ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЭКЗОГЕННОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО АЛЬВЕОЛИТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, доктор медицинских наук Макарьянц, Наталья Николаевна

• Макарьянц, Наталья Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Макарьянц, Наталья Николаевна

Оглавление

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования

Задачи

Научная новизна

Практическая значимость

Положения выносимые на защиту

Обзор литературы. Проблемы диагностики и лечения экзогенного аллергического альвеолита

1.1 Патогенез и особенности морфологической картины ЭАА

1.2 Клиническая картина и диагностика ЭАА

1.3 Рентгенологическая диагностика ЭАА

1.4 Лечение больных с ЭАА

1.5 Прогноз больных ЭАА

1.6 Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Клиническое обследование больных

2.1.1 Распределение больных по полу и по возрасту

2.1.2 Физикальное исследование больных

2.1.3 Тест 6 минутной ходьбы

2.2 Функциональные методы исследования

2.3 Рентгенологическое обследование

2.4 Бронхологические методы исследования

2.5 Иммунологические методы исследования

2.5.1 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Клиническая характеристика больных с различными вариантами ЭАА

3.1 Клиническая характеристика больных ЭАА

3.1.1 Острый вариант течения ЭАА

3.1.2 Подострый вариант течения ЭАА

3.1.3 Хронический вариант течения ЭАА

3.1.4 Рецидивирующий вариант течения ЭАА

3.1.5 Сравнительная характеристика клинической картины при различных вариантах ЭАА

3.2 Данные лабораторных исследований

3.2.1 Клинический анализ крови

3.3 Данные функционального исследования легких

3.4 Данные компьютерной томографии легких

Глава 4. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ВЕРИФИКАЦИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ РАЗВИТИЯ ЭКЗОГЕННОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО АЛЬВЕОЛИТА

4.1 Цитологические особенности различных вариантов течения экзогенного аллергического альвеолита

4.2 Гистологическая характеристика различных вариантов течения экзогенного аллергического альвеолита

Глава 5. Оценка эффективности схем комплексной терапии у больных с различными вариантами ЭАА

5.1 Особенности лечения больных с острым вариантом течения ЭАА

5.2 Особенности лечения больных с подострым вариантом течения ЭАА

5.3 Особенности лечения больных с хроническим вариантом течения ЭАА

5.4 Особенности лечения больных с рецидивирующим вариантом течения ЭАА

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АК - альвеолярный компонент АМ- альвеолярные макрофаги Ац -альвеолоциты БАЛ- бронхоальвеолярный лаваж ГКС - гюкокортикостероиды Гц - гистиоциты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖЕ/1 - жизненная емкость легких

ЖКТ - желудочнокишечный тракт

ИК - интерстициальный компонент

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

МДА - малоновый диальдегид

МСВ (75,50,25)- максимальные скорости форсированного выдоха при выдохе 25, 50 и 75%

НК-клетки - натуральные киллеры

КТВР- компьютерная томография высокого разрешения

МФ-макрофагальная формула (БАЛ)

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СОД - супероксиддисмутаза ЧБЛ- чрезбронхиальная биопсия легких Ра02 - парциальной давление кислорода ЭАА-экзогенный аллергический альвеолит ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы Тх (CD4) - Т-хелперы Тс (CD8) - Т-супрессоры

ТЭМ -трансмиссионно-электронная микроскопия DLCO - диффузионная способность легких DLCO/VA - коэффициент диффузии lg - иммуноглобулины NAC - ацетилцистеин

MRS - Medical Reserarch Council Grading System

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЭКЗОГЕННОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО АЛЬВЕОЛИТА»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

За последние годы распространенность ЭАА значительно возросла, что связано с развитием частного предпринимательства в промышленности, сельском хозяйстве и сфере услуг, а так же ухудшением экологической обстановки в больших городах (Мухин H.A. 2007; Васильева О.С. 2007; Величковский Б.Т., 2007;D.B. Flieder 2004; F.W. Fraunfelder, 2004).

Клинико-рентгенологическая картина и функциональные изменения при ЭАА чрезвычайно разнообразны и представлены широким спектром различных по тяжести изменений, что зависит от характера и длительности антигенного воздействия, во многом определяющих развитие того или иного варианта заболевания (Чучалин А.Г., 2007). Поэтому в повседневной практике ЭАА в большинстве случаев своевременно не диагностируется, что приводит к неадекватному лечению и дальнейшему прогрессированию аллергического альвеолита. Диагностические ошибки по данным ряда авторов достигают 6075% (Илькович М.М, Кокосов А.Н., 2005; Шмелев Е.И., 2004; Филиппов В.П., 2006), что требует сравнительного изучения и выбора наиболее информативных методов верификации различных вариантов этого заболевания.

Рентгенологическое обследование больных ЭАА не всегда включает компьютерную томографию легких высокого разрешения (КТВР) и часто ограничивается анализом обзорных рентгенограмм. Расширенная характеристика КТВР с учетом патогенеза и сопоставления с данными морфологического исследования проводится единичными специалистами (Тюрин И.С., 2007; Антипова A.B., 2008). При этом ряд вопросов по-прежнему требует дальнейшей детализации и осмысления.

Оценка состояния функции легких при экзогенных альвеолитах зачастую ограничивается показателями спирометрии и газового состава крови, что не позволяет в полной мере установить вариант заболевания в каждом конкретном случае. Определение диффузионной способности и газообменной функции легких выполняются достаточно редко, т.к. требуют современного оборудования и специальной подготовки персонала. Еще реже проводится комплексное бронхологическое обследование больных с получением бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и чрезбронхиальной биопсии легкого (ЧБЛ). В оценке тканевых и клеточных реакций необходимо использовать возможность новых технологий и современных методов исследования клинического материала: конфокальной лазерной микроскопии, проточной цитофлюорометрии и др.

При анализе крови наряду с традиционным определением уровня иммуноглобулинов А, М) и преципитирующих антител, важное значение приобретает изучение субпопуляционного состава лимфоцитов и характеристика Т и В-клеточного иммунитета. Отсутствие диагностического алгоритма для разных вариантов ЭАА во многом осложняет разработку программ адекватного лечения таких больных. Применение системных глюкокортикостероидных (ГКС) препаратов остается на сегодняшний день практически единственным методом лечения вне зависимости от характера и варианта развития иммунокомплексного воспаления. Однако, выраженные побочные эффекты при длительном их использовании зачастую требую отмены препарата. Наиболее распространенные из них: увеличение массы тела, задержка жидкости, депрессия, снижение толерантности к глюкозе, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, оппортунистические инфекции. Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний у больных ЭАА так же ограничивает назначение ГКС в общепринятых дозах. Их снижение возможно при использовании средств патогенетической терапии, однако, это направление до сих пор не получило должного развития. В отдельных случаях у больных с высоким уровнем в крови применяют методы гемафереза. Однако, их назначение носит скорее эмпирический характер, и используется в сочетании с

системнымными ГКС. Вместе с тем в пульмонологической практике известны ингаляционные ГКС препараты (флютиказон, будесонид и др.), которые успешно применяют в лечении другого аллергического заболевания -бронхиальной астме. Однако, каких-либо сообщений о клинических исследованиях эффективности применения ингаляционной терапии при ЭАА в известных публикациях не приводится. Известно, что препараты амброксола и его производные усиливают функцию не только бокаловидных клеток, но и альвеолоцитов 2 типа и являются стимулятором выработки эндогенного сурфактанта - природного активатора альвеолярных макрофагов (AM) (Лепеха Л.Н., 1995; Ерохин В.В., Лепеха Л.Н., 2004; Карпина Н.Л., 2007). Учитывая ключевую роль AM в патогенезе иммунноклеточного воспаления, представляется обоснованным включение амброксола - опосредованного активатора этих клеток в схему лечения больных с подострым вариантом ЭАА. Другой муколитик - N-ацетилцистеин (NAC), получил в последнее время широкую известность в связи с изучением других непрямых его свойств, в числе которых антиоксидантная активность и снижение ингибирующего влияния на генерацию активных форм кислорода и антиперекисную активность плазмы (Чучалин А.Г. 2007; Мухин H.A., 2007). По данным некоторых авторов NAC может применяться в комплексном лечении больных фиброзирующими альвеолитами (J.Behr 1997; T.V. Colbi; 2004., Болевич С.Б., Коган и соавт., 2007). Использование этого препарата в терапии больных с хроническим ЭАА представляет определенный практический интерес, хотя до сих пор у этой категории больных он не применялся. Все это раскрывает потенциальные возможности комплексной терапии у больных с различными вариантами ЭАА, своевременная верификация которых приобретает важное практическое значение.

Цель исследования.

Повысить эффективность лечения больных с экзогенным аллергическим альвеолитом за счет изучения патогенеза, оптимизации диагностики различных

вариантов заболевания и разработки адекватной комплексной терапии для каждого из них.

Задачи.

1. Сопоставить данные клинической и компьютеротомографической картины ЭАА в зависимости от длительности, характера и природы воздействия этиологических факторов (аллергенов).

2. Определить показатели газообменной функции легких, бронхиальной проходимости, легочных объемов и емкостей с помощью спирографии, бодиплетизмографии, исследовании диффузионной способности легких при разных вариантах ЭАА.

3. Изучить гистологические особенности респираторного отдела при различных вариантах ЭАА по материалам трансбронхиальной и видеоторакотомической биопсии легкого.

4. Изучить клеточный состав, определит уровень лимфоцитарного апоптоза, провести субпопуляционный анализ лимфоцитов и макрофагов в материале БАЛ и крови больных с разным течением ЭАА.

5. Оценить эффективность применения глюкокортикостероидных препаратов при разных режимах дозирования и способах введения в зависимости от варианта ЭАА.

6. Разработать режимы применения экстракорпоральных методов лечения при остром варианте ЭАА.

7. Разработать схемы и оценить эффективность комплексной терапии при подостром и хроническом вариантах ЭАА: ингаляционного применения амброксола и высоких доз ацетилцистеина.

Научная новизна

1. На основании комплексной клинической, функциональной, компьютерно-томографической и цитоморфологической оценки состояния органов дыхания с привлечением новых технологий и современных методов исследования клинического материала, изучен патогенез и характерные

проявления различных вариантов экзогенного аллергического альвеолита, из которых предлагается выделить четыре: острый, подострый, хронический, рецидивирующий. Рецидивирующий вариант обоснован и ЭАА выделен впервые.

2. Установлено, что острый и рецидивирующий вариант ЭАА наиболее часто вызван массивной экспозицией плесневых и дрожжеподобных грибов, подострый - белками животного происхождения, хронический — длительным «мелкодозированным» контактом с бумажной и строительной пылью.

3. Впервые дана сравнительная характеристика тканевых и клеточных реакций при различных вариантах ЭАА, показана их тесная взаимосвязь с особенностями развития иммуннокомплексного воспаления в дистальных отделах легкого. Продемонстрировано определяющее значение современного цитологического и гистологического исследования бронхоальвеолярного лаважа и биоптатов легочной ткани для окончательной верификации диагноза и определения характера воспалительного процесса при экзогенном воздействии на органы дыхания.

4. Обобщены и выделены характерные КТ особенности для каждого варианта ЭАА, их взаимосвязь с клинической, морфологической картиной заболевания и функциональными отклонениями.

5. Впервые определены показатели макрофагальной формулы БАЛ, уровень некроза и апоптоза лимфоцитов, индекс соотношения С04/СБ8, в том числе в периферической крови, доказана их диагностическая значимость для каждого из 4 вариантов ЭАА.

6. Впервые разработаны и применены новые схемы комплексного лечения ЭАА с учетом особенностей патогенеза и характера течения заболевания: использование ингаляционной терапии флютиказоном в сочетании с плазмаферезами при остром варианте, применение амброксола в качестве опосредованного активатора альвеолярных макрофагов - при подостром. Доказано, что использование высоких доз ацетилцистеина в сочетании с

системными ГКС в лечении больных с хроническим вариантом ЭАА менее эффективно, чем комбинация ГКС и цитостатических препаратов.

Практическая значимость.

1. Показана необходимость выделения 4 вариантов ЭАА: острого, подострого, хронического, рецидивирующего. Для каждого из них предложен диагностический алгоритм включающий кумулятивный индекс (КИ), компьютерную томографию легких высокого разрешения (КТВР), функцию дыхания и морфологические данные.

2. Показана высокая диагностическая и прогностическая значимость бронхологических методов исследования с получением материалов биопсии легкого и особенно БАЛ для последующей оценки макрофагальной формулы, субпопуляционного состава лимфоцитов и уровня лимфоцитарного апоптоза, что определяет необходимость их включения в обязательную диагностическую программу обследования больного ЭАА.

3. Установлена эффективность цитофлюориметрического исследования периферической крови с изучением относительного процентного содержания Т и В лимфоцитов, НК-клеток, соотношения СЭ4/СБ8 для характера течения ЭАА. Показано, что традиционное определение уровня преципитирующих антител и иммуноглобулинов класса Мий имеет значение только при остром варианте заболевания.

4. Разработан комплекс лечебных мероприятий с учетом особенностей патогенеза и течения заболевания, что позволило добиться такой же эффективности как при традиционной терапии системными ГКС, но снизить число и выраженность нежелательных побочных эффектов «стероидной» терапии. При остром варианте комплекс терапевтических мероприятий, включающих комбинацию флютиказона (2500 мг/сут.) и плазмафереза, позволил полностью отказаться от применения системных ГКС, при подостром - снизить дозу применяемых системных ГКС вдвое.

Положения выносимые на защиту.

1. На основании изучения патогенеза и особенностей клинических, компьютерно-томографических и функциональных проявлений ЭАА выделены четыре варианта его течения ЭАА: острый, подострый, хронический, рецидивирующий.

2. Дана характеристика клинических, рентгенологических, функциональных и морфологических проявлений каждого из вариантов ЭАА с учетом характера, длительности и природы воздействия этиологических факторов (аллергенов).

3. Определены показатели тканевых и клеточных реакций в легочной ткани, материале БАЛ и периферической крови для лабораторной диагностики различных вариантов ЭАА.

4. Установлено, что использование в лечении острого варианта ЭАА высоких доз флютиказона (до 2500 мкг) в комплексе с плазмаферезами является не менее эффективным методом терапии, чем применение системных ГКС в дозе 15 мг/сутки.

5. Разработана и апробирована схема комплексного лечения подострого варианта ЭАА с применением амброксола как опосредованного активатора макрофагальной реакции. Установлено, что длительная ингаляционная терапия амброксолом (в дозе 15 мг/сутки) позволяет снизить дозу системных ГКС до 10 мг/сутки и добиться эффективного лечения больных этой группы.

6. Показано, что использование высоких доз ТЧ-ацетилцистеина (1800мг/сутки) в сочетании с системными ГКС малоэффективно при наличии фиброзных изменений, характерных для хронического ЭАА.

7. Предложенные схемы комплексной терапии при остром и подостром вариантах, позволяют снизить число побочных эффектов от применения системных ГКС препаратов и минимизировать развитие декомпенсации сопутствующей патологии у больных этих групп.

Обзор литературы. Проблемы диагностики и лечения экзогенного аллергического альвеолита.

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), известный так же под названием «гиперчувствительный пневмонит», представляет собой воспалительный процесс в легких, возникающий в результате развития сенсебилизации от неоднократной экспозиции органической пыли или низкомолекулярных агентов.

Сам термин «экзогенный аллергический альвеолит» был предложен J. Pepys в 1967г., но первое описание указанной патологии легких было дано в книге В. Ramazzini еще в 1700 г. Однако, интерес к ЭАА появился лишь в 30-5Ох годах прошлого века. Детальное описание заболевания было дано J. Campbell в 1934 у фермеров, имеющих контакт с заплесневелым сеном, и получило название «легкое фермера». Литературные данные о распространенности ЭАА противоречивы, так как частота возникновения ЭАА определяется географическими и климатическими особенностями местности, состоянием окружающей среды, бытовыми условиями, особенностями профессии, наличием средств защиты, санитарно-гигиеническими условиями труда. Уровень диагностических технологий так же способен влиять на эти сведения. Сейчас заболеваемость им составляет до 42 случаев на 100000 населения [2]. В структуре диссеминированных процессов на долю ЭАА по данным Ильковича М.М. (2011) приходится 10,2% [31], по данным зарубежных исследователей 6,6-15,1%.

В большинстве своем ЭАА диагностируется среди работников сельского хозяйства, у которых он наиболее изучен. Используя анкеты при массовых медицинских осмотрах, отечественные и зарубежные исследователи выявили частоту ЭАА у лиц профессий «повышенного риска». Среди птицеводов частота ЭАА колеблется от 3 до 14%, у любителей декоративных птиц и голубеводов - от 0,5 до 20%, у работников животноводства (доярок, свинарок) - от 2,3 до 8,6%. Случаи острого ЭАА, соответствующего «легкому фермера»

могут встречаться от 9 до 12% у лиц, имеющих контакт с заплесневелым сеном, зерном, соломой. Частота развития альвеолита у работников воздухоочистителей и кондиционеров может колебаться от 15 до 25%. Неодинакова распространенность ЭАА в одних и тех же профессиональных группах в различных странах. Например, альвеолит, обусловленный зараженной горячей водой в увлажнительных системах на фабриках и в общественных заведениях, распространен в США, но не типичен для Британии, где вместо горячей обычно используется холодная вода [70]. В Британии одна из самых распространенных причин аллергического альвеолита - содержание дома птиц, где 12% населения держит дома волнистых попугайчиков. Альвеолит развивается у 5% любителей домашних голубей и у 1-2% хозяев попугайчиков. Примерно у одного из 1000 человек регистрируется «легкое любителя птиц». По мнению Bourke S.J., Boyd G. [191] голубятники подвергаются воздействию высоких уровней аллергенов при уходе за голубями; у них развиваются признаки острого альвеолита. Взаимодействие с волнистыми попугайчиками дома носит менее интенсивный, но более длительный характер, поэтому заболевание развивается постепенно и без острых проявлений. А у птицеводов в Британии альвеолит (по данным тех же авторов), как ни странно встречается редко, возможно потому, что у нелетающих птиц менее развиты перья и пушок. Тем не менее, считается, что ЭАА встречается чаще в странах с влажным климатом, где имеются благоприятные условия для размножения некоторых возбудителей [9].

На сегодняшний день выделяют свыше 200 различных аллергенов, длительное вдыхание которых приводит к развитию в легких иммунного воспаления, и список их постоянно расширяется [30]. Это связано с прогрессирующим развитием отраслей промышленности и сельского хозяйства, появлением новых лекарственных средств и пищевых добавок, возросшим загрязнением окружающей среды, как на отдельных предприятиях, так и в масштабе городского мегаполиса [11].

Большинство авторов считают наиболее частыми причинными факторами ЭАА термофильные актиномицеты, дрожжеподобные и плесневые грибы. Эти микроорганизмы можно найти в овощехранилищах, зернохранилищах, кондиционерах, вентиляционных сооружениях, очистительных системах, душевых кабинах, где присутствует вода и тепло. Они вызывают формы ЭАА, известные под названием «легкое фермера», «легкое пивовара», «легкое работающего с кондиционером» и др. Контакт с грибами рода Penicillum, Aspergillus, Mucor возможен у лиц занятых в производстве сыра, выделывании кожи, меха, работников птицеферм, животноводческих комплексов, мукомолов, деревообработчиков. Следует подчеркнуть высокий риск сенсибилизации различными грибами у лиц работающих в сырых и плохо проветриваемых помещениях (различных складах, шахтах, коровниках и т.д). Концентрация спор в 1 кубическом метре воздуха таких помещений может достигать до 1600 млн (Илькович М.М. 1986).

Другой большой группой причинных агентов, способных вызвать ЭАА, являются белки животного и растительного происхождения: перья и помет птиц, шерсть различных животных, древесная, бумажная и зерновая пыль, а так же кровь и экскременты животных (в том числе лабораторных).

Часто причиной ЭАА могут стать металлы (титан, олово, хром, молибден, марганец, никель), которые в расплавленном состоянии весьма опасны, и длительный контакт с которыми могут иметь работники автомобилестроения, лица занятые в производстве никелированных и хромированных изделий, металлурги, радиотехники.

Однако ЭАА может развиться не только у лиц каких либо определенных профессиональных групп, но и людей имеющих домашних питомцев, в том числе птиц (канареек, попугаев), различные увлечения (вязание, шитье, коллекционирование старых книг и изданий, моделирование и изготовление макетов, плетение корзин и т.п.). Эпизоды затопления жилищ, утечки воды, повреждение сыростью предметов мебели, половых и настенных покрытий так же могут стать причиной развития альвеолита. Однако, сообщения об этих

случаях единичны, и рассматриваются в основном только в качестве отдельных клинических примеров. В то время как наибольшему изучению подвергаются группы людей имеющих профессиональный контакт с какими либо агрессивными агентами. Тем не менее, контингент имеющий риск развития ЭАА намного шире, и он включает в себя не только лиц, связанных по роду деятельности с различными вредностями, но и имеющих хобби и неблагоприятные условия проживания. Развитие альвеолита зависит не только от природы, но также способа, частоты, длительности и дозы поступающего в организм агрессивного фактора, характера его взаимодействия со структурными элементами легкого и органов иммуногенеза [37].

Интересным является тот факт, что курильщики значительно реже болеют ЭАА, чем некурящие, 80-95% больных ЭАА не курят [31]. Механизм этого феномена пока не изучен, но есть гипотеза о том, что сигаретный дым вызывает подавление Т-клеточных реакций. У курильщиков болеющих ЭАА, острота симптомов заболевания ниже и они, как правило, полностью выздоравливают

[9].

1.1 Патогенез и особенности морфологической картины ЭАА.

Изучение и понимание патогенеза ЭАА имеет колоссальную практическую значимость, так как позволяет, прежде всего, разработать стандарты диагностики этого заболевания, определить варианты его течения и разработать схемы лечения для каждого из них.

Необходимым условием развития ЭАА является ингаляция антигенного материала. Большое значение имеет величина вдыхаемых агрессивных частиц. Так частицы 2-3 мкм обычно способны вызвать приступ удушья, так как проникновение их в альвеолы затруднено. Мелкодисперсные частицы (менее 23 мкм) проникают глубоко в дистальные респираторные пути и могут являться причиной развития ЭАА. При поступлении в дистальные дыхательные пути частиц, обладающих антигенными свойствами, включаются реакции гуморального и клеточного иммунитета. Установлено, что при ЭАА ведущая

роль принадлежит аллергическим реакциям 3-го и 4-го типов (по классификации Gell, Coombs).

Иммунокомплексные реакции имеют основное значение как на ранних, так и более поздних этапах развития ЭАА. Активация выработки иммуноглобулинов B-лимфоцитами ведет к образованию иммунных комплексов (ИК), которые состоят из антигена и преципитирующих антител. Избыток антигена в свою очередь приводит повышению проницаемости сосудистой стенки вследствие высвобождения вазоактивных аминов и лизису тромбоцитов. Это создает условия для отложения ИК на базальной мембране легких и сосудов. Локальная депозиция ИК, вызывает острое повреждение интерстиция и альвеол, их отек и инфильтрацию, что в итоге проявляется нейтрофильным альвеолитом и васкулитом. Отложение ИК на альвеолярно-капиллярной мембране приводит к резкому угнетению главной ее функции -газообмена, что обуславливает развитие дыхательной недостаточности. Возможно отложение ИК в области базальной мембраны бронхов, что является причиной нарушения бронхиальной проходимости.

ИК ведут к активации системы комплемента и альвеолярных макрофагов. Активные компоненты комплемента повышают проницаемость сосудов (СЗа) и оказывают хемотаксическое действие на нейтрофилы и макрофаги (С5а). Активированные нейтрофилы и макрофаги вырабатывают и высвобождают хемокины (интерлейкин-8, регулирующий активацию Т клеток и макрофагальный воспалительный протеин 1-у ), цитокины (интерлейкин-1 и ФНО-а). Развивается острая воспалительная реакция, проявляющаяся характерным острым лихорадочным приступом заболевания.

Эти медиаторы приводят к дальнейшему повреждению и некрозу клеток и матричных компонентов интерстиция, усиливают острый воспалительный ответ организма и вызывают приток лимфоцитов (преимущественно Т-лимфоцитов) и моноцитов, которые в дальнейшем поддерживают реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Иммунные реакции, опосредованные Т- лимфоцитами, включают СЭ4+ Т-клеточную гиперчувствительность замедленного типа развиваются через 24-48 часов после экспозиции антигена. Цитокины, высвободившиеся в результате иммунокомплексного повреждения, особенно ТОТ-а, индуцируют экспрессию адгезивных молекул на клеточных мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что значительно увеличивает последующую миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. Отличительной особенностью реакций замедленного типа является активация макрофагов гамма - интерфероном, секретируемым активированными лифоцитами СБ4+.

Следует подчеркнуть, что альвеолярным макрофагам (АМ) отводится ключевая роль в патогенезе ЭАА. В первую очередь это связано с их фагоцитарной функцией, то есть способностью этих клеток к эндоцитозу чужеродного материала. В естественных условиях АМ поглощают денатурированные белки, ИК, органические и неорганические пыли, простейшие, грибы и апоптозные клетки [39]. АМ являются одним из факторов естественной клеточной защиты тех регионов легких, которые первыми вступают в контакт с агрессивными агентами. Большинство растворимого материала практически полностью переваривается внутриклеточными протеазами, сконцентрированными в специальных органеллах - лизосомах. Но поскольку клеточные стенки некоторых микроорганизмов, в том числе грибов, устойчивы к действию протеолитических ферментов, они могут длительное время персистировать в цитоплазме АМ, ферментативная активность последних при этом заметно возрастает. Активированные фагоциты выделяют цитотоксические вещества (фактор некроза опухоли, интерлейкин-6 и др.), которые вызывают повреждения клеток и тканей, являясь пусковым механизмом инфильтрации легочной паренхимы, причиной формирования гранулематозного воспаления и его хронизации. К настоящему времени накоплен значительный материал, свидетельствующий о непосредственном участии легочного сурфактанта (ЛС) в процессе поглощения макрофагами различных объектов фагоцитоза [40]. Экспериментально доказано, что длительная ингаляция животными чужеродных частиц приводит к усилению

выработки сурфактанта альвеолоцитами 2 типа и фагоцитарной активности АМ. Благодаря специфическим белкам 8Р-А и БР-Э, сурфактант выступает в качестве опсонизирующего фактора. Вместе с продуктами активации системы комплемента он принимает участие в механизме фагоцитоза. Для этого на поверхности макрофагов есть рецепторы СЭ35, СОШСБПС, распознающие фрагменты С-3 компонента системы комплемента. Эффективность фагоцитоза, по мнению некоторых авторов, зависит не только от протеолитической активности макрофагов, но и от природы фагоцитируемого материала. Частицы пыли, смолы накапливаются в цитоплазме АМ, а затем с током сурфактанта и слизи выводятся в воздухоносные пути и ротовую полость. Частицы асбеста, кремнезема, угля и др. обладают фиброгенным действием, вызывают разрушение фагоцитов и развитие хронического воспаления и фиброза.

Интенсивность окислительного метаболизма в альвеолярных макрофагах у больных с острым ЭАА значительно выше, чем при хроническом течении заболевания. Вследствие напряженности окислительных процессов происходит декомпенсация внутриклеточной системы антиоксидантной защиты, на что указывает снижение активности СОД (супероксиддисмутаза) при нарастании уровня МДА (малоновый диальдегид). Интересным и целесообразным представляется более подробное изучение фагоцитарной функции АМ и их качественный состав при различных вариантах ЭАА. Давно замечено, что данное заболевание может иметь определенную стадийность в своем течении, а может развиваться по разным вариантам. Совершенно необязательным является переход острого процесса в подострый, а затем в хронический. Более того, хронический вариант течения альвеолита может не иметь острого периода болезни. Наличие этого факта в сочетании с важной ролью АМ в патогенезе ЭАА, делает перспективным исследование как количественного, так и качественного состава фагоцитов при различных вариантах заболевания. К тому же литературные данные по освещению этого вопроса весьма скудные.

Повреждающим действием на легочную ткань обладают не только продукты жизнедеятельности альвеолярных макрофагов, но и лимфоцитов и нейтрофилов: кислородные радикалы, протеолитические ферменты, продукты

метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены и другие). А любое повреждение, в том числе иммунокомплексное, приводит к значительному повышению уровня профиброгенных факторов, особенно тромбоцитарного фактора, фактора трансформации роста, инсулиноподобного фактора роста, и, следовательно, к усиленному синтезу фибриллярных белков фибробластами, что в итоге способствует развитию интерстициального фиброза. Роль лимфоцитов патогенезе ЭАА, по свидетельству различных авторов, наиболее изучена, но представленные клинические материалы при различных вариантах заболевания очень разнообразны, а зачастую противоречивы. Так, Васильева О.С. (2007) сообщает о том, что у пациентов с симптомами ЭАА в материалах БАЛ были выявлены признаки активации Т-лимфоцитов с преобладанием CDDS-клеток, соотношение CD4/CD8 меньше единицы. Другие авторы [136, 137, 138] описывают лимфоцитоз с преобладанием С04-клеток в БАЛ у пациентов ЭАА. Некоторые исследователи показали, что соотношение CD4/CD8 широко варьирует у больных с ЭАА, имеющих нормальное или повышенное содержание CD4 клеток. Экспериментальные исследования на лабораторных животных, по данным одних авторов, доказывают важность Thl лимфоцитов в патогенезе ЭАА [133, 217], другие исследователи указывают на интерферон-гамма как на один из важных факторов в развитии ЭАА.

Рассмотрим, каковы же структурные основы и закономерности функционирования лимфоцитов.

Лимфоциты мигрируют в слизистые оболочки брохолегочного аппарата или сразу после их образования (наивные Т и В клетки, естественные киллеры), или после их стимуляции антигеном (эффекторные В клетки и клетки памяти). Т-лимфоциты локализуются во всех лимфоидных компарментах легких и бронхов. В лимфоидной структуре нижних дыхательных путей их содержание ниже, чем В-лимфоцитов. Т-клетки представлены в респираторном тракте несколькими популяциями, в том числе CD4 Т-хелперами, CD8 цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK клетками [87]. CD8 Т-клетки выполняют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов, и осуществляют защиту

организма, разрушая инфицированные клетки. CD4 Т-клетки по преимуществу относятся к Т-хелперам. NK-клетки являются основным типом лимфоцитов в интерстиции легких, обеспечивающим защиту. Но в отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, выполняющих сходную функцию, NK клетки формируются в ходе нормального развития, а не под влиянием антигена и являются факторами первой линии защиты. Связывание чужеродных молекул с антигенраспознающим рецептором служит источником внутриклеточных сигналов, приводящих к дифференцировке эффекторных клеток иммунного ответа [105]. Т-лимфоциты, имеющие мембранную молекулу CD4, распознают с ее участием антигенные пептиды молекул, а затем дифференцируются в Т-хелперы. Они осуществляют контактную и гуморальную помощь (через секрецию цитокинов), необходимую для развития других эффекторных лимфоцитов, а также активации макрофагов. Продуктами дифференцировки CD клеток являются две разновидности хелперов: Thl и Th2. Они имеют различный состав секретируемых цитокинов, что определяет различие в их функции. Основным цитокином первых является интерферон гамма, который и является стимулятором макрофагов, и определяет развитие воспалительного варианта клеточного иммунного ответа. Эта форма иммунитета отвечает за защиту организма от внутриклеточных патогенов, локализующих в эндоплазматических гранулах, например некоторых простейших и грибов. Ключевым цитокином Th2-клеток служит интерлейкин-4 (IL-4), который отвечает за дифференцировку В-клеток, и следовательно, определяет развитие гуморального иммунитета. Т-лимфоциты, несущие корецептор CD8, необходимый для распознавания антигенов, дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты. Последние убивают только те клетки-мишени, на поверхности которых присутствует антиген, распознаваемый рецептором цитотоксического Т-лимфоцита. В этом состоит их отличие от естественных киллеров. Т-клетки служат активаторами цитотоксического клеточного иммунитета. Эта форма иммунного ответа защищает организм от внутриклеточных патогенов, локализующихся в цитоплазме. В-лимфоциты, распознавшие антиген, дифференцируются при участии Т-хелперов в

антителобразующие клетки (плазматические клетки). Они секретируют Ig-антитела, т.е молекулы, сходные по структуре и сродству к антигену своим мембранным рецепторам. После удаления из организма чужеродных клеток и молекул остаются клетки памяти, сформировавшиеся в процессе иммунного ответа. Это долгоживущие Т и В-лимфоциты, способные к более быстрой реакции на повторное поступление антигена.

Как видно, из представленного материала, Т-клетки, несущие рецептор CD8, служат активаторами клеточного иммунного ответа, IL-4 ТЪ2-клеток (разновидность Т-хелперов) определяет развитие гуморального иммунитета. Вероятно, что на различных стадиях развития альвеолита происходит неодинаковая активация различных субпопуляций лимфоцитов, а следовательно, и звеньев клеточного и гуморального иммунитета. Тем более это должно быть заметно при различных вариантах течения ЭАА. По-видимому, этот факт и является одной из причин разнообразия и противоречивости получаемых при клинических исследованиях данных. В связи с этим представляется интересным изучение субпопуляционного анализа Т-лимфоцитов, их соотношения в БАЛе и в крови у больных с различными вариантами ЭАА, в том числе под влиянием лечения.

Особенности патогенеза ЭАА при различных его вариантах находят свое подтверждение и в цитоморфологической картине этого заболевания.

В последние годы стал широко применяться бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) как один из наиболее чувствительных методов диагностики. В настоящее время бронхоальвеолярный лаваж является технически простой и доступной бронхоскопической процедурой. Возможность многократного его использования, является важной для инструментального контроля патологического процесса в легком [81, 198, 152, 20, 13, 136, 215]. Этот метод рекомендуется, прежде всего, из-за несложности его использования, незначительного процента осложнений и возможности повторения [156].

Исследование бронхоальвеолярного лаважа позволяет установить определенные тенденции в изменении жизнеспособности клеток их

функциональной активности, а также нарушение соотношений между отдельными клеточными элементами при различных патологических процессах [9, 11]. Эти изменения зависят не только от этиологии процесса, но и его активности. Установлено, что нормализация некоторых показателей клеточных элементов БАЛ может служить контролем эффективности проведенной терапии. При заболеваниях, характеризующихся образованием специфических клеток и тел, (злокачественные новообразования, гемосидероз, альвеолярный протеиноз,) информативность БАЛ может быть приравнена к биопсийным манипуляциям [66, 65, 83].

Было установлено, что при ЭАА, в БАЛ обнаруживается резкое повышение количества клеток - до 1,0 - 1,5 млн. в 1 мл (при норме 100 тыс.). Увеличивается содержание лимфоцитов, которые по данным разных авторов колеблются от 20 до 90% [31, 52, 43, 13]. Обнаружено [31, 81], что лимфоциты представлены в основновном Т-клетками, большинство из которых в свою очередь являются лимфоцитами СЭ8+. При этом отношение СБ8+\СБ4+ меныпе единицы. Те же авторы указывают, что при ЭАА также отмечается повышенное содержание плазматических и тучных клеток. Нейтрофилы в остром периоде заболевания увеличиваются не намного, в среднем 4,6±2.7% (при норме до 1%), эозинофилы (в норме отсутствуют) обнаруживаются в среднем в 3±2,3%. При переходе процесса в хроническую фазу течения аллергического альвеолита число лимфоцитов медленно снижается до нормы, альвеолярные макрофаги увеличиваются значительно, эозинофилы уменьшаются, а нейтрофилы растут, что является неблагоприятным фактором [81]. Как видно из представленных литературных данных, эндопульмональная цитограмма при ЭАА является не только диагностическим тестом, но и показателем морфофункционального состояния патологического процесса в легких, а также и прогностическим фактором [116, 51]. Хотя в этой области были проведены большие исследования, изучению были подвержены только показатели общего клеточного состава и популяций лимфоцитов. Альвеолярные макрофаги в БАЛ, не смотря на их ключевую роль в патогенезе ЭАА, подробно не изучались и не исследовались. Большинство авторов,

занимающихся изучением БАЛ, не приводят материалов по анализу субпопуляций Т-лимфоцитов при различных вариантах течения ЭАА.

Практически все клиницисты сходятся во мнении о целесообразности морфологической верификации ЭАА. Отсутствие специфической клинической картины заболевания, вариабельность симптоматики, большой процент диагностических ошибок, не до конца изученный патогенез, делают необходимым углубленное морфологическое изучение этого заболевания.

Характер морфологических изменений в легких при ЭАА зависит от течения заболевания: острое, подострое, хроническое [89, 25, 96, 57]. При остром течении доминируют признаки интерстициального отека и воспаления, выражающиеся в инфильтрации альвеол и межальвеолярных перегородок лимфоцитами, нейтрофилами, присутствуют также явления васкулита. В подострой стадии практически все авторы указывают на наличие ненекротизирующихся эпителиоидно-клеточных гранулем, которые имеют большое сходство с саркоидными. От последних отличает их менее четкая очерченность, малые формы, преобладание лимфоцитов в инфильтрате. В этой связи встает вопрос. Почему при подостром течении появляются эпителиоидные клетки в гранулёме? Особенности патогенеза ЭАА противоречат этому, ведь эпителиоидная клетка является продуктом трансформации альвеолярного макрофага с выраженной секреторной активностью, но не фагоцита. Наличие эпителиоидных клеток в саркоидной гранулёме закономерно, но при ЭАА их обнаружение является непонятным.

При ЭАА, особенно, в подострой стадии, могут обнаруживаться очаги облитерирующего бронхиолита или в сочетании с организующейся пневмонией от 30 до 50% случаев [57], что в сочетании с неказеозофицирующеся гранулёмой считается «классической триадой» этого заболевания. При проведении корреляции между результатами ЧБЛ и БАЛ [217, 96] было отмечно, что наиболее часто специфические гранулёмы встречаются у больных с высоким содержанием лимфоцитов в смыве, в то время как фиброз чаще обнаруживается при низком уровне лимфоцитов.

При хроническом течении ЭАА отмечается значительное повреждение аэрогематического барьера легких, замещение кровеносных капилляров волокнистой соединительной тканью, развитие интерстициального фиброза и альвеолярно-капиллярного блока. Имеет место повреждение эластических волокон в виде их расслоения и истончения, что способствует образованию микрокистозных полостей [25]. Диагностика ЭАА в этот период может быть затруднительной, так как морфологическая картина теряет свою специфичность.

Чаще всего патоморфологам приходится работать с небольшим легочным биоптатом, полученным при трансбронхиальной биопсии во время бронхоскопии, поэтому многие структуры и клеточные элементы не всегда могут быть определены. В то же время большое сходство ЭАА с другими интерстициальными заболеваниями легких зачастую требуют дополнительных методов исследования для подтверждения диагноза.

1.2 Клиническая картина и диагностика ЭАА.

Клинические проявления ЭАА зависят от многих факторов: степени антигенности причинного аллергена, интенсивности и продолжительности воздействия, особенностей организма. Эти же факторы, по мнению ряда клиницистов, определяют и течение заболевания: острое, подострое, хроническое.

Проявления острого ЭАА развиваются от 4 до 12 часов после экспозиции антигена [31, 59, 10] и характеризуются повышением температуры, ознобом, миалгиями, одышкой, головными болями, приступами кашля. Кашель часто носит приступообразный характер, вплоть до астматического приступа. Аускультативная симптоматика по данным некоторых авторов различная. Так, например Илькович М.М. (1998) из 9 больных острым ЭАА у 5 отмечал мелко, средне, и крупнопузырчатые хрипы над значительной поверхностью легких. Попова E.H. (2002) и Авдеева O.E. (1999) сообщают об обильной крепитации, особенно в базальных отделах легких. Не смотря на демонстративные проявления болезни, пациенты с острым вариантом ЭАА редко попадают на

прием к пульмонологу. В основном они обращаются за помощью к терапевтам, заболевание зачастую принимается за ОРВИ или пневмонию из-за схожести клинических симптомов, а так же из-за того, что пациент не отмечает четкую связь болезни с каким-либо профессиональным или бытовым фактором [154, 187,215].

Подострое течение ЭАА характеризуется одышкой при умеренной физической нагрузке, кашлем с небольшим количеством мокроты, повышенной утомляемостью, снижением аппетита. Аускультативные симптомы могут быть различными: от отсутствия таковых до определения крепитации в легких. Появляется подострый ЭАА у лиц имеющих достаточно частый контакт с антигеном в небольших дозах. Однако, четкой временной связи между поступлением антигена в организм и возникновением клинических симптомов нет. Пациент сам, как правило, не может это отметить. Сведений в литературе о длительности этой формы ЭАА почти нет. Некоторые авторы определяют ее несколькими неделями [57], некоторые не указывают сроки. Частота диагностических ошибок при этой форме заболевания также велика, и может составлять до 70% [85, 5]. Наиболее частыми ошибочными диагнозами становятся саркоидоз, диссеминированный туберкулез, пневмония, канцироматоз. Неправильная лечебная тактика ухудшает течение заболевания и может привести к его прогрессированию.

Хронический ЭАА развивается, как правило, при длительном многолетнем контакте с агрессивным агентом [31, 51] и проявляется прогрессирующей одышкой, кашлем, похуданием. Признаки заболевания при этом могут не отличаться от таковых при ИФА [31]: появляется цианоз, явления правожелудочковой недостаточности, ногтевые пластины деформируются по типу «часовых стекол», ногтевые фаланги пальцев - по типу «барабанных палочек», что вместе создает симптом «пальцев Гиппократа», в легких при аускультации выслушивается крепитация.

Все варианты ЭАА требуют высокой степени клинической оценки, чтобы подтвердить диагноз и назначить адекватное лечение. И первым шагом на пути

к правильному диагнозу является тщательный сбор анамнеза. На это указывают практически все отечественные и зарубежные авторы, занимающиеся проблемой этого заболевания. Анамнез должен включать хронологию настоящей и предыдущих профессий с описанием процессов работы, наличием вредностей, средств индивидуальной защиты, состоянием рабочего места и т.п. Детальный опрос больного об условиях проживания, наличии у него хобби, домашних животных и птиц так же может помочь клиницисту заподозрить у него ЭАА. Следует также обратить внимание на наличие временных связей между клиническими проявлениями заболевания и эпизодами антигенного воздействия, хотя таких связей может не быть, особенно при хроническом течении ЭАА [9].

Лабораторные методы исследования, в первую очередь определение преципитирующих антител, не обладают специфичностью. Выявление преципитирующих антител у лиц, контактирующих с определенным антигеном, не имеет самостоятельного значения и свидетельствует только и наличии к нему сенсибилизации. Так некоторые авторы [91, 125, 181] указывают на отсутствие симптомов ЭАА у 30% фермеров и 50% птицеводов, в крови которых определялись сывороточные преципитины. А у 40% лиц с «легким фермера» не обнаруживали антител к плесневым грибам разновидностям рода Aspergillus [166, 138]. Существует мнение, что выявление преципитинов в крови не может считаться доказательством их участия в патогенезе ЭАА. И даже если они включены в патогенез, конечное воспаление является следствием активации комплемента [31]. Крис Стентон (2000) считает, что IgG-антитела против этиологического агента (преципитины) могут обнаруживаться в сыворотке практически у всех больных, но их роль пока неясна, поскольку уровень преципиттирующих антител у больных с ЭАА не коррелирует с активностью заболевания. Он может зависеть от множества факторов, например, у курильщиков он существенно ниже [107]. Такие же антитела обнаруживаются у значительного количества здоровых фермеров (20%) и владельцев голубей (40%) и, видимо, являются скорее маркерами взаимодействия с аллергеном, чем развившегося заболевания.

Следует учесть также наличие ложноположительных реакций, (которые могут возникнуть между полисахаридами бактерий, грибов, органической пыли, С-реактивным белком) и ложноотрицательных реакций, возникающих вследствие плохостандартизированных антигенов, неправильного их выбора, неконцентрированных сывороток. Следовательно, отсутствие

преципитирующих антител в сыворотке крови больного ЭАА не должно являться отрицанием у него данного диагноза. На важность данного заключения указывают многие исследователи, поскольку это может позволить избежать диагностических ошибок [31, 27, 9]. Кожные тесты, направленные на определение гиперчувствительности, в настоящее время считаются неинформативными. Определение иммуноглобулинов класса А, М, G так же не является высокоинформативным методом для диагностики ЭАА. Различные авторы указывают на это в исследовании сыворотки крови больных. Иммуноглобулины 5 классов были изучены Roberts R.S., Wenzel F.J. [194] у 27 человек с заболеванием «легкое фермера». Уровень Ig А и IgG у них был значительно выше, чем в контрольной группе, но разницы в содержании IgE и IgM отмечено не было. N.J. Calvanico (1990) так же обнаружил повышение уровня IgG у больных с альвеолитом голубеводов в БАЛе, при том, что уровень IgM оставался нормальным. В то же время, нормальные показатели Ig G не могут являться основанием для отрицания ЭАА у больного, особенно если учитывать конкретную форму заболевания.

Изменения в клиническом анализе крови могут быть различными в зависимости от варианта ЭАА. Так, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ по мнению Ильковича М.М. (2010, 2005) более характерны для острого течения альвеолита, и менее для подострого. Эозинофилию тот же автор отмечал редко, только при ЭАА, вызванном аспергиллами. Антипова А.В (2008) сообщает, что у трети больных ЭАА отмечалось повышение СОЭ. У большинства больных ЭАА выявлялась нейтрофилия, реже лейкоцитоз и эозинофилия. Признаки аллергического воспаления, напротив, определялись чаще при подостром ЭАА (в 41,2% случаев) и коррелировали с эозинофилией в БАЛ. Некоторые авторы [71, 3]

считают, что в биохимическом анализе крови следует обратить внимание на уровень сывороточного муцина 3EG5. Повышение его более 100 ед/мл может свидетельствовать о наличии у больного хронического интерстициального заболевания легких, такого как ИФА или хронического варианта ЭАА. По мнению Авдеевой О.Е (1999) этот биохимический маркер может быть использован в качестве скринингового теста при болезнях органов дыхания [3].

Многочисленные работы посвящены углубленному изучению функции внешнего дыхания (ФВД), исследование диффузионной способности легких у больных ЭАА различной этиологии. В последние годы возрос интерес к нарушениям легочной функции у лиц с различным течением заболевания. При остром ЭАА Илькович М.М. (2010) отмечает наличие диффузионных нарушений, некоторое снижение ЖЕЛ и нарушения бронхиальной проходимости, а по мере развития интерстициального фиброза - формирование рестриктивного синдрома и гипоксемии. Васильева О.С. (2007) сообщает о классических рестриктивных нарушениях со снижением ЖЕЛ, ОЕЛ как о первом нарушении легочной функции у больных ЭАА, и рестриктивно-обструктивных нарушениях в подостром и хроническом течении заболевания. Pepys [89] выявил обструкцию только у 10% больных с «легким фермера». Некоторые отечественные исследователи также обращают внимание на нарушения бронхиальной проходимости у больных ЭАА, возникающие в самом начале заболевания и прослеживающиеся на всех его стадиях. Именно бронхиальная обструкция, наличие которой ранее отрицалось, по их мнению, остается основным функциональным проявлением альвеолита, определяющим функциональный статус больных до развития значительного и резко выраженного диффузного легочного фиброза [45, 47, 59]. Антипова A.B. (2010) в своем исследовании зарегистрировала нарушение функции легких у 65% больных ЭАА. Из них у 65% больных были обнаружены нарушения вентиляционной функции легких, у 55% больных изменения газового состава крови. У больных с вентиляционными расстройствами функции чаще определялся обструктивный тип нарушения, несколько реже- смешанный (рестриктивно-обструктивный) тип и в два раза реже - рестриктивный тип.

Изменение вентиляционной способности легких и обструкция мелких бронхов (по данным того же автора) чаще выявлялись при подостром и хроническом течении ЭАА по сравнению с острым течением, где наиболее часто регистрировалась гипоксемия. Частота выявления снижения ОФВ1, МОС50, МОС75 при подостром и хроническом течении ЭАА превышала частоту выявления снижения этих показателей у больных с острым течением. Средние величины снижения ЖЕЛ, ОФВ1/ЖЕЛ% и объемно-скоростных показателей были несколько ниже у больных с хроническим течением. Таким образом, можно видеть, что не у всех больных с ЭАА выявляются нарушения легочной функции. Не смотря на то, что исследование ФВД является очень важным функциональным тестом, результаты его не строго специфичны. Нормальные показатели не исключают наличие у больного ЭАА. Некоторые авторы [9, 31] считают, что оценка ФВД необходима в большей степени для определения тактики ведении больного до восстановления или достижения стабильности функциональных показателей.

1.3 Рентгенологическая диагностика ЭАА.

Рентгенологические проявления различных форм ЭАА достаточно хорошо изучены многими авторами, занимающимися проблемами интерстициальных заболеваний легких вообще и ЭАА в частности. Однако, обычная обзорная рентгенография не позволяет выявить и топографически точно определить все изменения, которые могут быть у больных с этим заболеванием. В настоящее время все большее значение в диагностике легочной патологии приобретает высокоразрешающая компьютерная томография грудной клетки (КТ ВР).

КТВР благодаря высокой чувствительности детекторной системы и способности охвата широкого спектра слабых плотностей, а также в силу исключения эффекта проекционной суммации позволяет выявить детали, недоступные традиционному рентгенологическому исследованию, а именно: мелкие узелковые образования, тонкие изменения интерстициального легочного рисунка, изменения междольковых и внутридольковых перегородок. С большой достоверностью при КТ выявляется симптом матового стекла и

«сотового легкого» [206]. Так, Антипова А.В (2010) сообщает, что ей при использовании КТ удалось выявить симптом «матового стекла» у 36,6% и симптом «сотового легкого» у33,3% больных с ЭАА, не смотря на то, что обзорные рентгенограммы этих изменений не регистрировали. Некоторыми исследователями показано, что высокоразрешающая КТ имеет преимущество по сравнению с обычной рентгенографией в диагностике подострого варианта ЭАА. Почти у 30% больных с наличием клинических симптомов и морфологически доказанным ЭАА, не было обнаружено изменений при обзорной рентгенографии, но выявлялись при КТ.

Нужно отметить, что использование КТ в арсенале современного клинициста дает возможность не только выявить патологию, но и провести более тщательную и результативную дифференциальную диагностику между различными заболеваниями, и, в первую очередь, интерстициальными.

При КТВР можно определить следующие симптомы интерстициального заболевания легких: уплотнения по типу «матового стекла», линейные и ретикулярные уплотнения, консолидация легочной ткани, очаговые изменения, понижение плотности легочной ткани. Линейные и ретикулярные изменения при ЭАА возникают в результате утолщения легочного интерстиция при замещении его фиброзной тканью. Наиболее ранним признаком этого процесса является изменение контуров анатомических структур, в частности контуров сосудов, бронхов и плевральных листков. Неровность этих контуров отражает изменения преимущественно центрального легочного интерстиция. Другим симптомом является утолщение междольковых перегородок и утолщение стенок бронхов. При развитии фиброза наблюдается не только утолщение стенок бронхов, но и расширение их просвета, смещение и деформация бронхососудистых пучков, что описывается как тракционные бронхоэктазы. Утолщение междольковых перегородок обусловлено в основном клеточной инфильтрацией или легочным фиброзом. Другим важным симптомом легочного фиброза является утолщение внутридолькового интерстиция, что на

КТ проявляется в виде нежной тонкой сетки, диаметр отдельных ячеек которой не превышает нескольких миллиметров.

Очаги размером от 1 до 5 мм могут возникать вокруг внутридольковых артерий и бронхов (центрилобулярные очаги). Причиной их возникновения может быть как формирование гранулём, так и утолщение стенок этих анатомических структур. Субстратом для них может являться расширение просвета внутридольковых бронхов в результате их заполнения бронхиальным секретом. Другой вариант центрилобулярных очагов - плохо очерченные мелкие уплотнения легочной ткани. Этот вид очагов возникает в результате клеточной инфильтрации перибронхиолярной легочной ткани. Значительное количество таких очаговых изменений может создавать иллюзию изменений по типу «матового стекла». Описанные очаговые изменения, наиболее характерны для ЭАА, в то время как при гематоенно-диссеминированном туберкулезе наблюдается хаотичное распределение очагов вне связи с отдельными элементами вторичной дольки. А при саркоидозе, лимфогенном туберкулезе и карциноматозе чаще выявляются очаги с перилимфатическим типом распределения, что создает картину неровных контуров анатомических структур, поскольку гранулёмы или метастазы возникают в легочной ткани вдоль лимфатических сосудов. Крупные множественные очаги более 10 мм и инфильтраты более характерны для грибковых инфекций, септических эмболии, гематогенных метастазов, гранулематоза Вегенера [78].

Симптом «матового стекла» характеризуется незначительным повышением плотности легочной ткани при сохранении видимости сосудов и стенок бронхов в зоне патологических изменений. Если сосуды не видны, используется термин «консолидация». Два этих симптома отражают два различных типа патоморфологических изменений в легких. Термин «матовое стекло» характеризует патологию, локализованного на уровне альвеолярных перегородок. Термин «консолидация» отражает заполнение патологическим субстратом воздухосодержащих пространств или инфильтрацию. Симптом «матового стекла» рекомендуется оценивать только по тонким срезам на

высоте задержанного глубокого вдоха. На толстых срезах эффект матовости может возникать за счет частичного объемного эффекта, а не являться отражением морфологических изменений в легочной ткани. На выдохе аналогичная иллюзия матовости возникает за счет физиологического уменьшения воздушности легочной ткани, что не является признаком патологии. По наличию симптома «матового стекла», степени его выраженности и локализации можно не только построить дифференциальную диагностику некоторых интерстициальных заболеваний легких и оценить активность воспалительного процесса, но с большой вероятностью высказаться о прогнозе отдельного заболевания. Так, наличие этого симптома без признаков фиброза (тракционных бронхоэктазов, нарушения архитектоники легочной паренхимы) является отражением активного и обратимого воспалительного процесса [221]. Все факторы, лежащие в основе развития «матового стекла», могут привести к полной потере воздушности участка легочной ткани (консолидации). Однако, КТ не оказывает существенного влияния на интерпретацию изменений, уже выявленных при обзорной рентгенографии, поскольку участки консолидации изображаются практически одинаково.

Понижение плотности легочной ткани также является важным диагностическим критерием, оно обусловлено ее разрушением, и связано с развитием эмфиземы, сотовости, уменьшением легочного кровотока. «Сотовое легкое» является исходом воспалительного процесса в легочной паренхиме. Изменения характеризуются множественными мелкими воздушными полостями с толстыми стенками, чаще расположенными в кортикальных отделах в сочетании с другими признаками фиброза. «Сотовое легкое» необходимо дифференцировать с кистами, которые представляют собой растянутые мелкие внутридольковые бронхи (они более типичны для больных с гистиоцитозом и лимфангиолейоматозом). Бронхоэктазы характеризуются четкой взаимосвязью кольцевидной полости расширенного бронха с параллельно расположенным мелким сосудом. Понижение плотности легочной ткани может отмечаться у больных с хронической тромбоэмболией легочной артерии за счет уменьшения перфузии и перераспределения крови из зон

обтурации сосудов в зону с сохранным кровотоком. Это создает картину мозаичной перфузии и выглядит как сочетание участков пониженной и повышенной плотности легочной ткани. Этот симптом может наблюдаться и при ЭАА, в результате патологии в мелких бронхах с последующей рефлекторной вазоконстрикцией и перераспределением крови в здоровые участки легкого. Здесь специалисты рекомендуют осуществлять дифференциальную диагностику по изучению калибра сосудов [76, 78].

Картина КТ при ЭАА зависит от варианта и стадии заболевания: острой, подострой, хронической [180].

При остром течении ЭАА в течение первых часов изменения в легких вообще могут не определяться, что, однако, не отвергает данного диагноза, или проявляться двухсторонним уплотнением легочной ткани различной интенсивности [78]. Через несколько дней инфильтраты могут исчезать и на их месте остаются нежные ретикулярные изменения, что более характерно уже для подострой стадии альвеолита. На КТ в это время выявляются зоны уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» и немногочисленные центрилобулярные очаги низкой плотности с нечеткими размытыми контурами. Эти изменения, по мнению Тюрина И.Е (2005) соответствуют морфологической картине интерстициального альвеолита и клеточного бронхиолита. Изменения в виде «матового стекла» локализуются чаще всего в средних и нижних отделах легких, но могут быть диффузными и занимать практически весь объем легких. В этих участках может отмечаться уменьшение калибра сосудов и их количества. В этом случае речь идет о симптоме мозаичной перфузии. При хроническом варианте ЭАА отмечается наличие фиброза. В морфологической картине определяется утолщение междолькового интерстиция, что является основой для возникновения тонких линейных структур, ретикулярных изменений. Общая картина дополняется участками «сотового легкого» в кортикальных отделах и нарушением архитектоники легочной ткани.

Основным отличительным признаком ЭАА по сравнению с другими интерстициальными болезнями легких, является наличие симптома «матового

стекла» и центрилобулярных очагов в средних и нижних отделах легкого [151, 192].

Для количественного выражения изменений, выявляемых на КТ у больных с ИФА, Kazerooni et al (1998) [209] предложили использовать шкалу с определением степени выраженности симптома «матового стекла» и «сотового легкого» по площади их распространения в баллах.

IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS: THIN-SECTION CT SCORING SYSTEM

Alveolar score

0 No alveolar disease

1 Ground glass opacity involving, 5% of the lobe (minimal,but not normal)

2 Ground glass opacity involving up to 25% of the lobe

3 Ground glass opacity involving 25-49% of the lobe

4 Ground glass opacity involving 50-75% of the lobe

5 Ground glass opacity involving. 75% of the lobe Interstitial score

0 No interstitial disease

1 Interlobular septal thickening; no discrete honeycombing

2 Honeycombing (1/2 septal thickening) involving up to 25%of the lobe

3 Honeycombing (1/2 septal thickening) involving 25-49%of the lobe

4 Honeycombing (1/2 septal thickening) involving 50-75%of the lobe

5 Honeycombing (1/2 septal thickening) involving. 75%

Представляется возможным и интересным использование данной шкалы и у больных с ЭАА.

1.4 Лечение больных с ЭАА.

Лечение больных с ЭАА является сложным вопросом для клинициста. С одной стороны, воздержание от назначения терапии и устранение контакта с предполагаемым антигеном может привести к нивелированию симптомов и выздоровлению, с другой стороны всегда имеется риск прогрессирования заболевания и переход его в стадию фиброзирования.

Многие клиницисты считают, что прекращение контакта с предполагаемым агентом на ранних стадиях ЭАА может приводить к самостоятельному выздоровлению, и прибегать к лечению необязательно [9, 92, 57]. Известно множество способов устранения антигена. Во-первых, замена ручного труда механизированным, если речь идет о профессиональном контакте, во-вторых, дезинфекция вентиляции, кондиционеров, фильтров на системах закрытого типа. Это дает возможность исключить рост и размножение патогенных микроорганизмов и грибов. Использование различных средств индивидуальной защиты (масок, респираторов) так же может обеспечить частичную защиту от развития ЭАА. Так Losa Garcia J.E. (1998) и Monkare S. [171, 179] сообщают, что использование механического респиратора у фермеров позволило предотвратить рецидивы заболевания у больных, которые в прошлом имели «легкое фермера». Необходимо также контролировать присутствие плесневых грибов не только в помещении, но и на предметах обихода и своевременно их устранять. Полностью устранить антиген бывает сложно из-за длительного их пребывания в окружающей среде, а также из-за социально-экономических причин (если у больного нет возможности прекратить работу). Установлено, что, например, птичьи антигены могут сохраняться в помещении спустя 18 месяцев после удаления птицы из дома, а голубиные антигены можно обнаружить в помещении, где их никогда не было, но рядом с домом много экскриментов этих птиц [9].

Тем не менее, некоторые авторы [30, 31] считают, что все формы альвеолита требуют назначения терапии, причем желательно при этом госпитализировать пациента. Исключения для госпитализации могут составлять больные с легким течением ЭАА, их лечение рекомендуется проводить в амбулаторных условиях.

Вообще, всю терапию ЭАА (согласно литературным данным) можно разделить на медикаментозную и эфферентную. К медикаментозным средствам можно отнести в первую очередь, глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, роль которых является неоспоримо первостепенной в лечении ЭАА. Эффективность этих препаратов в лечении ЭАА наиболее изучена, доказана и связана с их противовоспалительным действием и способностью ингибировать аллергические реакции. К вопросу о дозе ГКС, многие авторы подходят по разному, и вопрос этот скорее решается индивидуально, то есть с учетом степени выраженности клинических проявлений, остроты процесса, наличия сопутствующих заболеваний и т.д. Илькович М.М. (2010) считает, что начальная доза не должна превышать 1 мг на 1 кг массы тела больного в пересчете на преднизолон (но может быть значительно ниже), Авдеева О.Е (1999) говорит о том, что 0,5 мг/кг вполне достаточная для лечения острого альвеолита, а при подостром и хроническом ЭАА - 1 мг/кг с последующим снижением до 5-10 мг в сутки. Корнев Б.М. (2011), Васильева О.С (2007) рекомендует назначать от 0,5 до 1,0 мг/кг массы тела не зависимо от формы заболевания, ориентируясь при этом на степень тяжести состояния пациента. В обсуждении длительности терапии среди клиницистов единства нет. Она в основном определяется динамикой процесса, состоянием больного, самим течением заболевания. Острый ЭАА рекомендуют лечить от 2 недель до 2 месяцев, подострый и хронический от 2 до бмесяцев. Некоторые авторы [3, 9] считают, что прием преднизолона следует минимизировать вплоть до полного прекращения при достижении клинического улучшения или при отсутствии клинического эффекта и функционального ответа на него. По данным Moneare [179] у больных с «легким фермера» лечение преднизолоном в течение 4 недель и 12 недель, оказывает одинаковый эффект, а пульс-терапия в дозе 15 мг/кг

массы тела в течение 3 дней может быть более эффективной, чем длительный прием ГКС. Однако, назначение преднизолона или других его аналогов в адекватной дозе не всегда бывает возможным из-за наличия у пациента таких сопутствующих заболеваний, как сахарного диабета, язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, тяжелой артериальной гипертензии [64, 31]. Хорошо известно также, что кортикостероидная терапия относится к одной из самых частых причин лекарственных побочных реакций - практически у всех больных применение высоких доз системных ГКС вызывает побочные эффекты в виде увеличения массы тела, задержки жидкости, возбудимости. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов включают нарушение толерантности к глюкозе и развитие сахарного диабета, язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки, остеопороза, оппортунистических инфекций, депрессивных состояний.

В настоящее время в пульмонологической практике достаточно широко используются ингаляционные ГКС препараты. По большей части они находят свое применение в основном у лиц, страдающих бронхиальной астмой, ХОБ и ХОБЛ. Но есть единичные сведения о применении ИГКС в виде небулайзерных ингаляций в лечении больных подострым вариантом ЭАА. Небулайзерное назначение будесонида в дозе 2000 мкг в сутки, по данным Илькович М.М. (2010) позволяет снизить дозу применяемых системных ГКС. Не исключается при ЭАА и использование бета-агонистов или комбинированных препаратов для облегчения бронхообструктивного синдрома, особенно если пациент предъявляет жалобы на кашель, затрудненное дыхание [9, 31]. В отдельных случаях, при неуклонном прогрессировании заболевания применяют цитостатические препараты: азатиоприн, циклофосфамид.

Циклофосфамид - цитотоксический алкилирующий препарат, иммугодепрессивное действие которого опосредовано через уменьшение количества лейкоцитов, особенно лимфоцитов. При лечении больных с фиброзирующими альвеолитами обычно назначают 2 мг/кг/сутки, в максимальной дозе не выше 200 мг/сутки. Оптимальной считается доза, при

которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3 тысяч в мл или числа лимфоцитов в два раза [1, 2, 3]. Однако, применение циклофосфамида сопряжено с развитием нежелательных побочных реакций, например таких как: геморрагический цистит, стоматит, опухоли мочевого пузыря, повышенная чувствительность организма к инфекциям. Азатиоприн - пуриновый аналог, основным механизмом действия которого является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т и В лимфоцитов, подавляет число натуральных киллеров (№С). По сравнению с циклофосфаном, азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, но обладает противовоспалительным действием за счет блокады синтеза простогландинов и уменьшения проникновения нейтрофилов в очаг воспаления [147]. Обычно препарат назначается в дозе 50-100 мг внутрь с последующим повышением на 25-50 мг каждые две недели до оптимальной. Максимальная доза не должна превышать 250 мг/сутки. Побочные эффекта от применения азатиоприна могут выражаться в панцитопении, снижении лейкоцитов ниже 3 тыс/мл, тромбоцитопении ниже 100 тыс/мл, нарушениях со стороны функции печении, кроме того препарат обладает гонадо- и тератотоксичностью. Данные нарушения могут регистрироваться у 10% больных, в лечении которых используется азатиоприн. Канцирогенные влияния так же значительно сужают возможности его применения [64].

Метатрексат обладает сочетанным противоопухолевым и иммуносупрессивным действием за счет угнетения гидрофолат-редуктазы. В результате снижается активность Т и В лимфоцитов. Назначают метотрексат в дозе от 2,5 до 7,5 мг. Более высокие дозы (как указывается в некоторых руководствах, до 15 мг в неделю) нежелательны, поскольку возникает высокий риск побочных реакций, в первую очередь лекарственного гепатита. Метатрексат достаточно редко используется при лечении легочных заболеваний, поскольку может вызывать лекарственный альвеолит с развитием необратимого фиброза, плохо поддающегося лечению. По течению он сходен с «амиодароновым легким» [131,157].

Контролируемые исследования по применению цитостатических препаратов с учетом режима их дозирования, длительности приема и оценке терапевтической эффективности у лиц с ЭАА отсутствуют.

Достаточно большие надежды возлагались на исследования по применению N-ацетилцистеина (NAC) в лечении больных с фиброзирующими альвеолитами с целью прекращения прогрессирования фиброза. В 2004 году завершилось двойное плацебо-контролируемое исследование IFIGENIA по изучению NAC. Все больные, вошедшие в исследование, принимали преднизолон и были разделены на две группы. В одной группе пациенты принимали NAC в дозе 1800 мг/сутки в течение 3 месяцев, в другой группе принимали колхицин. В итоге, пациенты получающие терапию преднизолоном в сочетании с NAC продемонстрировали улучшение показателей функции дыхания в виде улучшения ЖЕЛ, DLCO, Sa02, увеличение толерантности к физической нагрузке. Кроме того, было отмечено снижение тяжести побочных эффектов от применения системных ГКС. Похожее исследование было проведено в клинике им. Е.М. Тареева в 2006 г., которое так же подтвердило преимущества лечения сочетанными курсами иммуносупрессивной терапии с высокими дозами NAC у больных с интерстициальной пневмонией. Литературные данные об использовании этого препарата в лечении больных ЭАА на сегодняшний день отсутствуют. Для лечения ЭАА используется и эфферентная терапия, которая по сути, является патогенетическим методом лечения. Уже более 20 лет с большим успехом в пульмонологии применяются экстракорпоральные методы лечения. Особенно их эффективность отмечена при иммунноопосредованных заболеваниях. Многие клиницисты применяли различные методы гемафереза: плазмаферез, плазмаферез с сорбцией эритроцитов, плазмаферез с лекарственной модификацией лимфоцитов [93, 73, 72, 102]. Действие плазмафереза при альвеолитах направлено в основном на удаление циркулирующих в крови иммунных комплексов, улучшение реологических свойств крови, расстройства которых отмечаются при наличии большого воспалительного процесса в легочной ткани. Доказано, что использование плазмафереза в сочетании с эритроцитосорбцией у больных с

ЭАА приводит к снижению уровня фиксированных на эритроцитах IgE антител (Шеметун О.Н, 1998), а экстракорпоральная модификация лимфоцитов преднизолоном создает условия для адресного воздействия ГКС на лимфоциты. Кроме того, при применении методов гемафереза улучшаются показатели функции легких (в том числе параметры бронхиальной проходимости), у больных до 80% снижается потребность в кортикостероидных препаратах. Показанием для проведения плазмафереза считается высокая степень активности заболевания, прогрессирующее течение, резистентность к проводимой терапии, наличие сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, остеопороз, ожирение), ограничивающих применение ГКС, а так же возникновение побочных эффектов от проводимой медикаментозной терапии. Однако, не смотря на использование эфферентных методов в лечении пациентов с ЭАА, не достаточно изучалась их эффективность при различных вариантах течения этого заболевания.

В настоящее время достаточно много работ проводится в области изучения сурфактантной системы легких, нарушения которой имеют место практически при всех заболеваниях легких. В одних случаях они носят локальный характер и быстро компенсируются повышенной выработкой сурфактанта в прилежащей паренхиме, в других - распространяются на значительную ее часть, вызывая развитие неспецифических изменений (отек, ателектаз и др.), влияиющих на исход основного заболевания (Ерохин В.В., Лепеха Л.Н., 1998, Chend G., Veda Т., Numao Т., 2000). Низкая поверхностная активность сурфактанта при ИЗ Л отмечена в участках интерстициального фиброза, ателектаза легкого, более высокая - в эмфизематозных участках (Holfeld J., Ahlf К., 1999, Cheng et al., 2001). Кроме того, сурфактант является природным активатором альвеолярных макрофагов - ключевых клеток в патогенезе развития аллергического альвеолита [26]. В экспериментах in vitro с использованием метода конфокальной лазерной микроскопии показано прямое влияние легочного сурфактанта на созревание и дифференцировку макрофагальных элементов. На клиническом материале наглядно продемонстрированы положительные результаты включения препаратов и активаторов сурфактанта в схему лечения

деструктивного туберкулеза легких (Черниченко Н.В., Ловачева О.В., 2006), что позволило добиться сокращения сроков рассасывания воспалительных изменений и ускорения темпов бактериовыделения. Экспериментальная работа на кроликах, которые в течение 14 дней принимали амброксол, продемонстрировала влияние последнего на поверхностную активность сурфактанта по сравнению с другими препаратами (бромгексин, солодка) и интактным контролем (Лепеха Л.Н., 1995). Поэтому небулайзерные ингаляции данного препарата успешно использовались Карипиной Н.Л. (2007) для повышения эффективности лечения больных с деструктивным туберкулезом в предоперационном периоде. В связи с этими данными, интересным представляется изучение эффективности амброксола в качестве стимулятора эндогенного сурфактанта при лечении больных ЭАА.

1.5 Прогноз больных ЭАА.

Прогноз больных с ЭАА в целом благоприятный, но во многом зависит от своевременной и правильной его диагностики. Распознавание заболевания на ранних стадиях позволяет вовремя назначить адекватную терапию и избежать развития фактически необратимых изменений в легочной ткани. Литературные сведения о летальности при ЭАА различные, и отмечены в основном при хроническом течении. В 1994 группа авторов из Финляндии описала 13 фатальных случаев у больных страдающих «легким фермера». Летальные исходы наступили в среднем через 8 лет от момента постановки диагноза и через 12 лет от момента появления симптомов заболевания [160]. Фатальные случаи были описаны при ЭАА, вызванным грибковыми антигенами Candida и Aspergillus [117]. Авторы мексиканского исследования в 1993 году в течение 60 месяцев проводили наблюдение за 78 больными хроническим ЭАА с «легким голубевода». На протяжении 5 лет умерли 29% пациентов, причем летальные исходы наблюдались и у больных, которым проводилась противовоспалительная терапия и была обеспечена элиминация «виновного агента» [189]. О том, что прогноз при «легком любителей птиц» серьезнее, чем при «легком фермера» говорит и Илькович М.М. (2010). При этой форме ЭАА

пятилетняя выживаемость составляет всего лишь 30%. Это связано с высокой антигенной экспозицией и длительным сохранением антигенов птиц в помещении, даже после удаления птиц, а так же с тем, что при развитии у больных «сотового легкого» чувствительность к глюкокортикоидным препаратам снижается до 20%.

1.6 Заключение.

Анализируя результаты отечественных и зарубежных исследований, посвященных диагностике ЭАА, необходимо отметить, что среди многочисленных работ, направленных на изучение этиологии, патогенеза и клинических проявлений этой группы заболеваний, лишь небольшая часть их обобщает все изменения и позволяет определить критерии диагностики.

Практически все исследователи выделяют три варианта альвеолита: острый, подострый, хронический. Некоторые называют их формами или стадиями. А между тем далеко не всегда в течении ЭАА прослеживается стадийность и переход заболевания от одной формы к другой. Например, при хроническом ЭАА, когда воздействие антигена носит длительный мелкодозированный характер, зачастую нет острого периода. Подострый альвеолит также не всегда переходит в хронический, а имеет свое течение. Рецидивам ЭАА вообще уделяется малое внимание. В литературе прослеживаются только отдельные сообщения о том, что рецидивы альвеолита возможны, но особенности их течения практически не исследованы. Поэтому целесообразнее выделять варианты течения ЭАА, определить характерные клинические, функциональные, рентгенологические, цитологические и морфологические особенности для каждого из них.

Поскольку список причинных агентов ЭАА очень большой, необходимо сопоставить данные анамнеза, касающиеся конкретного антигенного воздействия, с учетом результатов иммунологического исследования крови, на развитие того или иного варианта ЭАА. Представляется также интересным изучение особенностей клинической картины определенных вариантов ЭАА, в

том числе рецидивирующего, с выделением конкретных клинических, функциональных и КТ признаков, которые бы четко характеризовали каждый из них. Не смотря на то, что изучению легочной функции посвящено много работ, большого комплексного исследования с учетом особенностей течения ЭАА проведено не было. То же можно сказать и о высокоразрешающей компьютерной томографии.

В связи с тем, что процент диагностических ошибок при ЭАА по данным многих авторов по-прежнему очень высок (до 70%), требуется более углубленное изучение течения различных вариантов ЭАА и усовершенствование методов их диагностики. В первую очередь это касается цитоморфологических исследований, поскольку точная диагностика самого ЭАА с определением варианта его течения без использования этих методов невозможна. Не смотря на большое количество исследований, проведенных в этой области, изучению были подвержены только цитологические показатели общего клеточного состава БАЛ. Альвеолярные макрофаги в БАЛ подробно не изучались. Большинство авторов, занимающихся изучением БАЛ, не приводят материалов по состоянию клеточного апоптоза, анализу субпопуляций Т-лимфоцитов и соотношения С04/СБ8 с учетом варианта течения ЭАА. Исследование макрофагальной и лимфоцитарной популяции материалах БАЛ может иметь большую диагностическую и дифференциально-диагностическую значимость, поскольку является отражением основных патогенетических аспектов каждого варианта ЭАА. Изучение БАЛ может быть очень полезным и в определении этиологического фактора ЭАА, если подключить микробиологическое исследование с целью определения в нем ДНК плесневых и дрожжеподобных грибов. Таким образом, комплексное исследование БАЛ иногда может быть более информативным, чем морфологическое исследование материалов трансбронхиальной биопсии легочной ткани. Однако, и в морфологической картине ЭАА остаются открытые вопросы. До конца не определен клеточный состав гранулёмы, обнаруживаемой в легочных биоптатах, нет гистологического описания легочных процессов при рецидивирующем течении альвеолита.

От правильной постановки диагноза ЭАА и определения его варианта течения зависит и правильность выбранного лечения, которое также необходимо осуществлять, основываясь на представлениях о патогенезе заболевания. Основным и порой единственным методом лечения на сегодняшний день остается назначение системных глюкокортикостероидов. При этом, как правило, не учитывается вариант течения ЭАА, а препарат назначается скорее эмпирически, что зачастую ведет к развитию многочисленных побочных «стероидных» реакций. Литературные сведения о разработке комплексных терапевтических патогенетических программ для каждого варианта течения ЭАА отсутствуют.

Данной проблеме посвящено настоящее исследование.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Макарьянц, Наталья Николаевна

Выводы.

1. Клинико-рентгенологическое обследование больных с ЭАА с комплексным изучением легочной ткани, материалов БАЛ, крови и применением современных методов исследования позволяет выделить четыре варианта течения заболевания: острый, подострый, хронический, рецидивирующий, отражающие проявления иммуннокомплексного воспаления в дистальных отделах легкого в зависимости от длительности и природы воздействия этиологически значимых аллергенов.

2. Наиболее частой причиной заболевания при остром и рецидивирующем вариантах ЭАА (в 36,6% и 50% случаев соответственно) являются плесневые и дрожжеподобные грибы рода Aspergillus и Candida, являются плесневые и дрожжеподобные грибы рода Aspergillus и Candida, при подостром - белки животного происхождения (в 72,1%) при хроническом - библиотечная и строительная пыль ( 58,2%).

3. Установлено, что острый и рецидивирующий варианты ЭАА на КТВР проявляются симптомом «матового стекла» в 100% случаев, но при рецидивирующем варианте эти изменения сочетаются с утолщением внутридолькового и междолькового интерстиция в 62,5% случаев. Для подострого варианта характерна мелкоочаговая диссеминация (в 79,1% случаев), для хронического - картина «сотового легкого» в сочетании с тракционными бронхоэктазами (в 70,8% случаев).

4. Гистологическое исследование легочной ткани отражает особенности патогенеза ЭАА, значительно варьирует при различных вариантах заболевания и коррелирует с данными КТВР. При остром варианте наблюдается развитие бронхиолита и мононуклеарного альвеолита, при подостром - формирование макрофагально-лимфоцитарных гранулёмоподобных скоплений без наличия эпителиоидных клеток, при хроническом варианте - диффузного интерстициального фиброза с зонами фиброателектаза, эмфиземы и кистозных полостей, при рецидивирующем -мононуклеарных инфильтратов на фоне умеренно выраженного легочного фиброза.

5. При всех вариантах ЭАА происходит нарушение функции легких. Снижение показателей газообменной функции (Ра02, DLCO, DLCO/VA) и бронхиальной проходимости (МСВ 75,50,25) выявляются при остром (у 56,7% больных), подостром (у 66,2 % больных) и рецидивирующем вариантах (у 75% больных). При хроническом варианте эти изменения определяются чаще (у 83% больных) и в 58% случаев сочетаются со снижением показателей легочных объемов (ЖЕЛ и ОФВ1). Степень выраженности нарушений функции дыхания значительно выше, чем при остальных вариантах заболевания (от 59 до 40% д.в.).

6. Показано ограниченное применение эндопульмональной цитограммы в определении варианта ЭАА, где характерные изменения клеточного состава

БАЛ наблюдаются только при остром варианте (63,86±3,23%) лимфоцитов, 8,79±2,44% нейтрофилов) заболевания. Более чувствительным показателем является индекс СБ4/СБ8, величина которого определена для острого (1,15±0,45), подострого (0,61±0,13) и хронического (0,4±0,02) вариантов. Дополнительным методом диагностики является определение процентного содержания в БАЛ апоптозных лимфоцитов, максимально выраженное при подостром варианте заболевания (до 49%).

7. Установлены характерные показатели макрофагальной формулы БАЛ, в полной мере отражающей особенности патогенеза ЭАА и имеющие самостоятельное значение для верификации варианта заболевания. При остром варианте наблюдается приток в легкие молодых неактивированных мононуклеаров (31,81±3,08%), при подостром преобладают молодые активированные макрофаги (19,18±2,1%) и зрелые фагоциты (66,05±3,82%). При хроническом варианте относительное процентное содержание неактивированных молодых макрофагов не отличается от нормы, но вновь повышается при рецидиве заболевания (25,81±5,09%).

8. Исследование крови методом проточной цитофлюориметрии позволяет выявить достоверное повышение процентного содержания В-клеток при подостром варианте ЭАА. Характерно увеличение индекса СБ4/С08 при остром (до 2,35) и его уменьшение при хроническом (до 1,46) вариантах, повышение НК-клеток в остром (до 11,4%) и подостром (до 11,79%) течении ЭАА. Данное исследование высокоинформативно и может использоваться в качестве самостоятельного метода для определения вариантов ЭАА.

9. Установлено, что использование в лечении острого варианта ЭАА ингаляционного флютиказона в дозе 2500 мкг/ сутки в течение 1 месяца в сочетании с курсом плазмаферезов (3 операции с интервалом 7 дней) является не менее эффективным методом, чем применение системных ГКС в дозе 15 мг/сутки. Оно приводит к снижению тяжести клинических симптомов, увеличению толерантности к физической нагрузке, повышению Ра02 до 71,5±1,3 мм.рт.ст., ЭЬСО до 87,9±2,5 % д.в., уменьшению площади распространения симптома «матового стекла» с 3,1±0,2 до 1,6±0,2 баллов. это наблюдается у 18,8% больных, получающих монотерапию системными ГКС.

10. У больных с рецидивирующим вариантом ЭАА установлена необходимость применения системных ГКС в дозе 20 мг/сутки, что приводит к снижению КИ с 2,8±0,3 до 0,9±0,1 баллов, увеличению показателей Ра02 -до 72.5±2.9 мм.рт. ст. и БЬСО до 74.3±4.9 % д.в., уменьшению площади распространения симптома «матового стекла» с 3,3±0,4 до 1,9±0,3 баллов.

11. Показано, что длительная ингаляционная терапия амброксолом больных с подострым вариантом ЭАА (15 мг/сутки) позволяет снизить дозу системных ГКС вдвое (до 10 мг/сутки), обеспечивает снижение КИ 2,8±0,2 до 1,3±0,2 баллов, повышение показателей МСВ50 до 88,0±7,4 %д.в., МСВ25 до 68,2±6,0 %д.в., Ра02 до 73,5±1,9 мм.рт.ст., БЬСО до 68,9±3,4, уменьшение площади распространения диссеминации с 3,1 до 1,7 баллов. При этом побочные эффекты отмечены у 12% больных, тогда как в группе сравнения (ГКС 20 мг/сутки) - у 42%больных.

12. Установлено, что использование высоких доз >}-ацетилцистеина (1800 мг/сутки) в комбинации с системными ГКС (15 мг/сутки) в терапии больных хроническим вариантом ЭАА является малоэффективным и не может быть рекомендовано для практического применения. Использование циклофосфамида в сочетании с аналогичной дозой ГКС более эффективно, что выражается в регрессии КИ с 3,8±0,2 до 2,7±0,3 баллов, улучшении картины КТВР с 2,5 до 1,7 баллов, увеличении ЖЕЛ и ОФВ1 (до 64,0±5,5 %д.в. и до 62,1±4,9 %д.в. соответственно), показателей бронхиальной проходимости МСВ 75 и МСВ 50 (до 57±9,1 % д.в. и до 68,4±5,9 %д.в.).

Практические рекомендации.

1. В обязательное обследование больных с диффузными двухсторонними изменениями в легких наряду с общепринятыми лабораторными тестами, следует включать исследование спирометрии, диффузионной способности легких, КТВР органов грудной клетки, бронхоскопию с выполнением БАЛ, легких, КТВР органов грудной клетки, бронхоскопию с выполнением БАЛ, ЧБЛ и последующим цитологическим и морфологическим изучением полученных материалов.

2. Для определения варианта течения ЭАА рекомендуется выполнять исследование крови с определением количества Т и В - клеток методом проточной цитофлюориметрии, более подробное изучение БАЛ с подсчетом макрофагальной формулы, определением процентного содержания апоаптозных лимфоцитов, индекса соотношения С04/С08.

3. В комплексном лечении больных с верифицированным острым вариантом ЭАА в качестве альтернативной терапии системными ГКС целесообразно использование высоких доз ингаляционного ГКС препарата -флютиказона в дозе 2500 мкг/сутки в сочетании с плазмаферезами, состоящими из 3 операций с интервалом 7 дней.

4. У пациентов с подострым вариантом ЭАА может быть рекомендована комбинация небулайзерных ингаляций амброксола 15 мг/сутки с системными ГКС препаратами 10 мг/сутки (в пересчете на преднизолон) в течение 2 месяцев.

5. В лечении больных с хроническим вариантом ЭАА более эффективно использование системных ГКС в дозе 15 мг/сутки с циклофофамидом (0,2 дважды в неделю), чем применение ацетилцистеина 1800 мг/сутки с аналогичной дозой ГКС.

6. При рецидивирующем варианте ЭАА в лечении больных следует использовать системные ГКС препараты в дозе 20 мг/сутки в течение 2 месяцев.

7. Эффективность терапии следует оценивать через 1 месяц для лиц с острым вариантом ЭАА, через 2 месяца для пациентов с подострым, хроническим и рецидивирующим вариантами течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Макарьянц, Наталья Николаевна, 2013 год

Список литературы

1. Авдеев С.Н. Острый респираторный дистресс синдром. // Consilium Medicum., 2005, Т. 7., № 4, с.330-338.

2. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е., Чучалин А.Г. Экзогенный аллергический альвеолит // РМЖ. — 2007. — № 6. — С. 20-3

3. Авдеева О.Е. Идиопатический фиброзирующий альвеолит и экзогенный аллергический альвеолит. // Диссертационное исследование на соискание ученой степени кандидата мед.наук., М., 1999

4. Авербах М. М., Колодяжная Н.С., Гергерт. В.Я, Романова Р.Ю., Сидорова Н.Ф. Иммунологические исследования бронхоальвеолярного смыва при заболеваниях легких.//Диагностический бронхоальвеолярный лаваж. Сборник трудов ЦНИИТ. Том 47. М 1988 С. 21-24.

5. Антипова А.В. Диагностика экзогенных альвеолитов различной природы.// Диссертация на сосискание ученой степени кандидата мед.наук., М., 2010

6. Борисенко JI.B. Организация ранней диагностики экзогенного аллергического альвеолита и выявление группы риска среди работников птицефабрики.//Диссеминированные процессы в легких. Сборник научных трудов под редакцией М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. JI, 1984. С. 97-100.

7. Борисенко JI.B., Кокосов А.Н. К вопросу о диагностике ЭАА среди работников птицефабрики.//Сб. научн. трудов. Ряз. мед. ин-т.- 1985.-Т.86.-С. 103-107.

8. Бобков А.Г., Эккерт X. Экзогенный аллергический альвеолит и его патогистологическая диагностика.//Диссеминированные процессы в легких./Сборник научных трудов под редакцией М.М, Ильковича, А.Н. Кокосова. Л., 1984.- С.103-105.

9. Васильева О.С. Гиперчувствительный пневмонит.//Респираторная медицина. Рруководство под редакцией акад. РАМН А.Г. Чучалина. Том 2. -М. 2007.- С. 351-366, 374-382.

10. Васильева О.С., Величковский Б.Т., Спирин В.Ф. Заболевания органов дыхания от органической пыли в сельскохозяйственном производстве. // Пульмонология №4. 1996.- С.5-9.

11. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии //Пульмонология. - 2000. -№3.-С. 10-18.

12. Величковский Б.Т. Загрязнение атмосферного воздуха.//Респираторная медицина. Руководство под редакцией акад. РАМН А.Г Чучалина. Том 2. М.2007- С 366-374

13. Виггенс Д. Бронхоальвеолярный лаваж. Методика и

применение.// Пульмонология -№3 -1991.- С. 43-46

14. Вознесенский Н.К., Величковский Б.Т. Профессиональные заболевания отвоздействия дыма оксида цинка.//Киров, 2000.- С. 15.

15. Власов. П.В. Лучевая диагностика заболеваний органов грудной клетки.// М., «Видар», 2008,- С.376.

16. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. — М. Новости, 2006. — С. 304.

17. Гедемин Л.Е., Ерохин В.В., Уварова О.Л., Данченко Г.С. Морфология экзогенного аллергического альвеолита.//Сов.мед., 1986.- №4.-С.15-19.

18. Герасин В. А. Бронхологические методы при заболеваниях легких.// Бронхологические методы в диагностике и лечении заболеваний легких. Сборник научных трудов под редакцией В.А. Герасина.- Л. 1984.- С. 5-20.

19. Герасин В.А., Паламарчук Г.Ф., Двораковская И.В., Журавлев A.B., Новикова Л.Н. Бронхоскопия с биопсией паренхимы легкого и диагностический субсегментарный лаваж при диссеминированных процессах в легких.//Диссеминированные процессы в легких. Сборник научных трудов под редакцией М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова.- Л., 1984- С.58-60.

20. Герасин В.А., Паламарчук Г.Ф., Двороковская И.В. Чрезбронхиальная биопсия паренхимы легких в диагностике в диагностике диссеминированных процессов .//Проблемы туберкулеза. -№9 . -1983- С. 3032

21. Дмитриева Л.И, Гапонько Г.А., Ратнова В.В. Морфофункциональная рентгендиагностика саркоидоза и экзогенного аллергического альвеолита. //Юбилейная конференция, посвященная 50-

летию со дня основания кафедры фтизиатрии тбилисского ГИУВа. Тбилиси, 1987.- С.75-78

22. Дмитриева Л.И., Шмелев Е.И., Степанян И.Э, Сигаев. А.Т. Принципы лучевой диагностики интерстициальных заболеваний легких.// Пульмонология. - №4,- 1999. - С. 11-17

23. Дорожкова И.Р., Ямпольская В.Д, Земскова. З.С, Нурушева А.М Плесневые грибы рода Aspergillus как этиологический фактор диффузных поражений легких.//Диагностика и лечение заболеваний легких с диффузным поражением. Труды международного симпозиума.- Тбилиси, 1984.- С .158164.

24. Дубынина В.П. Небулайзерная терапия острых и хронических заболеваний дыхательных путей. //М., Интер-Этон., 2007, с. 44.

25. Ерохин В.В., Гедымин Л.Е, Лепеха Л.Н и др. Интерстициальные болезни легких.// Клеточная биология легких. Руководство для врачей под редакцией В.В. Ерохина, Л.К.Романовой.//М.«Медицина» 2000.- С.385-410.

26. Ерохин В.В., Лепеха Л.Н., Ерохина М.В., Бочарова И.В., Курынина А.В., Онищенко Т.Е. Избирательное влияние легочного сурфактанта на разные субпопуляции альвеолярных макрофагов при туберкулезе.// Вестник Российской Академии Медицинских наук, М., 2012., №11, с.22-29.

27. Ильина И.Н., Ст.Мюллер. Иммунологические исследования.Юкзогенный аллергический альвеолит. Под редакцией Хоменко А.Г., Мюллера Ст., Шиллинга В., М., «Медицина», 1987. С.36-60

28. Ильина И.Н. Иммунопатогенез аллергических альвеолитов.(Обзор литературы).//РМЖ, разд. 2, 1981. - №12.- С. 34-38.

29. Илькович М.М. Экзогенный аллергический альвеолит.//Заболевания органов дыхания под редакцией М.М. Ильковича.-Т2.-С.-П., 1998.- С161-185.

30. Илькович М.М, Новикова Л.Н. Экзогенный аллергический альвеолит. //Интерстициальные заболеавания легких. Под редакцией М.М.Ильковича, А.Н.Кокосова. - С.- П., 2005.- С.183-211

31. Илькович М.М., Новикова JI.H., Орлова Г.П. Экзогенный аллергический альвеолит. // Диссеминированные заболевания легких/ под ред. Ильковича М.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011, С.84-112

32. Каминская Г.О., Абдуллаев. Р.Ю., Филиппов В.П. Биохимические характеристики жидкости и клеток у больных бронхоальвеолярных смывов у больных экзогенным аллергическим альвеолитом.//Проблемы туберкулеза.

2002.-№8 .-С. 26-31.

33. Карпина H.JI. Комплексная патогенетическая терапия больных прогрессирующим деструктивным туберкулезом легких на этапах хирургического лечения. //Диссертационное исследование на соискание ученой степени доктора мед.наук., 2007.

34. Карсонова М.И., Пинегин Б.В. Лимфоидные образования слизистых оболочек: принципы топической иммунизации // Иммунология. -

2003. - Т. 24. - № 6. - С. 359-Î365.

35. Кауфман О.Я., Орехов О.О., Гусев С.А. Патология микроциркуляторного русла лёгких В кн.: Клеточная биология лёгких в норме и при патологии. Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. — М. Медицина, 2000. — С. 298-317.

36. Коган Е.А., Корнев Б.М., Моисеев C.B., Попова E.H., Фомин В.В. Интерстициальные болезни легких, вызванные лекарственными средствами.//В книге: Интерстициальные болезни легких. Под редакцией H.A. Мухина.- М., 2007.- С. 207-238.

37. Корнев Б.М., Попова E.H., Козловская Л.В, Фомин.В.В. Ятрогенные поражения легкихУ/СотШит medicum том 6 №10- 2004- С.731-738.

38. Котляров П.М. Лучевые методы в диагностике заболеваний органов дыхания.//Русский медицинский журнал.- Том 9 №5 (124) 2001.

39. Лепеха Л.Н. Макрофаги легких. //Клеточная биология в норме и при патологии. Руководство для врачей / под редакцией Ерохина В.В., Романовой Л.К.-М., Медицина.- 2000.- С.234-252.

40. Лепеха Л.Н. Макрофаги и дендридные клетки. Под ред. А.Г. Чучалина // Респираторная медицина. - 2007; 1: 174-186.

41. Лепеха Л.Н. Сурфактантная система лёгких при экспериментальном туберкулёзном воспалении и оценка её морфофункционального состояния у человека: Автореф. дис. д-ра биол. наук. - М., 1995.

42. Ловачева О.В. Бронхоальвеолярный лаваж в диагностике и оценке эффективности лечения у больных туберкулезом легких.//Дис. на соиск. уч. степени докт. мед. наук./ ЦНИИТ РАМН.- М.1993.- 195 с. с фотограф.

43. Махмудова С.Ю. Некоторые показатели бронхоальвеолярных смывов при альвеолитах. // Проблемы туберкулеза. -№1.- 2003.- С. 52-54.

44. Муравьев Ю.В, Удельнова И.А. Легочные побочные действия, вызванные антиаритмическими препаратами.//Пульмонология.- №4.-2003.-С.108- 112.

45. Нефедов В.Б, Попова Л.А. Нарушение функции легких при фиброзирующих альвеолитах различной этиологии. //Некоторые вопросы диагностики во фтизиопульмонологии. Сборник трудов ЦНИИТ.- Том 32. М.1981.- С.50-52.

46. Нефедов В.Б. Газообменные функции легких. //В книге: Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей.- М., 2000.- С. 44-46.

47. Нефедов В.Б., Евфимьевский В.П., Измайлова Э.Ф., Шергина Е.А. Исследования функционального состояния легких при экзогенных и идиопатическом альвеолитах. //Диагностика и лечение заболеваний легких с диффузным поражением. Труды международного симпозиума.- Тбилиси, 1984- С.85-89.

48. Нефедов В.Б., Шергина Е.А., Евфиммьевский В.П., Попова Л.А. Экзогенный и идиопатический альвеолит как объект клинико-функционального исследования. // Проблемы туберкулеза.- №10.- 1986.- С. 53-56.

49. Николаева Г.М. Экзогенный аллергический альвеолит. //Цитология туберкулеза и других гранулематозов легких.- М., 2004.- С.128-131.

50. Николаева Г.М., Лепеха Л.Н. Особенности цитологии при редких диссеминированных заболеваниях лёгких В кн.: Актуальные проблемы пульмонологии. — М., 2000. — С. 543-550.

51. Озерова Л.В. Диагностика аллергических альвеолитов различной природы. // Рекомендации для врачей.-2004

52. Озерова Л.В., Филиппов В.П. Гедымин Л.Е. Сравнительная ценность различных методов исследования больных с альвеолитами различного происхождения. //РМЖ №2.-2002.- С.16-19.

53. Онищенко Г.Г., Новиков С.М., Рахманин Ю.А. и др. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду./ М.: НИИ ЭЧ и ГОС.2002. 408 С.

54. Орлова Г.П. Особенности клинических проявлений и диагностики экзогенного токсического альвеолита. // Клиническая медицина 2000.-Т 80 -№1.- С. 4-46.

55. Орлова Г.П. Экзогенный токсический альвеолит. //Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей под редакцией М.М.Ильковича, А.Н. Кокосова.- С.-П., 2005.- С.211-230.

56. Петрова A.C., Шапиро H.A. Роль цитологическогоисследования в диагностике легких.// Новые методы диагностики в пульмонологии: Сб. научн. трудов. - М., 1980

57. Попова Е.Н, Мухин H.A., Корнев Б.М. Экзогенный аллергический альвеолит, клинический разбор.// журнал «Врач» 2002, №3, с. 13-15

58. Попова E.H. Поражения легких вызванных лекарствами.// Респираторная медицина. Руководство для врачей под редакцией акад. РАМН А.Г.Чучалина. Том 2 - М., 2007. - С. 393-411

59. Попова J1.A Нарушения функционального состояния легких у больных идиопатическим фиброзирующим и экзогенными альвеолитами.// Диссертация на соискание ученой степени к.м. наук.- М., 1993.- 162 с.

60. Путов Н.В., Илькович М.М. Экзогенный аллергический альвеолит.// Фиброзирующие альвеолиты.- JI.1986.- С. 100-134.

61. Путов Н.В., Илькович М.М. Экзогенный аллергический альвеолит.// Фиброзирующие альвеолиты.- JI.1986.- С. 100-134.

62. Пыцкий В.И, Адрианова. Н.В., Артамосова A.B. Аллергические заболевания.// М.: Триада- ХД999.- 470 с.

63. Рентгеновская компьютерная томография. Руководство для врачей под редакцией Т.Е. Трумфанова и С.Д. Рудя.// С.Петербург, 2008- С 545- 582.

64. С.Б.Болевич., Коган Е.А., Козловская JI.B., Корнев Б.М., Осипенко В.И., Попова E.H., Фомин В.В. Идиопатический фиброзирующий альвеолит и идиопатические интерстициальные пневмонии.// Интерстициальные болезни легких. Под ред. Мухина H.A., М., Литература, 2007, с.21-91

65. Самсонова М.В. Бронхоальвеолярный лаваж. Цитологическая диагностика заболеваний легких.- Новости клинической цитологии России.//Москва 2007. Том 11, №3-4. С. 12-15.

66. Самсонова М.В. Диагностические возможности бронхоальвеолярного лаважа.//Атмосфера. Пульмонология и аллергология-№4 (23) 2006.

67. Самсонова М.В. Бронхоальвеолярный лаваж. Цитологическая диагностика заболеваний легких.- Новости клинической цитологии России.//Москва 2007. Том 11, №3-4. С. 12-15.

68. Сенкевич H.A., Васильева О.С. Профессиональные заболеания органов дыхания от воздейсвия основных видов сельскохозяйственной пыли.// Гигиена труда и проф. Заболеваний.- 1982.- №6.- С. 1-5.

69. Скепьян H.A. Аллергические болезни. // Беларусь. 2000. - С20-35

70. Стентон К. Экзогенный аллергический альвеолит. // Лечащий врач.- №4. -1998.- С. 42-45.

71. Степанян И.Э., Лебедин Ю.С., Филиппов В.П., Куклина Г.М. Содержание муцин антигена ЗЕС5. в крови и бронхоальвеолярных смывах у больных туберкулезом, саркоидозом, фиброзирующими альвеолитами. // Проблемы туберкулеза, 2001, №3, с. 60-62

72. Степанян Н.Э., Фомина Н.М., Романов В.В., Абрамова З.П. Экстракорпоральная преднизолоновая гемотерапия в комплексном лечении больных. // Материалы 4 конференции Московского общества гемаферезов, 1996, с.47.

73. Степанян И.Э., Шмелев Е.И. Методы гемафереза в пульмонологической практике.// Материалы первой конференции Московского общества гемафереза, 1993, С. 163-170.

74. Струков А.И., Кауфман О.Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни.//М. Медицина. 1989.- С. 6-30,134-135.

75. Трубников Г.В., Горбачева Н.С. Интерстициальные заболевания легких, особенности клиники. // 4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Пульмонология - 2002, №5, С. 20-22.

76. Труфанов Г.Е., Митусова Г.М. Лучевая диагностика заболеваний и повреждений органов грудной полости. (Атлас рентгено-компьютерно-томографических изображений).//Санкт- Петербург, « ЭЛБИ - СПб», 2008. -С. 197- 257.

77. Тюрин И.Е. Интерстициальные заболевания легких.//Компьютерная томография органов грудной полости.//С.- Пб.: Нордмедиздат. 1998.- С.161-184.

78. Тюрин И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости.- Спб, 2005. С. 307-347

79. Тюрин И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости.- Спб, 2005. С. 307-347

80. Учитель И.Я. Макрофаги в иммунитете.- М., 1978- С. 27-40.

81. Филиппов В.П. Бронхоальвеолярный лаваж при диффузных заболеваниях легких.//М. «Медицина»- 2006.-80с.

82. Филиппов В.П., Залеская Ю.М, Тарковская. Н.Э. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж и его перспективы.//Некоторые вопросы диагностики во фтизиопульмонологии. - Сборник трудов ЦНИИТ.-Том 32. М. 1981.-С.114-119.

83. Филиппов В.П., Лебедев К.М, Крюков В.Л, Хмелькова Н.Г, Ловачева О.В., Евгущенко Г.В. Бронхологические исследования в дифференциальной диагностике диссеминированных процессов в легких.//Бронхологические методы в диагностике и лечении заболеваний легких.//Л. 1984.- С.23-26.

84. Филиппов В.П., Ловачева О.В.- Диагностический бронхоальвеолярный лаваж.//Диагностический бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ, обзор). Сборник трудов ЦНИИТ.- Том 47.- М 1988,- С.5-16.

85. Филиппов В.П., Озерова Л.В. с соавт. Диагностика аллергических альвеолитов различной этиологии.//Рекомендации для врачей. « Русский врач» М.2004.- 20с.

86. Хабусова Л.В. Клинико-иммунологические аспекты вариантов профессионального гиперчувствительного пневмонита. //Медицина труда и промышленная экология. ОмГМА - 2006, №7, с.9-16.

87. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. - М.: ВИНИТИ РАН, 2005.

88. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М: Медицина, 2002.

89. Хоменко А.Г. Миллер С., Шиллина В. Экзогенный аллергический альвеолит.- М., 1987. С.- 272.

90. Хоменко А.Г., Ильина И.Н с соавт. Методические рекомендации для проведения иммунологических исследований при ЭАА.//М.- 1991.- 24с.

91. Хоменко А.Г., Ильина И.Н., Киреева Т.А. Выявление и профилактика экзогенных аллергических альвеолитов у сельских жителей. // В сб. научных трудов НЗЛ у работающих на промышленных предприятиях и в сельском хозяйстве - Л., 1985.- С.62-73.

92. Хоменко А.Г., Мюллер Ст., Шиллинг В. Экзогенный аллергический альвеолит.// М.- Берлин: « Медицина».- 1987.- 272 с.

93. Хоменко А.Г., Шмелев Е.И., Степанян И.Э., Дмитриева Л.И., Калинин H.H. Применение плазмоцитафереза в комплексном лечении больных фиброзирующими альвеолитами.// Тер.архив.- 1991. - № 3. - с. 121124.

94. Хоменко А.Г. Выявление и диагностика легочных диссеминаций. // Дифференциальная диагностика туберкулеза и диссеминированных процессов в легких. // К пленуму правления Всесоюзного научного общества фтизиатров.- Свердловск, 1990.- С 14-17.

95. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакология препаратов, воздействующих на дыхательные пути. // Респираторная медицина под ред. Чучалина А.Г. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т.1. С113-131

96. Черняев А. Л, Самсонова М.В. Патологическая анатомия легких.//Атлас.- Москва, «Атмосфера». - 2004.- 112 с.

97. Черниченко Н.В. Применение препаратов сурфактанта в комплексной терапии туберкулеза легких (клинико-эксперементальное исследование).// Дис. на соиск. уч. степени док. мед. наук./ ГУ ЦНИИТ РАМН.- М. 2006.- 241с.

98. Черниченко Н.В., Шергина Е.А., Ловачева О.В. и др. Динамика вентиляционной и газообменной функции при применении препарата сурфактанта у больных туберкулёзом лёгких Проблемы туберкулеза. — 2006. —№6. —С. 6-9.

99. Черняков P.M. Значение и место методов лучевого исследования в комплексной диагностике экзогенного аллергического альвеолита. // Проблемы туберкулеза., М. - 1998, №6.

100. Чучалин А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания. // РМЖ. Том №23 (167). -2002. -С. 1047-1056.

101. Чучалин А.Г. - Диагностика респираторных заболеваний.// Респираторная медицина. Руководство. Под редакцией академика РАМН А.Г. Чуалина. Tl. -М., 2007.- С. 231-238.

102. Шеметун О.Н. Эритроцитосорбция в лечении бронхиальной астмы и экзогенного аллергического альвеолита. // Диссертационное исследование на соискание ученой степени кандидата мед. наук, М.,1998.

ЮЗ. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней легких. // Consilium medicum - 2003., Т. 5, № 4.

104. Эглите М.Э. Аллергические заболевания у птицеводов. - Рига. Зинатне, 1990.- С.86-108.

105. Ярилин А.А. Иммунная защита системы дыхания. Под ред. А.Г. Чучалина // Респираторная медицина. - 2007; 1 :С. 186

106. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М: Медицина, 1999.

107. Anderson К., Morrison S.M., Bourke S., Boyd G. Effect of cigarette smoking on the specific antibody response in pigeon fanciers. // Torax.- 1988. Vol. 43, Р/798-800

108. Aglas R., Rainer F., Hermann J. et al. Intersstitial pneumonia due to cytomegalovirus following low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis.// Arthr. and Rhaum.- 1995; 38: 291-292.

109. Agertoft L, et al. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. New England Journal of Medicine. 2000;343:1064-1069.

110. Aharony D. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998 Jun. - V. 157, № 6 Pt 2. - P. 214-218

111. Avilla R. Epidemiologic aspects of suberosis and vineyard, s spayers lung.//Broncho-Pneumonol. - 1980.- Vol. 30.- № 4. - P. 50-60.

112. Alacon G. S., Gispen J. G., Koopman W. J. Severe reversible interstitial pneumonitis induced by low dose methotrexate (leter).//J. Rheumatol.-1989;16: 1007-1008.

113. Amano Y, Lee SW, Allison AC. Inhibition by glucocorticoids of the formation of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6: mediation by decreased mRNA stability. Mol Pharmacol 1993;43:176-182

114. Anderson K., Morrison S.M., Bourke S., Boyd G. Effect of cigarette smoking on the specific antibody response in pigeon fanciers. // Torax.- 1988. Vol. 43, Р/ 798-80

115. Akira M, Hamada H, Sakatani M, et al. CT findings during accelerated deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Roentgenol 1997; 168: 79-83.

116. Aliperta A., Belissimo U. Chiaga M.C. Di Matteo L. Citologie endo-alveolaire dan le fibrases pulmonaires. - Broncho- Pneumologie.//1980. - Vol. 30 -№4 -S. 279-287.

117. Ando M., Yoshiba К., Nokasima H., Sugihara Y., Kashida Y. Role of Candida albigans in chronic hypersensitive pneumonitis // Chest, 1994, Vol. 105, P. 317-318.

118. Barber C.M. Burton C.M., Scaife H,Crooc В.,Evans. Sistematic review of respiratory case definition in metalworking fluid outbreaks .//Inflamm Allergy Drug Targets.,2012 Feb:ll (l):15-9.

119. Barnes P. Respiratory Pharmacology: General Pharmacologic Principles. Murray & Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed., 2000, W. B. Saunders Company, p. 232.

120. Barrios R. Hypersensevity pneumonitis.// Dail and Hammar Pulmonary Pathology. - 2008., Vol.1, P. 650-668.

121. Barrera P., Van Ede A., Laan R. F. et al. Methotrexate - realed pulmonary complications in patients with rheumatoid arthritis; cluster of corses in a period of three months . // Ann. Rheum. Dis. - 1994; 53: 479-480.

122. Bertorelli G., Bocehino V., Olivieri D. Hypersensitiviti pneumonitis. In Eropen Respiratory Monograf «Interstitial Lung Disiseases. 2000.- Vol. 5 - P. 120-137.

123. Bienenstock J., McDermott M.R. Bronchus- and nasal-associated lymphoid tissues // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 206. - P. 22-31.

124. Billack B. Macrophage activation: role of toll-like receptors, nitric oxide and nuclear factor kappa В // Am. J. Pharm. Educ. - 2006. - Vol. 70. - P. 102-123.

125. Boyd G., McSharry C.P., Banham S.W. et al. A current view of pigeon fancier's lung: A model for pulmonary extrinsic allergic alveolitis. // Clin. Allergy. №12.P.53-59, 1982.

126. Brownell J, Casale ТВ Anti-IgE therapy. Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004)551-568

127. Caillaud D.M., Vergnon J.M., Madroszic A., Melloni B.M. Bronchoalveolar lavage in hypersensitivity pneumonitis: of 139 patient.// Inflamm Allergy Drug Targets.,2012 Feb: 119.

128. Camarena A., Juarez A., Mejia M., et al. Major histocompatibility complex and tumor necrosis factor-alpha polymorphisms in pigeon breeder's disease. // Am. J. Respir. Crit. Car. Med. №163. P. 1528-1533, 2001.

129. Cesta M.F. Normal structure, function, and histology of mucosa-associated lymphoid tissue // Toxicol. Pathol. - 2006. - Vol. 34. - № 5. - P. 599608.

130. Chikanza 1С, Kozaci D, Chernajovsky Y. The molecular and cellular basis of corticosteroid resistance. J Endocrinol. 2003 Dec;179(3):301-10.

131. Chuang C.L., Chern M.S., Chang S.C. Amiodaron toxicity in a patients with simultaneous involvement of cornea, thyroid gland and lung. Am.J. of the Med. Sciences 2000, 320., 64-68.

132. Churg A., Muller N.L., Flint J., Wright J.L. Chronic hypersensitivity pneumonitis/// Mod Pathol.2012., Jan.,25 Suppl IS 58-67.

133. Cormier .Y, Belanger J., Laviolette M. Prognostic significance of bronchoalveolar lymphocytosis in farmer's lung. // Am. Rev. Respir. Dis. №135. P.692-695, 1987.

134. Corrin B. Pathology of interstitial lung diseases. Semin Resp Crit Care Med 1994; 15: 61-76.

135. Crystal R. G., Reynolds K., Kalica A. R - Bronchoalveolar lavage. The report of an international conference.//Chest. - 1986.- Vol. 90. - №1. - P. 122-131.

136. Dangman K.H., Cole S.R., Hodgson M.J., et al. The hypersensitivity pneumonitis diagnostic index: Use of non-invasive testing to diagnose hypersensitivity pneumonitis in metalworkers. // Am. J. Ind. Med. №42. P. 150162, 2002.

137. Daniele R.P. // Ann. Intern. Med .- 1985 - Vol. 102- P. 93-108

138. Denis M., Bedard M., Laviolette M., et al. A study of monokine release and natural killer activity in the bronchoalveolar lavage of subjects with farmer's lung. // Am. Rev. Respir. Dis. №147. P.934-939, 1993.

139. De Raeve H., Nemery B. - Lung diseases induced by metals and

organic solvents - Occupational lung disorders // Eur.Resp .Monograph - 1999. -Chap. 9-p. 178-213.

140. Dortman H., Mutb-Selbacb U., Krebs S. at al. // Drug Safety 2000; 22 (2); 161-8

141. Drent M., Van Velsen-Blad H., Diamant M. et al. Bronchoalveolar lavage in extrinsic allergic alveolitis: effect of tim elapsed since antigen exposure. // Eur. Respir. J. -1993.- Vol. 6. - P. 1276 - 1281.

142. Erkinjuntti-Pekkanen R., Kokkarinen J.I., Tukiainen H.O. et al. Long-term outcome of pulmonary function in farmer's lung: A 14 year follow-up with matched controls. // Eur Respir J. №10. P. 2046-2050, 1997.

143. Facco M., Trentin L., Nicolardi L., et al. T cells in the lung of patients with hypersensitivity pneumonitis accumulate in a clonal manner. // J. Leukoc Biol №75.P.798-804, 2004.

144. Flaherty KR, Travis WD, Colby TV, et al. Histopathologic variability in usual and nonspecific interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1722-1727.

145. Fleeton M., Contractor N., Leon F. et al. Involvement of dendritic cell subsets in the induction of oral tolerance and immunity // Ann. N Y Acad. Sci. -2004, Dec. - Vol. 1029. - P. 60-65.

146. Forni A. Broncoalveolar lavage in the diagnosis of hard metal disease. // Sci Tot Environ. - 1994.- Vol. 150. - P. 69-76.

147. Fox et McCune W.J. Immunosupressive drug therapy of systemie lupus erythematosis. // Rhem.Dis.Clin.North Am. - 1994. Vol 20. P. 265-299.

148. Grammer L.C., Roberts M., Lerner C. et al. Clinical and serologic follow-up of four children and five adults with bird-fancier's lung. // J. Allergy.Clin. Immunol. №85. P.655-660, 1990.

149. Gregory T.J., Steinberg K.P., Spragg R. Bovine surfactant therapy for patients with acute respiratory distress syndrome Resp. Crit. Care. Med. — 1997. —Vol. 155. —P. 1309-1315.

150. Hafezi-Moghadam A, Simoncini T, Yang E, Limbourg FP, Plumier JC, Rebsamen MC, Hsieh CM, Chui DS, Thomas KL, Prorock AJ, et al. Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-

transcriptional activation of endothelial nitric oxide synthase. Nat Med 2002;8:473-479

151. Hansell DM, Moskovic E. High-resolution computed tomography in extrinsic allergic alveolitis. Clin Radiol 1991;43(1 ):8-12.;.

152. Haslam P. L.//Semin. resp. Med.- 1989. - Vol. 6 - P.55-70.

153. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T. et al. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA // Nature. - 2000. - Vol. 408. - P. 740.

154. Hodgson M., Morey P., Simon J. An outbreak of recurrent acute and chronic hypersensitivity pneumonitis in office workers. // Am. J. Epidemiol. №125. P. 631-638, 1987.

155. Holt S, Suder A, Weatherall M et al. Doseresponse relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: metaanalysis. BMJ 2001;323:1-8

156. Hunninghake G.W., Gadek J. E., Kawanami O. Inflamuatory and immune processes in the human lung in health and chiease: evallution by bronchoalveolar lavage. // Amer. J. Pathol. - 1979. - Vol. 91.- №1 - P. 149-206.

157. Immamura H., Kinoshita O., Maruyama K. Tow cases of bronchial asthma after treatment with amiodaron. Pace-Pacing and clinical Electrophisiology 2001,24., 1563-1565.

158. Johnson MA, Kwan S, Snell NJC, et al. Randomized controlled trial comparing prednisolone alone with cyclophosphamide and low dose prednisolone in combination in cryptogenic fibrosing alveolitis. Thorax 1989; 44: 280-288.

159. Katzenstein AL, Zisman DA, Litzky LA, et al. Usual interstitial pneumonia: histologic study of biopsy and explant specimens. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1567-1577.

160. Kokkarinen J.I, Tukianen H.O., Terho E.O. Mortality due to farmers lung in Finland // Chest. 1994, Vol.106, P. 509-512.

161. Kunisawa J., Fukuyama S., Kiyono H. Mucosa-associated lymphoid

tissues in the aerodigestive tract: their shared and divergent traits and their importance to the orchestration of the mucosal immune system // Curr. Mol. Med. - 2005. - Vol. 5. - № 6. - P. 557-572.

162. Kunkel E.J., Butcher E.C. Chemokines and the tissue-specific migration of lymphocytes // Immunity. - 2002. - Vol. 16. - № 1. - P. 1-4.

163. Laflamme C., Israel-Assayag E., Cormier Y. Apoptosis of bronchoalveolar lavage lymphocytes in hypersensitivity pneumonitis. 11 Eur Respir J. №21. P.225-231, 2003.

164. Lacasse Y., Girard M., Cormier Y. Recent advances in hypersensitivity pneumonitis.// Chest, 2012. Jun: 142 (1):208-17.

165. Laflamme C., Israel-Assayag E., Cormier Y. Apoptosis of bronchoalveolar lavage lymphocytes in hypersensitivity pneumonitis. // Eur Respir J. №21. P.225-231, 2003.

166. Lama M., Chapela R., Salas J. Hypersensitivity pneumonitis. Clinical approach and an integral concept about its pathogenesis. A Mexican point of view: In Lama MS, Barrios R (eds) // Interstitial Pulmonary Diseases: Selected Topics. Boca Raton, Fla: CRC Press, 1991, pp 171-195.

167. Lange H., Schlegel V., Hiller U. Die exogene allergische Alveolitis

bei Kranken peripherer Ei nrichtungen. //Z. ges. Inn. Med.-1986- Bd.41.- № 1-S. 13-16.

168. Lawen A: Apoptosis-an introduction. Bioessays 25:888-896, 2003.

169. Lefrancois L., Puddington L. Intestinal and pulmonary mucosal T cells: local heroes fight to maintain the status quo // Annu. Rev. Immunol. - 2006. -Vol. 24.-P. 681-704.

170. Legge K.L., Braciale T.J. Accelerated migration of respiratory dendritic cells to the regional lymph nodes is limited to the early phase of pulmonary infection // Immunity. - 2003. - Vol. 18. - № 2. - P. 265-277.

171. Losa Garcia J.E., Mateos Rodriguez F., Jimenez Lopez A. et al. Effect of cyclosporin A on inflammatory cytokine production by human alveolar macrophages. // Respir Med №92. P.722-728, 1998.

172. Lynch D.A., Rose C.S., Way D., et al. Hypersensitivity pneumonitis: Sensitivity of high-resolution CT in a population-based study. // AJR. Am. J. Roentgenol. №159. P. 469-472, 1992.

173. Madden J., Howarth P.P., Godfrey R.R., Frew A.A. The kinetics and stimulant denendenceof cytokine production by blood and bronchoalveolar lavage T cells evaluated at the single cell level // Cell. - 1999. - Vol. 11. - P. 510-517.

174. Mangenroth K., Fischer B. Zur morphologie eler minimalen diffusen interstitiellen lungenfibrose .//Atemwege - Lungenkz-1983- Bd.9 - №8 - S. 306-308.

175. Marian M, Sun Y-N, Sinclair BS, et al. Clinical pharmacokinetics (PK) and IgE pharmacodynamics (PD) of omalizumab, a recombinant humanized monoclonal antibody to IgE. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:P7.

176. Masten В.J., Yates J.L., Koga M.P., Lipscomb M.F. Characterization of accessory molecules in murine lung dendritic cell function: Roles for CD80, CD86, CD54, and CD40L // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 16. - P. 335.

177. Mattys H. Moderne Kungenfunktion - smessungen fur die Praxis.// Fotetsch. Und. - 1988. - Vol. 106, № 2 - P. 47-54.

178. Meitzer EO, Wenzel S. The efficacy and safety of mometasone furoate delivered via a dry powder inhaler for the treatment of asthma. J Asthma. 2006 Dec;43(10):765-72.

179. Monkare S, Ikonen M, Haahtela T. Radiologic findings in farmer's lung. Prognosis and correlation to lung function.Chest 1985;87(4):460-466.)

180. Monkare S.: Influence of corticosteroid treatment on the course of farmer's lung. // Eur. J. Respir. Dis. №64. P.283-293, 1983.

181. Moore V.L., Fink J.N., Barboriak J. J. et al. Immunologie event in pigeon breeders disease. // J. allergy Clin. Immunol. №53, P. 319-328, 1974.

182. Myers J.L. Hypersensetyvyty pneumonia: the role of iung biopsy in diagnosis and management.// Occup Med (Lond)., 2012,Jul., 62 (5): 337-42.

183. Niimi H., Kang E.Y., Kwong J.S. et al. CT of chronic infiltrative lung disease: Prevalence of mediastinal lymphadenopathy. // J. Compu. Assist. Tomogr. №20. P.305-308, 1996.

184. Nuutinen J., Terho E.O., Husman K. et al: Protective value of powered dust respirator helmet for farmers with farmer's lung. // Eur. J. Respir. Dis. Suppl. №152. P.212-220, 1987.

185. Ozkan N. O., Dweir R. O. // Clev. clin. J. Med .-2001 ;68 (9) : 782-95

186. Pardo .A, Barrios R., Gaxiola M., et al. Increase of lung neutrophils in hypersensitivity pneumonitis is associated with lung fibrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. №161. P. 1698-1704, 2000.

187. Parkers W.R. Occupational Lung Disorders - London. Butterworth -Heinemann LTD, 1994.- P.891

188. Patel A.M., Ryu J.H., Reed C.E. Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts and future questions (see comment). // J Allergy Clin. Immunol. №108. P. 661-670, 2001.

189. Perez-Padilla R., Salas J., Chapella R., Sancher M., Carillo G., Perez R., Sansores R., Gaxiola M., Selman M. Mortality in Mexican patients those with usual interstitial pneumonia // Am. Rev. Respir. Dis. 1993., Vol. 148, P. 49-53.

190. Pickering С. A. C., Newman - Taylor A. S. Extric allergic brochioloalveolitis occupational Lung Discordes (3 rd edition) .//Ed Parkes WR Butterworth Heinemann, Oxford -1994; 667- 709.

191. Pigeon fancier's lung. BMJ 1997;315:70-71

192. Remy-Jardin M, Remy J, Wallaert B, Muller NL. Subacute and chronic bird breeder hypersensitivity pneumonitis: sequential evaluation with CT and correlation with lung function tests and bronchoalveolar lavage. Radiology 1993;189(1 ):111-118.).

193. Ricerson H. В. 11 J. Allergy, clin. Immunol. - 1989. - Vol 2. - P. 839 -

844

194. Roberts A.D., Woodland D.L. Effector memory CD8+ T cells play a prominent role in recall responses to secondary viral infection in the lung // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - № 11. - P. 6533-6537.

195. Roberts R.S., Wenzel F.J, Emanuel D.A. Serum immunoglobulin levels in farmers lung disease. J.Allergy Clin. Immonol., 1985, vol 5,p. 297

196. Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in the treatment of adult acute asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jun l;171(ll):1231-6. Epub 2005 Mar 11.

197. Rosenow E. S. // Dis Mon.- 1994; 40; 253 -310

198. Roth C., Huchon G. J., Arnoux A. Bronchoalveolar cells in advenced pulmonary sarcoidosis. // Amer. Rew. Resp. Dis. - 1981. - Vol .124,- №1. - P. 912.

199. Salvagio J. EM Int. Arch. Allergy Appl. Ymmonol.-1987-Vol.82.- P. 424- 434.

200. Schaaf B.M., Seitzer U., Pravica V., et al. Tumor necrosis factor-alpha -308 promoter gene polymorphism and increased tumor necrosis factor serum bioactivity in farmer's lung patients. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. №163. P.379-382, 2001.

201. Schnetz E., Kummer F., Poitschek Ch. et all. Exogene allergische alveolitis bei einem Weinhaner.// Allergie - 1986 - Bd. 9, № 1 - S. 39-40.

202. Schoenwetter W, Gupta N, Liu J, van As A. Omalizumab, an antiimmunoglobulin E antibody, is well tolerated in patients with allergic diseases of the airways [abstract]. Chest 2002; 122(4 Suppl):Abst PI 18.

203. Selroos O, Edsbacker S, Hultquist C. Once-daily inhaled budesonide for the treatment of asthma: clinical evidence and pharmacokinetic explanation. J Asthma. 2004;41(8):771-90.

204. Sehuyler M. The diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. // Chest. 1997; 111; 534-536.

205. Selman M. R., Chapela Raghu. Hypersensitivity pneumonitis: clinical manifestations, diagnostic and therapeutic. // Semin Respir. Med. -1993; 14: 35364.

206. Silver SF, Muller NL, Miller RR, Lefcoe MS. Hypersensitivity pneumonitis: evaluation with CT. Radiology 1989; 173(2):441-445

207. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(4 Pt 1):1043-51.

208. Stellato С. Post-transcriptional and Nongenomic Effects of Glucocorticoids. The Proceedings of the American Thoracic Society 1:255-263 (2004)

209. STEVEN E. GAY, ELLA A. KAZEROONI, GALEN B. TOEWS, JOSEPH P. LYNCH III, BARRY H. GROSS, PHILLIP N. CASCADE, DAVID L. SPIZARNY, ANDREW FLINT, M. ANTHONY SCHORK, RICHARD I. WHYTE, JOHN POPOVICH, ROBERT HYZY, and FERNANDO J. MARTINEZ. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Predicting Response to Therapy and Survival// Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 1063-1072, 1998.

210. Stacker JT: Congenital and developmental diseases. In Dail DH,

Hammar SP (eds): Pulmonary Pathology (2nd ed). New York: Springer-Verlag, 1994, pp 155-190.

211. Strong P., ReidK.B., Clark H. Intranasal delivery of a truncated recombinant human SP-DSP-D is effective at down-regulating allergic hypersensitivity in mice sensitized to allergens of Aspergillus fumigatis Clin. Exp. Immunol. — 2002. — Vol. 130. — P. 19-24

212. Taylor C. D. Diagnostic ImagingTecniques in the Evaluation of Drug-Induced pulmonary Disease. // Clinics in chest Medicine.- 1990.- V 11.-№1- P.87-94.

213. Terho I., Heinonen O.P., Lammi S. Incidence of clinically confirmed farmer's lung disease in Finland. // Am. J. Ind. Med. №10. P. 330, 1986.

214. Tsirogianni A.K., Moutsopoulos N.M., Moutsopoulos H.M. Wound healing: immunological aspects // Jujury. - 2006. - Vol. 37. - P. 5-12.

215. Turner - Warwick M., Haslam P.//Clin. chest. Med. - 1987. - Vol. 8. -P.15-26.

216. Vourlekis J.S., Schwarz M.I., Cherniack R.M., et al. The effect of pulmonary fibrosis on survival in patients with hypersensitivity pneumonitis. // Am J Med №116. P.662-668, 2004.

217. Walls A., Roberts J., Godfrey R., et al. Histochemical heterogeneity of human mast cells: Disease-related differences in mast cell subsets recovered by bronchoalveolar lavage. // Int. Arch. Allergy. Appl Immunol №92. P. 233-241, 1990.

_

Страница |

218. Watanabe К, Higuchi К, Ninomiya К, et al. Steroid treatment based on the findings of transbronchial biopsy in idiopathic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002; 20: 1213-1219.

219. Williams CM, Galli SJ: The diverse potential effector and immunoregulatory roles of mast cells in allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 105:847-859.

220. Wright J.R., Yong S.L., Stevens P.A. Intraalveolar metabolism of lung surfactant. Role of SP-ASP-A in regulating surfactant poolsize // Progress in Respiration Research. Basic Researchion Lung Surfactant.— 1990—Vol. 25 — P. 136-144.

221. Zeman R.K., Brink J.A, Costello P., Davros W.J, Richmond B.J., Silverman P.M., Vieco P.T. Helical/spiral CT: a practical approach.-New York:McGraw-Hill, 1994.-465 p.

222. Zhu H., Naito M., Umezu H. et al. Macrophage differentiation and expression of macrophage colony-stimulating factor in murine milky spots and omentum after macrophage elimination // J. Leukoc. Biol. - 1997. - Vol. 61. -P.36.