Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы у детей в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологические характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ахметгалеева Наиля Фанильевна

• Ахметгалеева Наиля Фанильевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ахметгалеева Наиля Фанильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Демиелинизирующие заболевания ЦНС у детей

1.2. Острый рассеянный энцефаломиелит

1.3. Педиатрический рассеянный склероз

1.4. Качество жизни педиатрических пациентов с РС

1.5. Заболевания спектра оптиконевромиелита у детей 49 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общий дизайн и методология исследования

2.2. Оценка первого ОРЭМ-подобного эпизода демиелинизации

2.3. Оценка эпидемиологических характеристик педиатрического РС

2.4. Оценка качества жизни

2.5. Характеристика пациентов с ЗСОНМ

2.6. Статистическая обработка данных 59 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Оценка первого ОРЭМ-подобного эпизода демиелинизации

3.2. Ретроспективный анализ рассеянного склероза с началом

в детском возрасте

3.3. Оценка качества жизни педиатрических пациентов с РС

3.4. Заболевания спектра оптиконевромиелита у детей 89 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 93 ВЫВОДЫ 102 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 104 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

AQP4 - аквапорин-4 (aquaporin-4)

AQP4-IgG - антитела к аквапорину-4 (anti-aquaporin-4 immunoglobulin G) CADASIL - церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) СВА - клеточная презентация антигена (Cell-based assay) EBV - Вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus)

EDSS - Расширенная шкала статуса инвалидизации (Expanded Disability Status Scale)

FLAIR - изображение с восстановлением инверсии, ослабленной жидкостью (Fluid-attenuated inversion recovery)

GFAP - Глиальный фибриллярный кислый белок (Glial fibrillary acidic protein) HLA - Человеческий лейкоцитарный антиген (Human Leukocyte Antigen) IgG - иммуноглобулин G

IPMSSG - Международная группа по изучению рассеянного склероза у детей (International pediatric multiple sclerosis study group)

LFA-1 - антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов (Lymphocyte function-associated antigen 1)

MELAS - синдром митохондриальной энцефаломиопатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes)

МНС II - главный комплекс гистосовместимости II класса (Major histocompatibility complex II)

NEDA - нет данных об активности заболевания (no evident disease activity) SlP-рецепторы - рецепторы сфингозин-1-фосфата (sphingosine-1-phosphate receptor)

SARS-CoV-2 - коронавирус 2 с тяжелым острым респираторным синдромом (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2)

УЬА-4 - очень поздний антиген 4 (Уегу-Ые-ап^еп-4)

анти-МОГ - антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину

АПК - антигенпрезентирующие клетки

БГМУ - Башкирский государственный медицинский университет

БПРС - быстропрогрессирующий вариант течения РРС

ВАРС - высокоактивный вариант течения РРС

ВВИГ - высокодозный внутривенный иммуноглобулин

ВПРС - вторично-прогрессирующий тип течения РС

ГКС - глюкокортикостероиды

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДИ - доверительный интервал

ДМЗ - демиелинизирующие заболевания

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ЗСОНМ - заболевания спектра оптиконевромиелита

ИЛ - интерейкин

ИФН - интерферон

КЖ - качество жизни

КИС - клинически изолированный синдром

ЛАВЛЭ - левамизол-ассоциированная воспалительная лейкоэнцефалопатия МОГ - миелин-олигодендроцитарный гликопротеин

МОГАТАЗ - заболевание, ассоциированное с антителами к миелин-

олигодендроцитарному гликопротеину

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОБМ - основной белок миелина

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОН - оптический неврит

ОНМ - оптиконевромиелит

ОР - относительный риск

ОРЭМ - острый рассеянный энцефаломиелит

ПедРС - педиатрический рассеянный склероз

ПИТРС - препараты, изменяющие течение рассеянного склероза ПМ - поперечный миелит

ППРС - первично-прогрессирующий тип течения РС ПРПМ - продольно-распространенный поперечный миелит ПФ - плазмаферез РБ - Республика Башкортостан

РДКБ - Республиканская детская клиническая больница РИС - радиологически изолированный синдром РКБ - Республиканская клиническая больница рНИФ - реакция непрямой иммунофлуоресценции РРС - ремиттирующий тип течения РС РС - рассеянный склероз

РЦРС - Республиканский Центр рассеянного склероза

РФ - Российская Федерация

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ФНО-альфа - фактор некроза опухолей альфа

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - церебро-спинальная жидкость

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы у детей в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологические характеристики»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Демиелинизирующие заболевания (ДМЗ) центральной нервной системы (ЦНС) - гетерогенная группа иммуноопосредованных заболеваний, при которых поражается преимущественно белое вещество головного и спинного мозга. Международная группа по изучению рассеянного склероза (РС) у детей (IPMSSG, International pediatric multiple sclerosis study group) выделяет следующие демиелинизирующие воспалительные синдромы у детей: острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), клинически изолированный синдром (КИС), рассеянный склероз (РС) и оптиконевромиелит (ОНМ) (Krupp LB et al., 2013). Этиопатогенез данных заболеваний заключается в формировании каскада иммунопатологических реакций в ответ на воздействие различных факторов внешней среды у генетически предрасположенных лиц (Wells E, Hacohen Y, Waldman A, 2018). Постановка диагноза на ранних этапах заболевания, особенно при первом эпизоде демиелинизации, зачастую затруднена. Фенотипы оптического неврита (ОН), острого миелита или энцефаломиелита могут быть первым проявлением как РС, так и других ДМЗ ЦНС.

Частота различных форм ДМЗ ЦНС у детей различается: в 19-24% встречается ОРЭМ, в 3-22% - поперечный миелит (ПМ), в 2-36% - ОН и у 24% - ОНМ (Matricardi S. et al, 2019). Диагностика ДМЗ ЦНС в ряде случаев возможна только при динамическом наблюдении. В одном из проведенных голландских исследований у 23% детей с ДМЗ ЦНС был диагностирован РС в течение 4-летнего периода наблюдения (Ketelslegers IA et al, 2012). В других аналогичных работах продемонстрировано, что в 15-45% первого демиелинизирующего эпизода окончательно подтверждается наличие РС (Tantsis EM, 2013).ОРЭМ обычно чаще встречается у детей в возрасте до 10 лет, в то время как РС, ЗСОНМ, ПМ встречаются у детей старше 10 лет (Matricardi S. et al, 2019). После первого демиелинизирующего эпизода диагноз РС окончательно подтверждается в 60-70 % случаях (Kuhle J, Disanto G,

Dobson R, 2015). РС является самым распространённым ДМЗ ЦНС. В 3-10% случаев РС дебютирует в возрасте до 16 лет, частота дебюта у детей до 10 лет составляет менее 1% (Alroughani R., Воуко А., 2018). Анализ данных эпидемиологических исследований демонстрирует значительное увеличение распространенности и рост заболеваемости РС, в том числе и среди детей и подростков (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2020).

Педиатрический РС (ПедРС) имеет ряд особенностей, отличающих его от РС с дебютом после 18 лет. Ремиттирующее течение заболевания с частыми обострениями характерно для преобладающего большинства педиатрических пациентов, при этом накопление инвалидизации у детей в целом происходит медленнее, чем у взрослых пациентов (Ghezzi А. et а1 2016), что, вероятнее всего, обусловлено высокой нейропластичностью. РС, особенно в периоды обострения, негативно влияет на качество жизни (КЖ) детей и подростков (Yeh Е.А.,2017; О'Ма^пу J.,2019 и др.). С каждым последующим обострением РС, как правило, приводит к накоплению неврологического дефицита и неуклонной инвалидизации.

ДМЗ ЦНС представляют собой медико-социальную проблему, поскольку ими страдают преимущественно люди молодого возраста и дети с высоким риском ранней инвалидизации и утраты трудоспособности. Медико-социальная помощь пациентам с заболеваниями данной группы связана с существенным бременем, ложащимся на государство, большие финансовые расходы связаны в том числе и с оказанием социальной помощи, выплатой пособий нетрудоспособным пациентам. ДМЗ ЦНС детского возраста остаются недостаточно изученным феноменом современной неврологии. Быстрый рост распространенности ДМЗ ЦНС среди людей различного возраста, в том числе детей, разного пола и этнического происхождения требуют дальнейшего, более детального изучения данной группы заболеваний. Данные положения определяют актуальность настоящего исследования.

Разработанность темы исследования

Работы по исследованию клинико-эпидемиологических характеристик ДМЗ ЦНС, в том числе среди педиатрических пациентов, были выполнены во многих субъектах Российской Федерации (РФ) (Гончарова З.А. и соавт., 2020, Хабиров Ф.А. и соавт., 2020, Юрченко Ю.Н. и соавт., 2016). В Алтайском крае распространенность ПедРС составила 3,7 на 100 тыс. детского населения заболеваемость ПедРС в период с 1998 по 2017 годы - 0,12±0,06 случаев на 100 тыс. населения в год (Ельчанинова Е.Ю, 2019). Ретроспективное эпидемиологическое исследование идиопатических воспалительных ДМЗ ЦНС, проведенное Светличной А.В. в 2024 г., основанное на данных Минздрава России за период с 2009 по 2021 г., продемонстрировало рост заболеваемости идиопатических воспалительных ДМЗ ЦНС и РС у детей от 15 до 17 лет, предположительно связанный с улучшением диагностики, а также изменением активности факторов риска. Увеличение распространенности связано как с ростом заболеваемости, так и с появлением новых эффективных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), что приводит к увеличению продолжительности жизни людей с РС.

Изучение особенностей распространения РС на территории Республики Башкортостан (РБ) началось на кафедре неврологии Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ) с 1948 (Бакиров А.Г.). Особое внимание уделялось выявлению взаимосвязи развития РС с природно-географическими факторами окружающей среды. Дальнейший анализ клинико-эпидемиологических характеристик РС позволил установить, что РБ соответствует зоне среднего риска развития РС (Бахтиярова К.З. и соавт., 2007). В настоящее время специализированная медицинская помощь при РС сконцентрирована в Республиканском Центре рассеянного склероза (РЦРС) организованного на базе Республиканской клинической больницы им Г.Г. Куватова (РКБ) в 2007 г., с этого времени все пациенты с подозрением на ДМЗ ЦНС направляются в РЦРС для уточнения диагноза и назначения патогенетического лечения.

Все пациенты детского возраста в РБ с подозрением на ДМЗ ЦНС незамедлительно госпитализируются, получают стационарное обследование и лечение в неврологическом отделении Республиканской детской клинической больницы (РДКБ). Подробное изучение аспектов педиатрических форм РС в РБ ранее не проводилось. Кроме того, за последние десятилетия выделены новые формы ДМЗ ЦНС, которые не были охарактеризованы у детей. В связи с этим, были установлены цель и задачи исследования:

Цель исследования

Изучить клинико-эпидемиологические характеристики ДМЗ ЦНС у детей в Республике Башкортостан для совершенствования специализированной медицинской помощи данной категории пациентов.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ случаев впервые возникшего эпизода ДМЗ ЦНС у детей, расцененного как ОРЭМ в РБ.

2. Проанализировать динамику эпидемиологических показателей детского РС за период с 1993 г. по 2023 г., а также изучить клинические особенности РС среди детей в РБ.

3. Оценить качество жизни детей с РС.

4. Исследовать клинико-эпидемиологические характеристики заболеваний спектра оптиконевромиелита у детей в РБ.

Научная новизна

Впервые проанализированы клинико-эпидемиологические

характеристики ДМЗ ЦНС педиатрических пациентов в РБ. Оценена структура ДМЗ ЦНС в данной возрастной группе. Изучена распространенность и заболеваемость ДМЗ ЦНС среди городского и сельского детского населения, выявлены возрастные, гендерные отличия. Впервые проанализированы особенности дебюта ДМЗ ЦНС, клинических проявлений, данные инструментальных и лабораторных методов исследований. Впервые в РБ проведена оценка КЖ педиатрических пациентов с РС.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в ходе исследования данные расширяют представления о разнообразии ДМЗ ЦНС у детей и подростков, демонстрируют сложность их дифференциальной диагностики, влияние своевременной постановки правильного диагноза на исходы заболевания. Результаты исследования могут быть включены в систематический анализ данных регионов РФ для разработки стандартов диагностики на основании клинического течения и рекомендаций по лечению и профилактике ДМЗ ЦНС у педиатрических пациентов. Полученные данные являются основой для решения практических задач по оказанию медицинской помощи детям с ДМЗ ЦНС, включая повышение качества диагностики, планирование медико-социальной помощи и обеспечения лекарственными препаратами.

Методология и методы исследования Объектом исследования являлись пациенты детского возраста с ДМЗ ЦНС. С целью ретроспективного анализа изучена медицинская документация пациентов с диагнозом ДМЗ ЦНС, наблюдавшихся в РДКБ г. Уфа за период с 1993г по 2023 г. Данные пациентов, не соответствующие критериям РС, ОРЭМ, ЗСОНМ, были исключены из исследования. Также были изучены медицинские карты пациентов, состоящих на учете в РЦРС с дебютом РС в детском возрасте. У всех пациентов проведена оценка клинико-демографических данных, анамнеза заболевания, семейного анамнеза, неврологического статуса, данных нейровизуализации и лабораторных обследований. Сравнение клинико-эпидемиологических характеристик больных РС проводилось с данными пациентов с типичным дебютом от 18 до 45 лет, сопоставимых по полу, национальности и месту проживания. У пациентов, не достигших 18 лет на момент анализа данных, проведена оценка КЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Впервые возникший эпизод демиелинизации чаще развивался у детей среднего школьного возраста после перенесенной вирусной инфекции и чаще всего был проявлением РС, реже - ОРЭМ или других ДМЗ ЦНС.

2. За период 1993-2023гг наблюдается увеличение распространенности педиатрического РС в РБ, что обусловлено улучшением качества диагностики и истинным ростом заболеваемости.

3. РС чаще встречается у детей старшего школьного возраста, что соответствует периоду полового созревания, чаще женского пола, для него характерен ремиттирующий тип течения, встречаются агрессивные варианты, в динамике отмечается тенденция к росту числа детей с РС с инвалидностью.

4. Наблюдается значительное снижение КЖ у детей с РС в период обострения заболевания.

5. Пациенты с ЗСОНМ составляют 3% среди всех ДМЗ ЦНС. Все заболевшие - женского пола, в половине случаев наблюдалась серопозитивная форма.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается тем, что они сформулированы на основе обследования репрезентативных выборок, стандартизованных групп с применением критериев их формирования, использованием соответствующих задачам работы методов эпидемиологических исследований, а также методов клинического, инструментального, лабораторного обследования участников и статистического анализа результатов. Положения, выводы и рекомендации сформулированы на основе полученных результатов. Основные результаты исследований были представлены на XI Балтийском конгрессе по детской неврологии», г. Санкт- Петербург (2021 г.), «Нейрофоруме», г. Москва (2021 г.), V Юбилейном конгрессе РОКИРС с международным участием «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания» г. Уфа (2023 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективные направления диагностики и терапии демиелинизирующих заболеваний», г.

Ярославль (2023 г.), ХХ Междисциплинарной конференции с международным участием «Вейновские чтения», г. Москва (2024 г.), Всероссийской научно-практической конференции «II Сибирский дискуссионный клуб - 2024 Аутоимунная неврология», г Новосибирск (2024 г.), «Нейрофоруме», г. Москва (2024 г.), XXVI Всероссийском конгрессе с международным участием «Давиденковские чтения», г. Санкт-Петербург (2024 г.), Всероссийской конференции с международным участием Исполкома РОКИРС «Рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы», г. Москва (2024 г.), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Аутоиммунные заболевания в неврологии», г. Ростов-на-Дону (2024 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Новые направления диагностики и терапии демиелинизирующих заболеваний», г. Ярославль (2024 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Аутоиммунные заболевания нервной системы: искусство выбора оптимальной терапии», г. Новосибирск (2025 г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, из которых 10 в журналах Перечня ВАК, 4 в журнале перечня SCOPUS.

Личный вклад автора и проведенные исследования Определение темы диссертационной работы, цели и задач исследования проводились автором совместно с научным руководителем д.м.н., профессором Бахтияровой К.З. Автором лично проведен обзор научных по теме исследования, анализ медицинской документации, клиническое обследование и наблюдение участников исследования, статистический анализ, написание диссертационной работы, подготовка публикаций по результатам исследования и представление результатов работы в докладах.

Внедрение результатов работы Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре неврологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного,

педиатрического факультетов и ординаторами, а также при ведении пациентов с ДМЗ ЦНС в РДКБ и РЦРС на базе РКБ им. Г.Г. Куватова г. Уфы.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и иллюстрирована 38 рисунками. Диссертация построена из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиографический указатель содержит 32 отечественных и 133 зарубежных источников литературы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Работа соответствует паспорту специальности 3.1.24 Неврология (медицинские науки), в области исследований: п.4, п.19.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Демиелинизирующие заболевания ЦНС у детей

Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы -гетерогенная группа иммуноопосредованных заболеваний, основным патоморфологическим проявлением которых является повреждение миелина в ЦНС, связанное с нарушением иммунологической регуляции. В последние десятилетия отмечается непрерывный рост демиелинизирующих заболеваний, в том числе в детской популяции. Клинический спектр этих состояний постоянно расширяется, а лежащие в их основе патогенетические механизмы дисрегуляции иммунной системы, как правило, значительно различаются. Выявлены различные механизмы патогенеза: клеточно-опосредованные и антитело-опосредованные, инфекционно-триггерные, паранеопластические, а также генетически обусловленные [1]. Знания о патофизиологии, классификации и диагностике, лечении и долгосрочном прогнозе демиелинизирующих заболеваний у детей стремительно растут, чему способствуют улучшение доступа к современной нейровизуализации, чувствительным и специфичным тестам на аутоантитела, проведение международных исследований и клинических испытаний [2].

На сегодняшний день единой классификации ДМЗ ЦНС не существует. IPMSSG были предложены критерии ДМЗ ЦНС у детей, на основании чего выделены следующие патологии:

1) монофазные ДМЗ ЦНС: ОРЭМ, ОН, ПМ. ОН и ПМ впоследствии могут приобретать рецидивирующий характер.

2) рецидивирующие ДМЗ ЦНС: РС, ЗСОНМ, заболевания, ассоциированные с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГ) и серонегативные варианты ДМЗ ЦНС.

Общемировая заболеваемость и распространенность отдельных ДМЗ ЦНС в настоящее время неизвестна, имеются лишь данные отдельных стран и центров [3]. Эпидемиологические характеристики отдельных ДМЗ ЦНС в РФ

изучены в некоторых регионах. Так, было установлено, что в Москве распространенность педиатрического РС на 2021 г. составила 2 на 100000 детского населения, распространенность ДМЗ ЦНС среди детей- 3,1 на 100000, РС составил 64,7% от всех ДМЗ ЦНС [4].

Проведенное Светличной А.В. крупное ретроспективное эпидемиологическое исследование идиопатических воспалительных ДМЗ ЦНС, основанное на данных Минздрава РФ за период с 2009 по 2021гг, продемонстрировало рост заболеваемости ДМЗ ЦНС и РС среди взрослых и детей от 15 до 17 лет, предположительно связанный с улучшением диагностики, изменением активности факторов риска и улучшением профилактики коморбидных заболеваний. В исследовании была рассмотрена заболеваемость ДМЗ ЦНС и РС в детских возрастных группах в динамике. Среди детей старшего возраста наблюдалось преимущественно повышение заболеваемости РС. Основной вклад в рост заболеваемости ДМЗ ЦНС в РФ внес Центральный Федеральный округ. В других федеральных округах резких подъемов заболеваемости ДМЗ ЦНС не отмечалось [5].

Патогенез данной группы заболеваний объясняется нарушением иммунной толерантности к собственным белкам из-за сочетания генетической предрасположенности и провоцирующих факторов окружающей среды. Это может привести к активации аутореактивных Т- и В-клеток с последующей повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17; фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа), интерферон (ИФН): ИФН-гамма) [6]. Активированные В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, которые проходя через стадии пролиферации и селекции, начинают секретировать антитела.

Важным открытием явилось обнаружение аутоантител при некоторых демиелинизирующих заболеваниях. В 2004 г V. Lennon et al. впервые выявили специфические антитела против белка водных каналов аквапорина-4 (aquaporin-4, или AQP4), который экспрессируется в периваскулярной зоне на

астроцитарных ножках вокруг кровеносных сосудов [7]. Антитела к AQP4 (AQP4-IgG) были выявлены у пациентов с картиной ОНМ, проявляющегося одно- или двусторонним ОН и продольно-распространенным поперечным миелитом (ПРМП) [8].

С течением времени фенотип ОНМ клинически расширился и включил в себя и более распространенные формы демиелинизации, в связи с чем был введен новый термин - ЗСОНМ для пациентов с положительными серологическими тестами на AQP4-IgG [9]. В 2015 году были приняты новые диагностические критерии (International Panel for NMO Diagnosis, или IPND), согласно которым диагноз ЗСОНМ может быть установлен и у серонегативных пациентов или больных с неизвестным AQP4-IgG статусом при наличии соответствующей клинической картины [10].

1.2. Острый рассеянный энцефаломиелит

Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) -иммуноопосредованное воспалительное ДМЗ ЦНС, как правило, монофазное, с хорошим функциональным восстановлением и связанное с воздействием экзогенных факторов. К ним относятся перенесенные инфекции, вирусные и бактериальные, вакцинация или применение некоторых лекарственных препаратов, в частности, левамизола. Возможен и идиопатический ОРЭМ, при котором отсутствует определённый провоцирующий фактор [11].

Эпидемиология

ОРЭМ характерен для детей, чаще в возрасте до 10 лет, однако встречается и у взрослых [12]. Более высокая частота ОРЭМ среди детей объясняется повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), способствующей повреждению ЦНС при системных воспалительных процессах [11].

Распространенность заболевания широко варьирует, согласно данным исследований ежегодная заболеваемость составляет от 0,07 до 0,9 на 100000 детского населения в различных регионах [13,14,15]. Заболеваемость ОРЭМ увеличивается по мере удаления от экватора, что обусловлено особенностями

распространения инфекций, социально-экономическим статусом, а также, вероятно, уменьшением уровня обеспеченности витамином D [11]. Чаще заболевают мальчики, соотношение среди мальчиков и девочек составляет от 1:0,8 до 2,3:1. Отмечается рост заболеваемости в холодное время года (зима, ранняя весна) [12].

Этиология и патогенез

Чаще всего ОРЭМ развивается после перенесенной вирусной инфекции: кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи и гриппа [11]. Большой иммуногенностью также обладает возбудитель новой коронавирусной инфекции с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2) [16]. Кроме вирусов, некоторые виды бактерий и внутриклеточных паразитов способны вызывать развитие ОРЭМ: лептоспиры, легионеллы, бореллии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, стрептококки и т. д

[17].

Согласно наблюдениям, глобальная пандемия, связанная с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в 2020 году привела к многочисленным сообщениям о развитии острого диссеминированного энцефаломиелита [18]. Также причиной развития ОРЭМ может быть проведенная вакцинация против бешенства, кори, коклюша, столбняка, гриппа, гепатита В, дифтерии, краснухи, пневмококка, ветряной оспы, вируса папилломы человека, полиомиелита, SARS-CoV-2. Тем не менее, в настоящее время существуют данные, которые свидетельствует об отсутствии значимой связи между ОРЭМ и предшествующей иммунизацией, более того, частота ОРЭМ после заражения инфекционным агентом выше, чем частота, вызванная самой иммунизацией [18]. Снижение частоты возникновения ОРЭМ после проведенной вакцинации в последние годы связано, вероятно, с использованием современных рекомбинантных белковых вакцин [19].

Наиболее частыми причинами поствакцинального ОРЭМ на настоящий момент являются не содержащие нейрональные компоненты вакцины против кори, паротита и краснухи, частота развития ОРЭМ составляет 2 случая на 1

млн случаев использования живой коревой вакцины. На риск развития ОРЭМ влияют генетические факторы, в исследованиях частоты возникновения ОРЭМ в Канаде, США, Нидерландах и Китае показано, что поствакцинальный ОРЭМ у детей составляет 5% всех случаев ОРЭМ, в то время как в Японии — в 15-18% [11].

Левамизол-ассоциированный ОРЭМ (вариант левамизол-ассоциированной воспалительной лейкоэнцефалопатии, ЛАВЛЭ) возникает после приема левамизола, антигельминтного препарата. Левамизол представляет собой L-тетрамизол, гетероциклическое производное, способное блокировать сукцинатдегидрогеназу и нарушать энергетический обмен гельминтов [20]. Помимо противогельминтного эффекта, в дальнейшем были выявлены иммуномодулирующие свойства препарата, в связи с чем его начали применять в качестве адъювантной терапии при онкологических и некоторых аутоиммунных заболеваниях, нефротическом синдроме у детей. В начале 90-х годов прошлого столетия установлены побочные эффекты препарата, одним из которых является ЛАВЛЭ. В 1992 г. С.С.Ноок и др. впервые сообщили о пациентах с обратимой мультифокальной воспалительной лейкоэнцефалопатией после применения левамизола в сочетании с 5-фторурацилом в терапии рака толстой кишки [21]. По данным литературы, случаи ЛАВЛЭ зарегистрированы в России, США, Европе и Азии [22, 23].

ОРЭМ также может являться проявлением заболеваний, ассоциированных с антителами к МОГ [17]. Однако, данные антитела обнаруживаются лишь в 40 % случаев [24]. Таким образом, ОРЭМ следует рассматривать не как единое заболевание, а как группу заболеваний с разнообразными причинами и патогенетическими механизмами, которые в значительной мере остаются неуточнёнными [25].

Иммунопатогенез ОРЭМ до конца не изучен, большое распространение получила теория молекулярной мимикрии. Молекулярная мимикрия между микробными эпитопами и миелиновыми антигенами, такими как основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок и МОГ, считается наиболее

важным механизмом, вызывающим иммуноопосредованное повреждение путем активации гуморальных и клеточных иммунных реакций. Продемонстрировано схожее с ОБМ строение антигенов коронавирусов, вируса герпеса 6 типа, гриппа и Эпштейна-Барр, гепатита В [11]. Гипотеза молекулярной мимикрии подтверждается наличием аутоантител IgG и Т-хелперов, реактивных к ОБМ, у пациентов с ОРЭМ [26]. Антитела к МОГ, выявленные как в сыворотке крови, так и в ликворе во время острой фазы заболевания, показали прогрессирующее снижение в процессе выздоровления [27]. Они способны запускать как клеточно-опосредованные, так и антителоопосредованные иммунные реакции. Экспрессия белка МОГ в зрелых олигодендроцитах предполагает его возможную роль в созревании самих олигодендроцитов, а также играет ключевую роль в поддержании целостности миелина, в адгезии и взаимодействии между клетками [17]. Последующая активация воспалительного каскада определяет увеличение проницаемости сосудов, отек и разрушение ГЭБ за счет выработки цитокинов и хемокинов, способствует повреждению нейронов и вызывает инфильтрацию иммунных клеток в ЦНС, поддерживая таким образом патогенетический процесс [28]. По другой теории, постинфекционный ОРЭМ развивается вследствие нарушения ГЭБ, что ведет к попаданию аутоантигенов ЦНС в кровоток и активации аутореактивных миелин-специфичных Т-лимфоцитов. После большинства вирусных инфекций, связанных с ОРЭМ, развивается транзиторная иммуносупрессия, восстановление после которой может вести к реактивации аутореактивных лимфоцитов, не подвергшихся негативной селекции в тимусе на этапе формирования толерантности к аутоантигенам [11].

Классификация

ОРЭМ традиционно считается монофазным заболеванием, однако встречаются рецидивирующие формы, при которых наблюдается два эпизода обострения, разделенными временным промежутком более чем в 3 месяца с развитием новой (мультифазный ОРЭМ) или аналогичной первому эпизоду (возвратный ОРЭМ) неврологической симптоматики и изменениями,

характерными для острой стадии ОРЭМ на магнитно-резонансной томографии (МРТ) [29]. Развитие третьего ОРЭМ-подобного эпизода требует пересмотра диагноза. Следует учитывать, что ОРЭМ может представлять собой первое проявление хронического демиелинизирующего рецидивирующего заболевания, такого как РС, ЗСОНМ и, как было сказано выше, заболевания, ассоциированного с антителами к МОГ (МОГАТАЗ) [30,31]. ОРЭМ как первое проявление рассеянного склероза или ЗСОНМ встречается редко, менее чем в 10% случаев [10]. Типичные характеристики МРТ головного мозга и AQP4-IgG помогают различать эти нарушения [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахметгалеева Наиля Фанильевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Wells E. Neuroimmune disorders of the central nervous system in children in the molecular era / Wells E, Hacohen Y, Waldman A et al. // Nat Rev Neurol. - 2018.

- Vol. 14. - P. 433-445.

2. Brenton JN. Pediatric acquired demyelinating disorders / Brenton JN // Continuum (Minneap Minn). - 2022. - Vol. 28, № 4. - P. 1104-1130.

3. Jeswani S. Pediatric acquired demyelinating syndrome (ADS)—a proposed flowchart for imaging diagnosis / Jeswani S, Senthilvelan S, Ratnaparkhi C et al. // Indographics. - 2023. - Vol. 2, № 2. - P. 053-061.

4. Быкова О.В. Эпидемиология приобретенного демиелинизирующего синдрома (Acquired demyelinating syndrome-ADS) и рассеянного склероза в педиатрической популяции Москвы / Быкова О.В., Платонова А.Н., Нанкина И.А. и др. // Детская реабилитация. - 2022. - Т. 4, № 3. - С. 31-39.

5. Светличная А.В. Эпидемиологическая характеристика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз / Светличная А.В. // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. - 2024.

- Т. 23, № 1. - С. 21-32.

6. Liu R. Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: pathogenesis and treatment target / Liu R, Du S, Zhao L et al. // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. -P. 996469.

7. Lennon VA. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel / Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ et al. // J Exp Med. -2005. - Vol. 202. - P. 473-477.

8. Lennon VA. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis / Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ et al. // The Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 2106-2112.

9. Симанив Т.О. Оптиконейромиелит и заболевания спектра оптиконейромиелита / Симанив Т.О., Васильев А.В., Аскарова Л.Ш., Захарова М.Н. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 10-2. - С. 35-48.

10. Wingerchuk DM. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders / Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL et al. // Neurology. - 2015. - Vol. 85. - P. 177-189.

11. Аверченков Д.М. Острый рассеянный энцефаломиелит / Аверченков Д.М., Волик А.В., Фоминых В.В. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2021. - Т. 121, № 11. - С. 119-128.

12. Anilkumar AC. Acute disseminated encephalomyelitis / Anilkumar AC, Foris LA, Tadi P // In: StatPearls. - Treasure Island: StatPearls Publishing, 2022.

13. Pohl D. Acute disseminated encephalomyelitis: updates on an inflammatory CNS syndrome / Pohl D, Alper G, Van Haren K et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 9 Suppl 2. - P. S38-S45.

14. Boesen MS. Implications of the International Paediatric Multiple Sclerosis Study Group consensus criteria for paediatric acute disseminated encephalomyelitis / Boesen MS, Blinkenberg M, Koch-Henriksen N et al. // Dev Med Child Neurol. -2018. - Vol. 60, № 11. - P. 1123-1131.

15. de Mol CL. Incidence and outcome of acquired demyelinating syndromes in Dutch children / de Mol CL, Wong YYM, van Pelt ED et al. // J Neurol. - 2018. -Vol. 265, № 6. - P. 1310-1319.

16. Langley L. Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) associated with COVID-19 / Langley L, Zeicu C, Whitton L, Pauls M // BMJ Case Rep. - 2020. -Vol. 13, № 12. - e239597.

17. Massa S. Update on acute disseminated encephalomyelitis in children and adolescents / Massa S, Fracchiolla A, Neglia C et al. // Children (Basel). - 2021. -Vol. 8, № 4. - P. 280.

18. Wang CX. Assessment and management of acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) in the pediatric patient / Wang CX // Paediatr Drugs. -2021. - Vol. 23, № 3. - P. 213-221.

19. Paolilo RB. Acute disseminated encephalomyelitis: current perspectives / Paolilo RB, Deiva K, Neuteboom R et al. // Children (Basel). - 2020. - Vol. 7, № 11. - P. 210.

20. Аверченков Д.М. Левамизол-индуцированная воспалительная лейкоэнцефалопатия / Аверченков Д.М., Бейшеева М.Т., Ивакина Е.Д. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т. 119, №2 12. -С. 106-114.

21. Hook CC. Multifocal inflammatory leukoencephalopathy with 5-fluorouracil and levamisole / Hook CC, Kimmel DW, Kvols LK et al. // Ann Neurol. - 1992. -Vol. 31, № 3. - P. 262-267.

22. Шавловская О.А. Левамизолиндуцированная лейкоэнцефалопатия: клинический случай / Шавловская О.А. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018. - Т. 12, № 3. - С. 75-80.

23. Бакулин И.С. Клинические особенности и диагностика острого рассеянного энцефаломиелита у взрослых / Бакулин И.С., Коржова Ю.Е., Козлова А.О. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2019. - Т. 119, № 2. - С. 36-41.

24. Narayan RN. Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) and increased intracranial pressure associated with anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies / Narayan RN, Wang C, Greenberg BM // Pediatr Neurol. - 2019. - Vol. 99. - P. 64-68.

25. Авдеева В.Е. Клинический полиморфизм острого рассеянного энцефаломиелита: диагностика, лечение, отдаленный прогноз / Авдеева В.Е., Котов А.С. // Русский журнал детской неврологии. - 2023. - Т. 18, №2 1. - С. 1021.

26. Ayed H. Use of cyclophosphamide in a child with fulminant acute disseminated encephalomyelitis / Ayed H, Chaudhary MW, AlBaradie R et al. // Child Neurol Open. - 2018. - Vol. 5. - e2329048X18754631.

27. Filippi M. Acute disseminated encephalomyelitis / Filippi M, Rocca MA // In: White Matter Diseases. - Springer, Cham, 2020.

28. Арг Р.К. Патофизиология острого диссеминированного энцефаломиелита / Арг Р.К., Малхотра Х.С., Кумар Н. // В: Минагар А., ред. -Academic Press, 2016. - С. 201-248.

29. Shah S. Recurrent disseminated encephalomyelitis: a case report and literature review / Shah S, Shah D, Skeen MB // Mult Scler Relat Disord. - 2018. - Vol. 26. -P. 86-89.

30. Ketelslegers IA. Anti-MOG antibodies plead against MS diagnosis in an acquired demyelinating syndromes cohort / Ketelslegers IA, Van Pelt DE, Bryde S et al. // Mult Scler. - 2015. - Vol. 21, № 12. - P. 1513-1520.

31. Hacohen Y. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies are associated with a non-MS course in children / Hacohen Y, Absoud M, Deiva K et al. // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2015. - Vol. 2, № 2. - e81.

32. Hacohen Y. Diagnostic algorithm for relapsing acquired demyelinating syndromes in children / Hacohen Y, Mankad K, Chong WK et al. // Neurology. -2017. - Vol. 89, № 3. - P. 269-278.

33. Krupp LB. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system

demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions / Krupp LB, Tardieu M, Amato MP et al. // Mult Scler. - 2013. - Vol. 19, № 10. - P. 1261-1267.

34. Wong YYM. Evolution of MRI abnormalities in paediatric acute disseminated encephalomyelitis / Wong YYM, van Pelt ED, Ketelslegers IA et al. // Eur J Paediatr Neurol. - 2017. - Vol. 21, № 2. - P. 300-304.

35. Воробьева А.А. Уровень тяжелых цепей нейрофиламентов, амилоидов 1 -40 и 1-42 в спинномозговой жидкости пациентов с оптикомиелитом и рассеянным склерозом / Воробьева А.А., Симанив Т.О., Полехина Н.В. и др. // Медицинский алфавит. - 2018. - Т. 2, № 17. - С. 33-36.

36. Troxell RM. Atypical demyelinating diseases of the central nervous system / Troxell RM, Christy A // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2019. - Vol. 19, № 12. - P. 95.

37. Pruss H. Autoantibodies in neurological disease / Pruss H // Nat Rev Immunol.

- 2021. - Vol. 21, № 12. - P. 798-813.

38. Boesen M.S. Oligoclonal bands, age 11-17 years, occipital lesion, and female sex differentiate pediatric multiple sclerosis from acute disseminated encephalomyelitis: A nationwide cohort study / Boesen M.S., Langkilde A.R., Ilginiene J et al. // Mult Scler Relat Disord. - 2022. - Vol. 66. - 104008.

39. Hyun J.W. Evaluation of brain lesion distribution criteria at disease onset in differentiating MS from NMOSD and MOG-IgG-associated encephalomyelitis / Hyun J.W., Huh S.Y., Shin H.J. et al. // Mult Scler. - 2019. - Vol. 25, № 4. - P. 585590.

40. Gray MP. Acute Disseminated Encephalomyelitis / Gray MP, Gorelick MH // Pediatr Emerg Care. - 2016. - Vol. 32, № 6. - P. 395-400.

41. Бембеева Р.Ц. Острый диссеминированный энцефаломиелит у детей (обзор литературы) / Бембеева Р.Ц., Заваденко Н.Н., Азизова УМ. // Фарматека.

- 2018. - № 10(363). - С. 12-19.

42. Makuuchi Y. Successful treatment with rituximab in acute disseminated encephalomyelitis with whole spinal cord involvement following HLA haploidentical transplantation / Makuuchi Y, Nishimoto M, Yamamoto K et al. // Rinsho Ketsueki. - 2018. - Vol. 59, № 12. - P. 2588-2593.

43. Oleske D. Epidemiology of pediatric-onset multiple sclerosis: A systematic review of the literature / Oleske D., Holman J. // J Child Neurol. - 2019. - Vol. 34, № 12. - P. 705-712.

44. Sivertseva S.A. Clinical cases of multiple sclerosis in children with cerebral palsy / Sivertseva S.A., Bykova O.V., Bakhtiiarova K.Z., et al. // Zh Nevrol Psikhiatr im S.S. Korsakova. - 2018. - Vol. 118, № 8 2. - P. 55 61. (In Russ.).

45. Alroughani R. Pediatric multiple sclerosis: a review / Alroughani R., Boyko A. // BMC Neurol. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 27.

46. An Q. Childhood multiple sclerosis: clinical features and recent developments on treatment choices and outcomes / An Q., Fan C.H., Xu S.M. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2018. - Vol. 22, № 17. - P. 5747-5754.

47. Ельчанинова Е.Ю. Педиатрический рассеянный склероз / Ельчанинова Е.Ю., Смагина И.В. // Неврол. журн. - 2017. - Т. 22, № 2. - С. 64-71.

48. Banwell B. MRI in the evaluation of pediatric multiple sclerosis / Banwell B., Arnold D.L., Tillema J.M., et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 9 Suppl 2. - P. S88-96.

49. Ghezzi A. Pediatric multiple sclerosis: Conventional first-line treatment and general management / Ghezzi A., Amato M.P., Makhani N., et al. // Neurology. -2016. - Vol. 87, № 19. - P. 2068.

50. Valis M. Analysis of the Group of Pediatric Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Data From the Czech National Registry / Valis M., Pavelek Z., Novotny M., et al. // Front Neurol. - 2022. - Vol. 13. - P. 851426.

51. Kornbluh A.B. Pediatric Multiple Sclerosis / Kornbluh A.B., Kahn I. // Semin Pediatr Neurol. - 2023. - Vol. 46. - P. 101054.

52. Castillo Villagran D. Pediatric Multiple Sclerosis: Changing the Trajectory of Progression / Castillo Villagran D., Yeh E.A. // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2023.

- Vol. 23, № 11. - P. 657-669.

53. De Meo E. Dynamic gray matter volume changes in pediatric multiple sclerosis: a 3.5-year MRI study / De Meo E., Meani A., Moiola L., et al. // Neurology.

- 2019. - Vol. 92, № 15. - P. e1709-23.

54. Rocca M.A. Cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis patients is not related to cortical lesions / Rocca M.A., De Meo E., Amato M.P., et al. // Mult Scler. - 2015. - Vol. 21, № 7. - P. 956-9.

55. Amato M.P. Pediatric multiple sclerosis: cognition and mood / Amato M.P., Krupp L.B., Charvet L.E., et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 9 Suppl 2. - P. S82-7.

56. Krysko K.M. Quality of life, cognition and mood in adults with pediatric multiple sclerosis / Krysko K.M., O'Connor P. // Can J Neurol Sci. - 2016. - Vol. 43, № 3. - P. 368-74.

57. O'Mahony J. Pediatric-onset multiple sclerosis is associated with reduced parental health-related quality of life and family functioning / O'Mahony J., Marrie R.A., Laporte A., et al. // Mult Scler. - 2019. - Vol. 25, № 12. - P. 1661-72.

58. Okuda D.T. Radiologically isolated syndrome in the spectrum of multiple sclerosis / Okuda D.T., Lebrun-Frenay C. // Mult Scler. - 2024. - Vol. 30, № 6. - P. 630-636.

59. Брюхов В.В. Радиологически изолированный синдром (МРТ-критерии и тактика ведения больного) / Брюхов В.В., Попова Е.В., Кротенкова М.В., Бойко А.Н. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2016. -Т. 116, № 10 2. - С. 47 52.

60. Rival M. Biological Markers in Early Multiple Sclerosis: the Paved Way for Radiologically Isolated Syndrome / Rival M., Galoppin M., Thouvenot E. // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 866092.

61. Захаров А.В. Мультимодальные вызванные потенциалы при клинически изолированном синдроме / Захаров А.В., Повереннова И.Е., Хивинцева Е.В. // Практ. мед. - 2018. - Т. 16, № 10. -Р. 102-106.

62. Kuhle J. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: A large multicentre study / J. Kuhle, G. Disanto, R. Dobson, et al. // Mult Scler. -2015. - Vol. 21, № 8. - P. 1013-1024.

63. Barkhof F. The role of magnetic resonance imaging in diagnosis of multiple sclerosis / F. Barkhof, C. Polman, R. Hohlfeld, et al. // In: Multiple Sclerosis: Clinical Challenges and Controversies. - London-New York: Martin Dunitz, 1997. - P. 4364. Thompson A.J. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria / A.J. Thompson, B.L. Banwell, F. Barkhof, et al. // Lancet Neurol. - 2018. - Vol. 17, № 2. - P. 162-173.

65. Lublin F.D. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions / F.D. Lublin, S.C. Reingold, J.A. Cohen, et al. // Neurology. - 2014. - Vol. 83, № 3. - P. 278-286.

66. Клинические рекомендации. Рассеянный склероз. - 2022.

67. CHMP. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment Report. - 2014. www.ema.europa.eu.

68. Walton C. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition / C. Walton, R. King, L. Rechtman, et al. // Mult Scler. - 2020. - Vol. 26, № 14. - P. 1816-1821.

69. Marrie R.A. Incidence and prevalence of MS in children: a population-based study in Ontario, Canada / R.A. Marrie, J. O'Mahony, C. Maxwell, et al. // Neurology. - 2018. - Vol. 91, № 17. - P. e1579-90.

70. Pohl D. Pediatric multiple sclerosis: clinical features and outcome / D. Pohl, I.L. Simone, B. Anlar, et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 9 Suppl 2. - P. S74-81.

71. Otallah S. Pediatric multiple sclerosis: an update / S. Otallah, B. Banwell. // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2018. - Vol. 18, № 11. - P. 76.

72. Бойко А.Н. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного склероза, основанные на индивидуальной оценке состояния пациента / А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2017. - Т. 117, № 2 2. - С. 92 106.

73. Бакиров А.Г. О распространении рассеянного склероза в Башкирии / А.Г. Бакиров, Н.А. Борисова. // В кн.: А.П. Иерусалимский (ред.) Рассеянный склероз: эпидемиология, новые методы диагностики. - Новосибирск, 1985. -С. 43-45.

74. Бахтиярова К.З. / К.З. Бахтиярова, Р.В. Магжанов. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2006. - Спец. выпуск № 3. - С. 17-21.

75. Бахтиярова К.З. Рассеянный склероз в Республике Башкортостан и Ростовской области: сравнительная эпидемиологическая характеристика / К.З. Бахтиярова, З.А. Гончарова. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2014. - Т. 114, № 2-2. - С. 5-9.

76. Бахтиярова К.З. Эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза в Республике Башкортостан / К.З. Бахтиярова, О.В. Лютов, И.Д. Талипова, Н.Ф. Ахметгалеева, М.А. Кутлубаев. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2023. - Т. 123, № 7-2. - С. 136-180.

77. Ortiz G.G. Genetic Basis of Inflammatory Demyelinating Diseases of the Central Nervous System: Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica Spectrum / G.G. Ortiz, B.M.G. Torres-Mendoza, J. Ramírez-Jirano, et al. // Genes (Basel). -2023. - Vol. 14, № 7. - P. 1319.

78. Waubant E. Environmental and genetic factors in pediatric inflammatory demyelinating diseases / E. Waubant, A.L. Ponsonby, M. Pugliatti, et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 9 Suppl 2. - P. S20-7.

79. Adabanya U. Pediatric multiple sclerosis: an integrated outlook at the interplay between genetics, environment and brain-gut dysbiosis / U. Adabanya, A. Awosika, A. Khan, et al. // AIMS Neurosci. - 2023. - Vol. 10, № 3. - P. 232-251.

80. Leibovitch E.C. Prevalence of salivary human herpesviruses in pediatric multiple sclerosis cases and controls / E.C. Leibovitch, C.M. Lin, B.J. Billioux, et al. // Mult Scler. - 2019. - Vol. 25, № 5. - P. 644-52.

81. Alfredsson L. Lifestyle and Environmental Factors in Multiple Sclerosis / L. Alfredsson, T. Olsson. // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2019. - Vol. 9, № 4. -P. a028944.

82. Carlberg C. Linking Mechanisms of Vitamin D Signaling with Multiple Sclerosis / C. Carlberg, M.P. Mycko. // Cells. - 2023. - Vol. 12, № 19. - P. 2391.

83. Adamczyk-Sowa M. Does the Gut Microbiota Influence Immunity and Inflammation in Multiple Sclerosis Pathophysiology? / M. Adamczyk-Sowa, A. Medrek, P. Madej, W. Michlicka, P. Dobrakowski // J Immunol Res. - 2017. -2017:7904821.

84. Angelini G. The interplay between T helper cells and brain barriers in the pathogenesis of multiple sclerosis / G. Angelini, A. Bani, G. Constantin, B. Rossi // Front Cell Neurosci. - 2023. - Vol. 17. - P. 1101379.

85. Haki M. Review of multiple sclerosis: Epidemiology, etiology, pathophysiology, and treatment / M. Haki, H.A. Al-Biati, Z.S. Al-Tameemi, I.S. Ali, H.A. Al-Hussaniy // Medicine (Baltimore). - 2024. - Vol. 103, № 8. - P. e37297.

86. Гусев Е.И. Рассеянный склероз: научно-практическое руководство. Монография в двух томах / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко. - Москва: РООИ Здоровье человека, 2020.

87. Елисеева Д.Д. Механизмы нейродегенерации при рассеянном склерозе / Д.Д. Елисеева, М.Н. Захарова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2022. - Т. 122, № 7-2. - С. 5-13.

88. Pérez-Cerdá F. The link of inflammation and neurodegeneration in progressive multiple sclerosis / F. Pérez-Cerdá, M.V. Sánchez-Gómez, C. Matute // Mult Scler Demyelinating Disord. - 2016. - Vol. 1, № 9.

89. Lee J.Y Pediatric Multiple Sclerosis / J.Y Lee, T. Chitnis // Semin Neurol. -2016. - Vol. 36, № 2. - P. 148-153.

90. Бойко А.Н. Рассеянный склероз у детей и подростков: клиника, диагностика, лечение / А.Н. Бойко, О.В. Быкова, С.А. Сиверцева. - Москва: Издательство МИА, 2016.

91. Amato M.P. Pediatric multiple sclerosis: cognition and mood / M.P. Amato, L.B. Krupp, L.E. Charvet, I. Penner, C. Till // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 9 Suppl 2. - P. S82-S87.

92. Filippi M. Multiple sclerosis / M. Filippi, A. Bar-Or, F. Piehl, P. Preziosa, A. Solari, S. Vukusic, et al. // Nat Rev Dis Primers. - 2018. - Vol. 4, № 1. - P. 43.

93. Langille M. M. Pediatric Multiple Sclerosis / Langille M. M., A. Rutatangwa, C. Francisco, et al. // Advances in Pediatrics. - 2019. - Vol. 66. - P. 209-229.

94. Barraza G. Imaging in Pediatric Multiple Sclerosis: An Iconographic Review / Barraza G., K. Deiva, B. Husson, C. Adamsbaum // Clin Neuroradiol. - 2021. -Vol. 31, No. 1. - P. 61-71. - doi: 10.1007/s00062-020-00929-8.

95. Brownlee W. J. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges / Brownlee W. J., T. A. Hardy, F. Fazekas, D. H. Miller // Lancet. - 2017. - Vol. 389. - P. 1336-1346.

96. Bergsland N. Gray matter atrophy patterns in multiple sclerosis: A 10-year source-based morphometry study / Bergsland N., D. Horakova, M. G. Dwyer, et al. // Neuroimage Clin. - 2017. - Vol. 17. - P. 444-451.

97. Hua L. Thoracic spinal cord lesions are influenced by the degree of cervical spine involvement in multiple sclerosis / Hua L., S. Donlon, M. Sobhanian, et al. // Spinal Cord. - 2015. - Vol. 53. - P. 520-525.

98. Solomon A. J. Misdiagnosis of multiple sclerosis / Solomon A. J., R. T. Naismith, A. H. Cross // Neurology. - 2018. - Vol. 92, No. 1. - P. 26-33.

99. Fadda G. MRI and laboratory features and the performance of international criteria in the diagnosis of multiple sclerosis in children and adolescents: a prospective cohort study / Fadda G., R. A. Brown, G. Longoni, et al. // Lancet Child Adolesc Health. - 2018. - Vol. 2, No. 3. - P. 191-204.

100. Hacohen Y Improved performance of the 2017 McDonald criteria for diagnosis of multiple sclerosis in children in a real-life cohort / Hacohen Y., W. Brownlee, K. Mankad, et al. // Mult Scler J. - 2019. - Vol. 26, No. 11. - P. 13721380.

101. Brenton J. N. Multiple Sclerosis in Children: Current and Emerging Concepts / Brenton J. N., R. Kammeyer, L. Gluck, et al. // Semin Neurol. - 2020. - Vol. 40, No. 2. - P. 192-200.

102. Waldman A. T. Optical coherence tomography and visual evoked potentials in pediatric MS / Waldman A. T., G. T. Liu, A. M. Lavery, et al. // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2017. - Vol. 4, No. 4. - e356. -doi: 10.1212/NXI.0000000000000356.

103. Galardi M. M. Differential Diagnosis of Pediatric Multiple Sclerosis / Galardi M. M., C. Gaudioso, S. Ahmadi, et al. // Children (Basel). - 2019. - Vol. 6, No. 6. -P. 75. - doi: 10.3390/children6060075.

104. Chitnis T. Clinical features of neuromyelitis optica in children: US Network of Pediatric MS Centers report / Chitnis T., J. Ness, L. Krupp, et al. // Neurology. -2016. - Vol. 86. - P. 245-252. - doi:10.1212/WNL.0000000000002283.

105. Suda S. A Japanese CADASIL kindred with a novel two-base NOTCH3 mutation / Suda S., S. Okubo, M. Ueda, et al. // J Neurol. - 2016. - Vol. 23, No. 5. -P. 32-34.

106. Solomon A. J. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: an updated consensus approach / Solomon A. J., G. Arrambide, W. J. Brownlee, et al. // Lancet Neurol. - 2023. - Vol. 22. - P. 750-768.

107. Parikh S. A clinical approach to the diagnosis of patients with leukodystrophies and genetic leukoencephalopathies / Parikh S., G. Bernard, R. J. Leventer, et al. // Mol Genet Metab. - 2015. - Vol. 114. - P. 501-515. -doi:10.1016/j.ymgme.2014.12.434.

108. Vanderver A. Case definition and classification of leukodystrophies and leukoencephalopathies / Vanderver A., M. Prust, D. Tonduti, et al. // Mol Genet Metab. - 2015. - Vol. 114. - P. 494-500. - doi:10.1016/j.ymgme.2015.01.006.

109. El-Hattab A. W. MELAS syndrome: Clinical manifestations, pathogenesis, and treatment options / El-Hattab A. W., A. M. Adesina, J. Jones, F. Scaglia // Mol Genet Metab. - 2015. - Vol. 116. - P. 4-12. - doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.004.

110. Mavridi A. Current and Emerging Treatment Options in Pediatric Onset Multiple Sclerosis / Mavridi A., M. E. Bompou, A. Redmond, et al. // Sclerosis. -2024. - Vol. 2. - P. 88-107. - doi: 10.3390/sclerosis2020007.

111. Бойко А. Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза у детей и подростков / Бойко А. Н., О. В. Быкова, С. А. Сиверцева // Практическая медицина. - 2017. - №1 (102) - С.28-34.

112. Krysko K. M. Use of newer disease modifying therapies in pediatric multiple sclerosis in the US / Krysko K. M., J. Graves, M. Rensel, et al. // Neurology. - 2018. - Vol. 91, No. 19. - P. e1778-e1787. - doi: 10.1016/j.msard.2018.02.022.

113. Weinstock-Guttman B. Two decades of glatiramer acetate: from initial discovery to the current development of generics / Weinstock-Guttman B., K. V.

Nair, J. L. Glajch, et al. // J Neurol Sci. - 2017. - Vol. 376. - P. 255-259. - doi: 10.1016/j.jns.2017.03.030.

114. Chitnis T. Trial of fingolimod versus interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis / Chitnis T., D. L. Arnold, B. Banwell, et al. // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 379, No. 11. - P. 1017-1027. - doi: 10.1056/NEJMoa1800149.

115. Mroskova S. Quality of Life of Children and Adolescents with Multiple Sclerosis-A Literature Review of the Quantitative Evidence / Mroskova S., E. Klimova, E. Majernikova, E. Tkacova // Int J Environ Res Public Health. - 2021. -Vol. 18, No. 16. - P. 8645. - doi: 10.3390/ijerph18168645.

116. Ostojic S. Quality of life and its correlates in adolescent multiple sclerosis patients / Ostojic S., D. Stevanovic, J. Jancic // Mult Scler Relat Disord. - 2016. -Vol. 10. - P. 57-62. - doi: 10.1016/j.msard.2016.08.013.

117. Marrie R. A. Factors associated with health care utilization in pediatric multiple sclerosis / Marrie R. A., J. O'Mahony, C. Maxwell, et al. // Mult Scler Relat Disord. - 2020. - Vol. 38. - P. 101511. - doi: 10.1016/j.msard.2019.101511.

118. Nunan-Saah J. Neuropsychological correlates of multiple sclerosis across the lifespan / Nunan-Saah J., S. R. Paulraj, E. Waubant, et al. // Mult Scler. - 2015. - Vol. 21. - P. 1355-1364. - doi: 10.1177/1352458515586088.

119. Carroll S. Adolescent and parent factors related to fatigue in paediatric multiple sclerosis and chronic fatigue syndrome: A comparative study / Carroll S., T. Chalder, C. H. Hemingway, et al. // Eur J Paediatr Neurol. - 2019. - Vol. 23. - P. 70-80. - doi: 10.1016/j.ejpn.2018.10.006.

120. Бойко А. Н. Результаты исследования качества жизни у больных с высокоактивным рассеянным склерозом в России / Бойко А. Н., К. З. Бахтиярова, М. А. Шерман, и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2022. - Т. 14, №№ 1S. - С. 9-15. - doi: 10.14412/2074-2711-2022-1S-9-15.

121. Waldman A. Pediatric multiple sclerosis: clinical features and outcome / Waldman A., J. Ness, D. Pohl, et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 87, No. 9 Suppl 2.

- P. 74-81.

122. McKay K. A. Determinants of quality of life in pediatric- and adult-onset multiple sclerosis / McKay K. A., O. Ernstsson, A. Manouchehrinia, et al. // Neurology. - 2020. - Vol. 94, No. 9. - P. 932-941. - doi: 10.1212/WNL.0000000000008667.

123. Ghezzi A. A multicenter, observational, prospective study of self- and parent-reported quality of life in adolescent multiple sclerosis patients self-administering interferon-ß1a using RebiSmart-the FUTURE study / Ghezzi A., A. Bianchi, D. Baroncini, et al. // Neurol Sci. - 2017. - Vol. 38, No. 11. - P. 1999-2005. - doi: 10.1007/s 10072-017-3091-6.

124. Poisson K. Pediatric Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder / Poisson K., K. Moeller, K. S. Fisher // Semin Pediatr Neurol. - 2023. - Vol. 46. - P. 101051. -doi: 10.1016/j.spen.2023.101051.

125. Papp V. Worldwide Incidence and Prevalence of Neuromyelitis Optica: A Systematic Review / Papp V., M. Magyari, O. Aktas, et al. // Neurology. - 2021. -Vol. 96, No. 2. - P. 59-77. - doi: 10.1212/WNL.0000000000011153.

126. Tenembaum S. Pediatric NMOSD: A Review and Position Statement on Approach to Work-Up and Diagnosis / Tenembaum S., E. A. Yeh, Guthy-Jackson Foundation International Clinical Consortium (GJCF-ICC) // Front Pediatr. - 2020.

- Vol. 8. - P. 339. - doi: 10.3389/fped.2020.00339.

127. Lin W. S. Epidemiology of pediatric multiple sclerosis, neuromyelitis optica, and optic neuritis in Taiwan / Lin W. S., H. P. Wang, H. M. Chen, J. W. Lin, W. T. Lee // J Neurol. - 2020. - Vol. 267, No. 4. - P. 925-932. - doi: 10.1007/s00415-019-09647-9.

128. Asavapanumas N. Targeting the complement system in neuromyelitis optica spectrum disorder / Asavapanumas N., L. Tradtrantip, A. S. Verkman // Expert Opin Biol Ther. - 2021. - Vol. 21, No. 8. - P. 1073-1086. - doi: 10.1080/14712598.2021.1884223.

129. Shimizu F. Blood-Brain Barrier Disruption in Neuroimmunological Disease / Shimizu F., M. Nakamori // Int J Mol Sci. - 2024. - Vol. 25, No. 19. - P. 10625. -doi: 10.3390/ijms251910625.

130. Grebenciucova E. Interleukin 6: at the interface of human health and disease / Grebenciucova E., S. VanHaerents // Front Immunol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1255533. - doi: 10.3389/fimmu.2023.1255533.

131. Fujihara K. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology / Fujihara K., J. L. Bennett, J. de Seze, et al. // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2020. - Vol. 7, No. 5. - P. e841. - doi: 10.1212/NXI.0000000000000841.

132. Banwell B. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria / Banwell B., J. L. Bennett, R. Marignier, et al. // Lancet Neurol. - 2023. - Vol. 22, No. 3. - P. 268282. - doi: 10.1016/S1474-4422(22)00431-8.

133. Paolilo R. B. Treatment and outcome of aquaporin-4 antibody-positive NMOSD: A multinational pediatric study / Paolilo R. B., Y. Hacohen, E. Yazbeck, et al. // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2020. - Vol. 7, No. 5. - P. e837. - doi: 10.1212/NXI.0000000000000837.

134. Camera V. Early predictors of disability of paediatric-onset AQP4-IgG-seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders / Camera V., S. Messina, K. T. Elhadd, et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2022. - Vol. 93, No. 1. - P. 101111. - doi: 10.1136/jnnp-2021-327206.

135. Baghbanian S. M. A comparison of pediatric and adult neuromyelitis optica spectrum disorders: A review of clinical manifestation, diagnosis, and treatment / Baghbanian S. M., N. Asgari, M. A. Sahraian, A. N. Moghadasi // J Neurol Sci. -2018. - Vol. 388. - P. 222-231. - doi: 10.1016/j.jns.2018.02.028.

136. Hacohen Y Endocrinopathies in paediatric-onset neuromyelitis optica spectrum disorder with aquaporin 4 (AQP4) antibody / Hacohen Y., S. Messina, H. W. Gan, et al. // Mult Scler. - 2018. - Vol. 24, No. 5. - P. 679-684. - doi: 10.1177/1352458517726593.

137. Kim H. J. MRI characteristics of neuromyelitis optica spectrum disorder: an international update / Kim H. J., F. Paul, M. A. Lana-Peixoto, et al. // Neurology. -2015. - Vol. 84, No. 11. - P. 1165-1173. - doi: 10.1212/WNL.0000000000001367.

138. Absoud M. Paediatric neuromyelitis optica: clinical, MRI of the brain and prognostic features / Absoud M., M. J. Lim, R. Appleton, et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2015. - Vol. 86, No. 4. - P. 470-472. - doi: 10.1136/jnnp-2014-308550.

139. Baumann M. Clinical and neuroradiological differences of paediatric acute disseminating encephalomyelitis with and without antibodies to the myelin oligodendrocyte glycoprotein / Baumann M., K. Sahin, C. Lechner, et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2015. - Vol. 86, No. 3. - P. 265-272. - doi: 10.1136/jnnp-2014-308346.

140. Dubey D. Clinical, radiologic, and prognostic features of myelitis associated with myelin oligodendrocyte glycoprotein autoantibody / Dubey D., S. J. Pittock, K. N. Krecke, et al. // JAMA Neurol. - 2019. - Vol. 76, No. 3. - P. 301-309. - doi: 10.1001/j amaneurol.2018.4053.

141. Baghbanian S. M. A comparison of pediatric and adult neuromyelitis optica spectrum disorders: A review of clinical manifestation, diagnosis, and treatment / Baghbanian S. M., N. Asgari, M. A. Sahraian, A. N. Moghadasi // J Neurol Sci. -2018. - Vol. 388. - P. 222-231. - doi: 10.1016/j.jns.2018.02.028.

142. Kim H. J. MRI characteristics of neuromyelitis optica spectrum disorder: an international update / Kim H. J., F. Paul, M. A. Lana-Peixoto, et al.; Guthy-Jackson Charitable Foundation NMO International Clinical Consortium & Biorepository // Neurology. - 2015. - Vol. 84, No. 11. - P. 1165-1173. - doi: 10.1212/WNL.0000000000001367.

143. Armangue T. Associations of paediatric demyelinating and encephalitic syndromes with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies: a multicentre observational study / Armangue T., G. Olive-Cirera, E. Martinez-Hernandez, et al.; Spanish Pediatric anti-MOG Study Group // Lancet Neurol. - 2020. - Vol. 19, No. 3. - P. 234-246. - doi: 10.1016/S1474-4422(19)30488-0.

144. Duignan S. Myelin oligodendrocyte glycoprotein and aquaporin-4 antibodies are highly specific in children with acquired demyelinating syndromes / Duignan S., S. Wright, T. Rossor, et al. // Dev Med Child Neurol. - 2018. - Vol. 60, No. 9. - P. 958-962. - doi: 10.1111/dmcn.13703.

145. Прахова Л. Н. Локальный опыт применения препарата сатрализумаб, подавляющего путь IL-6, для терапии заболеваний спектра оптиконейромиелита / Прахова Л. Н., В. С. Краснов, Д. С. Касаткин, и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2022. -Т. 122, № 7-2. - С. 68-72. - doi: 10.17116/jnevro202212207268.

146. Heo Y. A. Satralizumab: First Approval / Heo Y A. // Drugs. - 2020. - Vol. 80, No. 14. - P. 1477-1482. - doi: 10.1007/s40265-020-01380-2.

147. Takahashi Y Diagnostic odyssey of acute disseminated encephalomyelitis in children / Takahashi Y, I. Hayakawa, Y Abe // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11. - P. 21954. - doi: 10.1038/s41598-021-01519-5.

148. Midaglia L. Diagnostic challenge in children with an acquired demyelinating syndrome: an illustrative case report / Midaglia L., A. Felipe-Rucian, I. Delgado Alvarez, X. Montalban, M. Tintore // Front Neurosci. - 2023. - Vol. 17. - P. 1205065. - doi: 10.3389/fnins.2023.1205065.

149. Foris L. A. Acute Disseminated Encephalomyelitis / Foris L. A., S. C. Dulebohn. - 2018.

150. Макаров Н. С. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза и других воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы / Макаров Н. С. // Неврологический журнал. - 2015. - Т. 20, № 6. - С. 4-9. - doi: 10.18821/1560-9545-2015-20-6-4-9.

151. Хабиров Ф. А. Рассеянный склероз в Республике Татарстан: клинико-эпидемиологическая характеристика / Хабиров Ф. А., Т. И. Хайбуллин, Е. В. Гранатов, и др. // Практическая медицина. - 2020. - Т. 18, № 5. - С. 50-57. -doi: 10.32000/2072-1757-2020-5-50-57.

152. Boyko A. Prevalence and Incidence of Multiple Sclerosis in Russian Federation: 30 Years of Studies / Boyko A., M. Melnikov // Brain Sci. - 2020. - Vol. 10, No. 5. - P. 305. - doi: 10.3390/brainsci10050305.

153. Hottenrott T. The intrathecal, polyspecific antiviral immune response in neurosarcoidosis, acute disseminated encephalomyelitis and autoimmune encephalitis compared to multiple sclerosis in a tertiary hospital cohort / Hottenrott T., R. Dersch, B. Berger, et al. // Fluids Barriers CNS. - 2015. - Vol. 13. - P. 12-27. - doi: 10.1186/s12987-015-0024-8.

154. Spelman T. Comparative effectiveness of natalizumab, fingolimod, and injectable therapies in pediatric-onset multiple sclerosis: A registry-based study / Spelman T., G. Simoneau, R. Hyde, et al. // Neurology. - 2024. - Vol. 103, No. 1. -P. e209573. - doi: 10.1212/WNL.0000000000208114.

155. Malani Shukla N. Demographic features and clinical course of patients with pediatric-onset multiple sclerosis on newer disease-modifying treatments / Malani Shukla N., T. C. Casper, J. Ness, et al.; Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers // Pediatr Neurol. - 2023. - Vol. 145. - P. 125-131. - doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.04.020.

156. Sharmin S. Disease-modifying therapies in managing disability worsening in paediatric-onset multiple sclerosis: A longitudinal analysis of global and national registries / Sharmin S., I. Roos, C. B. Malpas, et al. // Lancet Child Adolesc Health.

- 2024. - Vol. 8, No. 5. - P. 348-357. - doi: 10.1016/S2352-4642(24)00047-6.

157. Ghezzi A. Old and new strategies in the treatment of pediatric multiple sclerosis: A personal view for a new treatment approach / Ghezzi A. // Neurol Ther.

- 2024. - Vol. 13, No. 4. - P. 949-963. - doi: 10.1007/s40120-024-00633-6.

158. Иванова Е. В. Анализ инвалидности вследствие рассеянного склероза по городу Уфа за 2010-2016 гг. / Иванова Е. В., К. З. Бахтиярова, Е. В. Сафронова // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2017. - Т. 20, № 4. - С. 144-147.

159. Юша Е. Г. Анализ инвалидности вследствие рассеянного склероза в Ямало-Ненецком автономном округе (2014-2019) / Юша Е. Г., О. А. Кипко, С. В. Стеценко // Врач. - 2020. - №12. - С. 81-84.

160. Baroncini D. Risk of persistent disability in patients with pediatric-onset multiple sclerosis / Baroncini D., M. Simone, P. Iaffaldano, et al. // JAMA Neurol. -2021. - Vol. 78, No. 6. - P. 726-735. - doi: 10.1001/jamaneurol.2021.1008.

161. Шарафутдинова Г. М. Оценка факторов риска летального исхода у больных рассеянным склерозом / Шарафутдинова Г. М., Ф. А. Хабиров, Т. И. Хайбуллин, Д. И. Марапов, С. А. Белов // Практическая медицина. - 2024. - Т. 22, № 5. - С. 67-72.

162. Willumsen J. S. Mortality and cause of death in multiple sclerosis in western Norway 1950-2021: A registry-based linkage study / Willumsen J. S., N. Grytten, J. Aarseth, et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2022. - Vol. 93, No. 11. - P. 11541161. - doi: 10.1136/jnnp-2022-329169.

163. Rollot F. Effects of age and disease duration on excess mortality in patients with multiple sclerosis from a French nationwide cohort / Rollot F., M. Fauvernier,

Z. Uhry, et al. // Neurology. - 2021. - Vol. 97. - P. e403-e413. - doi: 10.1212/WNL.0000000000012224.

164. Бойко А. Н. Результаты исследования качества жизни у больных с высокоактивным рассеянным склерозом в России / Бойко А. Н., К. З. Бахтиярова, М. А. Шерман, и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2022. - Т. 14, № 1S. - С. 9-15. - doi: 10.14412/2074-2711-2022-1S-9-15.

165. Lulu S. Treatment adherence and transitioning youth in pediatric multiple sclerosis / Lulu S., L. Julian, E. Shapiro, et al. // Mult Scler Relat Disord. - 2014. -Vol. 3. - P. 689-695. - doi: 10.1016/j.msard.2014.09.088.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. РАСШИРЕННАЯ ШКАЛА СТАТУСА ИНВАЛИДИЗАЦИИ ПАЦИЕНТА (EDSS)

EDSS Связь с шкалами ФС

по всем шкалам ФС = 0

1.0 - только микросимптомы (пирамидные знаки или снижение вибрационной чувствительности) одна из шкал ФС = 1

1.5 - только микросимптомы более чем одна шкала по ФС = 1

2.0 - небольшая слабость, слабо выраженные нарушения походки, сенсорные или глазодвигательные нарушения, амбулаторный пациент одна шкала ФС = 2, по другим 0 или 1

2.5 - небольшая слабость, слабо выраженные нарушения походки, сенсорные или глазодвигательные нарушения, амбулаторный пациент две шкалы ФС = 2, по другим 0 или 1

3.0 - умеренно выраженная слабость или монопарез, атаксия, либо их комбинация, пациент амбулаторный одна шкала ФС = 3 или по 3 - 4 шкалам ФС = 2

3.5 - умеренно выраженная слабость или монопарез, атаксия, либо их комбинация, пациент остается амбулаторным одна ФС = 3 и одна - две ФС = 2, или две шкалы ФС = 3, или пять ФС = 2

4.0 - относительно выраженная слабость, до 12 часов в день может находиться в вертикальном положении, остается одна ФС = 4 остальные 0 или 1, или менее тяжелые комбинации

амбулаторным, пациент себя обслуживает, может пройти без помощи и отдыха 500 м

4.5 - требуется минимальная помощь, может работать полный день, пройти без помощи и отдыха 300 м одна ФС = 4, в остальных -более тяжелые комбинации, чем в EDSS = 4,0

5.0 - может пройти без помощи и отдыха 200 м, работать полный день трудно одна ФС = 5 остальные 0 или 1, или другие комбинации тяжелее чем в EDSS = 4,5

5.5 - может пройти без помощи и отдыха 100 м, не может работать полный день далее учитывается только вид поддержки и дистанция ходьбы

6.0 - непостоянная или односторонняя поддержка при ходьбе для ходьбы на расстояние 100 м

6.5 - постоянная поддержка с 2 сторон для ходьбы на 20 м без отдыха

7.0 - не может пройти 5 м с помощью, только в кресле-коляске, но сам передвигается в ней весь день

7.5 - не может ходить, нужна помощь при передвижении в кресле-коляске, не может быть в ней весь день

8.0 - ограничен кроватью или креслом, себя обслуживает с помощью рук

8.5 - ограничен кроватью или креслом, самообслуживание возможно частично за счет относительно сохранной функции рук

9.0 - пациент прикован к постели, требует постороннего ухода, может глотать и говорить

9.5 - полностью беспомощен, нарушены речь и глотание

10.0 - смерть от РС

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Русская версия опросника PedsQL 4.0 Generic Core Scales для оценки качества жизни детей

Quality of Life Scale (PedsQL 4.0 Generic Core Scales)

Содержание: проводится изучение физического, эмоционального, социального и ролевого функционирования. Опросник состоит из 23 вопросов, которые объединены в следующие шкалы:

- физическое функционирование - 8 вопросов;

- эмоциональное функционирование - 5 вопросов;

- социальное функционирование - 5 вопросов;

- ролевое функционирование - школьное функционирование - 5 вопросов. Опросник разделен на блоки по возрастам - 8 - 12 и 13 - 18 лет, Пациенту предлагается заполнить один из вариантов анкет опросника для детей 8 - 12 лет и 13 - 18 лет соответственно. Шкалирование данных анкеты опросника производится соответственно данным, приведенным в таблице:

Варианты ответов Никогда Почти никогда Иногда Часто Почти всегда

Оценка ответа в баллах 0 1 2 3 4

Баллы 100 75 50 25 0

Для получения результатов по каждой из шкал функционирования вычисляется среднее арифметическое по формуле X = XI + Х2 + Хп / п, где X - итоговое значение по каждой из шкал, Х1, Х2 ... Хп - баллы, полученные после проведенного шкалирования по каждому вопросу, п - количество вопросов для каждой из шкал функционирования.

Для получения результатов психосоциального функционирования вычисляется суммарный балл по шкалам эмоционального, социального и ролевого функционирования.

Для получения суммарного балла по всем шкалам опросника вычисляется среднее значение по всем шкалам функционирования (физическое, эмоциональное, социальное и ролевое). Результаты по каждой из шкал опросника выражают в баллах от 0 до 100 после процедуры шкалирования; чем выше итоговая величина, тем выше психосоциальный статус ребенка.

Кроме того, в процессе шкалирования данных могут быть получены суммарные баллы по различным шкалам опросника:

- суммарный балл физического компонента качества жизни - характеристика шкалы физического функционирования;

- суммарный балл психосоциального компонента качества жизни -характеристика шкал эмоционального, социального и ролевого функционирования;

- суммарный балл по всем шкалам опросника - характеристика шкал физического, эмоционального, социального и ролевого функционирования.

Твоя фамилия, имя:_

Дата_

Инструкция

Ниже находится список ситуаций, которые могли представлять для тебя проблемы в жизни. Пожалуйста, скажи нам, насколько каждая из этих ситуаций представляла для тебя проблему в течение последнего месяца:

1. если это никогда не представляло для тебя проблему;

2. если это почти никогда не представляло для тебя проблему;

3. если это иногда представляло для тебя проблему;

4. если это часто представляло для тебя проблему;

5. если это почти всегда представляло для тебя проблему. Здесь нет правильных или неправильных ответов.

Если ты не понимаешь вопроса, пожалуйста, обратись за помощью.

Отметь, насколько это было трудным для тебя в течение последнего месяца.

1. Мое здоровье и уровень активности Никогда Почти никогда Иногда Часто Почти всегда

Мне было трудно пройти пешком более одной остановки 0 1 2 3 4

Мне было трудно бегать 0 1 2 3 4

Мне было трудно играть в спортивные игры и делать зарядку 0 1 2 3 4

Мне было трудно поднимать тяжелые вещи 0 1 2 3 4

Мне было трудно самостоятельно принимать ванну или душ 0 1 2 3 4

Мне было трудно выполнять обязанности по дому 0 1 2 3 4

Меня беспокоила боль 0 1 2 3 4

У меня было мало сил 0 1 2 3 4

2. Мои ощущения Никогда Почти никогда Иногда Часто Почти всегда

Мне бывало страшно 0 1 2 3 4

Мне бывало грустно 0 1 2 3 4

Я был разозлен чем-либо 0 1 2 3 4

Я плохо спал 0 1 2 3 4

Я переживал о том, что может со мной случиться 0 1 2 3 4

3. Как я общаюсь с другими Никогда Почти никогда Иногда Часто Почти всегда

Мне было трудно общаться со сверстниками 0 1 2 3 4

Сверстники не хотели со мной дружить 0 1 2 3 4

Сверстники дразнили меня 0 1 2 3 4

Я не умел делать то, что умеют мои ровесники 0 1 2 3 4

Мне было трудно соответствовать уровню моих сверстников 0 1 2 3 4

4. О школе Никогда Почти никогда Иногда Часто Почти всегда

Мне было трудно быть внимательным на уроках 0 1 2 3 4

Я был забывчив 0 1 2 3 4

Мне было трудно справляться со школьными заданиями 0 1 2 3 4

Я пропускал школу потому, что плохо себя чувствовал 0 1 2 3 4

Я пропускал школу потому, что мне надо было ехать к врачу или в больницу 0 1 2 3 4