Частота встречаемости и факторы риска развития посттромботического синдрома у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Яфошкина Татьяна Юрьевна

• Яфошкина Татьяна Юрьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Яфошкина Татьяна Юрьевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Венозные тромбозы и их осложнения

1.2 Патогенез и клинические проявления

1.3 Потенциальные факторы риска посттромботического синдрома

1.4 Диагностика посттромботического синдрома

1.5 Подходы к лечению посттромботического синдрома

1.6 Профилактика посттромботического синдрома

1.7 Влияние посттромботического синдрома на качество жизни

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Основные положения

2.2 Дизайн исследования

2.3 Характеристики пациентов

2.4 Диагностические инструменты оценки ПТС

2.5 Лабораторные исследования

2.6 Ход анализа

2.7 Статистическая обработка

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристики групп пациентов

3.2 Сравнение групп пациентов

3.3 Сравнительная характеристика оценочных шкал

3.4 Факторы риска развития ПТС

3.5 Динамическое наблюдение пациентов

3.6 Время выявления ПТС

3.7. Алгоритм катамнестического наблюдения

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота встречаемости и факторы риска развития посттромботического синдрома у детей»

Актуальность темы исследования

За последние несколько десятилетий выявляемость венозных тромбозов, особенно среди детей, госпитализированных в стационары, увеличилась [29, 66]. Возникновение тромбозов глубоких вен (ТГВ) приводит к ухудшению качества жизни пациента, удлинению сроков пребывания пациента в стационаре, а также повышает стоимость лечения [1]. По мере повышения частоты тромбозов, ожидается и повышение частоты их осложнений. Одним из осложнений ТГВ является посттромботический синдром (ПТС), который может возникнуть после тромбоза вен верхней или нижней конечности. Основные симптомы ПТС включают отек, боль, варикозное расширение вен, в тяжелых случаях -трофические язвы [13].

ПТС - это наиболее распространенное отсроченное осложнение ТГВ у детей, в основе которого лежит развитие хронической венозной недостаточности [48].

С учетом того, что в случае развития ПТС после ТГВ, дети потенциально будут страдать от различных физических и социальных последствий в течение многих десятилетий, проблемы своевременного выявления и профилактики ПТС являются очень важными [48].

Степень разработанности темы исследования

Данные о распространённости ПТС отличаются в различных исследованиях. В систематическом обзоре литературы, посвященному ПТС у детей, частота встречаемости оценивалась очень вариабельно, в пределах от 0 до 70%, объединенная частота ПТС составила 26% [48].

Несмотря на то, что понимание основных механизмов, приводящих к развитию ПТС, за последнее десятилетие улучшилось, данных о патофизиологии,

факторах риска, профилактике и лечении ПТС у детей все еще недостаточно [13]. Также необходимы эпидемиологические исследования, чтобы лучше охарактеризовать заболеваемость и естественное течение ПТС у детей [13]. В клинической практике, а также при проведении исследований важно стандартизировать подход к диагностике ПТС, определить продолжительность динамического наблюдения за пациентами после ТГВ с целью оценки отдаленных последствий. В анализируемой нами отечественной литературе не найдено исследований, посвященных оценке частоты и факторов риска ПТС у детей.

Цель исследования

Оптимизировать диагностику посттромботического синдрома у детей после перенесенного тромбоза глубоких вен.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту ПТС у детей с симптоматическим ТГВ (сТГВ) или асимптоматическим ТГВ (аТГВ) в анамнезе.

2. Оценить особенности течения ПТС у детей с сТГВ или аТГВ в анамнезе.

3. Выявить факторы риска и оценить их влияние на течение ПТС у детей.

4. Сравнить оценочные шкалы ПТС между собой.

5. Разработать алгоритм последующего наблюдения за пациентами, перенесшими ТГВ, с целью оценки ПТС.

Научная новизна исследования

Оценена частота встречаемости ПТС у детей с симптоматическим и асимптоматическим ТГВ в анамнезе впервые в Российской Федерации.

Определены факторы риска развития ПТС у детей с перенесенным симптоматическим и асимптоматическим ТГВ впервые в Российской Федерации.

Научно-практическая значимость работы

Данное исследование позволило выявить группы пациентов, у которых повышен риск развития ПТС, а также сформировать алгоритм наблюдения за пациентами после перенесенного ТГВ.

Методология и методы исследования

Исследование носило ретроспективный характер, всего в него включено 135 случаев ТГВ. Диссертационная работа состояла из нескольких этапов: формирование общей базы данных; подразделение пациентов с целью оценки особенностей течения ПТС; оценка потенциальных предикторов развития ПТС; оценка развития ПТС в динамике; сравнительный анализ использования диагностических оценочных шкал: модифицированного варианта шкалы Villalta (Modified Villalta Scale, MVS), шкала Manco-Johnson (Manco-Johnson instrument, MJI) и шкала Clinical Assessment of PTS (CAPTSure) между собой; по полученным результатам данного исследования был составлен алгоритм по наблюдению за пациентами после ТГВ с акцентом на диагностику ПТС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Посттромботический синдром является частым (более 50%) отсроченным осложнением тромбозов глубоких вен у детей.

2. ПТС может развиться как после сТГВ, так и после аТГВ. ПТС после сТГВ отличается более тяжелым течением, а также менее благоприятным прогнозом в динамике.

3. Показатели диагностических шкал оценки ПТС, применяемых в педиатрической практике, хорошо коррелируют между собой. Для оценки ПТС в динамике предпочтительно применение нескольких диагностических шкал.

4. Потенциальными факторами риска возникновения ПТС являются следующие особенности ТГВ: отсутствие факторов риска развития ТГВ (идиопатический тромбоз), симптоматический тромбоз, окклюзионный тромбоз, а также возраст старше 13 лет на момент тромбоза.

Степень достоверности и обоснованности полученных результатов

Адекватный размер выборки (135 случаев ТГВ), а также применение современных методов диагностики и статистической обработки результатов обуславливают высокую степень достоверности результатов проведенного исследования.

Внедрение результатов в практику

Материалы диссертации используются в работе клинических подразделений ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» (Центр) Минздрава России, а также в общеобразовательном процессе на кафедре гематологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Апробация результатов исследования

Апробация настоящей диссертационной работы проведена на совместном расширенном заседании экспертной комиссии по гематологии, иммунологии и педиатрии и сотрудников лаборатории клинического гемостаза ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, протокол № 4 от 18 июня 2024 года. На заседании присутствовало 22 человека, в том числе докторов медицинских наук по рассматриваемым специальностям - 12 человек.

Результаты работы и ее основные положения были доложены и обсуждены на следующих конференциях: Всероссийский конгресс с международным участием «Инновации в детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике». Организатор - ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» (Москва, июнь 2023), форум антитромботической терапии «FACT-bridge 2023» (Москва,

сентябрь 2023 г.), IX Московский городской съезд педиатров с межрегиональным и международным участием «Трудный диагноз в педиатрии» (Москва, октябрь 2023), «Диагностика и лечение анемий в XXI веке. От рутинной клинической практики к орфанным заболеваниям» (Рязань, октябрь 2023), Первая научно-практическая конференция «Нарушения гемостаза: проблемы и решения» (Москва, октябрь 2023), IV объединенный конгресс РОДОГ (Москва, ноябрь 2023), Российский форум по тромбозу и гемостазу (Москва, март 2024), VII конгресс гематологов России и IV конгресс трансфузиологов России (Москва, апрель 2024), 32 Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (Бангкок, июнь 2024), II научно-практическая конференция диагностика и лечение орфанных нарушений гемостаза (Москва, сентябрь 2024), V объединенный конгресс РОДОГ (Москва, ноябрь 2024).

Личное участие автора в получении результатов исследования

Для выполнения диссертационного исследования автором был проведен обзор литературы, на основе результатов которого, совместно с научными руководителями, были разработаны цель, задачи и дизайн исследования. Автором была собрана база данных пациентов с ТГВ в анамнезе, проведен анализ клинических, анамнестических, лабораторных и инструментальных данных, выделены пациенты, соответствующие критериям исследования. Совместно с сотрудниками отдела биостатистики Центра, проведена статистическая обработка полученных результатов. Сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором были написаны и опубликованы статьи, отражающие результаты исследования, выполнены доклады на научных конференциях.

Публикации по теме диссертации

Основные положения диссертации представлены в семи публикациях, четыре из которых - полнотекстовые статьи. Пять публикаций из семи в журналах,

входящих в перечень рецензируемых научных изданий Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 1 06 страницах печатного текста, включает в себя 28 таблиц и 11 рисунков. Текст диссертации состоит из введения, тематического обзора литературы, методической главы, разделов, содержащих результаты и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций, библиографии. Список литературы включает в себя 71 источник (8 -отечественные, 63 - иностранные).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Венозные тромбозы и их осложнения

Венозные тромбозы (ВТ) включают в себя тромбозы поверхностных и глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), тромбозы правых отделов сердца, а также тромбозы венозной системы головного мозга. Показатели распространенности ВТ у детей варьируют от 0,14 до 0,21 на 10 000 детей в год [42, 68]. За период с 2001 по 2007 годы по данным эпидемиологического исследования Raffini et al. среди детей, госпитализированных в стационары, количество венозных тромбозов возросло по сравнению с данными до 2000 года [29]. В динамике эти показатели продолжают повышаться: по данным исследования O'Brien et al., среди госпитализированных в стационары детей количество ВТ в 2022 увеличилось на 130% по сравнению с 2008 годом [66]. Возможно, это связано с прогрессом в области лечения тяжелобольных детей: применяя более агрессивные методы терапии повышается не только выживаемость, но и количество осложнений, одним из которых являются венозные тромбозы; также возрастает осведомленность врачей о тромботических осложнениях, диагностика ТГВ становится доступнее [13].

Возникновение тромбозов глубоких вен (ТГВ) приводит к ухудшению качества жизни пациента, удлинению сроков пребывания пациента в стационаре, а также повышает стоимость лечения [1].

По мере увеличения частоты ТГВ ожидается и повышение частоты их осложнений. Осложнения тромбозов глубоких вен могут быть ранними и отсроченными. К ранним осложнениям относят проблемы с венозным доступом; тромбоэмболию легочной артерии, рост размеров тромба, усиление симптомов венозной недостаточности [36]. Проявления отсроченных осложнений ТГВ различаются в зависимости от локализации тромбоза [58]:

• последствия ТГВ вен конечностей - посттромботический синдром;

• последствия ТЭЛА;

• осложнения тромбозов венозных синусов;

• осложнения тромбозов интраабдоминальных вен (почечных вен, воротной вены);

• осложнения тромбозов вен редких локализаций (мезентериальные вены, печеночные, вены таза, вены сетчатки и др.).

За последние несколько лет отмечается увеличение количества случаев ТЭЛА у детей [17]. Последствия ТЭЛА включают в себя [15, 38]:

• хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию (ХТЭЛГ) - вторичная легочная гипертензия, возникающая в результате ТЭЛА. Диагноз подтверждается при повышении давления в легочной артерии > 25 мм рт.ст. (по некоторым источникам > 20 мм рт.ст.), давлении заклинивания легочной артерии >15 мм рт. ст. при катетеризации правых отделов сердца; наличии дефектов перфузии легких при проведении вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии, наличии признаков ХТЭЛГ при проведении КТ ангиопульмонографии.

• хроническую тромбоэмболическую болезнь легких - признаки резидуальной обструкции легочной артерии при нормальном давлении в легочной артерии;

• сердечную недостаточность после ТЭЛА - стойкая недостаточность правого желудочка после ТЭЛА;

• функциональные нарушения после ТЭЛА - наличие характерных симптомов (одышки, снижения толерантности к физической нагрузке) без альтернативного объяснения.

Частота ХТЭЛГ у детей составляет 0,7% [38]. Это осложнение обычно проявляется одышкой, снижением толерантности к физической нагрузке, болями в груди, непродуктивным кашлем. Последствия ТЭЛА могут быть диагностированы при наличии соответствующих признаков и симптомов как минимум после 3 месяцев адекватной антикоагулянтной терапии. Важным аспектом диагностики является исключение сопутствующих заболеваний, которые могут вызывать схожие клинические симптомы [38].

Диагностика начинается с выявления характерных симптомов, выполнения ЭХО-КГ: проводится расчет давления в легочной артерии, а также оценивается состояние правых отделов сердца на предмет перегрузки [31], проводятся тесты для оценки функции легких. В дальнейшем, для выявления дефектов перфузии легких требуется выполнение ветиляционно-перфузионной сцинтиграфии; проведение КТ ангиопульмонографии для оценки проходимости сосудов легких, а также проведения дифференциального диагноза [31, 44]. Для более точного подтверждения диагноза выполняется катетеризация правых отделов сердца с оценкой давления в легочной артерии [44].

Тромбозы центральных венозных синусов (ТЦВС) - довольно редкое осложнение в педиатрической практике. Распространенность варьирует от 0,35 -0,67 на 100 000 детей в год [18]. ТЦВС крайне редко (менее 10% случаев) происходят спонтанно, в большинстве случаев у пациента присутствуют те или иные факторы риска: травма, онкологическое заболевание, обезвоживание, инфекционный процесс, недоношенность, наличие приобретенной или наследственной тромбофилии [18].

Отдаленные последствия ТЦВС могут быть довольно тяжелыми, по данным исследования Mandel-Shore et а1. [18] примерно у 1/3 - 2/3 детей диагностированы различные проявления неврологического дефицита. Также у некоторых пациентов после ТЦВС отмечается развитие эпилепсии.

К осложнениям тромбозов интраабдоминальных вен относят последствия тромбозов почечных и печеночных вен [58]. Тромбозы почечных вен чаще встречаются у новорожденных, описаны отдельные клинические случаи у более старших детей. Согласно рекомендациям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), необходимо наблюдать пациентов после тромбозов почечных вен, а также проводить оценку функции почек каждые 6 месяцев, в течение, минимум, 5 лет [58].

Тромбозы воротной вены приводят к развитию портальной гипертензии. У этих пациентов могут развиваться спленомегалия, тромбоцитопения, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно-расширенных вен. Необходимо наблюдать пациентов после тромбоза воротной вены, а также проводить оценку выраженности портальной гипертензии ежегодно, в течение, минимум, 5 лет [58].

Посттромботический синдром (ПТС) - это наиболее распространенное отсроченное осложнение ТГВ верхней или нижней конечности, в основе которого лежит развитие хронической венозной недостаточности [13]. Тромбозы верхней и нижней полой вены, как правило, затрагивают вены верхних или нижних конечностей, поэтому ISTH рекомендует оценивать их отдаленные осложнения также как при тромбозах глубоких вен конечностей [58].

Частота ПТС в различных исследованиях значимо отличается. Показатели варьируют от 0% до 70% [48]. Такой разброс, наиболее вероятно, связан с различиями в типе исследования (проспективное или ретроспективное), особенностями исследуемых групп пациентов, различиями в методах, используемых для оценки ПТС [14; 50]. В обзоре литературы, посвященном ПТС у детей, Goldenberg, et. al. (2010) показали, что объединенная частота данного осложнения составила 26% [48].

Частота ПТС у взрослых также оценивается достаточно вариабельно от 20 до 80% [45]. По мнению исследователей, такой разброс показателей может быть связан с особенностями выборки и методами оценки. В исследованиях, где применялись валидированные инструменты оценки ПТС, частота составляла примерно 50% [45]. Частота тяжелого ПТС у взрослых составляет 5-10%[45].

Посттромботический синдром приводит к снижению качества жизни детей, а при тяжелом течении - повышает риск инвалидизации во взрослом возрасте, поэтому профилактика осложнений ТГВ является очень важной задачей [48].

1.2 Патогенез и клинические проявления

Описание патогенеза посттромботического синдрома основано на исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов. ТГВ приводит к закупорке просвета вены и нарушению оттока крови, в результате создается повышенное давление в венозном русле, вена расширяется, возникают рефлюкс и клапанная недостаточность. Из-за венозного застоя постепенно происходит транссудация жидкости в окружающие ткани, в патологический процесс вовлекаются капилляры. Клинически это проявляется отеками [13]. По мере прогрессирования венозной недостаточности, белковые субстанции покидают кровеносное русло и повышают онкотическое давление интерстиция - это создает условия для накопления большего количества жидкости. Карбоксигемоглобин, который накапливается в тканях, придает им синюшную окраску. В результате механического раздражения ноцицепторов в тканях и стенках сосудов под действием избыточного давления и растяжения возникает боль. Также развитию болевого синдрома способствует накопление продуктов метаболизма, которые скапливаются из-за нарушенного оттока крови. Дальнейшее прогрессирование венозного стаза приводит к развитию дистрофических изменений в коже в виде фиброза, склероза, а, в тяжелых случаях, длительно незаживающих венозных язв

[5].

Венозное русло обладает высокой пластичностью, и способно содержать в себе большие объемы крови. Когда венозный отток нарушается в результате ТГВ, кровь перераспределяется в сохраненные сосуды, они выполняют функцию коллатералей. Коллатерали начинают контрастировать на коже, а при значительном затруднении венозного оттока, возникает их варикозное расширение. Примером развития коллатералей может служить расширение вен лобка и передней брюшной стенки при окклюзии подвздошных вен, или раскрытие порто-кавальных анастомозов и расширение вен пищевода, прямой кишки и околопупочной области при портальной гипертензии [5].

Существует тесная связь между воспалением и тромбозом. Важную роль в процессе тромбообразования и развитии воспалительной реакции играет эндотелий сосудов. Скорость кровотока в артериях и венах оказывает влияние на состояние эндотелия. При нарушении оттока (снижение скорости кровотока) или развитии рефлюкса (двунаправленный кровоток) клетки эндотелия начинают экспрессировать молекулы адгезии, провоспалительные цитокины, прокоагулянтные и антифибринолитические субстанции (ICAM-1, VCAM-1, ¡Ъ-1, TNF-alfa и др.) [5]. Активация молекул адгезии и провоспалительных цитокинов способствует лейкоцитарно-эндотелиальному взаимодействию, адгезии лейкоцитов и их выходу за пределы сосудистого русла. Развитие воспалительной реакции и миграция лейкоцитов приводят к ремоделированию венозной стенки: она становится менее эластичной и более упругой вследствие снижения синтеза коллагена III типа и гиперпродукции коллагена I типа. Инфильтрация лейкоцитами венозного клапана приводит к разрушению его матрикса. Миграция нейтрофилов в окружающие ткани способствует развитию дистрофии и склероза [5, 20]. Таким образом, воспалительный процесс в развитии ПТС способствует нарушению венозного оттока, развитию рефлюкса, нарушению трофики тканей, а также может вызывать болевой синдром [5, 20, 69].

В процессе реканализации и организации тромба важную роль играют лейкоциты [69]. Тромб прилегает к стенке вены, поэтому процессы, происходящие внутри него, неизбежно затрагивают венозную стенку [69]. Первыми в тромб и венозную стенку мигрируют нейтрофилы. Они способствуют тромболитическому процессу, миграции макрофагов к месту локализации тромба, а также вызывают повреждение венозной стенки и клапанов из-за секреции протеаз и провоспалительных цитокинов [5, 39]. Далее к процессу реконструкции тромба подключаются макрофаги и моноциты, которые синтезируют факторы роста для фибробластов и эндотелиоцитов. Процесс организации тромба приводит к уменьшению его размеров и постепенному освобождению просвета сосуда. Недостаточность процесса реканализации приводит к сохранению тромба в просвете сосуда и венозной обструкции. Обструкция и рефлюкс, а также снижение тонуса венозной стенки - составляют основу патогенеза ПТС [5].

1.3 Потенциальные факторы риска посттромботического синдрома

Понимание какие прогностические факторы, приводят к развитию ПТС, очень важно для более раннего выявления пациентов с наибольшим риском развития этого осложнения. Факторы риска развития посттромботического синдрома можно представить следующим образом [13]:

связанные с пациентом; связанные с тромбом; лабораторные маркеры; связанные с лечением тромбоза.

Связанные с пациентом факторы риска развития ПТС

Факторы риска развития ПТС, связанные с пациентом, включают в себя: возраст, индекс массы тела (ИМТ), наличие у пациента центрального венозного катетера (ЦВК).

У взрослых пациентов повышение ИМТ является статистически достоверным фактором развития ПТС [27]. Однако, по данным систематического обзора и мета-анализа Engel et al. [52], у детей (диапазон возраста 0 - 15,5 лет) повышенный ИМТ не являлся статистически значимым фактором риска. Тем не менее, повышенный ИМТ и ожирение приводят к ограничению физической активности, что способствует декомпенсации хронической венозной недостаточности. Снижение массы тела после ТГВ, как средство профилактики развития ПТС остается привлекательной гипотезой для проверки в будущих исследованиях.

В исследовании, проведенном Avila et al. [19] с участием детей (возраст пациентов на момент ТГВ 0 - 16 лет), продемонстрировано, что более старший возраст на момент ТГВ (количественный параметр) был ассоциирован с развитием ПТС как для пациентов с ЦВК-ТГВ (95%ДИ 0,1 - 1,2; р=0,02), так и для пациентов с не ЦВК-ТГВ (95%ДИ 1,0- 2,4; р < 0,001).

В исследовании Rabinovich et. al. возраст старше 40 лет среди взрослых пациентов являлся фактором риска развития ПТС. ПТС в данном исследовании был оценен по шкале Виллалта. Для статистической оценки влияния факторов риска применялась многофакторная логистическая регрессия: для легкого ПТС -ОШ 1,90 ( 95% ДИ, 1,27 - 2,83); для среднетяжелого - ОШ 2,23 (95% ДИ, 1,30 -3,83); для тяжелого - ОШ 1,83 ( 95% ДИ, 0,91 - 3,69) [32].

Наличие ЦВК-ассоциированного тромбоза по данным мета-анализа Engel et al. [52] было ассоциировано с развитием ПТС (ОШ=1.8; 95% ДИ, 1,08 - 2,98, I2 < 25%), тем не менее, в литературе представлены 3 других крупных исследования

(2 из которых вошли в мета-анализ), где было показано, что тромбоз, не ассоциированный с ЦВК, повышал риск развития ПТС [19, 46, 47].

Связанные с тромбом факторы риска развития ПТС

Факторы риска развития ПТС, связанные с тромбом, включают в себя: количество тромбированных вен, степень окклюзии, отсутствие разрешения ТГВ, рецидив ТГВ, клиническую картину ТГВ (симптоматический или асимптоматический), локализацию тромбоза.

По данным мета-анализа Engel et al. [52], окклюзивный тромбоз (ОШ=1.89; 95% ДИ, 1,04 - 3,46, I2 < 25%) и неполная реканализация (ОШ=2,07; 95% ДИ, 1,04 - 3,07; I2=64%) являлись статистически значимыми предикторами развития ПТС. В мета-анализ включены исследования с участием детей в возрасте 0 - 15,5 лет. В исследовании Kuhle et al. [9] независимым предиктором развития ПТС у детей (0 -19 лет) было количество тромбированных сосудов на момент постановки диагноза: если в результате тромбоза нарушалась проходимость более 1 вены, это повышало риск развития ПТС (ОШ, 2,05; 95%ДИ: 1,52 - 2,77; р< 0.0001).

Также интересен вопрос, как клиническая картина тромбоза влияет на вероятность возникновения ПТС. По данным S. Kuhle et al. [54] у детей, подростков и молодых взрослых (2 - 25 лет) с бессимптомным течением ТГВ отмечалась частота ПТС сопоставимая с частотой у пациентов с симптоматическим тромбозом (размер выборки 13 пациентов, частота ПТС составила 54%). Данный факт, указывает на то, что долгосрочные осложнения ТГВ могут возникнуть даже при отсутствии симптомов тромбоза. В исследовании Tousovska et al. [67], проведенном с участием детей, подчеркивалось, что ПТС чаще встречался у пациентов с симптоматическим тромбозом (размер выборки 33 пациента (медиана возраста 14 лет (2,5 - 17 лет)); частота ПТС 38.8% у пациентов с симптоматическим ТГВ и 6,6% у пациентов с асимптоматическим ТГВ (медиана возраста 13,5 лет (1 - 17 лет); р = 0,0315).

В исследовании Ginsberg at al., включавшем 202 взрослых пациента, через 12 месяцев после ТГВ, частота ПТС у пациентов с симптоматическим тромбозом составила 27%, против 3,7% у пациентов с асимптоматическим тромбозом (р<0,001) [55].

По данным мета-анализа Engel et al. [52] (ОШ: 2,05; 95%ДИ, 0,98-4,31; I2< 25%), рецидив ТГВ не был статистически значимым предиктором ПТС у детей (возраст включенных в исследование 0 - 15,5 лет). Однако, у взрослых пациентов - ипсилатеральный рецидив ТГВ - был предиктором развития ПТС

[51].

Среди взрослых пациентов, тромбоз в подзвздошно-бедренном сегменте являлся как предиктором развития ПТС, так и предрасполагал к более тяжелому течению ПТС [27, 59]. У детей, согласно данным мета-анализа Engel et al., нет статистически достоверных данных, о повышенном риске развития ПТС при илеофеморальном тромбозе [52].

Лабораторные маркеры, как возможные предикторы ПТС

В качестве возможных лабораторных предикторов развития ПТС рассматриваются: повышение концентрации D-димера, повышение активности FVIII, СРБ и другие воспалительные маркеры, маркеры тромбофилии.

В ретроспективном исследовании Kumar et al. приняли участие 90 детей с ПТС, которым на момент тромбоза было от 0 до 18 лет. Медиана возраста пациентов на момент завершения наблюдения составила 19 лет. В ходе исследования было показано, что маркеры тромбофилии, такие как дефицит протеина S, протеина C, АТШ, наличие мутации в FV Leiden и FII G20210A, не были ассоциированы с развитием ПТС [53]. Эти результаты подтверждаются в мета-анализе Engel et al. [52]. В систематическом обзоре литературы Baldwin et al. показал, что для анализируемой когорты взрослых пациентов наличие

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яфошкина Татьяна Юрьевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Жарков, П. А. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) / П. А. Жарков, А. Г. Румянцев, Г. А. Новичкова // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 1. - С. 66-74.

2. Жарков, П. А. Эффективность антитромботической терапии тромбозов глубоких вен у детей с заболеваниями крови / П. А. Жарков, Ю. А. Шифрин, Г. А. Новичкова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2019. - Т. 18. - № 1. - С. 34-42.

3. Кинезио- тейпирование как метод борьбы с остро возникшими симптомами тромбозов глубоких вен : сборник тезисов / М. Ю. Жуков, Н. Н. Митраков, А. В. Корочкин [и др.]. - Т. 2. - С. 45.

4. Клинические рекомендации «Ожирение у детей» / В. А. Петеркова, О. Б. Безлепкина, Н. В. Болотова [и др.] // Проблемы Эндокринологии. - 2021. - Т. 67. -№ 5. - С. 67-83.

5. Нарушения регионального венозного кровообращения / К. В. Лобастов, И. Я. Счастливцев, С. Н. Цаплин, [и др.]. - ООО «Издательство ТРИУМФ» (Москва), 2022. - 232 с.

6. Национальное общество детских гематологов и онкологов. Клинические рекомендации «острый лимфобластный лейкоз» / Национальное общество детских гематологов и онкологов. - 2020.

7. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации: «ожирение» / Российская ассоциация эндокринологов, Общество бариатрических хирургов. - 2020.

8. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. / А. Г. Румянцев, А. А. Масчан, П. А. Жарков, П. В. Свирин. - 2015.

9. A cross-sectional study evaluating post-thrombotic syndrome in children / S. Kuhle, B. Koloshuk, V. Marzinotto [et al.] // Thrombosis Research. - 2003. - Vol. 111. - № 45. - P. 227-233.

10. A thrombolytic regimen for high-risk deep venous thrombosis may substantially reduce the risk of postthrombotic syndrome in children / N. A. Goldenberg, J. D. Durham, R. Knapp-Clevenger, M. J. Manco-Johnson // Blood. - 2007. - Vol. 110. - № 1. - P. 4553.

11. Acute prognostic factors for post-thrombotic syndrome in children with limb DVT: a bi-institutional cohort study / C. A. Lyle, E. Gibson, A. E. Lovejoy, N. A. Goldenberg // Thrombosis Research. - 2013. - Vol. 131. - № 1. - P. 37-41.

12. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial / P. Prandoni, A. W. A. Lensing, M. H. Prins [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2004. - Vol. 141. - № 4. - P. 249-256.

13. Betensky, M. Post-thrombotic syndrome in children / M. Betensky, N. A. Goldenberg // Thrombosis Research. - 2018. - Vol. 164. - P. 129-135.

14. Body mass index-for-age (BMI-for-age). - URL: https://www.who.int/toolkits/child-growth-standards/standards/body-mass-index-for-age-bmi-for-age (date accessed: 29.04.2024). - Text: electronic.

15. Boon, G. J. A. M. Determinants and Management of the Post-Pulmonary Embolism Syndrome / G. J. A. M. Boon, M. V. Huisman, F. A. Klok // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. - 2021. - Vol. 42. - № 2. - P. 299-307.

16. Broderick, C. Thrombolytic strategies versus standard anticoagulation for acute deep vein thrombosis of the lower limb / C. Broderick, L. Watson, M. P. Armon // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2021. - Vol. 1. - № 1. - P. CD002783.

17. Carpenter, S. L. Increasing rate of pulmonary embolism diagnosed in hospitalized children in the United States from 2001 to 2014 / S. L. Carpenter, T. Richardson, M. Hall // Blood Advances. - 2018. - Vol. 2. - № 12. - P. 1403-1408.

18. Cerebral Sinovenous Thrombosis in Infants and Children: A Practical Approach to Management / N. Mandel-Shorer, C. A. Sabapathy, P. Krishnan [et al.] // Seminars in Pediatric Neurology. - 2022. - Vol. 44. - P. 100993.

19. Characteristics of upper- and lower-extremity deep vein thrombosis and predictors of postthrombotic syndrome in children / L. Avila, N. Amiri, R. De [et al.] // Blood Advances. - 2021. - Vol. 5. - № 19. - P. 3737-3747.

20. Chronic venous disease / J. J. Bergan, G. W. Schmid-Schonbein, P. D. C. Smith [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 355. - № 5. - P. 488-498.

21. Clinical care of pediatric patients with or at risk of postthrombotic syndrome: guidance from the ISTH SSC Subcommittee on pediatric and neonatal thrombosis and hemostasis / L. Avila, M. Betensky, C. Cohen [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2024. - Vol. 22. - № 2. - P. 365-378.

22. Clinical characteristics and outcomes of combined thrombolysis and anticoagulation for pediatric and young adult lower extremity and inferior vena cava

thrombosis / C. T. Cohen, S. E. Sartain, H. Sangi-Haghpeykar [et al.] // Pediatric Hematology and Oncology. - 2021. - Vol. 38. - № 6. - P. 528-542.

23. Clinical course of postthrombotic syndrome in children with history of venous thromboembolism / S. Creary, M. Heiny, J. Croop [et al.] // Blood Coagulation & Fibrinolysis: An International Journal in Haemostasis and Thrombosis. - 2012. - Vol. 23.

- № 1. - P. 39-44.

24. Comparison of 3 Postthrombotic Syndrome Assessment Scales Demonstrates Significant Variability in Children and Adolescents With Deep Vein Thrombosis / L. Raffini, J. Davenport, L. Bevilacqua, S. Iosifescu // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2015. - Vol. 37. - № 8. - P. 611-615.

25. Compression garments for the management of pediatric post-thrombotic syndrome: A prospective longitudinal study / L. Avila, N. Amiri, R. De [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2021. - Vol. 19. - № 12. - P. 3073-3079.

26. Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomised placebo-controlled trial / S. R. Kahn, S. Shapiro, P. S. Wells [et al.] // The Lancet. - 2014.

- Vol. 383. - № 9920. - P. 880-888.

27. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis / S. R. Kahn, I. Shrier, J. A. Julian [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2008. - Vol. 149. - № 10. - P. 698-707.

28. Development of CAPTSureTM - a new index for the assessment of pediatric postthrombotic syndrome / M. L. Avila, L. R. Brandâo, S. Williams [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2016. - Vol. 14. - № 12. - P. 2376-2385.

29. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007 / L. Raffini, Y.-S. Huang, C. Witmer, C. Feudtner // Pediatrics.

- 2009. - Vol. 124. - № 4. - P. 1001-1008.

30. Endovascular Thrombolysis in the Management of Iliofemoral Thrombosis in Children: A Multi-Institutional Experience / M. Gaballah, J. Shi, K. Kukreja [et al.] // Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2016. - Vol. 27. - № 4. - P. 524530.

31. ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS) / S. V. Konstantinides, G. Meyer, C. Becattini [et al.] // European Heart Journal. - 2020. -Vol. 41. - № 4. - P. 543-603.

32. External validation of the SOX-PTS score in a prospective multicenter trial of patients with proximal deep vein thrombosis / A. Rabinovich, C.-S. Gu, S. Vedantham

[et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2020. - Vol. 18. - № 6. -P. 1381-1389.

33. Growth reference 5-19 years - BMI-for-age (5-19 years). - URL: https://www.who.int/tools/growth-reference-data-for-5to19-years/indicators/bmi-for-age (date accessed: 29.04.2024). - Text: electronic.

34. Health-related quality of life in children and young adults with post-thrombotic syndrome: results from a cross-sectional study / R. Kumar, V. Rodriguez, J. M. S. Matsumoto [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2014. - Vol. 61. - № 3. - P. 546-551.

35. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2006. - Vol. 4. - № 2. - P. 295-306.

36. Jones, S. Do asymptomatic clots in children matter? / S. Jones, P. Monagle, F. Newall // Thrombosis Research. - 2020. - Vol. 189. - P. 24-34.

37. Kahn, S. R. Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome / S. R. Kahn, J. S. Ginsberg // Archives of Internal Medicine. - 2004. - Vol. 164. - № 1. - P. 17-26.

38. Long-term outcomes of pulmonary embolism in children and adolescents / D. Bastas, L. R. Brandao, J. Vincelli [et al.] // Blood. - 2024. - Vol. 143. - № 7. - P. 631640.

39. Nicklas, J. M. Resolution of Deep Venous Thrombosis: Proposed Immune Paradigms / J. M. Nicklas, A. E. Gordon, P. K. Henke // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 6. - P. 2080.

40. Outcomes in children with deep vein thrombosis managed with percutaneous endovascular thrombolysis / C. E. Dandoy, K. U. Kukreja, R. A. Gruppo [et al.] // Pediatric Radiology. - 2015. - Vol. 45. - № 5. - P. 719-726.

41. Partsch, H. Thigh compression / H. Partsch, G. Mosti // Phlebology. - 2008. -Vol. 23. - № 6. - P. 252-258.

42. Pediatric Venous and Arterial Noncerebral Thromboembolism in Denmark: A Nationwide Population-Based Study / R. Tuckuviene, A. L. Christensen, J. Helgestad [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2011. - Vol. 159. - № 4. - P. 663-669.

43. Physical activity in children at risk of postthrombotic sequelae: a pilot randomized controlled trial / R. Hasan, M. Hanna, S. Zhang [et al.] // Blood Advances. - 2020. -Vol. 4. - № 15. - P. 3767-3775.

44. Post-Pulmonary Embolism Syndrome and Functional Outcomes after Acute Pulmonary Embolism / D. Luijten, C. M. M. de Jong, M. K. Ninaber [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2023. - Vol. 49. - № 8. - P. 848-860.

45. Post-thrombotic syndrome: a clinical review / M. J. Baldwin, H. M. Moore, N. Rudarakanchana [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2013. - Vol. 11.

- № 5. - P. 795-805.

46. Postthrombotic syndrome and other outcomes of lower extremity deep vein thrombosis in children / M. L. Avila, E. Pullenayegum, S. Williams [et al.] // Blood. -2016. - Vol. 128. - № 14. - P. 1862-1869.

47. Postthrombotic syndrome following upper extremity deep vein thrombosis in children / M. L. Avila, L. Duan, A. Cipolla [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124. - № 7. -P. 1166-1173.

48. Post-thrombotic syndrome in children: a systematic review of frequency of occurrence, validity of outcome measures, and prognostic factors / N. A. Goldenberg, M. P. Donadini, S. R. Kahn [et al.] // Haematologica. - 2010. - Vol. 95. - № 11. - P. 19521959.

49. Post-thrombotic syndrome in children: Measurement properties of CAPTSure, a new diagnostic tool / M. L. Avila, B. M. Feldman, E. Pullenayegum [et al.] // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 3. - № 4. - P. 652-657.

50. Post-thrombotic syndrome (PTS) in children: Validation of a new pediatric outcome instrument and results in a comprehensive cohort of children with extremity deep vein thrombosis (DVT) / M. Manco-Johnson, R. Knapp-Clevenger, B. I. Miller, T. Hays // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 553a.

51. Prandoni, P. Post-thrombotic syndrome: prevalence, prognostication and need for progress / P. Prandoni, S. R. Kahn // British Journal of Haematology. - 2009. - Vol. 145.

- № 3. - P. 286-295.

52. Predictors of postthrombotic syndrome in pediatric thrombosis: A systematic review and meta-analysis of the literature / E. R. Engel, A. T. H. Nguyen, E. K. Amankwah [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2020. - Vol. 18. -№ 10. - P. 2601-2612.

53. Prevalence and risk factors for post thrombotic syndrome after deep vein thrombosis in children: a cohort study / R. Kumar, V. Rodriguez, J. M. S. Matsumoto [et al.] // Thrombosis Research. - 2015. - Vol. 135. - № 2. - P. 347-351.

54. Prevalence of post-thrombotic syndrome following asymptomatic thrombosis in survivors of acute lymphoblastic leukemia / S. Kuhle, M. Spavor, P. Massicotte [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2008. - Vol. 6. - № 4. - P. 589-594.

55. Prevention and treatment of postphlebitic syndrome: results of a 3-part study / J. S. Ginsberg, J. Hirsh, J. Julian [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2001. - Vol. 161.

- № 17. - P. 2105-2109.

56. Rabinovich, A. Predictive value of markers of inflammation in the postthrombotic syndrome: a systematic review: inflammatory biomarkers and PTS / A. Rabinovich, J. M. Cohen, S. R. Kahn // Thrombosis Research. - 2015. - Vol. 136. - № 2. - P. 289-297.

57. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis / D. P. Brandjes, H. R. Buller, H. Heijboer [et al.] // The Lancet.

- 1997. - Vol. 349. - № 9054. - P. 759-762.

58. Recommendations for the assessment of non-extremity venous thromboembolism outcomes: communication from the SSC of the ISTH / M. Rajpurkar, A. Sharathkumar, S. Williams [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2015. - Vol. 13. -№ 3. - P. 477-480.

59. Risk factors for post-thrombotic syndrome in patients with a first deep venous thrombosis / L. W. Tick, M. H. H. Kramer, F. R. Rosendaal [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2008. - Vol. 6. - № 12. - P. 2075-2081.

60. Risks and contraindications of medical compression treatment - A critical reappraisal. An international consensus statement / E. Rabe, H. Partsch, N. Morrison [et al.] // Phlebology. - 2020. - Vol. 35. - № 7. - P. 447-460.

61. Role of Endothelial Shear Stress in the Natural History of Coronary Atherosclerosis and Vascular Remodeling: Molecular, Cellular, and Vascular Behavior / Y. S. Chatzizisis, A. U. Coskun, M. Jonas [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2007.

- Vol. 49. - № 25. - P. 2379-2393.

62. Sharathkumar, A. A. Post-thrombotic syndrome in children: a single center experience / A. A. Sharathkumar, S. W. Pipe // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2008. - Vol. 30. - № 4. - P. 261-266.

63. Shbaklo, H. Levels of inflammatory markers and the development of the post-thrombotic syndrome / H. Shbaklo, C. A. Holcroft, S. R. Kahn // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 101. - № 3. - P. 505-512.

64. Six-month exercise training program to treat post-thrombotic syndrome: a randomized controlled two-centre trial / S. R. Kahn, I. Shrier, S. Shapiro [et al.] // CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne. -2011. - Vol. 183. - № 1. - P. 37-44.

65. Stein, P. D. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey / P. D. Stein, F. Kayali, R. E. Olson // The Journal of Pediatrics. - 2004. - Vol. 145. - № 4. - P. 563-565.

66. The Continued Rise of Venous Thromboembolism Across US Children's Hospitals / S. H. O'Brien, J. R. Stanek, C. M. Witmer, L. Raffini // Pediatrics. - 2022. - Vol. 149.

- № 3. - P.e2021054649.

67. Treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin in pediatric cancer patients: safety and efficacy / K. Tousovska, O. Zapletal, J. Skotakova [et al.] // Blood Coagulation & Fibrinolysis: An International Journal in Haemostasis and Thrombosis. - 2009. - Vol. 20. - № 7. - P. 583-589.

68. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands / C. H. van Ommen, H. Heijboer, H. R. Buller [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2001. - Vol. 139. - № 5. - P. 676-681.

69. Wakefield, T. W. The Role of Inflammation in Early and Late Venous Thrombosis: Are There Clinical Implications? : Venous Thromboembolism: New Perspectives / T. W. Wakefield, P. K. Henke // Seminars in Vascular Surgery. - 2005. - Vol. 18. - № 3. -P. 118-129.

70. Compression therapy for prevention of post-thrombotic syndrome / D. Appelen, E. van Loo, M. H. Prins [h gp.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017.

- T. 9. - № 9. - C. CD004174.

71. Todd, K. H. Pain assessment instruments for use in the emergency department / K. H. Todd // Emergency Medicine Clinics of North America. - 2005. - T. 23. - № 2. -C. 285-295.