Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Никитин, Евгений Александрович

• Никитин, Евгений Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Никитин, Евгений Александрович

Оглавление

Раздел Стр.

1 Список сокращений Введение 5

1.1 I Актуальность проблемы

1.2 Цель и задачи исследования

1.3 1.4 Научная новизна исследования I Научно-практическая ценность 11

1.5 Положения, выносимые на защиту

? 2.1 с ! Объем и структура диссертации бзор литературы Введение 12 13

2.2 Развитие терапии хронического лимфолейкоза

2.2.1 Монотерапия

I 2.2.2 Комбинированная терапия

2.2.3 I 2.2.4 Иммунохимиотерапия Заключение 17

I I ! ; 2.з | Определение минимальной остаточной болезни при хроническом лимфолейкозе: методы, принципы и значение

I I 2.3.1 | Методы определения минимальной остаточной болезни - молекулярная оценка МОБ - аллель-специфичная ПЦР - проточная цитофлуориметрия

2.3.2 Роль эрадикации минимальной остаточной болезни при ХЛЛ: результаты клинических исследований

2.3.3 Заключение _27

2.4 : I I Анализ свободных легких цепей: характеристика методики и значение

2.5 Лечение пожилых пациентов с ХЛЛ

2.5.1 ! Введение

2.5.2 : Терапия первой линии у пожилых пациентов

2.5.3 ! Терапия рецидивов ХЛЛ у пожилых пациентов

2.5.4 ! I Заключение 40 I

2.6 ; I Анализ сопутствующих заболеваний 41 !

2.6.1 | 2.6.2 ! Введение Изменения фармакокинетики и фармакодинамики 41 ; 43 !

2.6.3 I Переносимость химиотерапии пожилыми пациентами 45 |

2.6.4 ' Значение индексов коморбидности в онкологии 49 '

2.6.4.1 | I Индекс коморбидности М. СЬаг^оп 50; т

СМ СО со со см см( ! Кумулятивный индекс коморбидности ! Индекс сопутствующих болезней 51

2.6.4.4 ! Индекс Кар1ап-Ре1пз1ет

Г2ТёГ5 Комплексная гериатрическая оценка

2.6.6 Заключение

3 Пациенты и методы исследования

3.1 3.2 3.2.1 Ха По крь рактеристика больных казания к началу терапии, определение форм и стадий, 1терии эффективности и токсичности Полная ремиссия 55 55

3.2.2 3.2.3 > Полная ремиссия с неполным восстановлением костного мозга/полная цитопеническая ремиссия Нодулярная частичная ремиссия 59

3.2.4 Частичная ремиссия

3.2.5 3.2:6 _ Прогрессия Стабилизация опухоли 60

3.2.7 I | Фаза наблюдения и временные показатели эффективности

3.3 j Оценка токсичности Сопроводительная терапия и модификация доз 63

3.3.1 Сопроводительная терапия

3.3.2 Модификация доз

3.4 3.4.1 Исследования, проводившиеся в рамках протоколов I Иммунофенотипирование для первичной диагностики 67

I ' 3.4.2 I | I | Определение минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии

3.4.3 3.4.4 Определение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов Определение минимальной остаточной болезни с помощью аллель-специфичной ПЦР 70

3.4.5 Определение свободных легких цепей

3.5 Статистический анализ

3.6 4 1 Этический комитет Результаты 73 "74

4.1. Введение. Распределение пациентов на терапевтические группы

4.2. Оценка минимальной остаточной болезни

4.2.1 Сравнение двух методов - аллель-специфичной ПЦР и 4-цветной проточной цитофлуориметрии

4.2.2 ■ Оценка результатов ПЦР-РВ

4.2.3 4.2.4 ■ 1 1 ( 1 Определение специфичности и чувствительности оценки минимальной остаточной болезни методом ПЦР-РВ при помощи АБО-праймеров к генам 1дН Сравнение результатов проточной цитофлуориметрии 80

4.2.5 4.2.6 иПЦР-РВ Оценка минимальной остаточной болезни методом 4-цветной проточной цитофлуориметрии Обсуждение полученных результатов

4.2.7 Выводы

|4.3 Режим РС1Ч у пациентов моложе 69 лет с хорошим соматическим статусом: эффективность, токсичность, прогностические маркеры и возможность сокращения числа циклов у больных с полным ранним ответом

4.3"1 Скрининг и порядок обследования больных

4.3.2 Критерии включения и исключения

| 4.3.3 I Перечень исследований, проводившихся в рамках протокола

4.3.4 4.3.5 - Характеристика больных Терапия 97

4.3.6 Результаты

! 4.3.6.1 ! | Характеристика ответа на терапию

! 4.3.6.2 14:з.б.з" 1 Характеристика осложнений Анализ выживаемости 104

4.3.7 I Сокращение числа циклов в зависимости от статуса минимальной остаточной болезни

4.3.8 | | Обсуждение

4.3.9 | | Выводы

4.4 Анализ свободных легких цепей в сыворотке

| 4.4.1 Характеристика больных

4.4.2 Свободные легкие цепи и белок Бенс-Джонса

4.4.3 Корреляция избыточной продукции моноклональных легких цепей с другими маркерами неблагоприятного прогноза ХЛЛ

4.4.4 ! 4.4.5 4.4.6 4.4.7 Анализ выживаемости Прогностическая модель, основанная на хромосомных нарушениях и данных иммунохимического анализа Обсуждение Выводы 124 126 "130

4.5 Сравнительное рандомизированное исследование режимов РСЯМ-Ке и С1ЬК у пожилых пациентов с ХЛЛ | ; 135 I

4.5.1 Обоснование протокола

4.5.2 Критерии включения и исключения

4.5.3 ! Перечень исследований, проводившихся при исходной, промежуточной и финальной оценке

4.5.4 1 Терапия и модификация доз

4.5.5 ! 1 Результаты

4.5.5.1 | ! I Характеристика больных

4.6

4.6

4.6

4.6.6 Тб

4

5

5

6__

7___'

8

4.5.5.2 1 , Характеристика осложнений

4.5.5.3 ! Ответ на лечение и выживаемость

4.5.5.4 { 1 Вторые опухоли__________

4.5.6 I____Обсуждение___

4.5.7 Заключение

4.6 1 ' Исследование коморбидности

I

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза»

4.6.1 ] Введение

4.6.2 _;_I Анализ сопутствующих заболеваний

Сравнение индексов М. С1паг15оп и КИК. Анализ выживаемости

I Анализ частоты инфекций, нейтропении и кардиальных I осложнений в зависимости от индексов коморбидности

______ Список значимых болезней__________

Обсуждение _____________

Выводы _ ___

Историческое сравнение выживаемости больных ХЛЛ

Заключение Выводы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Литература____________

Приложение. Характеристика и порядок исследования индексов коморбидности____

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия АПК - антиген-презентирующие клетки АСО - аллель-специфичные олигонуклеотиды AT - антитело

БПВ - беспрогрессивная выживаемость БРВ - безрецидивная выживаемость БСВ - бессобытийная выживаемость ВСА - внутренняя сонная артерия ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ИТП - идиопатическая тробоцитопеническая пурпура

КИК - кумулятивный индекс коморбидности

ЛАП - лимфаденопатия

МАТ - монокпональные антитела

МОБ - минимальная остаточная болезнь

нПР - нодулярная частичная ремиссия

ОВ - общая выживаемость

00 - общий ответ

ПК - периферическая кровь

ПР - полная ремиссия

Пр - прогрессия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени РА - ревматоидный артрит Сб - стабилизация

СКФ - скорость клубочковой фильтрации ТИА - транзиторная ишемическая атака TCR - Т-клеточный рецептор (T-cell receptor) ТУР - трансуретральная резекция ХЛЛ - хронический лимфолейкоз ЧР - частичная ремиссия ЭДТА - этилендиаминтетраацетат АРС - Allophycocyanin

BCR - В-клеточный рецептор (B-cell Receptor)

CD - кластер дифференцировки (cluster of differentiation)

CdaC - химиотерапевтический режим, содержащий кладрибин и

циклофосфамид

CDR3 - 3 район, определяющий комплементарность в последовательности вариабельного региона иммуноглобулинов (complementarity determining region)

CMV - цитомегаловирус (citomegalovirus) EA- ранний антиген (early antigen)

EBNA - ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр (EBV nuclear antigen) EBV - вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) ECD - Energy Coupled Dye

FC - химиотерапевтический режим, содержащий флударабин и циклофосфан FCR - химиотерапевтический режим, содержащий флударабин,

цикпофосфан и ритуксимаб

FCMR - химиотерапевтический режим, содержащий флударабин, циклофосфан, митоксантрон и ритуксимаб

FP - химиотерапевтический режим, содержащий флударабин и преднизолон

FITC - флуоресцеин изотиоцианат (fluorescein isothiocyanate)

FISH - флуоресцентная гибридизация in situ

FSC - forward site scatter

HLA - human leucocyte antigens

JCV - вирус John Cunnungam

M-CLL - chronic lymphocytic leukemia with mutated IgVH

MALT - mucosal-associated lymphoid tissue

MESF - molecules of equivalent of soluble fluorochrome

MFI - mean fluorescence intensity

NK - natural killer

PC-5 - Phycoerythrin-cyanine5 conjugate

PC-7 - Phycoerythrin-cyanine7 conjugate

PE - phycoerythrin

PE - phycoerythrin

PerCP - peridinin-chlorophyll-protein

SSC - site scatter

TCR - T-cell Receptor

U-CLL - chronic lymphocytic leukemia with unmutated IgVH VCA - вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen) ZAP-70 - ^-associated protein-70

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность проблемы

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкозов у взрослых. Частота его в европейских странах составляет 4:100 ООО в год и непосредственно связана с возрастом [1]. У лиц старше 80 лет она составляет >30:100 000 в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в странах Европы составляет 69 лет. В России ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза меньше, соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян. Не исключены и этнические различия, определяющие распространенность ХЛЛ в России.

Традиционно выбор терапии у пациентов с ХЛЛ базируется на трех группах факторов:

• характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов неблагоприятного прогноза;

• состояние пациента: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни, не связанная с ХЛЛ;

• факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к данному препарату, качество и продолжительность ответа на ранее проводившееся лечение, характер токсичности ранее проводившейся терапии.

В настоящее время хронический лимфолейкоз неизлечим. Большинство заболевших пациентов - пожилые люди. В связи с этим цели лечения часто в большей мере определяют возраст, число и тяжесть сопутствующих заболеваний, нежели биологическая характеристика опухолевых клеток. Вследствие этого распределение пациентов на терапевтические группы должно учитывать их соматический статус, число и тяжесть сопутствующих заболеваний.

В последние десятилетия в мире происходят значительные демографические перемены. В соответствии с докладом всемирной ассамблеи по старению 2002 года темпы процесса старения населения являются беспрецедентными, не имеющими аналогов в истории

человечества [2]. Доля пожилых людей ежегодно увеличивается на 2%. К 2050 году число пожилых людей в мире впервые в истории превысит общую численность молодежи. В развитых странах такое кардинальное изменение произошло еще в 1998 году. Соответственно этому процессу меняется и отношение медицинского сообщества к пожилому пациенту с онкологическим заболеванием. Многие устоявшиеся каноны прошлого пересматриваются. Сегодня уже доказано, что переносимость пациентом химиотерапии, а также вероятность достижения полной ремиссии зависят не столько от хронологического, сколько от биологического возраста [3]. Так, в исследование С1_!_8 немецкой группы по изучению ХЛЛ включались только пациенты с клиренсом креатинина более 70 мл/мин и индексом по кумулятивной шкале коморбидности менее 6 [4]. Различий в эффективности у пациентов старше и моложе 70 лет не было. Таким образом, отсутствие значимых сопутствующих заболеваний и адекватная почечная функция позволяют использовать флударабин-содержащие режимы в полном объеме и добиваться качественных ремиссий независимо от возраста. У очень пожилых пациентов со множеством сопутствующих заболеваний цель лечения может быть паллиативной, во избежание неоправданной токсичности. Но где граница и каким образом сегодня может быть определено понятие «пожилой пациент»? На основании какой шкалы возможно разграничение пожилых и молодых пациентов в клинических исследованиях? Каким образом идентифицировать пожилых пациентов в повседневной клинической практике, у которых проведение флударабин-содержащих режимов небезопасно?

Предложено много шкал для оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний. Лучше всего апробирована в клинических исследованиях шкала «кумулятивный индекс коморбидности» (КИК). Эта шкала основана на оценке 14 систем, в каждой из которых установлено пять степеней тяжести [5]. Кумулятивный индекс представляет собой общую сумму баллов. По сравнению с другими шкалами кумулятивный индекс коморбидности наиболее воспроизводим. Опубликовано два проспективных исследования по изучению КИК у пациентов с онкологическими заболеваниями и одно исследование у пациентов с лимфомами, но все эти пациенты не получали флударабин и ритуксимаб. Характер токсичности этих препаратов отличается

от токсичности алкилирующих цитостатиков и антрациклинов: эффективность и переносимость терапии должна определяться другими факторами. Не ясно, в какой степени кумулятивный индекс коморбидности позволяет дифференцировать больных, у которых целью лечения должно быть достижение ремиссии, и больных, которые обрекаются нами на паллиативное лечение.

Стандартным терапевтическим выбором у пожилых пациентов до сих пор является хлорамбуцил. В ряде исследований показано, что добавление ритуксимаба к хлорамбуцилу повышает эффективность и не сопровождается значительным увеличением токсичности [6, 7]. Вместе с тем эффективность комбинации хлорамбуцила и ритуксимаба невысока. У большинства пациентов рецидивы развиваются в течение 2 лет. Возможность оптимизации применения флударабина у пожилых пациентов с высоким индексом коморбидности ранее никогда не исследовалась. Оптимальный способ лечения пожилых больных с ХЛЛ не определен.

Выживаемость больных ХЛЛ колеблется в широких пределах (от 2 лет до продолжительности жизни, сопоставимой с общепопуляционной). Такое различие в течении болезни, в том числе у молодых больных, где хронический лимфолейкоз является основной причиной смерти, демонстрирует большую гетерогенность патогенеза ХЛЛ. Возможно, речь идет о существовании нескольких болезней в пределах группы, которая сегодня называется «хронический лимфолейкоз». Множество патогенетических путей приводит к одному последствию - накоплению лимфоцитов с характерным, повторяющимся фенотипом. Несмотря на то, что патогенетические пути не ясны, необходимы маркеры, которые позволяли бы стратифицировать пациентов на группы риска. Эти маркеры не должны быть связаны с массой опухоли, возрастом пациента и другими факторами, не имеющими непосредственного отношения к патогенезу. Они должны отражать истинную биологическую гетерогенность хронического лимфолейкоза. Многие прогностические маркеры, которые были идентифицированы до появления флударабина, в настоящее время потеряли свое значение [8, 9]. Выявление факторов, значимых при терапии РСР, подразделение пациентов на биологически гетерогенные группы риска и создание новой прогностической шкалы является важнейшей задачей

исследования ХЛЛ.

Флударабин-содержащие режимы не безопасны. Главными осложнениями этих режимов являются инфекции и миелотоксичность [10-12]. Как правило, наиболее опасны три цикла терапии - первый, пятый и шестой. Если первый курс опасен инфузионными реакциями, цитопенией, синдромом лизиса опухоли, то пятый и шестой циклы часто осложняются цитопениями и инфекциями. Оптимальная продолжительность лечения режимом FCR не определена. Сегодня у нас появилась возможность проводить оценку минимальной остаточной болезни с помощью проточной цитофлуориметрии с чувствительностью метода 0,001%. По сравнению с клинико-лабораторной ремиссией полная МОБ-негативная ремиссия идентифицирует более гомогенную выборку с очень качественным ответом. Эффективность режима FCR настолько высока, что у ряда пациентов полный ответ достигается уже после 2-3-го цикла. Нуждаются ли эти пациенты в шести циклах терапии? Возможность сокращения числа циклов на основании результатов МОБ никогда не исследовалась.

Таким образом, есть целый ряд оснований для пересмотра тактики ведения пациентов с хроническим лимфолейкозом. Решению этих вопросов посвящена данная работа.

1.2. Цель и задачи исследования

Цель исследования: разработка дифференцированной терапии хронического лимфолейкоза, учитывающей соматический статус пациента и биологические характеристики болезни.

Задачи исследования:

1. Подобрать оптимальный метод определения минимальной остаточной болезни и исследовать ее значение в прогнозировании длительности ремиссии у больных, получающих режим FCR (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб).

2. Исследовать возможность редукции числа циклов FCR у пациентов с полным ранним ответом во избежание ненужной токсичности.

3. Исследовать значение сывороточных и генетических маркеров в

прогнозировании качества и длительности ответа у больных, получающих режим РСК.

4. Провести сравнительное рандомизированное исследование режимов РСК-1_Ке и С1Ь1Ч у пожилых пациентов с высоким индексом коморбидности.

5. Исследовать значение различных шкал коморбидности, оценивающих число и тяжесть сопутствующих заболеваний для определения токсичности и эффективности терапии.

6. Провести ретроспективное историческое сравнение выживаемости больных хроническим лимфолейкозом.

1.3. Научная новизна исследования

1. Впервые проведено сравнительное рандомизированное исследование режимов РСК-1_ке (дозоредуцированный режим, содержащий флударабин, циклофосфан и ритуксимаб) и С1ЬК (хлорамбуцил и ритуксимаб).

2. Впервые проведен анализ сывороточных свободных легких цепей в рамках проспективного исследования.

3. Проведено исследование значения минимальной остаточной болезни, определяемой методом 4-цветной проточной цитофлуориметрии. На момент начала работы не были опубликованы работы, изучавшие минимальную остаточную болезнь методом 4-цветной проточной цитофлуориметрии в рамках проспективных исследований.

4. Впервые исследована возможность сокращения числа циклов терапии на основании результатов оценки минимальной остаточной болезни.

5. Предложена новая схема стратификации пациентов на группы риска, основанная на сывороточных маркерах. Общепринятой стратификации больных ХЛЛ на группы риска не разработано. Множество факторов прогноза утеряли свое значение с разработкой более эффективных комбинированных схем терапии. Нами показано, что сывороточные маркеры и хромосомные нарушения могут служить надежным способом подразделения больных.

6. Впервые изучено значение числа и тяжести сопутствующих

заболеваний у больных хроническим лимфолейкозом. Показано, что коморбидность влияет на исход и должна быть охарактеризована в клинических исследованиях.

1.4. Научно-практическая ценность

Разработана тактика ведения хронического лимфолейкоза, учитывающая биологические характеристики опухоли, а также соматический статус пациента.

1.5. Положения, выносимые на защиту

1. Режим FCR позволяет достигать полных ремиссий у больных хроническим лимфолейкозом. Более чем у 40% пациентов опухолевые клетки не определяются в крови и костном мозге при чувствительности метода 1 хЮ"4. Режим FCR увеличивает продолжительность жизни больных.

2. Количественная оценка минимальной остаточной болезни в крови при финальной оценке предсказывает длительность ремиссии.

3. Содержание свободных легких цепей в сыворотке имеет прогностическое значение. Сочетанная оценка свободных легких цепей и бета-2-микроглоблина может использоваться в качестве прогностической модели.

4. Сокращение числа циклов у больных без отрицательных факторов риска, достигающих эрадикации МОБ после второго цикла, не уменьшает длительность ремиссии.

5. Во всех клинических исследованиях XJ1J1 должны быть охарактеризованы сопутствующие заболевания.

6. Кумулятивный индекс коморбидности не является адекватным способом стратификации больных ХЛЛ в клинических исследованиях.

1.6 Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 221 странице. Содержит 13 рисунков, 11 графиков, 42 таблицы и приложение.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Введение

Хронический лимфолейкоз - опухоль, возникающая из лимфоцитов антигензависимых стадий дифференцировки, характеризующаяся накоплением в кроветворной, лимфатической и других тканях опухолевых клеток с уникальным иммунофенотипом. Хронический лимфолейкоз вызывает иммунодефицит и часто осложняется развитием аутоиммунных осложнений с выработкой аутоантител, направленных против клеток крови -эритроцитов (10-20% больных), тромбоцитов (5-10% больных), эритрокариоцитов (<1% больных) и нейтрофилов (<1% больных) [13]. Опубликовано немало данных об ассоциации ХЛЛ с другими аутоиммунными заболеваниями (пузырчатка, гломерулонефрит, ангионевротический отек), но это связь менее доказана [14].

Течение хронического лимфолейкоза вариабельно. Около 40% пациентов (две трети больных со стадией А в дебюте) имеют медленно прогрессирующее течение. В 80-х годах прошлого столетия А.И. Воробьевым и соавторами была описана доброкачественная форма хронического лимфолейкоза [15 - 18] и выделены признаки, определяющие форму, -уровень лейкоцитов менее 30 тыс., отсутствие прогрессии лимфоцитоза в течение 3 лет, отсутствие анемии и тромбоцитопении. Продолжительность жизни этих больных близка к общепопуляционной, а необходимость в лечении не возникает почти никогда. Данное наблюдение предопределило тактику ведения пациентов с хроническим лимфолейкозом, которая применяется по сей день, - тактику выжидательного наблюдения. Лечение ХЛЛ начинают только при наличии показаний к терапии. До сих пор ни в одном исследовании не показано, что раннее начало терапии имеет преимущество по сравнению с выжидательным наблюдением [19-22]. Принципиальным в диагностике этой формы является то, что для ее констатации необходим временной интервал наблюдения.

У других пациентов наблюдается прогрессирующее течение, требующее назначения терапии. Появление пуриновых аналогов и моноклональных антител изменило судьбу большинства больных ХЛЛ и поменяло трактовку клинических проявлений ХЛЛ. Представляемый ниже обзор освещает пять

тем, непосредственно связанных с данной работой.

¡. Краткую история развития терапии ХЛЛ.

и. Методы и роль оценки минимальной остаточной болезни.

ш. Историю исследования секретируемых моноклональных легких цепей.

¡v. Лечение пожилых пациентов с ХЛЛ.

v. Способы стратификации молодых и пожилых больных в клинических исследованиях.

2.2. Развитие терапии хронического лимфолейкоза 2.2.1. Монотерапия

Монотерапия алкилирующими препаратами используется в лечении XJ1J1 с середины 50-х годов прошлого столетия [23]. Хлорамбуцил и другие алкилирующие препараты (циклофосфамид) эффективны в лечении ХЛЛ, но не позволяют получать полные ремиссии [24]. В связи с этим при терапии хлорамбуцилом цель лечения не определенна: четких критериев прекращения лечения нет. По этой же причине не разработана оптимальная схема применения хлорамбуцила. Можно выделить два принципиально различающихся способа: постоянная длительная и курсовая терапия [25, 26] Преимуществ какого-либо способа назначения хлорамбуцила не показано, и выбор варианта его назначения зависит от предпочтений врача.

В 80-е годы XX века появились три пуриновых аналога - флударабин, пентостатин и кладрибин. Флударабин стал первым препаратом, который позволил получать полные клинические ремиссии при ХЛЛ [27, 28]. По словам М. Keating, этот препарат совершил «бархатную революцию» в лечении ХЛЛ [29]. В большом межгрупповом исследовании CALGB показано превосходство флударабина над хлорамбуцилом по частоте ремиссий и беспрогрессивной выживаемости [30]. На непродолжительный срок флударабин заменил старый стандарт в лечении ХЛЛ.

Бендамустин был синтезирован в 1961 году Озеговским и Кребсом в Демократической Республике Германия [31]. До 1991 года препарат был доступен только в ГДР, и дальнейшему его развитию воспрепятствовали события, происходившие в СССР и ГДР в 80-х и 90-х годах. Интерес к этому препарату возобновился только в конце столетия, после демонстрации его высокой эффективности у больных с хроническим лимфолейкозом и вялотекущими лимфомами. В исследовании Knauff и соавт. сравнивалась монотерапия бендамустином и хлорамбуцилом [32]. Бендамустин оказался значительно эффективнее хлорамбуцила по частоте ремиссий (общий ответ 68% против 31%, число полных ремиссий 31% против 2%), а также по беспрогрессивной выживаемости (медиана 21,6 месяца против 8,3 месяца). Гематологическая токсичность 3-4-й степени чаще наблюдалась у больных, получавших бендамустин (40% против 19%). В 2008 году монотерапия

бендамустином зарегистрирована органами, регулирующими фармацевтический рынок в США и Европе, как один из вариантов лечения XJ1J1. На территории Российской Федерации бендамустин зарегистрирован повторно в 2010 году (первая регистрация в СССР в начале 90-х годов, препарат цитостазан). Исследование Knauff и соавт. проводилось без учета возраста и коморбидности. Сегодня в лечении молодых больных ХЛЛ используются комбинированные флударабин-содержащие режимы. Пока не показано, что комбинированная терапия с бендамустином превосходит комбинированные режимы с флударабином, поэтому у молодых пациентов препаратом первого выбора является FCR [4].

У пожилых пациентов ситуация менее ясна. Препараты, которые вызывают большую миелотоксичность, чем хлорамбуцил, могут не предоставлять преимущество у пожилых пациентов. Бендамустин токсичнее хлорамбуцила, но и значительно эффективнее [33]. Также известно, что он менее токсичен по сравнению с флударабином [34-36], поэтому у пожилых пациентов могут применяться как хлорамбуцил, так и бендамустин, хотя исследования этого препарата, проведенные исключительно в группе пожилых пациентов, не опубликованы. В терапии второй линии, если пациент ранее получал хлорамбуцил, применение бендамустина, безусловно, оправдано [35-37].

Другим препаратом, активно применявшимся в виде монотерапии, было антитело к CD52 алемтузумаб. Монотерапия алемтузумабом позволяет получить ремиссии у 33-53% больных ХЛЛ (в том числе с рефрактерностью к флударабину) с медианой продолжительности ответа от 8 до 15 месяцев [38-42]. В исследовании Р. Hillmen алемтузумаб сравнивался с хлорамбуцилом [42]. Все показатели эффективности были выше в группе алемтузумаба - общий ответ, частота полных ремиссий, беспрогрессивная выживаемость со снижением риска прогрессии/смерти на 42%. Однако алемтузумаб вызывает глубокий иммунодефицит, тяжелые инфекционные осложнения. Высокая токсичность этого препарата препятствует его широкому применению. В 2012 году регистрация алемтузумаба по показанию «хронический лимфолейкоз» была прекращена в США, Европе и России. В настоящее время препарат используется только в рамках благотворительной программы (предоставляется компанией Sanofi по специальному запросу

бесплатно) для лечения больных с крайне неблагоприятным прогнозом в качестве предтрансплантационного режима.

2.2.2. Комбинированная терапия

В 80-е и 90-е годы было проведено немало исследований, посвященных комбинированным схемам, включавшим алкилирующие препараты, антрациклины, стероидные гормоны [43-47]. Большое преимущество по сравнению с монотерапией алкилирующими препаратами не показано [48].

В комбинациях с разными препаратами испытывался и флударабин. В сочетании с цитозаром он оказался менее эффективен при ХЛЛ по сравнению с монотерапией [49]. Комбинация флударабина с хлорамбуцилом слишком токсична: гематологическая токсичность возрастает вдвое, а частота ремиссий остается такой же, как при монотерапии флударабином [30]. Имеющиеся публикации по исследованию комбинаций флударабина и антрациклинов не позволяют сделать убедительный вывод об эффективности этого лечения [47, 50-53]. Больше всего изучена и доказана эффективность при ХЛЛ комбинации FC (флударабин + цикпофосфамид) [54-56]. Флударабин и цикпофосфамид имеют разные механизмы действия и частично неперекрещивающуюся токсичность. В исследованиях in vitro показано, что при одновременном воздействии на клетки ХЛЛ флударабина и циклофосфамида развивается синергичный цитотоксический эффект [57]. В трех крупных исследованиях показано, что режим FC значительно превосходит монотерапию флударабином по эффективности [54-56] и не повышает частоту инфекций, несмотря на более частое развитие нейтропении 3-4-й степени. У пожилых пациентов монотерапия флударабином токсичнее хлорамбуцила [58]. В связи с этим монотерапии флударабином больше не осталось места в лечении ХЛЛ.

2.2.3. Иммунохимиотерапия

Монотерапия ритуксимабом (антитело к CD20) менее эффективна при хроническом лимфолейкозе, чем при других лимфомах [59], поэтому как самостоятельный метод она используется при ХЛЛ преимущественно для лечения осложнений. Комбинация флударабина и ритуксимаба обладает синергичным эффектом [60]. Клинические доказательства синергизма

получены в протоколе CALGB 9712, в котором ритуксимаб сочетался с флударабином последовательно или одновременно [61]. Частота ремиссий была выше в группе больных, получавших ритуксимаб и флударабин одновременно (общий ответ 90% против 77%, полные ремиссии 47% против 28%). В первом исследовании режима FCR частота общего ответа составила 95%, было получено 72% полных ремиссий, 10% нодулярных частичных ремиссий, 10% частичных ремиссий из-за цитопений и 6% частичных ремиссий из-за остаточной болезни [30]. Данные результаты послужили основанием для проведения исследования немецкой группы CLL8, в котором сравнивались режимы FC и FCR [4].

В этом рандомизированном многоцентровом исследовании впервые в истории ХЛЛ продемонстрировано увеличение общей выживаемости больных ХЛЛ [4]. Основные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Ключевые результаты исследования CLL8 немецкой группы по изучению ХЛЛ [4]

Показатель FCR FC Р

Число больных 404 396

Полные ремиссии (ПР) 44,1% 21,8% <0,001

Общий ответ (ОО) 95,1% 88,4%

Медиана БПВ 32,8 месяца 51,8 месяца <0,001

ОВ при М наблюдения 37,7 месяца 84,1% 79%

Летальность 65/404 (16,1%) 86/396 (21,7%)

Нейтропения 33,7% 21% <0,001

Суммарно эти данные показывают, что добавление ритуксимаба к РС представляет собой значительное достижение в терапии больных ХЛЛ. □ Режим РС также тестировался в сочетании с алемтузумабом в сравнении с режимом РСР [62]. Протокол был остановлен раньше срока после промежуточного анализа первых 100 больных в связи с большей токсичностью режима РСА. Серьезные побочные эффекты развились у 44% пациентов в группе РСА и 19% в группе FCR. 7 больных, получавших РСА, умерли (3 случая ДВККЛ, 1 мукормикоз, 1 септический шок, вызванный

синегнойной инфекцией, 2 случая сердечной недостаточности во время нейтропении). Общий ответ в группе РС1Ч составил 96%, в группе РСА 85% [62].

2.2.4. Заключение

В терапии ХЛЛ достигнут значительный прогресс. В течение полувека терапия носила паллиативный характер и была направлена на уменьшение симптомов болезни; достижение полной ремиссии было невозможно [23, 30, 48]. Сегодня все больше данных о том, что молекулярная и иммунофенотипическая ремиссия при В-клеточном хроническом лимфолейкозе (В-ХЛЛ) может быть достигнута с помощью комбинированной химиотерапии и моноклональных антител [4, 39, 63]. Принципиально важно, что сам по себе факт эрадикации минимальной остаточной болезни при В-ХЛЛ перестал обсуждаться исключительно в контексте аллогенной трансплантации костного мозга, как это было раньше [64, 65]. Изменение качества ответа повлекло за собой изменение критериев оценки ремиссии, и сегодня определение минимальной остаточной болезни высокочувствительными методами является обязательным условием проведения любого клинического исследования при ХЛЛ [66]. К методам оценки минимальной остаточной болезни предъявляются высокие требования. Следующий раздел обзора посвящен различным методам оценки минимальной остаточной болезни и их значению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитин, Евгений Александрович, 2014 год

Литература.

1. Dores, G.M., et al., Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol, 2007. 139(5): p. 809-19.

2. ООН, Доклад второй Всемирнои"ассамблеи по проблемам старения. 2002.

3. Carreca, I., L. Balducci, and М. Extermann, Cancer in the older person. Cancer Treat Rev, 2005. 31(5): p. 380-402.

4. Hallek, M., et al., Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2010. 376(9747): p. 1164-74.

5. Miller, M.D., et al., Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res, 1992. 41(3): p. 237-48.

6. Hillmen, P., Gribben, J., Follows, G., Milligan, D., Sayala, II., Moreton, P., Oscier, D., Dearden, C., Kennedy, D., Pettitt, A., Nathwani, A., Cohen, D., Rawstron, A., Pocock, C. , Rituximab Plus Chlorambucil In Patients with CD20-Positive B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Response Analysis of An Open-Label Phase II Study Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2010(116): p. 697.

7. Foa, R., Ciolli, S., Di Raimondo, F.„ Rituximab plus chlorambucil as initial treatment for elderly patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): effect of pre-treatment biological characteristics and gene expression patterns on response to treatment. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2011(118): p. 294.

8. Montserrat, E., F. Bosch, and C. Rozman, B-cell chronic lymphocytic leukemia: recent progress in biology, diagnosis, and therapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO, 1997. 8 Suppl 1: p. 93-101.

9. Bosch, F. and E. Montserrat, Refining prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. Reviews in clinical and experimental hematology, 2002. 6(4): p. 335-49; discussion 449-50.

10. Anaissie, E.J., et al., Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Annals of internal medicine, 1998.129(7): p. 559-66.

11. Badoux, X.C., et al., Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood, 2011.117(11): p. 3016-24.

12. Laszlo, D., et al., Fludarabine containing-regimens may adversely affect peripheral blood stem cell collection in low-grade поп Hodgkin lymphoma patients. Leuk Lymphoma, 2000. 37(1-2): p. 157-61.

13. Rozman С, M.E., Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 1995. 333: p. 1515.

14. Barcellini, W., et al., Relationship between autoimmune phenomena and disease stage and therapy in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica, 2006. 91(12): p. 1689-92.

15. Воробьев А.И., Б.М.Д., Тихонова JI.IO., Самойлова P.С., Маргулис Е.Я. , Зрелоклеточные лимфатические опухоли. Тер Арх, 1986. 58(9): р. 4 - 8.

16. Воробьев А.И., Б.М.Д., Хронический лимфолейкоз, in Руководство по гематологии, В. А.И., Editor. 1986, Медицина: Москва.

17. Яхшша Е.И., Н.Е.А., Асцатуров И.А., Варламова Е.Ю., Кобзев Ю.Н., Ковалева Л.Г., Кременецкая A.M., Меликян А.Л., Пивник А.В., Самойлова P.C., Воробьев А.ИДоброкачественная форма XJIJI. Тер Арх, 1997. 69(7): р. 11 -17.

18. Воробьев А.И., Б.М.Д., Лнмфоцитома селезенка и классификация лимфоцитом. Тер Арх, 1982. 54(8): р. 8 -14.

19. Guillaume Dighiero, M.D., Ph.D., Karim Maloum, M.D., Ph.D., Bernard Desablens, M.D., Bruno Cazin, M.D., Maurice Navarro, M.D., Robert Leblay, M.D., Michel Leporrier, M.D., Jérôme Jaubert, M.D., Gerard Lepeu, M.D., Brigitte Dreyfus, M.D., Jacques-Louis Binet, M.D., Philippe Travade, M.D., François-Louis Turpin, M.D., Gérard Tertian, M.D., Agnès Bichoffe, M.D., for The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia, Chlorambucil in Indolent Chronic Lymphocytic Leukemia. NEJM, 1998. 338: p. 1506-1514.

20. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst, 1999. 91(10): p. 861-8.

21. Brugiatelli, M., et al., Treatment of chronic lymphocytic leukemia in early and stable phase of the disease: long-term results of a randomized trial. Eur J Haematol, 1995. 55(3): p. 158-63.

22. Shustik, C., et al., Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation. Ilematol Oncol, 1988. 6(1): p. 7-12.

23. Galton, D.A., et al., The use of chlorambucil and steroids in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 1961. 7: p. 73-98.

24. Кассирский, И.A. and M.A. Волкова, Основные проблемы хронического лимфолейкоза. Тер Арх, 1970. 42(1): р. 8-15.

25. Никитин Е.А., Н.М., Байков В.В., Бакиров Б.А., Бессмельцев С.С., Загоскина Т.П., Ковригина A.M., Константинова Т.С., Криволапов Ю.А., Луговская С.А., Мационис А.Э., Обухова Т.Н., Османов Е.А., поспелова Т.Н., Самойлова О.С., Стадник Е.А., Тупицин Н.Н., Шатохин Ю.В., Поддубная И.В. , Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического лимфолейкоза (версия 2012 г). Современная онкология, 2012(4): р. 10 -14.

26. Бессмельцев С.С., Б.Т.Е., Волкова М.А., Голубева М.Е., Загоскина Т. П., Зарицкий А.Ю., Капланов К.Д., Коробкин А.В., Молостова В.З., Никитин Е. А., Поспелова Т.Н., Самойлова О.С., Рекомендации по обследованию и лечению больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Современная онкология, 2008.10(4): р. 10 - 22.

27. Keating, M.J., et al., Fludarabine phosphate: a new active agent in hematologic malignancies. Seminars in hematology, 1994. 31(1): p. 28-39.

28. Keating, M.J., et al., The expanding role of fludarabine in hematologic malignancies. Leukemia & lymphoma, 1994. 14 Suppl2: p. 11-6.

29. Keating, M.J., et al., Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2005. 23(18): p. 4079-88.

30. Rai, K.R., et al., Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. The New England journal of medicine, 2000. 343(24): p. 1750-7.

31. Ozegowski W, K.D., IMET 3393,(-[1- Methyl-5-(b-bis-chloroethyl)-amino-benzimidazolyl-(2)J- butyric acid hydrochloride, a new cytostatic agent from among

the aeries of benzimidazole mustard compounds. Zbl Pharm, 1971. 110: p. 10131019.

32. Knauf, W.U., et al., Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2009. 27(26): p. 4378-84.

33. Woods, B., ct al., Bendamustine versus chlorambucil for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia in England and Wales: a cost-utility analysis. Value Health, 2012.15(5): p. 759-70.

34. Fischer, K., et al., Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 2012. 30(26): p. 3209-16.

35. Fischer, K., et al., Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 2011. 29(26): p. 3559-66.

36. Niederle, N., et al., Bendamustine compared to fludarabine as second-line treatment in chronic lymphocytic leukemia. Ann Hematol, 2013. 92(5): p. 653-60.

37. Cheson, B.D., et al., Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-IIodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2010. 10(1): p. 21-7.

38. Moreton, P. and P. Hillmen, Alemtuzumab therapy in B-cell lymphoproliferative disorders. Seminars in oncology, 2003.30(4): p. 493-501.

39. Moreton, P., et al., Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2005. 23(13): p. 2971-9.

40. Karlsson, C., et al., Alemtuzumab as first-line therapy for B-cell chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of clinical effects, infectious complications and risk of Richter transformation. Leukemia, 2006. 20(12): p. 22047.

41. Montillo, M., et al., Alemtuzumab in the treatment of fludarabine refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL). Biologies : targets & therapy, 2008. 2(1): p. 41-52.

42. Hillmen, P., et al., Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2007. 25(35): p. 5616-23.

43. Effectiveness of "CHOP" regimen in advanced untreated chronic lymphocytic leukaemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia. Lancet, 1986.1(8494): p. 1346-9.

44. CHOP regimen versus intermittent chlorambucil-prednisone in stage B chronic lymphocytic leukemia. Short term results from a randomized clinical trial. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Nouv Rev Fr Hematol, 1988.30(5-6): p. 449-52.

45. Long-term results of the CHOP regimen in stage C chronic lymphocytic leukaemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia. Br J Haematol, 1989. 73(3): p. 334-40.

46. A randomized clinical trial of chlorambucil versus COP in stage B chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 1990. 75(7): p. 1422-5.

47. Leblond, V., et al., Multicenter, randomized comparative trial of fludarabine and the combination of cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with Waldenstrom macroglobulinemia in first relapse or with primary refractory disease. Blood, 2001. 98(9): p. 2640-4.

48. Kimby, E., et al., A systematic overview of chemotherapy effects in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Acta Oncol, 2001. 40(2-3): p. 224-30.

49. Gandhi, V., et al., Combination of fludarabine and arabinosylcytosine for treatment of chronic lymphocytic leukemia: clinical efficacy and modulation of arabinosylcytosine pharmacology. Cancer Chemother Pharmacol, 1994. 34(1): p. 30-6.

50. Comparison of fludarabine, cyclophosphamide/doxorubicin/prednisone, and cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone in advancedforms of chronic lymphocytic leukemia: preliminary results of a controlled clinical trial. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Semin Oncol, 1993. 20(5 Suppl 7): p. 21-3.

51. I-Iallek, M. and B.F. Eichhorst, Chemotherapy combination treatment regimens with fludarabine in chronic lymphocytic leukemia. The hematology journal : the official journal of the European Haematology Association / EHA, 2004. 5 Suppl 1: p. S20-30.

52. Bosch, F., et al., Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. British journal of haematology, 2002.119(4): p. 976-84.

53. Hendry, L., et al., Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia and low grade non-Hodgkin's lymphoma. Leukemia & lymphoma, 2004. 45(5): p. 945-50.

54. Catovsky, D., et al., Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2007.370(9583): p. 230-9.

55. Eichhorst, B.F., et al., Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2006.107(3): p. 885-91.

56. Flinn, I.W., et al., Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol, 2007. 25(7): p. 793-8.

57. Bellosillo, B., et al., In vitro evaluation of fludarabine in combination with cyclophosphamide and/or mitoxantrone in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(8): p. 2836-43.

58. Eichhorst, B.F., et al., First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2009.114(16): p. 3382-91.

59. Keating, M. and S. O'Brien, High-dose rituximab therapy in chronic lymphocytic leukemia. Seminars in oncology, 2000.27(6 Suppl 12): p. 86-90.

60. Di Gaetano, N., et al., Synergism between fludarabine and rituximab revealed in a follicular lymphoma cell line resistant to the cytotoxic activity of either drug alone. Br J Haematol, 2001.114(4): p. 800-9.

61. Byrd, J.C., et al., Addition of rituximab to fludarabine may prolong progressionfree survival and overall survival in patients with previously untreated chronic

lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood, 2005.105(1): p. 49-53.

62. Lepretre, S., et al., Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood, 2012.119(22): p. 5104-10.

63. Bosch, F., et al., Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2009. 27(27): p. 4578-84.

64. Dreger, P., et al., The prognostic impact of minimal residual disease assessment after stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: is achievement of molecular remission worthwhile? Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 2005.19(7): p. 1135-8.

65. Bottcher, S., M. Ritgen, and P. Dreger, Allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: lessons to be learned from minimal residual disease studies. Blood reviews, 2011. 25(2): p. 91-6.

66. Ilallek, M., et al., Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008. 111(12): p. 5446-56.

67. Tam, C.S., et al., Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2008. 112(4): p. 975-80.

68. Rawstron, A.C., et al., International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 2007. 21(5): p. 956-64.

69. Vuillier, F., et al., Evaluation of residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients in clinical and bone-marrow remission using CD5-CDI9 markers and PCR study of gene rearrangements. Leuk Lymphoma, 1992. 7(3): p. 195-204.

70. Provan, D., et al., Eradication of polymerase chain reaction-detectable chronic lymphocytic leukemia cells is associated with improved outcome after bone marrow transplantation. Blood, 1996. 88(6): p. 2228-35.

71. Robertson, L.E., et al., Response assessment in chronic lymphocytic leukemia after fludarabine plus prednisone: clinical, pathologic, immunophenotypic, and molecular analysis. Blood, 1992. 80(1): p. 29-36.

72. Bruggemann, M., et al., Improved assessment of minimal residual disease in B cell malignancies using fluorogenic consensus probes for real-time quantitative PCR. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 2000.14(8): p. 1419-25.

73. Robak, T., et al., Cladribine combined with cyclophosphamide is highly effective in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. The hematology journal : the official journal of the European Haematology Association / EIIA, 2002. 3(5): p. 244-50.

74. Bottcher, S., et al., Comparative analysis of minimal residual disease detection using four-color flow cytometry, consensus IgH-PCR, and quantitative IgHPCR in CLL after allogeneic and autologous stem cell transplantation. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 2004. 18(10): p. 1637-45.

75. Bottcher, S., et al., Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis. Leukemia, 2009. 23(11): p. 2007-17.

76. Fischer, M., U. Klein, and R. Kuppers, Molecular single-cell analysis reveals that CD5-positive peripheral blood В cells in healthy humans are characterized by rearranged Vkappa genes lacking somatic mutation. J Clin Invest, 1997. 100(7): p. 1667-76.

77. Vuillier, F., D. Scott-Algara, and G. Dighiero, Extensive analysis of lymphocyte subsets in normal subjects by three-color immunofluorescence. Nouv Rev Fr Hematol, 1991. 33(1): p. 31-8.

78. Sayala, H.A., A.C. Rawstron, and P. Hillmen, Minimal residual disease assessment in chronic lymphocytic leukaemia. Best practice & research. Clinical haematology, 2007. 20(3): p. 499-512.

79. O'Brien, S.M., et al., Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2001.19(5): p. 1414-20.

80. Wierda, W., et al., Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2005.23(18): p. 4070-8.

81. Faderl, S., et al., Fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone plus rituximab (FCM-R) in frontline CLL <70 Years. Leukemia research, 2010. 34(3): p. 284-8.

82. Bosch, F., et al., Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2008.14(1): p. 155-61.

83. Bradwell, A.R., et al., Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem, 2001. 47(4): p. 673-80.

84. Katzmann, J.A., et al., Serum reference intervals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immunoglobulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin Chem, 2002. 48(9): p. 1437-44.

85. Martin, W., et al., Serum-free light chain-a new biomarker for patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Transl Res, 2007. 149(4): p. 231-5.

86. Pratt, G., et al., Abnormal serum free light chain ratios are associated with poor survival and may reflect biological subgroups in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 2009.144(2): p. 217-22.

87. Никитин E.A., JI.IO.IO., Меликян А.Л., Самойлова P.C., Булычева Т.И., Обухова Т.Н., Капланская И.Б., Доронин В.А., Колосова Л.Ю., Горячева С.Р., Факторы неблагоприятного прогноза у больных хроническим лимфолейкозом: ретроспективный анализ 206 случаев. Тер Арх, 2003. 75(7): р. 38-47.

88. Leporrier, М,, et al., Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage В and С chronic lymphocytic leukemia patients. Blood, 2001.98(8): p. 2319-25.

89. Byrd, J.C., et al., Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group В 9712 (CALGB 9712). Blood, 2003.101(1): p. 6-14.

90. Smolej, L., et al., Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid

Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2011. 11: p. S261.

91. Mulligan, S.P., et al., Safety and Tolerability of Oral Fludarabine, with or without Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab Therapy, in Previously Untreated Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia Aged 65 Years or Older: Second Interim Analysis from the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group and CLL Australian Research Consortium CLL5 Study. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2011.11: p. S259-S260.

92. Nikitin, E., et al., Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica, 2013. 98(sl): p. 473, abstrNS1147.

93. Piccirillo, J.F., et al., Prognostic importance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA, 2004. 291(20): p. 2441-7.

94. Janssen-IIeijnen, M.L.e.a., A population-based study of severity of comorbidity among patients with non-Hodgkin's lymphoma: prognostic impact independent of International Prognostic Index. Br J Haematol, 2005. 129(5): p. 597-606.

95. Goede, V. and M. Hallek, [Elderly patients in clinical trials: new fitness-adapted concepts]. Internist (Berl), 2007. 48(11): p. 1232-7.

96. Thurmes, P., et al., Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 2008. 49(1): p. 1232-7.

97. Dohner, H., et al., Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2000. 343(26): p. 1910-6.

98. Hamblin, T.J., et al., Unmutated Ig V(II) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1848-54.

99. Grever, M.R., et al., Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the USIntergroup Phase III Trial E2997. J Clin Oncol, 2007. 25(7): p. 799-804.

100. Josefsson, P., et al., CLLU1 expression analysis adds prognostic information to risk prediction in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2007.109(11): p. 4973-9.

101. Tsimberidou, A.M., et al., Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2,126patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol, 2007. 25(29): p. 4648-56.

102. Wierda, W., et al., A retrospective comparison of three sequential groups ofpatients with Recurrent/Refractory chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine-basedregimens. Cancer, 2006.106(2): p. 337-45.

103. Dohner, H., et al., llq deletions identify a new subset ofB-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood, 1997. 89(7): p. 2516-22.

104. Forconi, F., et al., Low-dose oral fludarabine plus cyclophosphamide in elderly patients with untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic Leukaemia. Hematol Oncol, 2008. 26(4): p. 247-51.

105. Ferrajoli, A., et al., Treatment of patients with CLL 70 years old and older: a single center experience of 142patients. Leuk Lymphoma, 2005. 46: p. 48.

106. Kay, N.E., et al., Pentostatin and rituximab therapy for previously untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 2010.116(9): p. 2180-7.

107. Robertson, L.E., et al., A 3-day schedule of fludarabine in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 1995. 9(9): p. 1444-9.

108. Bezares, R., et al., Fludarabine (F) administered on a three (F3a) alternate day-basis in selected CLL patients. Leuk Lymphoma, 2001. 42(53).

109. Shvidel, L., et al., Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 2003. 44(11): p. 1947-50.

110. Fabbri, A., et al., Low-dose oral fludarabine plus cyclophosphamide in elderly patients with chronic lymphoproliferative disorders. Hematol J, 2004. 5(6): p. 4724.

111. Marotta, G., et al., Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica, 2000. 85(12): p. 1268-70.

112. Balducci, L. and M. Extermann, Cancer chemotherapy in the older patient: what (he medical oncologist needs to know. Cancer, 1997. 80(7): p. 1317-22.

113. Balducci, L. and M. Extermann, Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist, 2000. 5(3): p. 224-37.

114. Miller, M., Towers A., A manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G). University of Pittsburgh, 1991.

115. Boulos, D.L., et al., Predictive validity of five comorbidity indices in prostate carcinoma patients treated with curative intent. Cancer, 2006.106(8): p. 1804-14.

116. Wedding, U., et al., Comorbidity in patients with cancer: prevalence and severity measured by cumulative illness rating scale. Crit Rev Oncol Hematol, 2007. 61(3): p. 269-76.

117. Kos, F.T., et al., Evaluation of the effect of comorbidity on survival in pancreatic cancer by using "Charlson Comorbidity Index" and "Cumulative Illness Rating Scale". Wien Klin Wochenschr, 2013.

118. Nabhan, C., et al., Analysis of very elderly (>/=80 years) non-hodgkin lymphoma: impact of functional status and co-morbidities on outcome. Br J Haematol, 2012. 156(2): p. 196-204.

119. Yancik, R., Ries, L., ed. Cancer and age: magnitude of the problem. Comprehensive Geriatric Oncology, ed. L.G. Balducci L, Ershler WB. 1997, Iiarwood Academic Publishers: London. 95-103.

120. Balducci, L. and M. Extermann, Cancer and aging. An evolving panorama. Hematol Oncol Clin North Am, 2000.14(1): p. 1-16.

121. Yancik, R. and L.A. Ries, Aging and cancer in America. Demographic and epidemiologic perspectives. Hematol Oncol Clin North Am, 2000.14(1): p. 17-23.

122. Ania, B.J., et al., Incidence of anemia in older people: an epidemiologic study in a well defined population. J Am Geriatr Soc, 1997. 45(7): p. 825-31.

123. Ania, B.J., et al., Prevalence of anemia in medical practice: community versus referral patients. Mayo Clin Proc, 1994. 69(8): p. 730-5.

124. Kampmann, J.P. and J.M. Hansen, Glomerular filtration rate and creatinine clearance. Br J Clin Pharmacol, 1981.12(1): p. 7-14.

125. Kristensen, M., et al., Letter: Drug elimination and renal function. J Clin Pharmacol, 1974.14(5-6): p. 307-8.

126. Shemesh, O., et al., Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathicpatients. Kidney Int, 1985. 28(5): p. 830-8.

127. Branch, R.A., C.M. Herbert, and A.E. Read, Determinants of serum antipyrine half-lives in patients with liver disease. Gut, 1973.14(7): p. 569-73.

128. Durnas, C., C.M. Loi, and B.J. Cusack, Hepatic drug metabolism and aging. Clin Pharmacokinet, 1990.19(5): p. 359-89.

129. Duthie, E., Physiology of aging: relevance to symptom perceptions and treatment tolerance. Comprehensive Geriatric Oncology., ed. L.G. Balducci L, Ershler WB. . 1998, London: Harwood Academic Publishers.

130. Montamat, S.C., B.J. Cusack, and R.E. Vestal, Management of drug therapy in the elderly. N Engl J Med, 1989. 321(5): p. 303-9.

131. Afsharian, P., et al., The effect of ciprofloxacin on cyclophosphamide pharmacokinetics in patients with non-Hodgkin lymphoma. Eur J Haematol, 2005. 75(3): p. 206-11.

132. Lancet, J.E., C.L. Willman, and J.M. Bennett, Acute myelogenous leukemia and aging. Clinical interactions. I-Iematol Oncol Clin North Am, 2000.14(1): p. 251-67.

133. Campisi, J., Cancer, aging and cellular senescence. In Vivo, 2000.14(1): p. 183-8.

134. Rockwell, S., C.S. Hughes, and K.A. Kennedy, Effect of host age on microenvironmental heterogeneity and efficacy of combined modality therapy in solid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991. 20(2): p. 259-63.

135. Rudd, G.N., J.A. Hartley, and R.L. Souhami, Persistence of cisplatin-induced DNA interstrand crosslinking in peripheral blood mononuclear cells from elderly and young individuals. Cancer Chemother Pharmacol, 1995. 35(4): p. 323-6.

136. Stein, B.N., et al., Age and sex are independent predictors of 5-fluorouracil toxicity. Analysis of a large scale phase III trial. Cancer, 1995. 75(1): p. 11-7.

137. Balducci, L. and M.B. Corcoran, Antineoplastic chemotherapy of the older cancer patient. Iiematol Oncol Clin North Am, 2000.14(1): p. 193-212, x-xi.

138. Von Hoff, D.D., et al., Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med, 1979. 91(5): p. 710-7.

139. Longo, D.L., et al., Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease. J Clin Oncol, 1986. 4(9): p. 1295-306.

140. Gottlieb, D., et al., The neurotoxicity of high-dose cytosine arabinoside is age-related. Cancer, 1987. 60(7): p. 1439-41.

141. Balducci, L., C.L. Hardy, and G.H. Lyman, Hemopoietic reserve in the older cancer patient: clinical and economic considerations. Cancer Control, 2000. 7(6): p. 53947.

142. Gomez, I I., et al., Elderly patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma treated with CHOP chemotherapy plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: identification of two age subgroups with differing hematologic toxicity. J Clin Oncol, 1998.16(7): p. 2352-8.

143. Bonadonna, G., et al., Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, andfluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med, 1995. 332(14): p. 901-6.

144. Budman, D.R., et al., Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. The Cancer and Leukemia Group B. J Natl Cancer Inst, 1998. 90(16): p. 1205-11.

145. Kwak, L.W., et al., Prognostic significance of actual dose intensity in diffuse large-cell lymphoma: results of a tree-structured survival analysis. J Clin Oncol, 1990. 8(6): p. 963-77.

146. Lepage, E., et al., Prognostic significance of received relative dose intensity in non-Hodgkin's lymphoma patients: application to LNH-87 protocol. The GELA. (Groupe d'Etude des Lymphomes de VAdulte). Ann Oncol, 1993. 4(8): p. 651-6.

147

148

149

150

151

152,

153,

154,

155,

156,

157.

158.

159,

160.

161.

162.

163.

Crawford, J., et al., Reduction by granulocyte colony-stimulating factor offever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med, 1991. 325(3): p. 164-70.

Trillet-Lenoir, V., et al., Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer, 1993. 29A(3): p. 319-24.

Michallet, M., et al., Peripheral blood stem cell (PBSC) mobilization and transplantation after fludarabine therapy in chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a report of the European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) CLL subcommittee on behalf of the EBMT Chronic Leukaemias Working Party (CLWP). Br J Haematol, 2000.108(3): p. 595-601.

Visani, G., et al., Fludarabine-containing regimens severely impair peripheral blood stem cells mobilization and collection in acute myeloid leukaemia patients. Br J Haematol, 1999.105(3): p. 775-9.

Di Raimondo, F., et al., Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia patients treated with fludarabine. Leukemia & lymphoma, 1993. 11(1-2): p. 63-8.

Borthakur, G., et al., Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab—incidence and predictors. Br J Haematol, 2007.136(6): p. 800-5.

Spivak, J.L., P. Gascon, and H. Ludwig, Anemia management in oncology and hematology. Oncologist, 2009.14 Suppl 1: p. 43-56.

Capalbo S, B.C., Delia M, Ciancio A, De Santis G, Dargenio M, Diomede D, Liso V., Evaluation of tumor necrosis factor-alpha and erythropoietin serum levels in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients with anemia. Acta haematologica, 2002. 108(2): p. 84 - 9.

Bennett CL, S.D., Macdougall IC, Norris L, Qureshi ZP, Sartor O, Lai SY, Tallman MS, Raisch DW, Smith SW, Silver S, Murday AS, Armitage JO, Goldsmith D., A review of safety, efficacy, and utilization of erythropoietin, darbepoetin, and peginesatide for patients with cancer or chronic kidney disease: a report from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR). Semin Thromb Hemost, 2012. 38(8): p. 783 - 96.

Greil R, T.R., Roila F; ESMO Guidelines Working Group, Erythropoietins in cancer patients: ESMO recommendations for use. Ann Oncol, 2008. May; 19 Suppl.

Extermann, M., et al., Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol, 1998.16(4): p. 1582-7.

Luciani, A., et al., Fatigue and functional dependence in older cancer patients. Am J Clin Oncol, 2008.31(5): p. 424-30.

Extermann, M., et al., Predictors of tolerance to chemotherapy in older cancer patients: a prospective pilot study. Eur J Cancer, 2002. 38(11): p. 1466-73. Chen, II,, et al., Can older cancer patients tolerate chemotherapy? A prospective pilot study. Cancer, 2003. 97(4): p. 1107-14.

Balducci, L. and M. Extermann, A practical approach to the older patient with cancer. Curr Probl Cancer, 2001. 25(1): p. 6-76.

Charlson, M.E., Horwitz, R.I., Applying results of randomised trials to clinical practice: impact of losses before randomisation. Br Med J (Clin Res Ed), 1984. Nov 10; 289(6454): p. 1281-4.

Sackett, D.L., Gent, M., Controversy in counting and attributing events in clinical trials. N Engl J Med, 1979. Dec 27; 301(26): p. 1410 - 2.

164. Charlson, M.E., et al., A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis, 1987. 40(5): p. 373-83.

165. Deyo, R.A., D.C. Cherkin, and M.A. Ciol, Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases. J Clin Epidemiol, 1992. 45(6): p. 613-9.

166. Rochon, P.A., et al., Comorbid illness is associated with survival and length of hospital stay in patients with chronic disability. A prospective comparison of three comorbidity indices. Med Care, 1996. 34(11): p. 1093-101.

167. Linn, B.S., M.W. Linn, and L. Gurel, Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc, 1968.16(5): p. 622-6.

168. Franklin, H.R., et al., Toxicity grading systems. A comparison between the WHO scoring system and the Common Toxicity Criteria when used for nausea and vomiting. Ann Oncol, 1994. 5(2): p. 113-7.

169. Chin, M.II. and L. Goldman, Gender differences in 1-year survival and quality of life among patients admitted with congestive heart failure. Med Care, 1998. 36(7): p. 1033-46.

170. Parmelee, P.A., et al., Validation of the Cumidative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc, 1995. 43(2): p. 130-7.

171. Keller, B.K. and J.F. Potter, Predictors of mortality in outpatient geriatric evaluation and management clinic patients. J Gerontol, 1994. 49(6): p. M246-51.

172. Conwell, Y., Forbes, N.T., Cox, C., Caine, E.D., Validation of a measure of physical illness burden at autopsy: the Cumulative Illness Rating Scale. J Am Geriatr Soc, 1993. Jan; 41(1): p. 38-41.

173. Greenfield, S., et al., Patterns of care related to age of breast cancer patients. JAMA, 1987.257(20): p. 2766-70.

174. Guadagnoli, E., et al., Age-related patterns of care: evidence against ageism in the treatment of early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 1997.15(6): p. 2338-44.

175. Bennett, C.L., et al., Patterns of care related to age of men with prostate cancer. Cancer, 1991. 67(10): p. 2633-41.

176. Greenfield, S., et al., The importance of co-existent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement. Comorbidity and outcomes after hip replacement. Med Care, 1993. 31(2): p. 141-54.

177. Kaplan, M.II. and A.R. Feinstein, The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J Chronic Dis, 1974. 27(7-8): p. 387404.

178. Krousel-Wood, M.A., A. Abdoh, and R. Re, Comparing comorbid-illness indices assessing outcome variation: the case of prostatectomy. J Gen Intern Med, 1996. 11(1): p. 32-8.

179. Clemens, J.D., et al., A new clinical-anatomic staging system for evaluating prognosis and treatment of prostatic cancer. J Chronic Dis, 1986. 39(11): p. 91328.

180. Piccirillo, J.F., Inclusion of comorbidity in a staging system for head and neck cancer. Oncology (Williston Park), 1995. 9(9): p. 831-6; discussion 841, 845-8.

181. Newschaffer, C.J., T.L. Bush, and L.T. Penberthy, Comorbidity measurement in elderly female breast cancer patients with administrative and medical records data. J Clin Epidemiol, 1997. 50(6): p. 725-33.

182. Comparison of the (А, В, C) staging and the Rai's staging from a large prospective series (935 patients). French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Nouv Rev Fr Hematol, 1988. 30(5-6): p. 363-7.

183. Messmer, B.T., et al., In vivo measurements document the dynamic cellular kinetics of chronic lymphocytic leukemia В cells. J Clin Invest, 2005.115(3): p. 755-64.

184. Д.Г.Кисиличина, Оценка прогноза и минимальной резидуальной болезни при В-клеточном хроническом лимфолейкозе с использованием метода многоцветной проточной цитофлуориметрии. дисс. на соиск. степени к.б.н., 2013.

185. Nikitin, Е.А., et al., [A comparison of the forms of chronic lympholeukemia in relation to the mutational status of the genes of the immunoglobulin variable region]. Ter Arkh, 2000. 72(7): p. 52-6.

186. Crespo, M., et al., ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. The New England journal of medicine, 2003. 348(18): p. 1764-75.

187. Bosch, F., et al., Clinical implications of ZAP-70 expressionin chronic lymphocytic leukemia. Cytometry. Part B, Clinical cytometry, 2006. 70(4): p. 214-7.

188. Rassenti, L.Z., et al., Relative value of ZAP-70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2008.112(5): p. 1923-30.

189. Kisilichina, D.G., et al., [The characteristics of evaluation of expression of ZAP-70 in tumor cells under b-cell chronic lymphatic leukemia using the flow cytofluorometry technique]. Klin Lab Diagn, 2012(8): p. 47-52.

190. Zenz, T., et al., TP53 mutation profile in chronic lymphocytic leukemia: evidence for a disease specific profile from a comprehensive analysis of 268 mutations. Leukemia, 2010. 24(12): p. 2072-9.

191. Pospisilova, S., et al., ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2012. 26(7): p. 1458-61.

192. Zenz, T., et al., Detailed analysis of p53 pathway defects in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): dissecting the contribution of 17p deletion, TP53 mutation, p53-p2I dysfunction, and miR34a in a prospective clinical trial. Blood, 2009.114(13): p. 2589-97.

193. Zenz, T., et al., TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2010. 28(29): p. 4473-9.

194. Badoux, X.C., et al., Lenalidomide as initial therapy of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2011.

195. Chen, C.I., et al., Single-agent lenalidomide in the treatment of previously untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2011. 29(9): p. 1175-81.

196. Ferrajoli, A., et al., Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2008. 111(11): p. 5291-7.

197. Wendtner, C.M., et al., Final results of a multicenter phase 1 study of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma, 2012. 53(3): p. 417-23.

198. Strati, P., et al., Lenalidomide induces long-lasting responses in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013.122(5): p. 734-7.

199. Byrd, J.C., et al., Targeting ВТК with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2013. 369(1): p. 32-42.

200. Hoellenriegel, J., et al., The phosphoinositide З'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2011.118(13): p. 3603-12.

201. Montserrat, E., Treatment of chronic lymphocytic leukemia: achieving minimal residual disease-negative status as a goal. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2005. 23(13): p. 2884-5.

202. Tedeschi, A., et al., Molecular remission and reconstitution of a full chimera with arsenic trioxide in a patient with acute promyelocytic leukemia relapsed after allogeneic bone marrow transplantation. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 2002. 16(12): p. 2455-6.

203. Testi, A.M., et al., GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood, 2005. 106(2): p. 447-53.

204. Cortes, J., et al., Molecular responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase treated with imatinib mesylate. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2005. 11(9): p. 3425-32.

205. Kantarjian, IT., et al., Prediction of initial cytogenetic response for subsequent major and complete cytogenetic response to imatinib mesylate therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Cancer, 2003. 97(9): p. 2225-8.

206. Oriol, A., et al., Outcome after relapse of acute lymphoblastic leukemia in adult patients included in four consecutive risk-adapted trials by the PETHEMA Study Group. I-Iaematologica, 2010. 95(4): p. 589-96.

207. Стадник E. A., H.E.A., Бидерман Б. В., Салогуб Г. II., Лорие Ю. Ю., Цыба Н. II., Алексеева Ю. А., Доронин В.А., Мащук В. II., Вабшцевич Р.И., Меликян А. Л., Колошейнова Т. И., Колосова Л. 10., Судариков А. Б., Ковалева Л. Г., Зарицкий А. Ю., Ретроспективное сравнение эффективности и токсичности режимов ЕС и FCR у первичных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Онкогематология, 2008(1-2): р. 39-46.

208. Solomon, A., Light chains of human immunoglobulins. Methods Enzymol, 1985. 116: p. 101-21.

209. Burger, J.A., M. Burger, and T.J. Kipps, Chronic lymphocytic leukemia В cells express functional CXCR4 chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells. Blood, 1999. 94(11): p. 3658-67.

210. Burger, J.A. and T.J. Kipps, Chemokine receptors and stromal cells in the homing and homeostasis of chronic lymphocytic leukemia В cells. Leuk Lymphoma, 2002. 43(3): p. 461-6.

211. Burger, J.A. and T.J. Kipps, CXCR4: a key receptor in the crosstalk between tumor cells and their microenvironment. Blood, 2006.107(5): p. 1761-7.

212. Herishanu, Y., et al., The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kappaB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2011.117(2): p. 563-74.

213. Epstein, W.V. and M. Tan, Increase of L-chainproteins in the sera of patients with systemic lupus erythematosus and the synovial fluids of patients with peripheral rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1966. 9(5): p. 713-9.

214. Hopper, J.E., et al., Urine free light chains in SLE: clonal markers of B-cell activity and potential link to in vivo secreted Ig. J Clin Immunol, 2000. 20(2): p. 123-37.

215. Rijnierse, A., et al., Ig-free light chains play a crucial role in murine mast cell-dependent colitis and are associated with human inflammatory bowel diseases. J Immunol, 2010. 185(1): p. 653-9.

216. Tripodo, C., et al., The bone marrow stroma in hematological neoplasms—a guilty bystander. Nat Rev Clin Oncol, 2011. 8(8): p. 456-66.

217. Morabito, F., et al., The cumulative amount of serum-free light chain is a strong prognosticator in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2011.118(24): p. 6353-61.

218. Morrison, V.A., et al., Impact of therapy With chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Inter group Study Cancer and Leukemia Group B 9011. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2001. 19(16): p. 3611-21.

219. O'Brien, S., et al., Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis-derived prognostic model for response to treatment. Blood, 1993. 82(6): p. 1695-700.

220. Strati, P., et al., Myelosuppression after frontline fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia: Analysis of persistent and new-onset cytopenia. Cancer, 2013.

221. Montillo, M., et al., Successful CD34+ cell mobilization by intermediate-dose Ara-C in chronic lymphocytic leukemia patients treated with sequential fludarabine and Campath-IH. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 2004.18(1): p. 57-62.

222. Cheson, B.D., et al., Neurotoxicity of purine analogs: a review. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 1994. 12(10): p. 2216-28.

Приложение 1. Характеристика и порядок исследования индексов коморбидности.

1.1. Индекс коморбидности М-СИаг^оп и вариант с учетом с возраста

Коморбидность баллы

Инфаркт миокарда 1

Застойная сердечная недостаточность 1

Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей 1

Цереброваскулярная болезнь (не включая гемиплегию) 1

Деменция 1

Хроническая обструктивная болезнь легких 1

Болезнь соединительной ткани 1

Язвенная болезнь 1

Цирроз печени без портальной гипертензии, хронический гепатит 1

Диабет (без осложнений) 1

Диабет с поражением органов 2

Гемиплегия 2

Почечная недостаточность 2

Опухоль без метастазов 2

Лейкоз 2

Лимфома/миелома 2

Цирроз печение с портальной гипертензией +/-кровотечение из варикозных вен 3

Опухоль с метастазами 6

ВИЧ-инфекция 6

Комментарий Общий балл Учет возраста

Возраст Балл

50-59 1

60-69 2

70-79 3

80-89 4

90-99 5

Обший балл (коморбидность + возраст)

1.2. Правила оценки индекса M.Charlson

Коморбидность Инструкции по оценке

Инфаркт миокарда Доказанный диагноз инфаркта миокарда по электрокардиограмме или ферментативным изменениям

Застойная сердечная недостаточность Симптоматическая сердечная недостаточность, которая эффективно контролируется терапией (одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка, которая контролируется назначением дигоксина, диуретиков и препаратов, снижающих постнагрузку)

Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей Перемежающаяся хромота, операция по артериальному шунтированию по поводу артериальной недостаточности, гангрена, острая артериальная недостаточность и аневризма больше 6 см

Цереброваскулярная болезнь (не включая гемиплегию) Наличие в анамнезе транзиторной ишемической атаки, наличие ишемического инсульта с минимальными последствиями или без последствий

Деменция Хронический когнитивный дефект

Хроническая обструктивная болезнь легких Наличие одышки из-за хронической болезни легких, включая астму

Болезнь соединительной ткани Системная красная волчанка, полимиозит, смешанная болезнь соединительной ткани, ревматическая полимиалгия, ревматоидный артрит умеренной или тяжелой степени

Язвенная болезнь Необходимость в ежедневном назначении противоязвенных препаратов

Болезнь печени без декомпенсации Цирроз печени без портальной гипертензии, хронический гепатит

Диабет (без осложнений) Диабет, контролируемый лекарственными препаратами, без осложнений

Диабет с поражением органов Ретинопатия, нейропатия, нефропатия

Гемиплегия Гемиплегия, параплегия

Почечная недостаточность Креатинин > 265 мкмоль/л, диализ, трансплантация, уремия

Опухоль (без метастазов) Наличие опухоли в течение 5 последних лет. Кроме опухолей кожи (исключая меланому) и рака шейки матки in situ

Лейкоз ХМЛ, ХЛЛ, ОМЛ, ОЛЛ

Лимфома/миелома Неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, макроглобулинемия Вольденстрема, множественная миелома

Болезнь печени с декомпенсацией Цирроз печени с портальной гипертензией +/-кровотечение из варикозных вен

Опухоль с метастазами Опухоль с метастазами

ВИЧ-инфекция ВИЧ или связанный с ВИЧ комплекс

Оценка результата

Высчитывается общий балл. Выделяется 4 прогностических уровня: О, 1 -2, 3-4, >4.

1.3. Индекс коморбидности Кар1ап-Рет51ет

Сопутствующие заболевания баллы

Гипертоническая болезнь 1 2 3 4

Болезни сердца 1 2 3 4

Цереброваскулярные или психические болезни 1 2 3 4

Болезни легких 1 2 3 4

Болезни почек 1 2 3 4

Болезни печени 1 2 3 4

Болезни желудочно-кишечного тракта 1 2 3 4

Болезни периферических артерий 1 2 3 4

Опухоли 1 2 3 4

Болезни опорно-двигательного аппарата, независимо от причины 1 2 3 4

Алкоголизм 1 2 3 4

Смешанные состояния 1 2 3 4

1.4. Правила оц енки индекса комор бидности Кар1ап-Ретз1ет

3 степень 2 степень 1 степень

Гипертоническая болезнь Тяжелая и злокачественная артериальная гипертензия, отек соска зрительного нерва, энцефалопатия, диастолическое давление >130 мм. рт. ст. Диастолическое давление -115 - 129 или любой уровень не ниже 130 со вторичными сердечнососудистыми или любыми другими осложнениями, такими, как головная боль, головокружение или носовое кровотечение Диастолическое давление - 90 - 114 мм. рт. ст. без вторичных осложнений

Болезни сердца В течение 6 месяцев застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, серьезная аритмия или госпитализация по поводу нестабильной ангины напряжения или ангиноподобной боли в грудной клетке Застойная сердечная недостаточность, имевшая место более 6 месяцев назад, стенокардия напряжения, не требующая госпитализации Инфаркт миокарда более 6 месяцев назад, электрокардиографи ческие признаки ишемической болезни сердца или мерцательная аритмия

Цереброваскулярные или психические болезни Недавний инсульт, коматозное состояние или суицид Старый инсульт с последствиями, недавняя транзиторная ишемическая атака, Старый инсульт без последствий, транзиторная ишемическая атака в прошлом, нередкие

недавний эпизод эпилептического статуса эпилептические судороги

Болезни легких Значительная дыхательная недостаточность, то есть цианоз, рецидивирующий астматический статус Умеренная дыхательная недостаточность, то есть одышка при небольшой физической нагрузке, рецидивирующие астматические атаки на фоне хронической обструктивной болезни легких Небольшая дыхательная недостаточность, недавний активный туберкулез, хроническая обструктивная болезнь легких, выявляемая только при рентгенографии и функциональных тестах, рецидивирующие приступы астмы на фоне полного здоровья

Болезни почек Уремия, почечная декомпенсация со вторичной анемией, отеками и гипертензией Азотемия, проявляющаяся по повышению мочевины - более 25 мг/дл или креатинина - более 3 мг/10"1 л, без вторичных осложнений, нефротический синдром, рецидивирующие почечные инфекции, гидронефроз Протеинурия, тесты +++ или ++++ в двух анализах мочи или выделение более 1 г белка в 24-часовом образце мочи, рецидивирующие мочевые инфекции, мочекаменная болезнь

Болезни печени Печеночная недостаточность, асцит, желтуха, энцефалопатия, расширение пищеводных вен Компенсированная печеночная недостаточность, кожные телеангиэктазии, пальмарная эритема, гепатомегалия и другие клинические признаки цирроза печени Хроническая печеночная болезнь, выявляемая по постоянно повышенному уровню бромсульфонфталеи на, или по биопсии, или по уровню билирубина больше 3 мг/10"1 л

Болезни желудочно-кишечного тракта Недавнее кровотечение, которое потребовало введения 6 и более единиц эритроцитарной массы Умеренное кровотечение, требующее трансфузии менее 6 единиц эритроцитарной массы, недавний острый панкреотит Легкое кровотечение, не требующее трансфузии, эпизоды симптоматического холелитиаза, хронический панкреатит, язва

или синдром хронической мальабсорбции

Болезни периферически х артерий Недавняя ампутация или гангрена ноги Ампутация в анамнезе, перемежающаяся хромота

Опухоли Неконтролируемая опухоль Контролируемая, то есть успешная резекция опухоли или успешная другая терапия; саркома Капоши

Болезни опорно- двигательного аппарата, независимо от причины Пациент прикован к постели Пациент имеет умеренное ограничение активности, большую часть времени проводит дома, то есть не покидает дом Легкая степень ограничения активности

Алкоголизм Тяжело декомпенсирован, то есть 1 и более эпизодов делириума или алкогольных судорог Умеренно декомпенсированны й, то есть 1 эпизод делирия или судорог; повторные госпитализации по поводу проблем, ассоциированных с приемом алкоголя, таких, как гастрит или панкреатит, кахексия или анемия, обусловленные дефицитом питания, значительные изменения поведения Умеренная декомпенсация. Может иметь госпитализацию по поводу острой интоксикации, но пациент не имеет документированных недугов, ассоциированных с алкоголем

Смешанные состояния Неконтролируемые системные состояния, например,болезнь соединительной ткани Контролируемые системные состояния, например, болезнь соединительной ткани Рецидивирующие носовые кровотечения, требующие трансфузии, хроническая активная инфекция, не определенная иными признаками

КУМУЛЯТИВНЫЙ ИНДЕКС КОМОРБИДНОСТИ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ (КИК)

Гериатрический вариант КИК - это апробированная в клинических испытаниях шкала, предназначенная для оценки коморбидности и, в некоторой степени, функциональной активности у пожилых пациентов. Шкала позволяет количественно оценить меру коморбидности (число и тяжесть сопутствующих заболеваний) и может использоваться для стратификации или оценки возможности включения больных в клинические испытания и/или стратификации.

ОБСЛЕДОВАНИЯ. НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ ОЦЕНКИ КИК:

• Электрокардиограмма

• Биохимический анализвключающий холестерин, триглицериды, железо, ACT, АЛТ, билирубин, креатинин

• Общий анализ крови

• Глюкоза крови

• Рентгенография или КТ грудной клетки

• Осмотр гинеколога у женщин

• Осмотр эндокринолога

КЛАССИФИКАЦИЯ СТЕПЕНЕЙ ТЯЖЕСТИ

Кумулятивный индекс коморбидности оценивает 14 систем. В каждой системе выделяются 4 степени тяжести, учитывающие разные аспекты влияния болезни на здоровье пациента. КИК оставляет многие решения за врачом. Принципы оценки тяжести болезни по КИК приводятся в таблице и тексте ниже.

Таблица N 1.6. Принципы оценки тяжести по КИ К

Статус проблемы Тяжесть болезни Трудоспособность инвалидность Лечение

0 Нет нет Не утрачена нет нет

1 Небольшая или значительная в прошлом легкая Не утрачена Нет В назначении лекарств нет необходимости

2 Решается средняя Временно утрачена Умеренная Терапия I линии

3 Решается с трудом тяжелая Стойко утрачена Умеренная Терапия II линии

4 Не решается Крайне тяжелая Стойко утрачена глубокая Немедленное лечение

Классификация степеней (или уровней) тяжести: 0. Отсутствие проблем; 1 Степень тяжести

Текущая небольшая проблема или предшествующая значительная проблема;

Любая текущая проблема, оказывающее минимиальное воздействие на здоровье пациента или приводит к краткосрочной утрате трудоспособности, нетяжелое обострение хронического заболевания оценивается в 1 балл. Например, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы с редкой изжогой и приемом антацидов по необходимости заслуживает 1 балла. Хроническое заболевание вне обострения, заболевание сопрождавшееся значимой проблемой в прошлом, но неактивное в настоящее время также оценивается в 1 балл (например, мочекаменная болезнь и почечная колика в ананезе). Предшествующие детские заболевания, минимальные оперативные вмешательства, не осложненные излеченные переломы, удаления зубов, события не оставившие никаких осложнений, давние события (например, один эпизод повышения температуры в детстве) не учитываются.

2 Степень тяжести. Заболевание средней степени тяжести, кратковременная нетрудоспособность, медикаментнозно (или иными способами) контролируемое заболевание. Использование терапии I линии.

Учитываются состояния, требующие ежедневного лечения терапией «первой линии». Например, пациенты, требующие ежедневной нестероидной противовоспалительной терапии для артрита или ежедневного приема дигоксина, чтобы контролировать застойную сердечную недостаточность.

3. Тяжелое состояние; постоянная утрата трудоспособности; неконтролируемая или плохо контролируемая хроническая проблема.

Учитываются болезни, которые не удается контролировать с помощью «терапии первой линии». Например, необходимость в назначении стероидных гормонов при заболеваниях соединительной ткани оценивается в 3 балла. Стойкая утрата трудоспособности в связи с невозможностью компенсировать данное заболевание медикаментозными или другими средствами оценивается в 3 балла. Например, пациенты со стенокардией напряжения в случаях, когда стенокардия не может быть компенсирована постоянным приемом нитратов. Эти пациенты обладают достаточной активностью и могут быть вполне компенсированы к повседневной жизни без физических нагрузок (т. е. уровень 4 не указывается).

4. Глубокая инвалидность. Крайне тяжелое состояние, необходимость в немедленном лечении или реанимационных мероприятиях, развитие органной недостаточности, тяжелое нарушение функции.

Этот уровень описывает поздние стадии заболевания или тяжелую утрату нетрудоспособности. Все ситуации с безуспешным лечением и невозможностью предотвратить развитие заболевания, приведшего к нетрудоспособности, боль, ограничение повседневной жизненной активности относятся к этой категории. Альтернативно, любое острое состояние, которое требует немедленной терапии (обструкция желчного протока), будет также квалифицирована как «4». Серьезное ограничение к передвиженнию и повседневной активности, утрата одного из

органов чувств также оценивается как «4» (например, слепота, глухота или перемещение в инвалидной коляске).

ОЦЕНКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ (ЗКО)

Оценка опухолей представляет собой трудную задачу, в связи с многообразием проблемы. В КИК используется упрощенный подход. Предложены следующие критерии:

1) Опухоль в далеком прошлом без рецидива и последствий в последние 10 лет.

2) Опухоль, диагностированная давно, без рецидива и последствий в последние 5 лет.

3) Опухоль, по поводу которой проводилась химиотерапия, гормональная терапия, облучение или хирургическое вмешательство в последние 5 лет.

4) Активная опухоль (первичное выявление или рецидив) с угрозой жизни, неэффективность лечения, паллиативная терапии.

Опухоль каждой локализации оценивается в соответствующей категории.

ОРГАННО-СПЕЦИФИЧНЫЕ КАТЕГОРИИ СЕРДЦЕ

0) Нет проблем.

1) Инфаркт миокарда, перенесенный более 5 лет назад. Редкие приступы стенокардии с приемом препаратов по необходимости.

2) Хроническая недостаточность кровообращения, компенсируемая лекарствами; ежедневный прием антиангинальных препаратов; гипертрофия левого желудочка; мерцательная аритмия; блокада ветвей пучка Гиса; ежедневный прием антиаритмических препаратов.

3) Перенесенный инфаркт миокарда в течение 5 лет; положительный результат нагрузочных пробы (тредмил, велоэргометр); состояние после чрезкожной коронарной ангиопластики или аорто-коронарного шунтирования.

4) Значительное ограничение активности из-за кардиального статуса (нестабильная стенокардия, рефрактерная к терапии застойная сердечная недостаточность и другое).

В подавляющем большинстве случаев приходится оценивать ишемическую болезнь сердца, аритмии, застойную сердечную недостаточность и заболевания клапанов. Оценка тяжести (1 - 4) проводится в пределах каждой из этих категорий. Если заболеваний несколько, указывается степень тяжести наиболее тяжелого заболевания.

Ишемическая болезнь сердца

Стадии ишемической болезни сердца отражены в вышеперечисленных степенях тяжести.

Застойная Сердечная Недостаточность

Недостаточность кровообращения, выявляемая при нагрузочных пробах оценивается в 1 балл. ЗСН, требующая и компенсируемая ежедневной терапией оценивается в 2 балла. Рефрактерная к терапии ЗСН оценивается в 4 балла.

Промежуточное состояние, не полностью компенсируемое медикаментозной терапией в 3 балла.

Аритмии

Постоянная форма мерцательной аритмии, блокады правой ножки и ветвей левой ножки пучка Гиса, необходимость в ежедневной антиаритмической терапии оцениванется в 2 балла, двухпучковая блокада в 3 балла. Установка водителя ритма из-за выявления периодов брадикардии во время холтеровского мониторинга ЭКГ оценивается в 2 балла. Установка водителя ритма из-за кардиогенных обмороков оценивается в 3 балла.

Заболевания клапанов

Шумы, указывающие на патологию клапанов, без гемодинамических нарушений оцениваются в 1 балл. Заболевание клапанов с гемодинамическими нарушениями оценивается в зависимости от степени недостаточности кровообращения и других симптомов.

Патология перикарда

Перикардиальный выпот или перикардит оценивается в 3 балла. СОСУДЫ

0) Нет проблем

1) Гипертония, компенсированная ограничением употребления соли и снижением веса; сывороточный холестерин > 200 мг/дл.

2) Ежедневная гипотензивная терапия; один симптом атеросклероза (1.стенокардия, 2. перемежающаяся хромота, З.шумы, обусловленные стенозированием сосудов, 4.преходящая слепота, 5.отсутствие пульсации на стопах); аневризма аорты < 4см.

3) Два или больше симптомов атеросклероза (например, синдром Лериша -перемежающаяся хромота, импотенция, отсутствие пульса на стопах).

4) Предшествующие хирургические вмешательства по поводу сосудистых проблем; аневризма аорты > 4см.

Гипертония

Если гипертония контролируется немедикаментозными средствами ставится 1. Если требуется ежедневный прием одного гипотензивного препарата - «2». Если требуется прием двух или более препаратов и/или имеется гипертрофия левого желудочка - «3».

Атеросклероз периферических сосудов

Наличие хотя бы одного симптома атеросклероза или выявление стенозов с помощью инструментальных методов (стеноз при ангиографии, кальцинаты на КТ) оценивается в 2 балла. Наличие двух и более симптомов атеросклероза в 3 балла. Операция по шунтированию или текущая необходимость в ней оценивается в 4 балла.

Инсульт

Ишемические нарушения мозгового кровообращения оцениваются в разделе нервная система.

Аневризма Аорты

Размер < 4см оценивается в 3 балла, > 4см - в 4 балла. Гиперлипидемия

Повышение холестерина или триглицеридов выше нормы оценивается в 1 балл.

ГЕМАТОПОЭЗ

0) Нет проблем.

1) Гемоглобин: женщины 119 - 100 г/л, мужчины 139 - 120 г/л. Анемия при хронических заболеваниях

2) Гемоглобин: женщины 99 - 80 г/л, мужчины 119 - 100 г/л; железодефицитная анемия; В12- или фолиево-дефицитная анемия; почечная анемия. Уровень лейкоцитов 2000 - 4000/мкп

3) Гемоглобин: женщины < 80 г/л, мужчины <100 г/л. Число лейкоцитов < 2000.

4) Любой лейкоз, любая лимфома.

Лейкоз, лимфома