и с более высокой энантиоселективностью 75%, чем реакция, катализируемая комплексом, полученным в сухом хлористом метилене (кривая 3, Рис. 15). Таким образом, наблюдается значительная разница в скоростях реакции, катализируемой комплексами, полученными в сухом и насыщенном водой хлористом метилене. Сопоставляя все три опыта, можно сказать, что на стадии получения каталитического комплекса, при растворении комплекса Т1(1У) в хлористом метилене, насыщенном водой, образуется новое соединение за счет частичного гидролиза исходного комплекса.

Для получения дополнительных доказательств был поставлен опыт в условиях, которые используются для работы с веществами, чувствительными даже к следам воды (опыт был поставлен н.с. Л. И. Стрункиной в лаборатории металлокомплексной активации малых молекул, зав. лаб. д.х.н. Шур В. Б.) на специальном оборудовании для работы с комплексами Zr, Ti). Для этого реакционные сосуды вакуумировались в течении 30 минут и затем обжигались под вакуумом в токе сухого аргона и хиральный лиганд ЗЗЬ вносился в токе аргона. Соответствующее количество хлористого метилена перемораживалось в реакционный сосуд с хиральным лигандом. Тетраизопропилат Ti(IV) добавляли обоженной и продутой сухим аргоном пипеткой. Реакционная смесь перемешивалась в течении двух часов и затем тщательно вакуумировалась от растворителя и изопропанола. Необходимое для реакции количество хлористого метилена перемораживалось в реакционный сосуд с полученным in situ катализатором. Свежеперегнанные бензальдегид и триметилсилилцианид вносились в реакционный сосуд под током аргона специально высушенными пипетками. При такой методике количество воды, внесенное в реакционную смесь, минимально. Результаты этого опыта также подтвердили зависимость стереоселективности реакции от присутствия даже следов воды. Энантиоселективность Таблица 3. Влияние добавок воды и триэтиламина на каталитическую активность реакции, катализируемую комплексами Ti(IV) с тетрадентатными хиральными лигандами2

Каталитическая система Количество катализатора, мол. % Добавка воды или водыД^зК Энантиомерная чистота продукта 38ь, % Время, час Выход, %

1 33b/Ti(OiPr)4 1.5 0.007 масс. % воды 56 223 100

2 33b/Ti(OiPr)4 1.5 0.12 масс. % воды 70 24 100

3 33b/Ti(OiPr)4 1.5 1.5 мол. % воды 74 24 100

4 40b 1 В максимально сухих условиях 62 24 80

5 40b 0.25 0.25 мол. % воды/ 0.5 мол. % - 74 24 100

6 40e 0.1 В максимально сухих условиях 40 24 42

7 40e 0.1 0.1 мол. % воды/ 0.2 мол. % Е13К 80 24 100 а Условия реакций: СН2С12; 20°С; концентрации реагентов: Сбеюалмепщ^О.&З моль/л; С^еталсилилшанад^О^г моль/л; ьВо всех случаях образуется продукт 38 (^-конфигурации.

42

Время, мин кривая 1-1 мол. % комплекса 40Ь. Реакцию проводят в сухом хлористом метилене. кривая 2 - 0.25 мол. % комплекса, образующегося при добавлении к комплексу 40Ь одного эквивалента воды и двух эквивалентов триэтиламина. Реакцию проводят в сухом хлористом метилене.

Рис. 16. Зависимость скорости реакции, катализируемой комплексом 40Ь, от содержания воды в растворителе. реакции, катализируемой комплексом, полученным in situ в максимально сухих условиях из тетраизопропилата Ti(IV) и хирального лиганда ЗЗЬ, составляет всего 56% (опыт 1, Таблица 3), что на 15 % ниже чем для реакции проведенной с добавлением воды (опыты 2 и 3, Таблица 3). Скорость реакции, проведенной в максимально безводных условиях, в несколько раз меньше скорости реакции проводимой в стандартных условиях. Аналогичное влияние воды на каталитическую активность комплексов Ti(IV) наблюдается и для комплексов 40.

Для того, чтобы прогидролизовать стабильные дихлоридные комплексы 40, необходимо присутствие основания, поскольку в ходе реакции выделяется HCl. При избытке основания комплексы разлагаются до исходного хирального лиганда 33 и ТЮг. Для того, чтобы шел регулируемый частичный гидролиз, необходимо брать два моль основания на один моль комплекса (по одному моль на каждый атом хлора). Оказалось, что в сухом хлористом метилене дихлоридные комплексы 40 плохо катализирует реакцию триметилсилилцианирования бензальдегида. Так, при катализе комплексом 40Ь за три часа при комнатной температуре конверсия бензальдегида составляет всего 15% (кривая 1, Рис. 16). Комплекс, полученный in situ при гидролизе комплекса 40Ь под действием воды и триэтиламина, эффективно катализирует присоединение триметилсилилцианида к бензальдегиду (кривая 2, Рис. 16). Реакция протекает в сухом хлористом метилене с 90% конверсией бензальдегида за 40 минут, при этом катализатора берется всего 0.25 мол. %. Энантиоселективность реакции, катализируемой комплексом 40Ь, составляет всего 62% (опыт 4, Таблица 3), тогда как энантиоселективность реакции, катализируемой комплексом полученным в результате гидролиза, составляет 74% (опыт 5, Таблица 3).

Похожие результаты получены и при проведении реакции без контроля за скоростью процесса (опыты 6 и 7, Таблица 3). Реакция, катализируемая комплексом 40е протекает, за 24 часа при комнатной температуре с 42% конверсией и энантиоселективностью всего 40%. Тогда как реакция, катализируемая комплексом 40е, на который предварительно подействовали водой и триэтиламином, протекает за 24 часа при комнатной температуре со 100% конверсией и энантиоселективностью 80%.

Очевидно, что, как в случае дихлоридных комплексов 40, так и в случае комплексов 39, при гидролизе образуется новый комплекс Ti(IV) с очень высокой каталитической активностью и не содержащий апикальных монодентатных лигандов. Образованием новых комплексов Ti(IV) можно объяснить каталитическую активность комплексов Ti(IV) с тетрадентатными хиральными лигандами.

IV.3. Синтез и каталитическая активность комплексов, образующихся в результате контролируемого частичного гидролиза саленовых комплексов Ti(IV).

Строение комплекса 41а, полученного из комплекса 39а под действием двух эквивалентов воды, удалось определить методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 17). Кристалл был выращен из раствора комплекса 41а в хлороформе путем медленного испарения растворителя в закрытом объеме. На воздухе желтые игольчатые кристаллы быстро теряют растворитель и разрушаются. Уникальной особенностью строения образующегося комплекса 41а оказалась его биядерная структура. Как видно из данных рентгеноструктурного анализа, частично гидролизованниый комплекс 41а не содержит больше изопропокси групп, которые были в исходном комплексе 39а. Монодентатные лиганды замещаются водой с образованием р-оксо мостика между двумя атомами Ti(IV). При этом два атома Ti(IV) связаны двумя р-оксо мостиками. В образовавшемся четырехчленном цикле O-Ti-O-Ti все атомы лежат в одной плоскости. Из четырех связей Ti-О пара противоположных связей имеет длину ~ 1.81 нм, другая пара имеет длину 1.923 нм. Нужно отметить наличие в кристалле водородной связи между молекулой хлороформа и р-оксо мостиком, что указывает на значительный отрицательный заряд сосредоточенный на атоме мостикового кислорода. Известно, что р-оксо мостик встречается в комплексах Ti(IV) [41,64 - 69] и только один из них содержит два мостика Ti-0-Ti, связывающих два атома Ti(IV) [69]. Гидролиз комплексов 40а-е может протекать с различной глубиной и при недостатке основания могут образовываться комплексы только с одним р-оксо мостиком [70, 71], но в нашем случае гидролиз идет более глубоко с образованием двух р-оксо мостиков и тест на присутствие хлора дает отрицательный результат.

Для синтеза новых комплексов 41а-е были отработаны две методики контролируемого частичного гидролиза комплексов' Ti(IV) (Схема 19)-гидролиз дихлоридных комплексов 40 под действием основания и гидролиз комплексов, полученных in situ из Ti(OiPr)4 и хиральных лигандов 33, под действием воды. При этом было необходимо контролировать глубину протекания гидролиза, так, чтобы не происходил распад комплекса Ti(IV) и не образовывались свободный лиганд 33 и ТЮг. Нужно отметить, что образующиеся соединения 41 не удалось очистить кристаллизацией, они легко сорбируются на силикагеле и в растворах подвергаются дальнейшему гидролизу под действием основания и воды присутствующей в сорбенте, поэтому глубина протекания гидролиза имеет первостепенное значение при получении комплексов 41.

Н20

Метод А

1

Новые комплексы 41 с черезвычайно высокой каталитической активностью

1 1

Н20

Метод В

39

Схема 19. Синтез комплексов 41 частичным регулируемым гидролизом комплексов 39 или 40.

Комплекс 41а получают исключительно по методу В, поскольку гидролиз практически нерастворимого комплекса 40а по методу А сопровождается распадом комплекса "П(1У) и образующийся комплекс 41а имеет примесь свободного лиганда 33а. При добавлении к комплексу 39а в сухом хлористом метилене одного эквивалента воды образуется комплекс 41а, который практически полностью выпадает в виде светло-желтого порошка. Полученный комплекс 41а легко отмывается от остатков лиганда 33а хлористым метиленом. При растворении комплекса 41а в хлороформе и последующим упаривании он адсорбирует хлороформ, при этом растворимость его повышается и удалить остатки хлороформа из комплекса 41а даже длительным вакуумированием не удается. Комплексы 41е и 41(1 были получены по методу А. Раствор комплекса 40е или 40<1 в хлористом метилене перемешивают с двумя эквивалентами триэтиламина и одного эквивалента воды в течении нескольких часов. При этом окраска раствора меняется с красной, характерной для комплексов 40, на желтую, характерную для комплексов 41. Затем раствор комплекса 41 отмывают водой от хлоргидрата триэтиламина, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Кроме триэтиламина, можно использовать и другие затрудненные вторичные или третичные амины. Подбор основания в каждом случае индивидуален и зависит от чистоты проведения гидролиза. Комплексы, у которых имеется третбутильный заместитель в ароматическом ядре, имеют повышенную растворимость в органических растворителях (в том числе, в таких неполярных растворителях, как гексан, петролейный эфир) и получить их методом В в чистом виде иногда не удается, поэтому для получения таких комплексов следует использовать метод А.

Специально для комплекса 41 е была отработана методика синтеза без использования органических оснований. Раствор комплекса 40е в хлористом метилене перемешивают на механической мешалке с таким же объемом фосфатного буфера с рН ~ 7. При гидролизе хлорид ион уходит в водную фазу, при этом рН остается неизменно нейтральным и дальнейшего распада до лиганда ЗЗе не происходит. Оптимальным для этого метода гидролиза является интервал температур 20-25°С. При 17°С реакция замедляется, а при 13°С комплекс 41е не образуется.

1У.3.1. Строение и физические свойства биядерных комплексов 41. Ряд биядерных комплексов имеющих два р-оксо мостика, связывающих два атома Т1(1У) в четырехчленный цикл, был синтезирован и охарактеризован впервые нами. Тем не менее, сразу возникает вопрос: сохраняется ли биядерная структура, показанная методом рентгеноструктурного анализа в растворе, или при растворении комплекс мономеризуется (Схема 20). Для ответа на этот вопрос были изучены ИК, 'НЯМР, КД спектры комплексов 41а,е, а также определен их молекулярный вес в растворе.

Схема 20. Гипотетическая схема диссоциации биядерных комплексов 41.

В ИК спектрах присутствует очень характерный широкий сигнал (колебания связей ТьО-Т0 около 700 см'1, легко заметный на фоне других сигналов, который может служить хорошим индикатором на биядерную структуру [72]. Для комплекса 41а это сигнал при 740 см"1, а для комплекса 41е при 690 см"1. Как видно из спектров ИК, и в твердом состоянии (спектр 1, Рис. 18), ив растворе (спектр 2, Рис. 18) характеристичный сигнал сохраняется, т.о. данные ИК спектроскопии свидетельствуют о сохранении в растворе биядерной структуры комплексов 41.

Рис. 18. ИК спектры комплекса 41е в вазелиновом масле (спектр 1) и в растворе гексана спектр 2).

Определение молекулярного веса методом ультрацентрифугирования также показало, что в растворе комплексы 41 сохраняют димерную структуру (Таблица 4). Ошибка определения молекулярного веса не превышает 10%.

Таблица 4. Определение молекулярной массы комплексов 41а и 41е в растворе"

Комплекс Молекулярный вес, г/моль Молекулярный вес, г/моль Относительная

Найденный Вычисленный ошибка, %

1 41а 773 768 1

2 41е 1140 1217 6 а Молекулярный вес комплексов в растворе определяли методом седиментационного равновесия [73] растворов комплексов 41а и 41е в тетрагидрофурановом растворе

Интересно то, как биядерная структура комплексов 41 отражается в *Н ЯМР и КД спектрах. В отличие от Сг симметричного комплекса 40е (Рис. 14), в комплексе 41а (Рис. 17) хиральный тетрадентатный лиганд располагается непланарно, и комплекс имеет аБ-р структуру. Одно из ароматических колец (кольцо В на Рис. 19) в результате геометрических искажений, создаваемых четырехчленным циклом О-ТьО-Ть, выводится из плоскости и становится не равноценным второму ароматическому кольцу (кольцо А на Рис. 19). При сохранении общей Сг симметрии биядерного комплекса 41а хиральный тетрадентатный лиганд имеет симметрию Сь Октаэдрический комплекс, образованный атомом Т1(1У) и хиральным тетрадентатным лигандом на основе (УД 27?)-1,2циклогександиамина, имеет А-конфигурацию и, таким образом, весь биядерный комплекс 41 состоит из двух октаэдрических комплексов А-конфигурации [74].

С1 симметрия хирального тетрадентатного саленового лиганда в комплексах 41 проявляется в спектрах кругового дихроизма в виде экситонного расщепление при длине волны около 350 нм. Известно, что электронный переход, возникающий при ~350 нм в электронных спектрах комплексов металлов с саленовыми лигандами, принадлежит к %* переходу С=Ы связи, сопряженной с ароматическим кольцом [75]. При планарном расположении хирального тетрадентатного саленового лиганда в комплексе (например, таких, как комплексы 40е, 40Ь) в спектрах кругового дихроизма оба азометиновых хромофора эквивалентны и экситонное расщепление проявляется слабо (кривая 2 и кривая 3, Рис. 20). В биядерных комплексах 41 с непланарным расположением хирального саленового лиганда азометиновые фрагменты не эквивалентны. Взаимодействие двух равноценных хромофоров приводит к возникновению сильного экситонного расщепления в области, соответствующей и -> тс* переходу (кривая 1, Рис. 20). Данный переход является индикатором на непланарность конформации саленового лиганда в комплексе Тл(1У) [76, 77], поскольку другие переходы лежат при более низких длинах волн и перекрываются поглощением органического растворителя, или лежат за рабочими пределами прибора. Необходимо отметить, что возникновение экситонного расщепления в спектрах кругового дихроизма также свидетельствует о том, что в растворе комплексы 41 сохраняют свою биядерную структуру с непланарным расположением хирального саленового лиганда. н

N02 1Ви

Рис. 19. Строение биядерных комплексов 41.

20

Де

-20

-401 \ \ / \ / • '{ \

У\ \ Л. У\Л * .

1 \ г .'N.4 ' 1 / 1 $ - у. // / \ / У

1 —/ ' £ / /Д \ \ 1 ; ■ / : Ц \ : 1 /1 \ 1 ! '/ : / .! / / \ ? /г / ! ; * ' 1 « ' . : • 1/1 «' ; / { 1 * » • ! ; » ! ) » * ! 1 1 • Л \ к И ; \ 1 (;

I * 11.1 .1.1 .1. . .л11. 1!1— 1—111— .11. .I1J1, 1

300 400 500 длина волны, нм

Кривая 1- комплекс 41е в хлористом метилене

Кривая 2- комплекс 40е в хлористом метилене Кривая 3 - комплекс 40Ь в хлористом метилене

Рис. 20. Спектры кругового дихроизма.

Дополнительную важную информацию дают спектры ]Н ЯМР. Поскольку хиральный лиганд имеет С1 симметрию, то сигналы протонов А и В фрагментов (Рис. 19) саленового лиганда в комплексах 41 имеют разный химический сдвиг по сравнению с сигналами тех же самых протонов в комплексах 40 с планарным расположением лиганда (Таблица 4). Особенно это заметно на а-водородах циклогексанового фрагмента. Поскольку лиганд жестко зафиксирован в пространстве, то на химические сдвиги протонов в молекуле влияет магнитная анизотропия ароматической системы хирального саленового лиганда. Поэтому в биядерных комплексах 41 должно происходить магнитное экранирование эндо а-водорода циклогексанового фрагмента хирального лиганда одного октаэдрического комплекса П(1У) ароматическим фрагментом лиганда другого октаэдрического комплекса П(1У), что приводит к смещению химического сдвига (от 4.1 мд до 2.69 мд для комплекса 41е и от 3.79 мд до 2.74 для комплекса 41а) сигнала этого протона в сильные поля по сравнению с плоским симметричными комплексами 40 (опыты 5 и 2, 4 и 1 Таблицы 5). При этом экзо- протон расположен удаленно от магнитно анизотропных групп хирального лиганда и его химический сдвиг остается практически неизменным и соответствует химическому сдвигу протона в плоских симметричных комплексах 40.

Таблица 5. Химические сдвиги протонов в комплексах с планарным расположением саленового лиганда 40с! и 40е и в комплексах с искаженным расположением лиганда 41а,

4Н, 41е.

Комплекс 5 нс=м 5 ьгс=к 5 -¡гс-ы=с-эндо 5 -нс-к=с-экзо Ароматические протоны, Аг

1 40(1 8.44 4.05 8.4-8.5

2 40е 8.32 4.05 7.35, 7.61

3 41а 8.07 8.24 2.74 3.79 6.8-7.3

4 4Ы Перекрываются Аг 2.9 3.85 8.26, 8.28, 8.37, 8.41

5 41 е 7.86 8.25 2.69 4.1 7.05, 7.23, 7.42, 7.75

Таким образом, данные РЖ, *Н ЯМР, КД, определение молекулярного веса в растворах говорят о том, что биядерная структура комплексов 41, установленная рентгеноструктурным анализом, сохраняется и при их растворении. Единственным обнаруженным доказательством того, что биядерные комплексы 41 диссоциируют в очень малом количестве на мономерные частицы, является присутствие сигнала при 840 мд 170 ЯМР спектрах комплекса 41е, который характерен для группы ТЬО [78].

1У.3.2. Каталитическая активность биядерных комплексов 41.

Каталитическую активность биядерных комплексов 41 проверяли на модельной реакции триметилсилилцианирования бензальдегида в сухом хлористом метилене при комнатной температуре и количестве катализатора 0.1 мол. %. Полученные данные приведены в Таблице б.

Таблица 6. Энантиоселективность реакции триметилсилилцианирования бензальдегида в зависимости от температуры реакции и природы катализаторов 41а,с1,еа

Катализатор Энантиомерная чистота, % Время реакции

1 41а 50 5 мин

2 41d 72 2 часа

3 41е 80 5 мин а Условия реакций: растворитель: СН2С12; температура реакции 20°С; концентрации реагентов:

Сбензальдеп1да=0.б М0ль/л; С1риыегалсшшлцианида=0.9 МОЛЬ/Л; СкатаЛИЗатОра=0.0006 МОЛЬ/Л ьВо всех случаях конверсия бензальдегида была больше 95% Реакция катализируется чрезвычайно эффективно 0.1 мол. % катализатора и проходит со 100% конверсией для комплексов 41а и 41е всего за пять минут. Реакция, катализируемая комплексом 4 Id, содержащим нитро группу, проходит за два часа. Энантиоселективность реакции зависит от заместителей в салицилиденовом фрагменте хирального лиганда. Энантиоселективность реакции катализируемой наименее стерически нагруженным комплексом 41а, составляет 50%. Введение объемных третбутильных групп в положение 3 и 5 салицилиденового фрагмента хирального лиганда (комплекс 41е) увеличивает энантиоселективность реакции до 80%. Введение в положение 5 нитро группы при сохранении в положении 3 третбутильной группы (комплекс 41d) понижает энантиоселективность реакции до 72%, что всего лишь на 8 процентов меньше, чем для наиболее стерически нагруженного комплекса 41 е. Комплекс 41 е катализирует модельную реакцию максимально эффективно и по энантиоселективности, и по времени реакции.

Также, как и для реакции, катализируемой комплексами получаемыми in situ, комплекс 41е катализирует присоединение синильной кислоты к бензальдегиду с той же самой энантиоселективностью, что и присоединение триметилсилилцианида. Присоединения HCN к бензальдегиду протекает значительно медленней, чем присоединение триметилсилилцианида (за три часа конверсия бензальдегида составила около 70% при катализе комплексом 41е при энантиоселективности реакции 79%).

Таблица 7. Асимметрическое присоединение триметилсилилцианирование альдегидов, катализируемое биядерным комплексом 41еа

Альдегиды Энантиомерная чистота, %ь № Альдегиды Энантиомерная чистота, % ь

1 РЬСНО 80 11 2-Р-С6Н4СНО 78

2 2-Ме-С6Н4СНО 76 12 4-Б-С6Н4СНО 84

3 З-Ме-СбНЦСНО 90 13 4-Р3С-С6Н4СНО 54

4 4-Ме-С6Н4СНО 87 14 4-02№С6Н4СН0 50

5 2-МеО-С6Н4СНО 88 15 2-С1-С6Н4СНО 30 е б З-МеО-СбВДНО 92 16 Ме3ССНО 66

7 4-МеО-С6Н4СНО 84 17 Ме2СНСНО 64

8 2,4-(МеО)2С6НзСНО 88 18 МеСН2СНО 52

9 3,4-(МеО)2С6Н3СНО 85 19 Р11СН2СН2СНО 72

10 3,5-(МеО)2СбНзСНО 90 а Условия реакций: растворитель: СН2С12; температура реакции 20°С; концентрации реагентов: Сальдегида=0. 6 моль/л; Стриметилсилилцианида=0-9 моль/л ; соотношение субстрат/катализатор 1000/1. ь Во всех случаях образуются циангидрины (^-конфигурации с выходом больше 90% с для 2-хлорбензальдегвда химический выход не превьшил 20%.

При использовании комплекса 41е, показавшего наилучшие результаты в модельной реакции триметилсилилцианирования бензальдегида, был получен ряд триметилсилиловых эфиров циангидринов ароматических и алифатических альдегидов. Реакцию проводили в хлористом метилене, количество катализатора 0.1 мол. % при комнатной температуре в течении одного часа и при -40°С в течении 7 часов. Полученные данные представлены в таблице 7. Как видно из таблицы 7, комплекс 41е эффективно катализирует присоединение триметилсилилцианида к ароматическим альдегидам (опыты 1-14, Таблица 7). Во всех случаях конверсия, согласно данным !Н ЯМР, составляет больше 90% и побочных продуктов не наблюдается. Введение электронодонорных или алкильных заместителей в ароматическое ядро альдегида увеличивает энантиоселективность реакции (опыты 2-12, Таблица 7). Введение сильной электроноакцепторной группы (такой, как нитро, или трифторметильная) сильно снижает энантиомерную чистоту образующегося триметилсилилового эфира циангидрина (опыты 13 и 14, Таблица 7). Исключение из общего правила составляет 2-хлорбензальдегид, реакция с которым идет очень медленно, и энантиомерная чистота образующегося циангидрина составляет всего 30%. Для алифатических альдегидов энантиоселективность реакции ниже и не превышает 70% (опыты 16-19, Таблица 7).

Уменьшение температуры повышает энантиоселективность реакции, однако скорость реакции сильно падает. Энантиоселективность модельной реакции, катализируемой комплексом 41е, составляет 80% при комнатной температуре (реакция проходит за пять минут), 92% при 0°С, 96% при -50°С (реакция проходит за 8 часов). При дальнейшем понижении температуры до -78°С реакция сильно замедляется и энантиоселективность падает до 86% при 90% конверсии за двое суток. Во всех случаях при проведение реакции при -78 °С энантиоселективность реакции меньше, чем при проведении реакции при -40°С (Таблица 8). При комнатной температуре реакция проходит количественно всего за пять минут. Поэтому, если реакция, проводимая при отрицательной температуре, идет не до конца, то при обработке реакции на стадии выделения продукта она быстро протекает при комнатной температуре, но с меньшей стереоселективностью. Таким образом, оптимальным, с точки зрения энантиомерная чистота продукта-химический выход, является диапазон температур от -35°С до -50°С и время реакции 7-10 часов.

Таблица 8. Зависимость энантиоселективности реакции триметилсилилцианирования альдегидов, катализируемой комплексом 41е от температуры

Альдегиды Условия реакции8

-40°С -78°С

Энантиомерная чистотаь, % Энантиомерная чистотаь, %

1 2-F-C6H4CHO 76 74

2 4-F-C6H4 СНО 90 80

3 4-F3C-C6H4 СНО 90 81

4 PhCH2CH2 СНО 83 72 а Условия реакций: растворитель: СН2СЬ; концентрации реагентов: Сальдегид=0.6 моль/л; Стримегилсилш1цианида=0-9 моль/л; соотношение субстрат/катализатор 1000/1. Химический выход во всех случаях был выше 85% Ъво всех случаях образуются циангидрины (^-конфигурации;

Кроме того, комплекс 41е в количестве 1 мол. % катализирует присоединение триметилсилилцианида к арилалкилкетонам с энантиоселективностью до 75% [79, 80]. Нужно отметить, что это - первый случай асимметрического присоединения триметилсилилцианида к кетонам при комнатной температуре и атмосферном давлении, ранее этот процесс удавалось провести только при высоком давлении(0.8 ГПа) [81]. После работы [79] в литературе появились сообщения, в которых было показано, что комплексы, получаемые in situ из тетраизопропилата Ti(IV) и тетрадентатных лигандов, катализируют присоединение триметилсилилцианида к замещенным ацетофенонам [97, 98]; эти работы обсуждаются ниже в дополнительном литературном обзоре.

Следует отметить ряд свойств, выгодно отличающий биядерные комплексы 41 от других каталитических систем, известных в литературе:

1) Высокая каталитическая активность комплексов 41 (реакция катализируется всего 0.1 мол. % катализатора и проходит полностью за короткий промежуток времени).

2) Высокая энантиоселективность реакции (около 80% при комнатной температуре и выше 90% при -40°С при катализе комплексом 41е).

3) Простота синтеза биядерных комплексов 41 и их стабильность.

4) Дешевизна исходного сырья для синтеза хиральных лигандов 33.

5) Доступность обеих энантиомерных форм комплексов 41.

1У.4. Изучение механизма реакции асимметрического синтеза циангндринов, катализируемого биядерными комплексами 41а-е

Биядерные комплексы 41 эффективно катализирует асимметрическое присоединение триметилсилилцианида к альдегидам. Однако, возникает вопрос, каким образом координационно-насыщенный комплекс может столь эффективно катализировать присоединение триметилсилилцианида к альдегидам, при этом не являясь кислотой Льюиса. Очевидно, что в реакционной смеси под действием реагентов он претерпевает изменения и может мономеризоваться. Поэтому без дополнительных исследований нельзя однозначно решить, какой (мономерный или димерный) комплекс является истинной каталитической частицей. Для ответа на этот вопрос необходимо было провести серию кинетических экспериментов.

1У.4.1. Кинетические исследования асимметрического присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду, катализируемого комплексами 41.

Для проведения кинетических экспериментов была специально разработана спектрофотометрическая методика слежения за концентрацией бензальдегида в реакционной смеси (см. экспериментальную часть) и изучена кинетика модельной реакции триметилсилилцианирования бензальдегида, катализируемого комплексами 41а-е. Реакцию проводили при соотношении бензальдегид/триметилсилилцианид 1/1.66, поэтому ее скорость должна описываться кинетическим уравнением второго порядка. Однако, зависимость натурального логарифма концентрации бензальдегида от времени прямолинейна (рис 21-24) для всех концентраций комплексов 41а,<1,е и, следовательно, скорость реакции описывается кинетическим уравнением первого порядка. Увеличение концентрации бензальдегида в два раза не приводит к возрастанию скорости реакции, поэтому можно утверждать, что при проведении стандартной реакции порядок реакции по

200 ЗШ 400 50D EDO 700 Бремя, секунды

Рис. 21. Зависимость натурального логарифма концентрации бензальдегида от времени для реакции, катализируемой комплексом 41а.

Т I I ' ' I I I ¡ I I I I-1-1-1-1-1-1-1-j-Г"

100 200 300 400

Бремя, секунды

500

Рис. 22. Зависимость натурального логарифма концентрации бензальдегида от времени для реакции, катализируемой комплексом 41 е.

300 400 500 Время, секунды

700

Рис. 23. Зависимость натурального логарифма концентрации бензальдегида от времени для реакции, катализируемой комплексом 41с1. т 200

Время, секунды

300

Рис. 24. Зависимость натурального логарифма концентрации бензальдегида от времени для реакции, катализируемой смешанным комплексом 41е и 4Ы.

-2

-3 са jS tUJ

-4

-3

4 1в[С„] -3

Рис. 25. Зависимость десятичного логарифма констант скоростей первого порядка от концентрации катализатора. ^^^^ А 41ен 41d

Эквимолярная смесь

41а.: lg(k)=3.12+1.58*ig[C0] 41d

41е: lg(k)=2.8Q+1.34*lgk0]

41d:lg(k)=1.63+1.81*lg[Co]

Смесь 41е и 41cL lg(k)=3.81+1.93*lg[C0]

Таблица 9. Два предельных случая при катализе мономерной и димерной частицами.

Реакция катализируется [димер] - Равновесие сдвинуто в сторону димерной частицы [Сд„мер]еЧ=[Со] - [мономер] Равновесие сдвинуто в сторону мономерной частицы 1СМономер]еЧ-2х[СоР]

Мономерной частицей rate = кх[СМономер]ея Rate = к'х[Сдимер]еЧ = к'х[Со]ш Rate = к x[CM0H0Mep]eq = к'х[Со]1

Димерной частицей rate = кх[Сдимер]ея Rate = к х[Сдимер]еч = к'х[Со]1 Rate = k'x[CM0H0Mep]eq = к'х[Со]2 бензальдегиду равен нулю, а по триметилсилилцианиду равен единице. Наблюдаемую константу скорости реакции первого порядка вычисляли как наклон прямой в координатах натуральный логарифм концентрации бензальдегида от времени. Для определения порядка реакции по катализатору были измерены константы скоростей при нескольких концентрациях комплексов 41а, 41d, 41е. Порядок реакции по катализатору (Рис. 25) определяли как наклон прямой в координатах десятичный логарифм наблюдаемой константы скорости (Lg kobs) от десятичного логарифма концентрации комплекса (Lg С0), где С0- концентрация комплексов 41 в реакционной смеси. Оказалось, порядок реакции по катализатору не целочисленный (1.6 для комплекса 41а, 1.3 для комплекса 41е, 1.8 для комплекса 41d). Полученные значения можно объяснить, если предположить, что в реакционной смеси существует равновесие между димерной и мономерной каталитическими частицами: [димер] «. г [мономер] (Таблица 9). Для равновесной обратимой системы верно соотношение уравнение [Сдамер]ец=Кечх[СМономер]ея2 Следовательно, истинная концентрация каталитической частицы определяется константой равновесия. Однако, в предельных случаях, когда равновесие полностью сдвинуто в сторону одной из частиц, можно считать, что концентрация каталитической частицы равна или концентрации биядерного комплекса 41 в реакционной смеси (равновесие сдвинуто в сторону димерной каталитической частицы) или двойная концентрация биядерного комплекса 41 (равновесие сдвинуто в сторону мономерной каталитической частицы). В случае реакции, катализируемой мономерной частицей (скорость реакции равна kx[CMOHoMep]eq), порядок реакции по катализатору равен 1, если в растворе димер полностью мономеризовался ([Смономер]еЧ=2х[С0]). Если же в реакционной смеси преобладает димерная частица

Сдамер]еч=[Со]), то концентрация мономерной частицы зависит от константы равновесия 1/2

СМономер]ея=к'х[С0] ) и порядок реакции по катализатору равен 0.5. В случае реакции, катализируемой димерной частицей (скорость реакции равна кх[Сдамер]ец), порядок реакции по катализатору равен 1, если преобладает димерная частица ([CwlMep]eq-[C0]). Если же в растворе димер полностью распался на мономерные комплексы ([CM0H0Mep]eq=2x[C0]), т0 концентрация димерной частицы зависит от константы равновесия ([СдиМер]eq=k'х[С0]2) и порядок реакции по катализатору равен 2. Таким образом, если реакция катализируется мономерной частицей, то порядок реакции по катализатору лежит в пределах от 0.5 до 1, а если реакция катализируется димерной частицей, то порядок реакции по катализатору лежит в пределе от 1 до 2 и точное значение порядка зависит от положения равновесия между димерной и мономерной частицами. Учитывая выше сказанное, для найденного порядка реакции по комплексам 41, можно сказать, что реакция катализируется именно димерной частицей. Причем, видна зависимость между положением равновесия между димерной и мономерной частицей и каталитической активностью комплекса 41: наиболее каталитически активный комплекс 41е (коь5 (х 105, с"1)=1900 при Со=4.29х10"4 М) имеет наименьший порядок по катализатору (1.3), что говорит о том, что в условиях реакции преобладает димерная каталитическая частица. И, наоборот, комплекс 41(1 имеет наибольший порядок по катализатору (1.8) и проявляет наименьшую каталитическую активность (кы» (х Ю5, с"1)=3 при Со=4.29х10"4 М).

В подтверждение катализа димерной частицей была измерена скорость процесса, катализируемого эквимолярной смесью наиболее и наименее активных катализаторов 41е и 416. По данным ПМР спектро,в при смешении растворов двух комплексов 41е и 41(1 образуется новый смешанный комплекс (Рис. 27)„ содержащий набор сигналов отсутствующих в спектрах исходных комплексов 41 е и 416 (Рис. 26). Так, если процесс катализировался бы мономерной частицей, то скорость и энантиоселективность реакции смешанным комплексом соответствовали бы скорости и энантиоселективности реакции катализируемой наиболее каталитически активным комплексом 41е. Реально же процесс катализируемый смесью комплексов протекает медленней (коы (х 105, с *)=230 при Со=4.29х10"4 М) и с более низкой энантиоселективностью (е. е. 74%) чем при катализе 41е (е.е. 80%). Следовательно, каталитически активной частицей является частица димерной, смешанной из двух комплексов 41е и 416, структуры. Кинетические данные не дают представления о строении предполагаемой димерной каталитической частицы. Очевидно, что в реакционной смеси под действием триметилсилилцианида и бензальдегида

Ю2

Рис. 27. Комплекс, образующийся при смешении комплексов 41е и 416. биядерные комплексы 41 могут распадаться, давая несколько каталитических частиц. Мы изучили продукты взаимодействия биядерного комплекса 41а,е с реагентами, используя особенности строения биядерных комплексов 41, проявляющиеся в ИК, 'НЛМР спектрах.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ларичев, Владимир Сергеевич

VI. Выводы.

1. Получены и охарактеризованы биядерные комплексы титана(1¥) с основаниями Шиффа замещенных салициловых альдегидов и (1R,2R)- или (1S.2S)-циклогександиамина. Показано, что комплексы содержат два /л-оксо мостика Ti-O-Ti. Доказано сохранение биядерной структуры этих комплексов в растворе.

2. Установлено, что каталитическая активность комплексов, полученных in situ из тетраизопропилата титана(1У) и основания Шиффа замещенных салициловых альдегидов и (1R,2R)~ или (IS, 25)-циклогександиамина, обусловлена образованием в реакционной смеси биядерных саленовых комплексов титана(1¥). Введение объемных заместителей в салицилиденовый фрагмент хиралъного лиганда повышает энантиодифференцирующую способность биядерных комплексов титана(1У).

3. Показано, что при соотношении субстрат/катализатор более чем 1000/1, хиралъные биядерные саленовые комплексы титана(1¥) эффективно катализируют асимметрическое присоединение триметилсилилцианида к карбонильным соединениям в интервале температур om-5(fC до +25°С с образованием триметилсилиловых эфиров циангидринов с энантиомерной чистотой до 92%.

4. Исследовано превращение биядерных саленовых комплексов mumaua(lV) в условиях реакции и показана каталитическая инертность комплексов титана(1У) мономерной структуры.

5. Установлен механизм катализа и показано, что основной каталитической частицей является биядерный саленовый комплекс титана(IV) с одним ц-оксо мостиком.

6. Подобраны оптимальные условия каталитического синтеза циангидринов с высокой энантиомерной чистотой. Разработан препаративный метод синтеза энантиомерночистой (Я)-(-)-а-гидрокси-4-фенилбутановой кислоты - компонента важного гипотензивного препарата «Эналаприл».

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ларичев, Владимир Сергеевич, 2001 год

1. Sheldon R.A. // Chirotechnology, Marcel Dekker, 1993 .

2. Davies I. W., Reider P. /I Practical asymmetric synthesis, Chemistry&Industry, 1996, pp 374377

3. Morrison J.D. // ed. Asymmetric Synthesis, Vol. 5, Academic Press, New York, 1990

4. Noyori R. II Asymmetric catalysis in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc, 1994

5. Ojimal. // ed., Catalytic Asymmetric synthesis, VCH, Weinheim, 1993

6. Jacobsen E. N., Pfaltz A., Yamamoto H. II, Comprehensive Asymmetric Catalysis /-///, Springer-Verlag, 2000

7. Effenberger F., Hörsh В., Ziegler T.II Synthesis. 1990. v.7. p.575-578.

8. Effenberger F., Hörsh В., Förster S., Ziegler T.II Tetrahedron lett. 1990. V.31. N.4. p.1249-1252.

9. Mattews. B.R., Gountzos H., Jackson W.R., Watson K.G.// Tetrahedron lett. 1989. V.28. N.3. p.5157-5158.

10. Brussee J., Dofferhoff F., Kruse C.G., Van der Gen A.// Tetrahedron. 1990. v.46. N.5. p.1653-1658.

11. Brussee J., Van Benthem R., Kruse C.G., Van der Gen A.// Tetrahedron Assimetry. 1990. v.l. p. 163-164.

12. Effenberger F., Stelzer U.// Chem. Ber. 1993. v. 126. p.779-786.

13. Effenberger F., Gaupp S.// Tetrahedron Assimetry. 1999. v,10(9). p.1765-1775.

14. Effenberger F., Stelzer UЛ Angew.Chem. Int. Ed Engl. 1991. v.103. p.873-874. 15: Effenberger F., Stelzer U.// Tetrahedron Assimetry. 1993. v.4. p.161-164.

15. Effenberger F.// Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1994. v.33. p.1555-1564.

16. North M.//Synlett. 1993.v.7. p.807-820.

17. Gregory R. J. H. // Chem. Rev., 1999, 99, pp 3649-3682

18. Wagner, U.G., Hassalacher, M., Griengl, H,Schwab, H., Kratky, С Л Structure 1996, 4, 811822

19. Wajant, H., Pfizenmaier, К Л J. Biol. Chem. 1996, 271, 25830-25834

20. Senba T. //Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000 217, 590 (CI. C12P13/00)

21. Oku I, Ito N., Inoue S.II Makromol. Chem. 1982. v.183 '.3. p.579-581.

22. Mattews B.R., Jackson W.R., Jayatilake G.S., Wilshire С. II Aust. J. Chem. 1988. v.41. p.203-213.

23. Uegaki, M., Shimazu, Y., Senno, K. UJpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000 159, 739 (CI. , C07C253/34)

24. Hogg D.J.P., North M., Stokoe R.B., Teasdale, W. O.// Tetrahedron: Asymmetry. 1993 N 4, p. 1553-1558

25. Apperley D., North M., Stokoe R.B.// Tetrahedron: Asymmetry. 1995 N 6, pp 1869-1872

26. Mori A., Ikeda Y., Kinoshita K., Inoue S.// Chem. Lett. 1989. v. 12. p.2119-2221.

27. Hogg D.J.P., North M., Stokoe R.B.// Tetrahedron. 1994. v.50. N 6. p.7933-7946.

28. Shvo Y., Gal, M., Becker, Y., Elgavi, A.// Tetrahedron: Asymmetry. 1996 N 7, pp 911-924

29. Narasaka K., Yamada T., Minimakawa H.// Chem. Lett. 1987. v.10. p.2073-2077.

30. Minimakawa H., Hayakawa S., Yamada T., IwasawaN., Narasaka KJ! Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. v.61. N.12. p.4379-4383.

31. Ooi T., Takaya K., Miura T., Ichikawa H., Maruoka K.// Synlett 2000, N 8, 1133-1134

32. Hayashi M., Matsuda T., Oguny,N.// J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990. v. 19 p. 13641365.

33. Hayashi M., Matsuda T., Oguny,N.// J. Chem. Soc. Perkin trans, 1992, 3135-3140

34. Bolm C, Mueller P. // Tetrahedron lett. 1995. V.36. N.10. p. 1625-1628.

35. Bolm C., Mueller P., Harms K. ¡/Acta Chem. Scand 1996. v.50. '.4. p.305-306.

36. Abico A., Wang GJ/J.Org Chem. 1996. v.61. p.2264-2265.

37. Holmes I. P., Kagan H. B.// Tetrahedron Letters 2000, 41:39: 7453.

38. Holmes I. P., Kagan H. B.// Tetrahedron Letters 2000, 41:39: 7457.

39. Zhao SH, Samuel O, Kagan HB I ¡Tetrahedron (1987) 43:5135

40. Terada, M., Mikami, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994,833

41. Iovel I, Popelis Y., Fleisher M., Lukevics E.// Tetrahedron Assimetry 1997. v.8(8). p. 12791285.

42. Aspinall H.C., GreevesN., Smith P.M.// Tetrahedron Letters 1999, 40: 1763-1766.

43. Aspinall H.C., Dwyer J. L.M., Greeves N., Smith P.M.// J. Alloys Compd. 2000,v.303-304, 173-174

44. Abe H., Nitta H., Mori A., Inoue S.// Chem. Lett. 1992. v. 12. p.2443-2448.

45. Nitta H., Yu D., Kudo M., Mori A., Inoue SMJ. Am. Soc. 1992, 114, 7969-7975. Mori A., Inoue S. //EP 561, 6371 Chem. abstr. 1993.V.120.N194494

46. Mori A., Ohno H., Nitta H,, Tanaka K., Inoue S J! Synlett. 1991.V.4. p.563-565.

47. Ohno H., Nitta H., Tanaka K., Mori A., Inoue S J! J .Org Chem. 1992. v.57. №.25. p.6778-6781.

48. Hayashi M., Miyamoto,Y., Inoue,T., Oguny,N.// J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. v. 15. p.1752-1753.

49. Hayashi M., Miyamoto,Y., Inoue,T., Oguny,N.11 J.Org.Chem. 1993. v.58., N.6, p.1515-1522.

50. Jiang, Y., Zhou, X., Hu, W., Wu, L., Mi, A.// Tetrahedron Assimetry. 1995. v.6 N.2. p.405-408.

51. Flores-Lopez L. Z., Parra-Hake M., Somanathan R., Walsh P.J.// Organometallics, 2000, 19, pp. 2153-2160

52. Belokon Y., Ikonnikov N., Moscalenko M., North M., Orlova S., Tararov V., Yashkina L.// Terahedron Asymmetry, 1996, 7, 851-855

53. Belokon, Y., Flego, M., Ikonnikov, N., Moscalenko, M., North, M., Orizu, C, Tararov, V., Tasinazzo, M.11 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1293-1296.

54. Belokon Y., Moscalenko M., Ikonnikov N., Yashkina L., Antonov D., Vorontsov E., Rozenberg V.// Tetrahedron Asymmetry, 1997,8,3245-3250

55. Canali L., Sherington D. C.II Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 85-93

56. Chen H., White P.S., Gagne M.R.// Organometallics 1998, 17, 5358-5367

57. Lucet D., Thierry Le Gall, Mioskowski CM Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2580-2627

58. Galsbol F., Stecenbol P., Sondergaard B., Sorensen S. II Acta Chim. Scandinavica 1972, 26, 3605-3611

59. Larrow J. F., Jacobsen E. N., Gao Y., Hong Y.,. Nie X, and Zepp, C.M // J, Org. Chem., 1994, 59, 1939-1942.

60. Pospisil P. J.,. Carsten D- H, and Jacobsen. E. N. II Chem. Eur. J. 1996, 2, 974-978.

61. Paluki. M., Finney N. S, Pospisil P. J,. Guler M. L, Ishida T., and Jacobsen E. N.// J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 948-953.

62. Tararov, V. L, Hibbs, D. E., Hursthouse, M. B., Ikonnikov, N. S., Malik, K. M. A., North, M., Orizu, C„ Belokon*, Y. N. II J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 387-388.

63. Borgias, B. A., Cooper, S. R., Koh, Y. B., Raymond, K. N.// Inorg. Chem. 1984, 23, 10091012.

64. Clark, T. J., Nile, T. A., McPhail, D., McPhail, A. T.ll Polyhedron 1989, 8, 1804-1809

65. Qian, Y., Huang, J., Chen, X., Li, G„ Chen, W., Li, B., Jin, X., Yang, Q.U Polyhedron 1994, 13, 1105-1109

66. Gomez-Sal, P., Irigoyen, A. M., Martin, A., Mena, M., Monge, M., Yelamos, C. Il J. Organomet. Chem. 1995,494, Cl9.

67. Kitamoto, D., Imma, H., Nakai, T. Tetrahedron Lett. 1995,36, 1861.

68. Kless, A., Lefeber, C., Spannenberg, A., Kempe, R., Baumann, W., Holz, J., Borner, A. Tetrahedron 1996, 52, 14599

69. Aoyama B.T., Ohba S., Saito Y., Sasaki C., Kojima M., Fujita J., Nakajima KJ! Acta Cryst. 1988, C44, 1309-1311

70. Nakajima K., Sasaki C., Kojima M., Aoyama B.T., Ohba S., Saito Y., Fujita J.// Chem. Lett. 1987, pp2189-2192

71. K. Nakamoto,// Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds, 4th Ed, Wiley: New York, 1986, 272-280

72. Van Holde, K.E., Baldwin, R.L.// J. Phys. Chem. 1958, 62, 734

73. Tararov V. I., Larichev V. S., Moscalenko M. A., Yashkina L. V., Khrustalev V. N., Antipin M. Yu., Börner A., Belokon Yu. N.,// Enantiomer, 2000, v. 5, pp. 169-173

74. Bosnich B. HJAm.Chem.Soc. 1968, 90, N3, 627-632

75. Pasini, A., Gullotti, M., Ugo, R.H J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1977, 346-349

76. Gullotti, M., Pasini, A., Zanderighi, G.M., Ciani, G., Sironi,//A. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1981, 902-905

77. C. E. Housmekerides, D. L. Ramage, C. M. Kretz, I T. Shontz, R. S. Pilato. G. L. Geoffroy, A. L. Rheingold, B. S. Haggerty,// Inorg. Chem., 1992, 31, 4453-4468

78. Belokon Y. N„ Green B., Ikonnikov N.S., North M., Tararov V.l.// Tetrahedron lett., 1999, V. 40, 8147-8150

79. Belokon Y. N., Green B., Ikonnikov N.S., North M., Parsons T., Tararov V.l.// Tetrahedron, 2001, V. 57, 771-779

80. Choi M.C.K., Chan S.S., Matsumoto K.// Tetrahedron lett., 1997, V. 38, 6669-6672

81. Rajan R., Subramanian V., Umni-Nair B., Ramasami T.H Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, N. 71, 1293-1298 '

82. W. R. Entley, C. R. Treadway, S. R. Wilson, G. S. Girolami,H J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 6251-6258.

83. C. E. Housmekerides, D. L. Ramage, C. M. Kretz, I T. Shontz, R. S. Pilato. G. L. Geoffroy, A. L. Rheingold, B. S. Haggerty,//Inorg. Chem., 1992, 31, 4453-4468.

84. Weast R.C., Astle M.J.// CRC Hadbook of Chemistry and Physics, 62nd edition, CRC press, inc. 1981-1982

85. Jiang Y., Feng X., Hu W., Pan W., Mi A.// Synlett. 1996. v.3. p.337-338.

86. Jiang Y., Gong L., FengX., Hu W., Pan W., Li Z., Mi A.// Tetrahedron, v 53, N42, pp. 14327-14338

87. Kim G.-J., Shin J.-H.// Catalysis Letter 1999 (63), pp 83-90

88. Zhou X.-G., Huang J.-S., Ко P.-H., Cheung K.-K., Che С.-М.//У. Chem. Soc., Dalton Trans., 1999, 3303-3309

89. Zi Guo-Fu, Yin Cheng-Lie// Journal of molecular catalysis A: Chemical 132(1998) L1-L4

90. Biing-Jiun Uang, Chyuan-Der Hwang//U.S. US 6, 054, 065 (CI. 252-183.13,(09k3/00))

91. Chyuan-Der Hwang, Der-Ren Hwang, Biing-Jiun UangII J. Org. Chem. 1998, 63, 6762-6763

92. Mori M., Imma H., Nakai T.// Tetrahedron Letters 1997, № 35, 6229-6232.

93. Shibasaki M., Kanai M., Hamashima Y./l Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000 191, 677 (CI. C07F9/53)

94. Hamashima Y., Sawada D., Kanai M., Shibasaki M.I I J. Am. Soc. 1999, 121, 2641-2642.

95. Kanai M., Hamashima Y., Shibasaki M.// Tetrahedron Letters 2000, № 41, 2405-2409.

96. Hamashima Y., Kanai M., Shibasaki M.// J. Am. Soc. 2000, 122, 7412-7413.

97. Kanai M., Hamashima Y., Shibasaki M.// Tetrahedron Letters 2001, № 42: 691-694.

98. Brunei J-M., Legrand О., Buono G.// Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 1979-1984

99. Sheldon, R.A.// Chirotechnology:Industrial Synthesis of Optically Active Compounds, Marcel Dekker: New York, U.S.A., 1993.

100. Sheldon, R.A., Zeegers, HJ., Houbiers, J.P.M., Hulshof, L.// Chimica Oggi (Chemistry today),May, 1991, 35-47

101. Гордон А., Форд P.// «Спутник химика» M.: Мир, 1976, стр. 437

102. Reetz, М. Т., Kunisch, Р., Heitmann, Р. // Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4721.

103. Reetz, М. Т., Kyung, S.-H., Bolm, С., Zierke, II Т. Chem. Ind. 1986, 824

104. Kaptein, В., Monaco, V., Broxterman, Q. В., Schoemaker, H. E., Kamphuis, J. Reel.// Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 231.

105. Kobayashi, S., Tsuchiya, Y., Mukaiyama, T. // Chem. Lett. 1991, 541.

106. Corey, E. J., Wang, Z. // Tetrahedron Lett. 1993,34, 4001.

107. Wada, M., Takahashi, Т., Domae, Т., Fukuma, Т., Miyoshi, N. Smith, К. II Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3939.

108. Yang, W. В., Fang, J. M. HJ. Org. Chem. 1998, 63, 1356.

109. Qian, C., Zhu, C., Huang, Т. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 2131.

110. Abiko, A., Wang, G.-q. II Tetrahedron 1998, 54, 11405.

111. Hayashi, M., Inoue, Т., Miyamoto, Y., Oguni, N. II Tetrahedron 1994, 50, 4385.

112. Jiang, Y., Zhou, X., Hu, W., Li, Z., Mi, A. II Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2915.

113. Mori, A., Nitta, H., Kudo, M., Inoue, S. // Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4333.115. Beil., 10(3), 592

114. Сотрудникам лаборатории ГРЭОС ИНЭОС РАНк.х.н. Н. С. Иконникову за проведение энантиомерного анализа полученных соединений.к.х.н. М. А. Москаленко, к.х.н. Л. В. Яшкиной за помощь в обсуждении экспериментального материала.