Денситометрическое определение некоторых наркотических средств и психотропных веществ в химико-токсикологических исследованиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кормишин, Василий Алексеевич

  • Кормишин, Василий Алексеевич
  • кандидат науккандидат наук
  • 2014, Самара
  • Специальность ВАК РФ14.04.02
  • Количество страниц 145
Кормишин, Василий Алексеевич. Денситометрическое определение некоторых наркотических средств и психотропных веществ в химико-токсикологических исследованиях: дис. кандидат наук: 14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Самара. 2014. 145 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Кормишин, Василий Алексеевич

СОДЕРЖАНИЕ

5

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

1.1 Основные аспекты проблемы злоупотребления наркотическими средствами_12

1.2 Механизм действия и особенности токсикокинетики наркотических средств, производных опиатов, фенилалкиламинов, барбитуратов_15

1.3 Посмертное распределение и перераспределение соединений исследуемых групп в организме человека_28

1.4 Особенности анализа изучаемых соединений в трупном материале_29

1.4.1 Методы изолирования наркотических средств из трупного материала_30

1.4.2 Методы анализа, используемые в судебно-химической практике_34

1.5 Хроматографические методы анализа_36

Выводы и предпосылки к работе _44

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Реагенты, стандартные растворы и объекты исследования_46

2.2 Методы исследования_50

2.2.1 Тонкослойная хроматография _50

2.2.2 Денситометрический анализ _51

ГЛАВА 3. ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АНАЛИЗИРУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛЬНОГО ЭКСПЕРИМЕНТА

3.1 Анализ методом тонкослойной хроматографии_54

3.2 Денситометрический анализ_5

3.2.1 Растровые манипуляции_58

3.2.2 Определение градуировочных характеристик методики денситометрического анализа_59

3.3 Определение метрологических характеристик методики денситометрического анализа_70

Выводы_78

ГЛАВА 4. АПРОБАЦИЯ МЕТОДИКИ ПОЛУКОЛИЧЕСТВЕННОГО

ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ РЯДА НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ПСИХОТРОПНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОБРАЗЦАХ МОЧИ

4.1 Выбор биологического объекта для исследования_80

4.2 Выбор условий изолирования исследуемых веществ из биоматериала_80

4.2.1 Природа объекта исследования и его количество_81

4.2.2 Физико-химические свойства экстрагируемых веществ_82

4.2.3. Природа экстрагента, его количество, величина рН среды, а также

з

природа соединения, используемого для изменения величины рН среды_88

4.2.4. Изолирование баклофена из мочи_89

4.3 Методика пробоподготовки исследуемых соединений_91

4.4. Схема денситометрического анализа_92

4.4. Результаты исследования и степень извлечения соединений_94

Выводы_94

ГЛАВА 5. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ОЦЕНКА

ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗРАБОТАННЫХ МЕТОДИК ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

5.1 Определение опиатов, барбитуратов, фенилалкиламинов и ряда других лекарственных веществ в экспертном материале. Сравнение результатов

денситометрического анализа с результатами других методов_96

5.2 Сравнительная оценка стоимости анализа и затрачиваемого времени на исследование метода ТСХ с применением денситометрии по сравнению с другими скрининговыми методами_101

Выводы_103

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ_104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_106

ПРИЛОЖЕНИЯ __121

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», 14.04.02 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Денситометрическое определение некоторых наркотических средств и психотропных веществ в химико-токсикологических исследованиях»

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проблема экспертизы смертельных отравлений наркотическими средствами является актуальной и насущной, в связи с широким распространением употребления наркотиков в подростковой и молодежной среде, высокой летальностью среди наркоманов, резким ростом количества наркоманов по всей России, высоким уровнем заболеваемости наркоманов ВИЧ, гепатитами В и С.

Нужно отметить, что в последние годы произошли существенные изменения в спектре потребляемых наркотических средств. Получил распространение феномен «полинаркомании» или осложненной наркомании, т. е. использование лекарственных «коктейлей», в состав которых входит до 5 наименований лекарств. В связи с этим возросло число случайных и умышленных интоксикаций лекарственными и наркотическими средствами различных фармакологических групп. Состав «коктейлей» неоднороден и зависит от местной региональной ситуации, круга общения, материального обеспечения и других факторов. При употреблении «коктейлей» доза каждого из принятых веществ может не достигать токсического уровня, но при этом сильно искажается картина отравления и нередко употребление многокомпонентной смеси приводит к летальному исходу. В работе химиков - экспертов весьма актуальным является получение быстрой и достоверной информации о наличии токсикантов в биологическом материале на этапе скрининга. Этому требованию отвечает в полной мере метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). ТСХ является одним из основных методов, используемых в рамках химико-токсикологического анализа в качестве метода предварительного исследования. Широкое применение ТСХ

связано с высокой производительностью, простотой, достаточной специфичностью метода. Денситометрия, в свою очередь, обеспечивает ТСХ возможность полуколичественного определения анализируемых веществ и документирования результатов. Однако высокая стоимость специализированного аналитического оборудования, в частности сканирующих денситометров и программного обеспечения, большинству лабораторий экспертных учреждений не позволяет использовать в полном объеме возможности ТСХ.

Цели и задачи работы. Целью настоящего исследования является оптимизация предварительного исследования в химико-токсикологическом анализе на опиаты, барбитураты, фенилалкиламины и ряд других лекарственных веществ.

Для достижения поставленной цели решались следующие конкретные задачи:

1. Определить аналитические характеристики: пределы обнаружения, значения Я/, величины интенсивности окраски и флуоресценции ряда токсикантов (фенобарбитала, барбитала, барбамила, морфина, кодеина, эфедрина, верапамила, доксиламина, амитриптилина, димедрола, баклофена) методом ТСХ с применением программы для денситометрии «ТСХ-менеджер»;

2. Установить характер градуировочных зависимостей для полуколичественного денситометрического определения фенобарбитала, барбитала, барбамила, морфина, кодеина, эфедрина, верапамила, доксиламина, амитриптилина, димедрола, баклофена, а также провести оценку влияния способа регистрации хроматограмм, программных растровых манипуляций на аналитические характеристики изучаемых веществ;

3. Определить метрологические характеристики методики полуколичественного денситометрического анализа исследуемых веществ;

4. Апробировать методики полуколичественного денситометрического определения изучаемых веществ на модельных образцах мочи;

5. Провести экономическую оценку эффективности внедрения в практику химико-токсикологического анализа предложенных методик денситометрического определения токсикантов;

6. Разработать проект методических указаний для химиков-экспертов «Денситометрическое определение ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ в химико-токсикологическом анализе» для химиков - экспертов судебно-химических отделений. Научная новизна. Разработана методика денситометрического анализа ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ (фенобарбитала, барбитала, барбамила, морфина, кодеина, эфедрина, верапамила, доксиламина, амитриптилина, димедрола, баклофена) в моче, а также обоснована возможность полуколичественного определения вышеуказанных веществ методом денситометрии в условиях серийного химико-токсикологического анализа на этапе предварительного исследования.

В условиях модельного эксперимента определены метрологические характеристики разработанных методик полуколичественного определения изучаемых веществ в образцах мочи.

Показана возможность полуколичественного определения вышеуказанных веществ и документирования результатов исследования в условиях рутинного анализа в судебно-химическом отделении Бюро судебно-медицинской экспертизы.

Практическая значимость. Практическая значимость работы заключается в том, что в результате исследований разработан проект методических указаний «Денситометрическое определение ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ в химико-токсикологическом анализе» для практических химиков-экспертов судебно-химических отделений Бюро судебно-медицинской экспертизы, что позволит повысить их профессиональный уровень работы. Результаты диссертационных исследований используются в учебном процессе на кафедрах фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии, химии фармацевтического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также в ГКУЗ «Ульяновское областное бюро судебно-медицинской экспертизы», ГКУЗ «Ульяновская областная наркологическая клиническая больница».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России (№ государственной регистрации 01200202298) по теме «Комплексные исследования по проблеме создания новых лекарственных препаратов природного и синтетического происхождения» (№ 01200900658). Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты определения аналитических характеристик некоторых наркотических средств, психотропных веществ методом ТСХ с применением денситометрии.

2. Оценка влияния программных растровых манипуляций на аналитические

характеристики методики денситометрического определения ряда наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ

3. Метрологические характеристики методики полуколичественного денситометрического определения исследуемых веществ

4. Апробация методики полуколичественного денситометрического определения исследуемых веществ на модельных образцах мочи Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвящённая 40-летию фармацевтического факультета СамГМУ «современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты», (Самара, 2011); IV международной научно-практической конференции: «Теория и практика современной науки» (Москва, 2011); IX международная научно-практической конференции: «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2011); 11 международной научно-практической конференции: «интеграция науки и практики как механизм эффективного развития современного общества» (Москва, 2011); 11 международной научно-практической конференции: «теоретические и практические аспекты развития современной науки» (Москва, 2011); 1 международной научно-практической конференции: «научные итоги 2011 года: достижения, проекты, гипотезы» (Новосибирск,

2011); XIV международной научно-практической конференции: «наука и современность - 2011» (Новосибирск 2011); международной заочной научно-практической конференции: «вопросы науки и техники» (Новосибирск,

2012); Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2012); Российской научно-практической конференции «Современные проблемы фармацевтической науки»,

посвященной 75-летию ПГФА (Пермь, 2012); Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы создания новых лекарственных средств» (Харьков, 2012); международной научно-практической конференции «Фармакологический фундамент современной медицины, проблемы и пути их решения» (Минск, 2012); XVII Всероссийский конгресс «Экология и здоровье человека» (Самара, 2012); 68-ая научно-практическая конференция «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продуеции» (Волгоград, 2013). Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 17 печатных работах, в том числе 4 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Результаты исследования Кормишина В.А., приведенные в диссертации, полностью соответствуют имеющимся в регистрационных документах (лабораторных журналах, хроматограммах, денситограммах и др.) Все исследования, указанные автором в диссертации, обработка, анализ и оценка результатов выполнены лично Кормишиным В.А. или при его непосредственном участии. Кормишиным В.А. установлены градуировочные зависимости между количеством токсиканта и аналитическим сигналом, а также установлены величины ИТ в определенных системах растворителей.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной объектам и методам исследований, трех глав собственных исследований, выводов, списка литературы, включающего 130 наименований, в т.ч. 36 источников иностранных авторов, а также 5 приложений. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, включает 11 таблиц, 23 рисунка и

приложения.

Диссертация завершается общими выводами по работе, списком литературы. Результаты, полученные при проведении исследований, обработаны статистически и представлены в таблицах и на рисунках, которые приведены в тексте диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные аспекты проблемы употребления наркотических средств

Наркомания представляет собой массовое социально-экономическое явление международного масштаба и обладает определенной спецификой механизма распространения. Изучение и анализ количественной стороны процесса наркотизации населения затруднен ввиду проблемы достоверности и полноты статистических данных, а также высокой латентности показателей, необходимых для анализа особенностей и выявления тенденций, наблюдаемых на протяжении всего периода развития данного явления.Наиболее широко употребляемым наркотическим веществом в мире является каннабис (рис.1), за которым следуют стимуляторы амфетаминового ряда, кокаин и опиаты, особенно героин, который относится к тяжелым наркотикам и в большинстве случаев употребляется инъекционным путем, что влечет за собой значительные негативные медико-социальные последствия.

Рисунок 1 - Структура потребления основных видов наркотиков в мире в 2007 году

Конин 7,94

Клнна бис 70,1%

Значительный рост числа зарегистрированных потребителей наркотиков наблюдается в период 1993-2002 гг. (рис.2), после чего ситуация стабилизировалась, но улучшение так и не наступило. В 2009 году в России официальное число лиц, допускающих незаконное потребление наркотиков, составило более полумиллиона человек, около 360 тыс. из которых больны наркоманией.

■ 1 ■ ■ ■ ■ ■ 1 1 481 !и йт 09 | 47 [ 195 250 304 942 | 346 345 | 346 | 353 363 378 387 и

^ + ^ & ^ # ^ ^ # 1 к »1

Рисунок 2 - Динамика числа больных, зарегистрированных с диагнозом наркологического расстройства в России

Нарастающая наркомания в крупных городах страны вызывает ежегодное увеличение числа лиц, совершивших тяжкие преступления, при этом постоянно возрастает и число случаев суицидов по причине наркозависимости.

По данным Ульяновской областной наркологической больницы за 2012 год из числа обследуемых граждан наркотические средства употребляют 8%, из них каннабиноиды - 50%, опиаты - 25%, фенилалкиламины - 15%, лекарственные средства с психотропным эффектом 40%. То есть, больше

половины обследуемых граждан, принимающих запрещенные препараты, употребляют несколько видов наркотических средств одновременно.

Подавляющее число наркоманов, употребляющих наркотики внутривенно, 90% которых составляют лица от 15 до 25 лет, не доживает до 30 лет, а средняя продолжительность жизни у таких наркоманов после начала употребления наркотиков составляет от 4 до 4,5 лет. Анализ статистических данных наркомании в России показывает, что излечиваются от этого заболевания (выдерживают без употребления наркотиков более 1-1,5 лет) всего 5 -6%.[25].

В последние годы произошли существенные изменения в спектре потребляемых наркотических средств. Получил распространение феномен «по*

линаркомании» или осложненной наркомании, т. е. использование лекарственных «коктейлей», в состав которых входит до 5 наименований лекарств. В связи с этим возросло число случайных и умышленных интоксикаций лекарственными и наркотическими средствами различных фармакологических групп. Состав «коктейлей» неоднороден и зависит от местной региональной ситуации, круга общения, материального обеспечения и других факторов.

Проблема экспертизы смертельных отравлений наркотическими веществами является актуальной и насущной, в связи с широким распространением употребления наркотиков в подростковой и молодежной среде, высокой летальностью среди наркоманов, резким ростом количества наркоманов по всей России, высоким уровнем заболеваемости наркоманов ВИЧ, гепатитами В и С.

Сведения о смертности лиц, применявших внутривенное введение наркотических средств имеют большое сходство во многих цивилизованных странах Европы и Америки. В России в настоящее время около 3 млн наркоманов "со стажем", т.е. принимающих наркотики 2-3 года и более. Это один из самых высоких показателей в Европе, как по абсолютным данным, так и по темпам прироста наркозависимых граждан. Таким образом, можно сказать, что сегодня в России живут, как минимум, 7-8 млн наркоманов, или около 6% от всей численности населения. [34, 48, 56].

При употреблении «коктейлей» доза каждого из принятых веществ может не достигать токсического уровня, но при этом сильно искажается картина отравления и нередко злоупотребление многокомпонентной смесью приводит к летальному исходу.

В результате интенсивного расширения круга определяемых компонентов и анализируемых объектов значительно усложняется экспертная работа. Основными объектами судебно-химического исследования являются лекарственные препараты и их остатки, биологические жидкости (кровь, моча, сыворотка), внутренние органы (желудок, печень, почки) [37].

При выборе объекта исследования необходимо учитывать фарма-ко(токсико)кинетику и фармакодинамику исследуемых веществ.

1.2 Механизм действия и особенности токсикокинетики наркотических средств, производных опиатов, фенилалкиламинов, барбитуратов

Кинетика опиатов

Применение опиатов датируется периодом Шумерской цивилизации и описано в арабской литературе уже в X веке. Однако три события, произошедшие в XIX веке: выделение морфина, изобретение шприца для подкожной инъекции и синтез диацетилморфина (героина) в 1874 г. - стали основой широкого распространения применения опиатов не только в медицинских целях, но и для злоупотребления ими [48]. Термин «опиат» относится к естественным алкалоидам опийного мака (Papaver somniferum) таким как морфин и кодеин. В настоящее время этим термином обозначают природные и полусинтетические вещества, а синтетические вещества, отличающиеся по химической структуре от структуры морфина, но действующие по сходному механизму (через опиоидные рецепторы) обозначают - «опиоидами». При этом морфин служит стандартом для оценки свойств веществ. По физико-химическим свойствам вещества опийной группы являются основаниями, мало растворимыми в воде [19, 32]. В структуре заболеваний наркоманиями в России потребление веществ этой наркотической группы составляет 50-60 %, при этом до 95 % из них составляет потребление средств, «кустарно» приготовленных из растительного сырья [16, 40].

Морфиноподобные вещества воздействуют на специальные опиатные рецепторы, которые обычно реагируют на эндогенные вещества эндорфины и энкефалины, являющиеся медиаторами нервных импульсов. Существуют три особых подтипа опиатных рецепторов: мю, каппа и дельта. Мю-рецепторы преимущественно связывают морфин и находятся в областях, вовлеченных в анальгезию. Этот рецептор также участвует в процессах эйфории, которая и является причиной стремления испытать ее еще и еще раз. При этом довольно быстро развивается привыкание и для достижения эффекта

приходится увеличивать дозы, что может привести к тяжелым отравлениям, нередко со смертельным исходом [48, 100].

Опиаты всасываются при подкожном, внутримышечном введении и при приеме внутрь. Биодоступность у морфина 20-30 %, у кодеина 70 %. Однако, уровень содержания опиатов в плазме крови при приеме внутрь невысокий из-за интенсивного метаболизма в печени и относительно низкой связи с белками крови. Они быстро покидают кровь и накапливаются в легких, печени, почках. Гидрофобные свойства героина и кодеина позволяют им проходить через гематоэнцефалический барьер намного эффективнее морфина, что, соответственно, усиливает их эффект на ЦНС. Так, героин после внутривенного введения уже через 2 минуты достигает мозга, а полностью метаболизируется через 7 минут [100, 122]. Основные фармакокинетические параметры наркотических средств этой группы, наиболее широко используемых для злоупотребления, приведены в Таблице 1 [78].

Таблица 1- Фармакокинетические параметры некоторых наркотических средств, относящихся к опийной группе

вещество То,5 (час) V«! (л/кг) Связь с белками плазмы (%) Клиренс мл/ (мин кг) Ае2 4 (%) Степень экскреции основных метаболитов и вещества (%)

Морфин 20-30 2-3 3,5 20-35 15-20 90 65-70% конъюг. морфина 10% морфина коньюг. с серн, кислотой, 1% норморфин,

3% коньюг. норморфин, 10% в неизмен, виде

Героин - 3 мин. Героин 3 по морф. 3 по морф 20-35 по морф. 15-20 по морф. 80 70-80% морфин-3-глюкуронид, 1 -6% моноацетилморфин 5-7% св. морфин, 0,1% в неизмен, виде

Кодеин 50-70 3 2,6 7-25 10-15 86 40-70% коньюг. кодеина 5-15% коньюг. морфина 10-20% св. и коньюг. норкодеина, норморфина, 6-8% в неизмен, виде

f -биодоступность

Т0>5 -период полувыведения

Ус! - объем распределения

Ае24 -квота элиминации в течение суток

Опиаты подвергаются биотрансформации преимущественно в печени, но частично могут просто экскретироваться с желчью в просвет кишечника, из которого вновь всасываются. В печени опиаты частично превращаются в морфин, основной путь биотрансформации которого связь с глюкуроновой кислотой [59, 62, 133].

Экскреция метаболитов морфина и других препаратов группы происходит путем выведения с мочой. 75 % морфина выводится с мочой за 24 часа [29,31, 100].

Кинетика барбитуратов

Барбитураты относятся к седативно-снотворным средствам и являются депрессантами ЦНС. Они обладают антифобическими, успокаивающими свойствами в низких дозах и седативно-снотворным эффектом в более высоких дозах [32, 29, 100].

После появления в 1903 г. одного из первых барбитуратов - барбитала было синтезировано свыше 2000 производных барбитуровой кислоты, что связано с клиническим и коммерческим успехом этой группы [48]. Длительное применение барбитуратов, особенно в дозах превышающих терапевтические, приводит к развитию явлений психической и физической зависимости с выраженным синдромом абстиненции [29, 100].

По своим физико-химическим свойствам они относятся к веществам кислотного характера [78]. Заместители в 5-ом положении кольца барбитуровой кислоты придают специфическую активность различным препаратам в отношении их действия на ЦНС [32]. Фармакокинетические параметры этой группы представлены в Таблице 2 [78]. Биотрансформация опиатов в организме человека представлена на рисунке 3.

Н3С.

О

НО"

кодеин

^—СН3

частично

Н3С

!\Н

ОН норкодеин

н5с2о

НО.

героин

6-о-моноацетилморфин

Рисунок 3. Схема биотрансформации производных опиатов Таблица 2- Фармакокинетические параметры некоторых производных

барбитуровой кислоты

Препарат То,5 Ус1 Связь с Клиренс Ае2 Степень экскреции основных метаболитов 1

(час) (л/кг) белками мл/ 4 вещества (%)

плазмы (%) (мин кг) (%)

90% выводится 6 дней

Барбамил 95 8-40 1 40-60 0,5 25 50% З'-гидроксибарб-ла 30% Ы-а-О-глюкопирано-зилбарбамила 1% в неизмененном виде

Фенобарбитал 100 50-150 0,5 50 0,06 25 80-90% выводится 16 дн. 25% в неизмен, виде, 17% 4-гидроксифенобарбитала за 24 часа 30% И-глюкопиранозил- фенобарбитала

Этаминал натрия 90 15-48 1 65 0,5 25 80% выводится 5 дней 37% гидрокси - и 17% N-гидpoкcиэтaминaJ натрия 7-14% 3'- окси - и 10-15% 3' карбоксиэтаминала натрия, 1% в неизм. вид(

барбитал 5 48 1 2 0.5 25 Почти полностью на 95% в нативном виде

f-биодоступность

- объем распределения Ае24 -квота элиминации в течение суток

Т о,5 -период полувыведения

Барбитураты высоко биодоступны при различных способах введения: орально, внутримышечно, внутривенно. Характеристики различных барбитуратов определяет степень растворимости в липидах. Барбитураты, такие как этаминал натрия, секобарбитал, имеют высокую растворимость в липидах, быстро всасываются и проникают через гематоэнцефалический

барьер и соответственно, являются препаратами короткого действия. Фенобарбитал, медленнее проходит гематоэнцефалический барьер и является препаратом длительного действия [48, 50, 68].

О

ПГ* с,

/

о

II

НП СН-СЦ

н^ сн сд-ан о

барбами

<4 X

щ-щ-сн

/

о оосн

3'-карбокпйарбамш

у-( од-щ-сн нч-^ щ-щ-с-сц шо ахи

о,

о сн

У -пррокпйярбамш

нэос

\ Т_У '

Щ Щ СН

О

а*

№гпкнопфанозип-барбами глккуронвд

Рисунок 4. Основной путь метаболизма представим на примере барбамила

Метаболизируются барбитураты в печени под действием ферментов системы Р-450 [1]. Процессы метаболизма барбитуратов можно разделить на две фазы. В первой фазе протекают реакции окисления и гидролиза, в результате которых образуются соединения легко вступающие в реакцию биосинтеза. Во второй фазе происходит синтез коньюгатов барбитурата или

его метаболита с эндогенными веществами: глюкуронидами, сульфатами и аминокислотами(рис.4).

Скорость выведения производных барбитуровой кислоты зависит от их физико-химических свойств. Препараты длительного действия, такие как фенобарбитал, выводятся почками преимущественно в неизмененном виде в течение 16 дней, следы могут обнаруживаться в течение 3-4 недель. Однако этот период может оказаться значительно короче, если рН мочи будет щелочной [27]. Препараты средней продолжительности действия, такие как барбамил, практически полностью подвергаются биотрансформации и метаболиты выводятся почками в течение 6 дней [50, 78, 100, 102].

Кинетика фенилалкиламинов

Существует несколько классификаций фенилалкиламинов: по химическому строению, фармакологическому действию, источникам получения и происхождению.

Фенилалкиламины природного происхождения содержатся в

растениях: Кате съедобном, Эфедре, Пейоте. Ephedra herba - общее

обозначение для всех видов Ephedra, которые содержат действующее

вещество эфедрин. Эфедра растет небольшим кустиком, внешне

напоминающим хвощ, и достигает в высоту 30-40 см. Эфедрин -

симпатомиметик (адреномиметик непрямого действия). После введения

эфедрина происходит возбуждение а- и (3-адренорецепторов: действуя на

варикозные утолщения эфферентных адренергических волокон, эфедрин

способствует выделению медиатора норадреналина в синаптическую щель.

Кроме того, он оказывает слабое стимулирующее влияние непосредственно

на адренорецепторы. Стимулирует деятельность сердца (увеличивает частоту

23

и силу сокращений), облегчает АУ-проводимость, повышает АД, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию.

В небольших количествах метаболизируется в печени. 11/2 составляет 511ч (рис.5) .Эфедрин является слабым основанием, его константа ионизации - 9.6. Выводится почками, главным образом в неизмененном виде, а также в виде норэфедрина. Средства, подщелачивающие мочу (в т.ч. антациды, содержащие ионы кальция и магния, ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат), увеличивают Т1/2 эфедрина и риск развития интоксикации.

/ \

Н

-с-

н

-С—сн3

он ын I

СНз

Эфедрин

н -с-

н

-с—сн,

он кн.

но-

^глл.

1

Норэфедрин (главный активный метаболит)

I

н

-с—сн3

ОН НЫСНз Пара-гидрсксиэс| едрин

Л Н Н

НО—^ >—С-С—СН,

\=/ | 1

ОН ын.,

Пара-гндроксинорэфедрин

Рисунок 5. Метаболизм эфедрина

При передозировке наблюдаются следующие симптомы: головная боль,

нарушение сна, слабость, нервозность, двигательное беспокойство,

головокружение, судороги, мышечные спазмы, тремор, необычные

24

кровоизлияния, гиперемия кожи лица, сужение периферических сосудов онемение рук или ног, затрудненное и болезненное мочеиспускание, сонливость, одышка или затрудненное, расширение зрачков, нечеткость зрительного восприятия галлюцинации, изменение настроения или психики.

Эфедрин является прекурсором, его выделяют из фармацевтических препаратов и используют для кустарного синтеза эфедрона, метамфетамина (первитина), также могут использовать для купирования опийной абстиненции и принимать совместно с другими наркотическими средствами для потенцирования эффекта. Наличие эфедрина в моче также может говорить об употреблении эфедрона, так как эфедрин является его основным метаболитом.

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», 14.04.02 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кормишин, Василий Алексеевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Азарова, И.Н. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии: Базы данных «ВЭЖХ-УФ» / И.Н. Азарова, С.С. Барсегян, Г.И. Барам // Хроматография на благо России / под ред. A.A. Курганова. М. : Граница, 2007. - С. 653-665.

2. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский и др. М. : Химия, 1993.464 с.

3. Арзамасцев, А.П. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов / А.П. Арзамасцев, Д.Б. Никуличев, Д.М. Попов // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23, № 4. - С. 486 -491.

4. Бабилев, Ф.В. Газожидкостная хроматография в фармацевтическом анализе / Ф.В. Бабилев, Т.П. Тряпицына. Кишинёв: Штиинца, 1978. - 135 с.

5. Барам, Г.И. Перспективы применения баз данных для определения веществ методом ВЭЖХ / Г.И., Барам, И.Н. Азарова // Сборник тезисов VII конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока». Новосибирск, 2004.-С. 136-137.

6. Беликов, В.Г. Унифицированный метод экстракционно-фотометрического определения тропановых алкалоидов в сухом экстракте и настойке Красавки / В.Г. Беликов, В.А. Карпенко, С.Н. Степанюк // Фармация. 1984. - №3. - С. 76-78.

7. Вайнускас, П.В. Обнаружение и разделение противопаркинсонических препаратов в трупном материале методом газожидкостной хроматографии // Судебно-медицинская экспертиза. 1989. -№3. - С. 43-45.

8. Вергейчик, Т.Х. Токсикологическая химия / под ред. E.H. Вергейчика. М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 400 с. : ил.

9. Веселовская, Н.В. Анализ опиатов в моче: руководство для химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий / Н.В. Веселовская, Б.Н. Изотов. M. : ММА им. И.М.Сеченова, 2000. - 120 с.

10. Веселовская, Н.В. Наркотики / Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко. -М. : Триада-Х, 2000. 250 с.

11. Высокоэффективная газовая хроматография: пер. с англ. / под ред. К. Хайвера. М. : Мир, 1993. - 288 с.

12. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Г.И. Барам и др. // Фарматека. 2005. -№2.-С. 12-18.

13. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография) = Fundamentals of thin layer chromatography (planar chromatography) / пер. с англ. M.A. Кошевник, Б.П. Лапин. -M. : Мир, 1988. -1025 с.

14. Гольберт, К.А. Введение в газовую хроматографию / К.А. Гольберт, М.С. Вигдергауз. М. : Химия, 1990. - 352 с.

15. Государственная фармакопея Российской Федерации XII: официальное издание. Ч. 1. М. : Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с. : ил.

16. Государственный реестр лекарственных средств : официальное издание. В 2 т. Т. 2 : Типовые клинико-фармакологические статьи / под ред. Н.В. Юргеля и др. М., 2008. - 1028 с.

17. Гофман, А.Г. Клиническая наркология. М.: Миклош, 2003.215 с.

18. Граник, В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

19. Данилин, А.Г. LSD. Галлюциногены, психоделия и феномен зависимости. -М. : Центрполиграф, 2001. 521 с.

20. Дегтерев, Е.В. Применение ТСХ в анализе наркотических и сильнодействующих веществ / Е.В. Дегтерев, A.B. Гаевский, Е.А. Зенкова // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - №8. - С. 48-54.

21. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. -М.: Мысль, 1993. 270 с.

22. Иванец, H.H. Героиновая наркомания / H.H. Иванец, М.А. Винникова. М. : Медпрактика, 2001. - 121 с.

23. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография. М. : Мир, 1981.616 с.

24. Коган, Ю.Д. Отечественное оборудование для количественной тонкослойной хроматографии / Ю.Д. Коган, М.А. Гольцберг // Российский химический журнал. 2003. - т. XLVII, № 1. - С. 136-140.

25. Количественное определение атропина и скополамина в настойке Красавки / М.С. Гришина, В.В. Дюкова, Л.И. Коваленко, Д.М. Попов // Фармация. 1986. - №2. - С. 24-27.

26. Костенникова, З.П. Экстракционно-фотометрическое определение алкалоидов красавки в сложных лекарственных смесях // Фармация. 1985. -№6.-С. 40-43.

27. Кузнецов, С.Г. Синтетические атропиноподобные вещества / С.Г. Кузнецов, С.Н. Голиков. СПб. : Медгиз, 1962. - 145 с.

28. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / О. Микеш и др.; под ред. О. Микеша. М.: Мир, 1982. - 400 с.: ил.

29. Лаврентьева, A.B. Определение тропикамида в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / A.B. Лаврентьева,

30. Г.А. Банникова, А.Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. 2011. -№1-2.-С. 16-18.

31. Лайпанов, А.Х. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармацевтическом анализе производных тропана / А.Х. Лайпанов, Е.В. Серегина, H.H. Деменева / Фармация. 1995. - №2. - С. 3639.

32. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М. : БИНОМ, 2003. - 493 с.: ил.

33. Личко, А.Е. Подростковая наркология: руководство для врачей / А.Е. Личко, B.C. Битенский. Л. : Медицина, 1991. - 304 с.

34. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология. 3-е изд., перераб и доп. - М. : Медицина, 1999. - 416 с.: ил.

35. Лужников, Е.А. Острые отравления: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000 - 434 с. : ил.

36. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. 4-е изд., перераб. и доп. - М. : Химия, 1971. - С. 238-239.

37. Люльман, X. Наглядная фармакология: пер. с нем. / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн. М. : Мир, 2008. - 383 с. : ил.

38. Машковский, М.Д. Лекарства XX века. М.: Новая Волна, 1998.320 с.

39. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. Т. 1. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 208-209, 214-215.

40. Медведовская, И.И. Хроматографический анализ / И.И. Медведовская, М.А. Воронцова; под ред. В.И. Вершинина. Омск: Омск, гос. университет, 2002. - 78 с.

41. Мелентьев, А.Б. Влияние pH среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами // Судебно-медицинская экспертиза. 2003. - №2. - С.40-43.

42. Мелентьев, А.Б. Образование артефактов при подготовке проб и в процессе анализа при скрининге мочи методом ГХ/МС // Проблемы экспертизы в медицине. 2008. - Т.8, №1. - С. 12-15.

43. Мелентьев, А.Б. Определение атропина в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / А.Б. Мелентьев, Г.А. Банникова // Судебно-медицинская экспертиза. 2009. - Т.52, №4. - С. 25-28.

44. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором // Проблемы экспертизы в медицине. 2002. - №4. - С. 15-21.

45. Минко, А.И. Наркология в вопросах и ответах / А.И. Минко, И.В. Линский. Ростов н/Д. : Феникс, 2003. - 213 с.

46. Митрука, Б.M. Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине. М. : Медицина, 1978. - 250 с.

47. Мохначев С.О. Клинические проявления злоупотребления тропикамидом / С.О. Мохначев, M.JI. Рохлина, H.H. Усманова // Наркология. -2012.-№2.-С. 44-49.

48. Мохначев, С.О. О злоупотреблении циклопентолатом (цикломедом) / С.О. Мохначев, M.JI. Рохлина, H.H. Усманова // Наркология. 2010. - №10. - С. 4044.

49. Надеждин, A.B. Неотложные наркологические состояния у несовершеннолетних / A.B. Надеждин, Д.А. Гусаров, И.В. Михалев // Наркология. 2005. - №1. - С. 52-55.

50. Наркология / B.J1. Гавенко и др.. Ростов н/Д. : Феникс, 2003.288 с.

51. Наркомания у подростков / B.C. Битенский, Б.Г. Херсонский, C.B. Дворяк, В.А. Глушков. К. : Здоровья, 1989. - 216 с.

52. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм / Н.В. Веселовская и др.. М. : Нарконет, 2002. - 232 с.

53. НД 42-12940-03 Триган-Д : таблетки. Введ. 22 октября 2003 г. -Б. м., б. г.. -28 с.

54. НД 42-14409-06. Тропикамид : капли глазные 0,5% и 1%. -Введ. 16 сентября 2006 г. Б. м., б. г.. - 16 с.

55. НД 42-8049-97. Циклодол : таблетки. Введ. 17 декабря 1997 г. -Б. м., б. г.. -11с.

56. НД 42-8979-03 Триган-Д : раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл. Введ. 24 сентября 2003 г. - Б. м., б. г.. - 19 с.

57. НД 42-9035-02. Тропикамид : капли глазные 0,5% и 1%. Введ. 13 марта 2002 г. - Б. м.,б. г.. - 11 с.

58. Общая токсикология / под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. -М. : Медицина, 2002. 608 с. : ил.

59. Опийная наркомания Электронный ресурс. Режим доступа: www.narcolikbez.ru/opiumdepend.htm

60. Острые преднамеренные отравления медикаментозным препаратом «Триган Д» у подростков / A.A. Фадеев и др.. // Токсикологический вестник. 2011.-№2.-С. 32-34.

61. Практическая газовая и жидкостная хроматография: учеб. пособие / Б.В. Столяров и др.. СПб. : Издательство С.-Петербург, ун-та, 1998. -612 с.

62. Применение холинолитиков в немедицинских целях / Н.Ю. Порсева и др. // Фармация. 2012. - №2. - С. 51-53.

63. Проскурина, О.В. Использование кратковременной циклоплегии в детской офтальмологической практике Электронный ресурс. // Русский медицинский журнал. 2007. - Режим доступа: http://www.rmj .ru/articles5 620.htm

64. Психотические состояния, вызываемые злоупотреблением кокаином, другими стимуляторами, галлюциногенами и летучими растворителями / Т.Б. Дмитриева и др.. // Наркология. 2003. - №2. - С. 1520.

65. Регистр лекарственных средств России. PJIC. Энциклопедия лекарств / гл. ред. Г.Л. Вышковский. 15-й вып. - М.: РЛС-2007, 2006. -1080 с.

66. Руденко, Б.А. Высокоэффективные хроматографические процессы. В 2 т. Т. 1: Газовая хроматография / Б.А. Руденко, Г.И. Руденко. М. : Наука, 2003.425 с.

67. Савина, В.А. Тропикамид: эффективность и контроль качества / В.А. Савина, Г.А. Антропова // Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург. : УГМА, 2011. - С. 345-347.

68. Серегина, Е.В. Применение ВЭЖХ в контроле качества алкалоидов из группы тропана / Е.В. Серегина, А.Х. Лайпанов // Фармация. 1994. -№ 1.-С. 44-47.

69. Симонов, Е.А. Наркотики: методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А. Симонов, Б.Н. Изотов, A.B. Фесенко. М. : Анахарсис, 2001.- 130 с.

70. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М. : Химия, 1986.288 с.

71. Сычев, К.С. Методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и твердофазной экстракции / К.С. Сычев. М. : ЗАО «Найтек Инструменте», 2006. - 167 с.

72. Токсикологическая химия. Аналитическая токсикология / под ред. Р.У. Хабриева, Н.И. Калетиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с. : ил.

73. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов / под ред. Н.И. Калетиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с.

74. Триган-Д. Тропикамид Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.narcot.ru/index.php/narco/narcosrvesch/123-trigan.

75. Тропикамид Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.dmgusers.ru/forum/viewtopic.php?f=l&t=7736&sid=7636dcce85fcc2 e6bl88019f37541ed2

76. Тропикамид, но не для глаз. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.narcolikbez.ru/tropik.htm

77. ТСХ-скрининг токсикологически значимых соединений, изолируемых экстракцией и сорбцией: учеб. пособие \ Г.В. Раменская и др.; под ред. А.П. Арзамасцева. М. :ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с. : ил.

78. Тумилович, Е.Ю. Определение компонентов препарата Триган Д в моче при химико-токсикологическом анализе / Е.Ю. Тумилович, Ю.Н. Карпенко, О.Н. Дворская // Наркология. 2010. - №9. - С. 46-51.

79. Утежанов, К.С. Экстракционно-фотометрический метод определения циклодола / К.С. Утежанов, В.Ф. Крамаренко // Фармация. -1986.-№4.-С. 6162.

80. Федорова, Г.А. Применение микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа биологических жидкостей / Г.А. Федорова, JI.A. Кожанова // Хроматография на благо России / под ред. A.A. Курганова. М. : Граница, 2007. - С. 666-684.

81. Фисенко, В. Холинергические процессы в дыхательных путях и эффекты холиноблокаторов / В. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. 2007. - №12. -С. 15-18.

82. ФС 42-2615-89. Атропина сульфат : раствор для инъекций 0,1%. -Введ. 26 июля 2000 г. Б. м., б. г.. - 5 с.

83. ФС 42-3952-00. Атропина сульфат : субстанция. Введ. 27 января 1989 г. -Б. м, б. г.. - 5 с.

84. Химико-токсикологический анализ веществ, вызывающих одурманивание: методические указания / под ред. Б.Н. Изотова. М. : Минздрав СССР, 1987. - 122 с.

85. Химико-токсикологическое исследование мочи на наличие тропикамида / Е.Ю. Тумилович и др.. 2011. - №10. - С. 64-69.

86. Хмельницкий, P.A. Хромато-масс-спектрометрия / P.A. Хмельницкий, Е.С. Бродский. М. : Химия, 1984. - 216 с. : ил. - Методы аналитической химии.

87. Холинергические средства Электронный ресурс. Режим доступа: http://max. 1 gb.ru/farm/farm004.shtml.

88. Хомов, Ю.А. Исследования в области химико-токсикологического анализа азотсодержащих соединений основного характера : автореф. дис. . д-ра фармац. наук : 15.00.02 / Юрий Александрович Хомов ; ПГФИ. Пермь, 1996.-50 с.

89. Хомов, Ю.А. Условия образования и экстрагирования продукта реакции атропина с пикриновой кислотой // Фармация. 1975. - №6. — С. 3133.

90. Царев, Н.И. Практическая газовая хроматография: учебно-методическое пособие / Н.И. Царев, В.И. Царев, И.Б. Катраков. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2000. - 156 с.

91. Шабанов, П.Д. Руководство по наркологии. СПб. : Лань, 1998.349 с.

92. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. М. : Мир, 1980.-295 с.

93. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. Рига : Зинатне, 1988. - 300 с.

94. Шибанова, Н.И. О некоторых проблемах потребления наркотических и сильнодействующих веществ по данным экспертиз опьянения / Н.И. Шибанова, А.Е. Коваленко // Наркология. 2006. - № 6. -С. 53-56.

95. Acute psychosis associated with topical cyclopentolate hydrochloride / A.K. Khurana, B.K. Ahluwalia, R. Choudhary, A.K. Vohra // American journal of ophthalmology. 1988. - Vol. 105. - P. 91.

96. Blau, K. Handbook of derivatives for chromatography // K. Blau, G.S. King. London: Heiden, 1978. - 576 p.

97. Determination of tropicamide in pharmaceutical formulations using highperformance liquid chromatography / Massoud Amanlou et al. // Journal of Chromatography A. 2005. - V. 1088, Is. 1. - P. 136-139.

98. Dicyclomine for medical management of persistent anal fissure with associated spasm of the internal sphincter / L.G. Miller, J.C. Rogers, E.B. Brown, G. Perkins // Texas medicine 1992. - №88(11). - P. 65-66.

99. Experimental analysis of antimicrobial action of dicyclomine hydrochloride / Prithviraj Karaka et al. // Biological and pharmaceutical bulletin. 2004. - V. 27(12). -P. 310-313.

100. Fornari, R.V. Effects of the selective Ml muscarinic receptor antagonist dicyclomine on emotional memory / R.V. Fornari, K.M. Moreira, M.G. Oliveira // Learning and memory. 2000. - V. 7(5). - P. 287-292.

101. Herbert, C.G. Mass spectrometry basics / C.G. Herbert, R.A. Johnstone New York : CRC PRESS, 2002. - 474 p.

102. HPLC for pharmaceutical scientists / edited by Yu. Kazakevich, R. LoBrutto. New Jersey : A John Wiley & sons inc., 2007. - 1108 p.

103. Ibrahim, H. Chemically modified carbon paste electrode for the Potentiometrie flow injection analysis of dicyclomine hydrochloride in serum, urine and milk / H. Ibrahim, Y.M. Issa, H.M. Abu-Shawish // Analytical sciences. -2004. V. 20.-P. 911-916.

104. Identification and localization of muscarinic acetylcholine receptors in the ocular tissues / A.J. Fischer et al. // The journal of comparative neurology. -1998.-№392.-P. 273-284.

105. In vitro study of antispasmodic effects of dicyclomine hydrochloride on vesicourethral smooth muscle of guinea pig and rabbit / O.P. Khanna et al. // Urology. 1979. -V. 13(4). - P. 457-462.

106. Investigation into atropine-induced antinociception / C. Ghelardini et al. // British journal of pharmacology. 1990. -№101(1). - P. 49-54.

107. Klein, Robert F. Detection and analysis of drugs of forensic interest: a literature review / R.F. Klein, P.A. Hays // Microgram Journal. 2003. Vol. 1, № 1-2.-P. 290-299.

108. Lough, W.J. High performance liquid chromatography fundamental principles and practice / W.J. Lough, I.W. Wain. London : Blackie academic & professional, 1996.-269 p.

109. Luft, W. A. Variable effects of previously untested muscarinic receptor antagonists on experimental myopia / W.A. Luft, Ya. Ming, W.K. Stell // Investigative ophthalmology & visual science. 2003. - V.44, №3. - P. 13301338.

110. Ml receptors play a central role in modulating AD-like pathology in transgenic mice / Antonella Caccamo et al. // Neuron. 2006. - № 49. - P. 671682.

111. Mamina, E. A. Theophyllidine-based azo dyes used for the chemicotoxicological analysis of dimedrol, promedol, fentanyl and cyclodol / E.A. Mamina, V.V. Bolotov, V.S. Bondar // Pharmaceutical chemistry journal. 2002. -Vol. 36,№5.-P. 270-273.

112. Marti-Bonmati, L. Dose effect of dicyclomine on the reduction of peristaltic artifacts on MRI of the abdomen / L. Marti-Bonmati, R. Dosda, C.L. Ronchera-Oms, C. Casillas // Abdominal Imaging. 1999. - №24(4). - P. 336339.

113. Meffin, P.J. Determination of dicyclomine in plasma by gas chromatography / P.J. Meffin, G. Moore, J. Thomas // Analytical Chemistry. -1973. V. 45(11). -Режим доступа: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ ac60333a041

114. Mertz, H.R. Irritable bowel syndrome // The New England Journal of Medicine. 2003. - Vol. 349, Is. 22. - P. 2136-2146.

115. Metabolie dynamics of dicyclomine hydrochloride in man as influenced by various dose schedules and formulations / I.E. Danhof, E.C.

116. Schreiber, D.S. Wiggansb, H.M. Leyland // Toxicology and applied pharmacology. 1968.-№13(1).-P. 16-23.

117. Moffat, A.C. Clarke's analysis of drugs and poisons Electronic Edition. / A.C. Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop. London : Pharmaceutical Press, 2004.

118. Morton, R.A. Regulation of muscarinic acetylcholine receptor-mediated synaptic responses by adenosine receptors in the rat hippocampus / R.A. Morton, G.H. Davies // Journal of Physiology. 1997. - №502. - P. 75-90.

119. Okuda, T. High-affinity choline transporter / T. Okuda, T. Haga // Neurochemical research 2003. - №28. - P. 483-488.

120. Page, J.G. Treatment of the irritable bowel syndrome with Bentyl (dicyclomine hydrochloride) / J.G. Page , G.M. Dirnberger // Journal of clinical gastroenterology. 1981. - №3(2) - P. 153-156.

121. Pfleger, K. Mass spectral and GC data of drugs, poisons, pesticides, pollutants and their metabolites // K. Pfleger, H.H. Maurer, A. Weber. New York : Wiley-VCH, 1992.-3409 p.

122. Pullen, G.P. Anticholinergic drug use a common problem? / G.P. Pullen, N.R. Best, J. Maguire // British Medical Journal. - 1984. - V. 289. - P. 612-613.

123. Racke, K. The airway cholinergic system: physiology and pharmacology / K. Racke, S. Matthiesen // Pulmonary pharmacology and therapeutics 2004. - №17. -P. 181-189.

124. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception // A. Bartolini et al. // British journal of pharmacology. №2- 1992. - P. 77-82.

125. Schoenwald, R.D. Drug-absorption analysis from pharmacological data II: Transcorneal biophasic availability of tropicamide / R.D. Schoenwald, V.F. Smolen // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1971. - V. 60, Issue 7. - P. 9591112.

126. Schulz, M. Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics / M. Schulz, A. Schmoldt // Die Pharmazie. -2003.-№7.-P. 447-474.

127. Simultaneous determination of cyclodol and diprazin by thin layer chromatography and high performance liquid chromatography / R. Makharadze, et al. // Georgian Medical News. 2009. - Vol. 137, Is. 10. - P. 66-71.

128. Spectrophotometric determination of Tropicamide in bulk and pharmaceutical formulations / Massoud Amanlou et al. // Iranian journal of pharmaceutical sciences. 2007. - №3(1). - P. 43-50.

129. The cycloplegic effects of cyclopentolate and tropicamide on myopic children / Luke L.-K. Lin et al. // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 1998. -Volume 14, Issue 4. - P. 331-335.

130. The mechanism of action of dicyclomine hydrochloride on rabbit detrusor muscle and vas deferens / A. Johns et al. // Archives international de pharmacodynamic et de therapie. 1976. - №224(1) - P. 109-113.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.