Дифференцировка Т-лимфоцитов в динамике беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Кадырова, Людмила Викторовна

• Кадырова, Людмила Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кадырова, Людмила Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................13

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................34

2.1. Организация работы и объем исследований..................................34

2.2. Иммунологические методы исследования.....................................35

2.3 Статистическая обработка данных...............................................40

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ Т-ЛИМФОЦИТОВ В ДИНАМИКЕ НЕОС Л ОЖНЕНН О Й БЕРЕМЕННОСТИ И У ЖЕНЩИН С РАЗВИВШИМСЯ ВПОСЛЕДСТВИИ САМОПРОИЗВОЛЬНЫМ ВЫКИДЫШЕМ................................................42

3.1. Особенности внетимической дифференцировки наивных Т-лимфоцитов в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови при неосложненной беременности в динамике гестационного процесса.............42

3.2. Особенности дифференцировки клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови при неосложненной беременности в динамике гестационного процесса.......................................50

3.3. Особенности дифференцировки Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови женщин с развившимся впоследствии самопроизвольным выкидышем.......................................................................................56

3.4. Характеристика внутриклеточной продукции цитокинов и цитолитических молекул наивными клетками и клетками памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови при неосложненной

беременности в динамике гестационного процесса......................................61

Глава 4. СОДЕРЖАНИЕ 1Ь-2 И 1Ь-15 В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В ДИНАМИКЕ НЕОСЛОЖНЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ И У ЖЕНЩИН С РАЗВИВШИМСЯ ВПОСЛЕДСТВИИ САМОПРОИЗВОЛЬНЫМ

ВЫКИДЫШЕМ..................................................................................69

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...........................73

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................93

ВЫВОДЫ.............................................................................................94

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................97

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................99

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................100

ВВЕДЕНИЕ Актуальность научного исследования

*

В настоящее время известно, что иммунные механизмы играют крайне важную роль в развитии беременности, определяя формирование маточно-плацентарного комплекса и обеспечивая сосуществование двух семиаллогенных организмов [9]. Нарушение тех или иных звеньев в сложной цепочке иммунорегуляции ведет к возникновению патологических процессов в системе мать-плацента-плод [171, 9, 182, 47].

Популяция Т-хелперов является важнейшим звеном в запуске реакций адаптивного иммунитета, при этом усиление функциональной активности той или иной субпопуляции Т-хелперов определяет тип иммунного ответа [39]. > Цитотоксические Т-лимфоциты являются одним из основных компонентов эффекторной стадии иммунного ответа, осуществляющие цитолитическое действие в отношении различных клеток-мишеней благодаря продукции большого количества цитокинов и цитолитических молекул [39]. В последние годы было показано, что уровень функциональной активности Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов определяется стадией их дифференцировки [105, 86, 77, 95, 171]. При этом различают 4 пула Т-лимфоцитов, которые получили название наивных клеток, центральных, претерминально-дифференцированных и терминально-дифференцированных клеток памяти, характеризующихся ' различной экспрессией ряда функциональных и адгезионных молекул [30, 19, 95, 171]. Переход клеток на новую стадию дифференцировки определяет путь рециркуляции клеток через лимфоидную ткань, изменяет их цитолитические свойства, продукцию цитокинов и цитолитических молекул [77, 178, 105].

Однако в литературе практически отсутствуют данные о характере дифференцировки Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов при неосложненном течении беременности в динамике гестационного процесса.

Известно, что беременность сопровождается инволюцией тимуса, выраженной в снижении его массы и клеточности [210, 43, 84]. Предполагается, J

что во время беременности механизмом компенсации частичного подавления тимического пути развития лимфоцитов, является процесс экстратимической дифференцировки Т-клеток [35, 42]. Так в работах ряда авторов показано, что экстратимическая дифференцировка лимфоцитов может проходить в лимфатических узлах, дренирующих матку, в децидуальной оболочке матки и в печени [35, 42]. Однако данный механизм поддержания пула Т-лимфоцитов при беременности не исследовался. В настоящее время для изучения функциональной активности тимуса предлагается определять в лимфоцитах кольца реаранжировки генов а-цепи антигенраспознающего рецептора или TREC [65, 186]. В литературе представлены работы о снижении уровня TREC при различных патологических состояниях [160, 54, 78, 104, 188]. Можно предположить, что и при беременности, которая сопровождается транзиторной атрофией тимуса, должен изменяться уровень экспрессии TREC периферическими Т-лимфоцитами. Однако данные об изменении количества TREC при беременности крайне малочисленны.

В связи с этим планируемая работа является актуальной и позволит уточнить особенности поддержания иммунного гомеостаза во время беременности.

Цель работы — установить особенности поддержания иммунного гомеостаза в динамике гестационного процесса с учетом дифференцировки наивных Т-клеток и Т-клеток памяти, на основании чего разработать новый способ прогнозирования раннего самопроизвольного выкидыша.

Задачи научного исследования

1. Выявить особенности дифференцировки клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови в динамике гестационного процесса.

2. Оценить содержание клеток памяти, внутриклеточно продуцирующих цитокины и цитолитические молекулы, в популяциях Т-хелперов (IL-4,

IFNy) и цитотоксических Т-лимфоцитов (Perforin и Granzyme В) в динамике гестационного процесса.

3. Выявить особенности содержания IL-2 и IL-15 в сыворотке периферической крови в динамике гестационного процесса.

4. Оценить уровень ранних тимических эмигрантов на основании изучения содержания CD31+thym,c и CD31"central клеток в популяциях периферических Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов и экспрессии ДНК TREC Т-лимфоцитами в динамике гестационного процесса.

5. Разработать способ прогнозирования раннего самопроизвольного выкидыша у женщин с неосложненной на момент обследования беременностью.

Научная новизна исследования

Впервые установлено, что неосложненное течение беременности сочетается с изменением характера дифференцировки наивных клеток и клеток памяти и их функциональной активности, как в популяции Т-хелперов, так и популяции цитотоксических Т-лимфоцитов.

Выявлено, что отличительной чертой дифференцировки клеток памяти у беременных женщин является снижение содержания в периферической крови во 2 и 3 триместрах центральных клеток памяти в популяции Т-хелперов, а в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов уменьшение уровня претерминально-дифференцированных клеток памяти в 1 и 2 триместрах.

Установлено, что для беременных женщин характерно изменение продукции цитокинов разными субпопуляциями клеток памяти: в популяции Т-хелперов усилена внутриклеточная продукция IL-4 и IFNy наивными клетками в 1 триместре, повышена продукция IFNy в пулах претерминально- и терминально-дифференцированных клеток и IL-4 в пуле терминально-дифференцированных клеток во 2 триместре; в популяции ЦТЛ снижена внутриклеточная продукция Perforin центральными и претерминально-дифференцированными клетками

памяти, повышена выработка Granzyme В наивными клетками в 1 триместре, снижена продукция Perforin всеми типами клеток памяти во 2 триместре, снижена продукция Perforin центральными, претерминально- и терминально дифференцированными клетками памяти в 3 триместре.

Показано, что содержание различных пулов клеток памяти и их функциональная активность меняются в зависимости от срока гестации: в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов уровень центральных клеток памяти снижается во 2 триместре по сравнению с показателями 1 триместра, в 3 триместре количество претерминально-дифференцированных ЦТЛ повышается по сравнению с таковым во 2 триместре; также во 2 триместре относительно 1 триместра увеличивается внутриклеточная продукция IL-4+ и IFNy+ терминально-дифференцированными клетками в популяции Т-хелперов; снижается выработка Perforin наивными клетками и терминально-дифференцированными клетками, а также уровень Granzyme В наивными клетками в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов; в 3 триместре уменьшается внутриклеточная продукция IFNy претерминально- и терминально-дифференцированными клетками и IL-4 терминально-дифференцированными клетками памяти в популяции Т-хелперов, но повышается продукция Perforin наивными цитотоксическими Т-клетками.

Установлено, что во время беременности повышается сывороточный уровень IL-2 в 1 и 2 триместрах и IL-15 на протяжении всего гестационного периода.

Показано, что во время неосложненной беременности в отличие от небеременных женщин увеличено содержание наивных клеток в популяции Т-хелперов на протяжении всего гестационного периода и в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов - в 1, 2 триместрах, что сочетается со снижением в крови уровня ранних эмигрантов из тимуса в популяциях и Т-хелперов, и ЦТЛ, при этом уровень экспрессии ДНК TREC снижается во 2 триместре.

Впервые выявлено, что снижение в 5-8 недель беременности в периферической крови уровня центральных клеток памяти в популяции Т-

хелперов на фоне повышения содержания терминально-дифференцированных клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышение сывороточного уровня 1Ь-15 предшествуют развитию самопроизвольного выкидыша в 10-12 недель беременности.

Впервые установлено, что высокое содержание в периферической крови СБ4511А+СВ62Ь+ лимфоцитов в популяции Т-хелперов является прогностическим критерием раннего самопроизвольного выкидыша.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели в работе было проведено обследование 85 женщин лонгитудинально в динамике гестационного процесса в 1 (5-8 недель гестации), 2 (16-20 недель гестации) и 3 (28-32 недели гестации) триместрах беременности, обратившихся в территориальную женскую консультацию № 2 г. Иваново для ведения беременности. При обследовании женщин использовался комплекс современных иммунологических методов - многоцветная проточная цитометрия, РСЯ в масштабе реального времени, твердофазный ИФА.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета современных компьютерных программ прикладного статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

Развитие гестационного процесса ассоциируется с изменением дифференцировки и функциональной активности наивных Т-клеток и Т-клеток памяти. Начиная с ранних сроков при неосложненной беременности, в результате воздействия антигенов плодового происхождения и стимулирующего влияния 1Ь-2 и 1Ь-15, в периферической крови усиливается процесс экстратимической дифференцировки наивных клеток в популяциях ТЫ, ТЬ2 и цитотоксических Т-

лимфоцитов без последующего образования центральных и эффекторных клеток памяти, на фоне угнетения цитолитического потенциала клеток памяти.

Чрезмерная стимуляция антигенами плода на фоне повышения сывороточного уровня 1Ь-15 определяет усиление дифференцировки клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов до терминальных этапов, что может приводить к развитию цитотоксических реакций, направленных на преждевременное прерывание беременности.

Высокое содержание СБ45КА+СБ62Ь+ клеток в популяции СЭ4+ лимфоцитов периферической крови является прогностическим критерием раннего самопроизвольного выкидыша.

Практическая значимость научного исследования

В гинекологической практике предлагается использовать новый' способ прогнозирования раннего самопроизвольного выкидыша, основанный на определении в периферической крови относительного содержания С045КА+СБ62Ь+ клеток в популяции СБ4+ лимфоцитов.

Установлены нормативные показатели содержания наивных клеток, центральных, претерминально-дифференцированных и терминально-дифференцированных клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови в динамике гестационного процесса.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный «Способ прогнозирования самопроизвольного выкидыша» (положительное решение о выдаче патента от 14.05.2014г) прошел предрегистрационное испытание в гинекологической клиники Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Нормативные показатели содержания наивных клеток, центральных, претерминально-дифференцированных и терминально-дифференцированных клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови в динамике гестационного процесса используются в работе врачей акушеров-гинекологов гинекологической клиники Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в учебном процессе на кафедре патофизиологии, клинической патофизиологии и иммунологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным количеством клинических наблюдений. Обследованы 85 беременных женщин лонгитудинально троекратно в динамике 1-3 триместров гестации и 36 практически здоровых небеременных женщин фертильного возраста.

Личное участие автора

Автором самостоятельно проводился отбор пациенток на основании заключений врачей акушеров-гинекологов. Автор лично осуществлял все этапы иммунологических исследований, проводил систематизацию, статистико-математическую обработку данных, анализ и описание полученных результатов; сформулированы выводы и практические рекомендации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцировка Т-лимфоцитов в динамике беременности»

Апробация работы

Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на VI Съезде иммунологов России, Объединенном иммунологическом форуме, VI конференции по иммунологии репродукции (Нижний Новгород, 2013 г.); V Российской конференции «Иммунология репродукции. Теоретические и клинические аспекты» (Иваново, 2012г.); VI Всемирный конгресс по иммунопатологии и респираторной аллергии, VIII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, V Съезде иммунологов России (Москва, 2011г.); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011г.); VIII конференции иммунологов Урала (Сыктывкар, 2010г.); IV Всероссийской конференции «Иммунология репродукции» (Пермь, 2010г.); научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ "ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова" Минздрава России, (Иваново 2011, 2013 гг.); научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Неделя науки - 2011», «Неделя науки - 2013» в рамках областного фестиваля «Молодая наука - развитию Ивановской области» (Иваново, 2011, 2013гг.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 12 в рецензируемых журналах, включенных в перечень журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций научных результатов диссертаций.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 119 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 2 глав собственных исследований, главы «Обсуждение

полученных результатов», заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 215 источников, в том числе 39 отечественных и 176 иностранных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 4 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Участие иммунной системы матери в контроле гестационного процесса в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений [32, 21, 9]. В основе фундаментальных механизмов иммунологической толерантности организма матери к плоду и формирования фето-плацентарного комплекса лежит регуляция материнского иммунного ответа, осуществляемая активированными клонами Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, регуляторных Т-лимфоцитов, ЕК, макрофагами и продуцируемыми ими цитокинами [9].

Начальным этапом развития адаптивных реакций иммунной системы является доставка антигена в органы иммунной системы и процесс презентации антигена специфичным клонам лимфоцитов [39]. Популяция Т-хелперов является основным звеном в запуске реакций адаптивного иммунитета, при этом усиление функциональной активности определенной субпопуляции Т-хелперов определяет тип иммунного ответа [39].

Цитотоксические Т-лимфоциты являются одним из важных компонентов эффекторной стадии иммунного ответа и осуществляют цитолитическое действие в отношении различных клеток-мишеней, опосредованное продукцией различных цитокинов и цитолитических молекул, а также индукцией апоптоза [39]. В последние время было показано, что уровень функциональной активности Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов определяется стадией их дифференцировки [171, 95, 19, 30].

Беременность является уникальной моделью для изучения естественного парабиоза между генетически отличающимися организмами. Иммунные механизмы при беременности включаются уже на стадии имплантации оплодотворенной яйцеклетки и в дальнейшем в значительной мере обуславливают ее физиологическое течение [9]. Через 96 часов после оплодотворения, клетки развивающегося эмбриона начинают экспрессировать МНС АГ отцовского происхождения, т.е. при беременности создается ситуация,

определяющаяся постоянным контактом материнской иммунной системы с антигенами семиаллогенного плода [9, 27, 184, 113, 92]. Однако материнская иммунная система не только не отторгает, но и защищает плод.

Основным барьером, препятствующим массированному проникновению АГ плода в кровоток матери является плацента. При гемохориальном типе плаценты существует разделение материнского и плодового кровотоков [20]. Однако плацента не является непреодолимым барьером. Многочисленными исследованиями было показано, что в кровоток матери на протяжении всего гестационного процесса попадают небольшие фрагменты ворсин хориона, микрочастицы синцитиотрофобласта [18, 27, 66, 92, 113, 183, 184, 149, 167]. Однако клетки ворсин трофобласта и синцитиотрофобласта не экспрессируют наиболее полиморфные антигены главного комплекса гистосовместимости класса 1а НЬА-А,-В, и-С, а присутствующие на них антигены класса 1Ь МНС обладают низким уровнем полиморфизма и слабой способностью вызывать аллогенный ответ [194]. Данные об отсутствии молекулы МНС II класса на клетках трофобласта в настоящее время оспариваются [70], но большинство исследователей сходятся во мнении, что клетки трофобласта не экспрессируют молекулы МНС II класса [144,194].

Несмотря на наличие этих механизмов, препятствующих стимуляции материнской иммунной системы антигенами плода, в последнее время появляются все больше работ, свидетельствующих о поступлении через плаценту в материнский кровоток различного материала, несущего эмбриональные антигены [147, 46]. Впервые фетальные клетки у беременных женщин обнаружили в 1960-е года уже на 15 неделе гестации [58, 203]. Так как во время беременности происходит длительная персистенция фетальных клеток в организме матери, то это приводит к развитию микрохимеризма. Микрохимеризм представляет собой явление, характеризующееся присутствием в многоклеточном организме небольшого количества клеток, которые происходят и самостоятельно передаются в обход полового размножения от другого родственного многоклеточного организма и, следовательно, генетически отличны от клеток

хозяина-носителя [147, 46, 58]. В последнее время эти данные получают все больше подтверждений и определяют новое направление в иммунологии беременности - исследование явления микрохимеризма [147, 46, 58, 203, 55, 211, 138]. Предполагают, что трансплацентарная миграция фетальных клеток естественна для нормального развития плаценты и плода, и их циркуляция во время беременности осуществляет важную роль в индукции иммунологической энергии и/или толерантности у матери и плода [93]. В настоящее время известно, что фетальный микрохимеризм возможен уже на ранних стадиях беременности вскоре после имплантации [55, 211] и нарастает по мере прогрессирования беременности [127, 162]. После родового процесса количество фетальных клеток снижается, но их можно обнаружить и спустя большое количество лет [138]. Так, Bianchi с соавторами обнаружили мононуклеарные клетки плода в материнском кровотоке через 27 лет после родов [138]. Кроме того, в литературе имеются сведения о том, что микрохимерные клетки можно выявить в щитовидной железе, сердце [138]. Значительное количество клеток плода, попадая в организм матери, в силу анатомических особенностей, прежде всего, накапливаются в дренирующих матку лимфатических узлах, где и происходит знакомство материнских Т-лимфоцитов с антигенами плода [35], но могут присутствовать в селезенке [71] и печени [120]. Выявление фетальных клеток в материнских тканях на протяжении продолжительного времени после беременности регистрируется значительно чаще, чем миграция материнских клеток в кровоток плода [136].

Все эти данные свидетельствуют о том, что во время беременности контакт материнских иммунных клеток с антигенами плода отцовского происхождения осуществляется в течение длительного времени. Такая ситуация, казалось бы, должна сопровождаться патологическим ответом со стороны иммунной системы матери, но в норме этого не происходит, и только при осложнениях гестационного процесса отмечается развитие цитотоксических и аутоиммунных реакций [166, 195]. Как показывают исследования, микрохимеризм предполагает присутствие в организме человека не более 1% чужеродных клеток от всех клеток индивида [46]. При патологии беременности, в частности при преэклампсии и

досрочном прерывании беременности количество клеток микрохимер плодового происхождения в организме матери значительно выше [166, 211, 195], что, вероятно, может способствовать развитию цитотоксических и аутоиммунных реакций, направленных на отторжение плода [176, 102]. Как предполагают различные исследователи, повышение уровня антигенного материала плодового происхождения в периферическом кровотоке беременной женщины при патологии беременности происходит в результате нарушения плацентарных барьеров [9, 184]. Следовательно, стимуляция иммунной системы матери антигенами плода является необходимым фактором нормального развития беременности [9], но избыточное поступление АГ при нарушении барьерной функции плаценты приводит к формированию патологии беременности [167, 152].

Согласно современным представлениям, беременность на всем протяжении сопровождается изменением состояния иммунной системы матери, направленным на сохранение плода [9]. Представления об иммунологическом взаимодействии матери и плода все еще во многом остаются гипотетическимии. Существует большое количество гипотез, пытающихся объяснить феномен неотторжения плода [57, 69, 98, 151, 76, 56], однако, самостоятельно ни одна из выдвинутых теорий не объясняет до конца сути феномена. Рабочими в настоящее время являются следующие гипотезы: об иммуномодулирующих свойствах клеток трофобласта и уникальном наборе антигенов главного комплекса гистосовместимости, экспрессируемом на них [57], инволюция тимуса во время беременности [69], продукции блокирующих растворимых факторов, поддерживающих иммунное равновесие при беременности [98], усиление активности клеток с супрессивным действием [151, 76], изменение баланса в соотношении ТЫ/ТЬ2 клеток в сторону преобладания Т-хелперов 2 типа [56].

Последняя из теорий являлась наиболее популярной теорией в иммунологии репродукции. В ней \\^тапп Т.О. с соавторами (1993) показали, что преимущественное развитие иммунного ответа по гуморальному типу менее опасно для плода, в то время как ТЫ тип иммунного ответа определяет

потенциально враждебный для плода клеточно-опосредованный иммунный ответ [56]. Однако был получен ряд экспериментальных и клинических данных, не укладывающиеся в рамки этой теории [68, 164]. Оказалось, что выявление в крови повышенного содержания комплекса цитокинов Thl типа иммунного ответа не всегда коррелирует с неблагоприятным течением и исходом беременности и, наоборот, при акушерской патологии может отмечаться высокий уровень цитокинов Th2 типа иммунного ответа [68, 164]. Цитокины, продуцируемые Thl и Th2 клетками, определяют характер иммунного ответа, при этом активация Т-хелперов 1 типа способствует развитию клеточного, a Th2 - гуморального иммунного ответа [12]. С другой стороны развитие того или иного типа иммунного ответа ассоциируется с определенным цитокиновым фоном [39].

Считается, что неадекватный ответ материнской иммунной системы играет важную роль в развитии привычного невынашивания, идиопатического бесплодия, самопроизвольного выкидыша и преэклампсии [41,9, 133, 163].

В последнее время большое внимание уделялось исследованию супрессии материнского иммунного ответа в результате увеличения во время гестации уровня регуляторных Т-лимфоцитов [48, 209, 169]. Известно, что иммунный ответ на антиген включает индукцию не только эффекторных Т-клеток, осуществляющих элиминацию антигена, но и регуляторных Т-лимфоцитов, специфичных к антигену и ограничивающих экспансию эффекторных Т-лимфоцитов и иммунный ответ в целом [207]. Различают 2 типа Treg: натуральные (естественные) и индуцированные. Натуральные Treg развиваются в тимусе путем селекции, опосредованной высокоавидным взаимодействием Т-клеточного рецептора с соответствующим лигандом и в последующем расселяются в периферические лимфоидные органы [52]. Скорость образования натуральных Treg постоянна в течение всей жизни. Естественные Treg играют важную роль в механизмах системного гомеостаза, контролирующего в организме общее количество лимфоцитов [7].

Индуцированные Treg появляются на периферии в результате иммунной стимуляции клеток CD4+CD25-Foxp3- или могут быть стимулированы ex vivo

[103]. Высокая значимость популяций регуляторных Т-лимфоцитов в индукции материнской толерантности к полу-аллогенному плоду была установлена, как в экспериментальных работах на лабораторных животных [50, 41, 49, 63], так и при исследовании беременности человека [50, 76, 148, 99, 214, 62]. Было установлено, что уровень Тге§, циркулирующих в периферической крови и находящихся в децидуальной оболочке плаценты, увеличивается в период ранней беременности, достигает максимального уровня во втором триместре и постепенно снижается к родам до уровня небеременных [50, 76, 148, 99, 214]. Считается, что рост уровня Treg при беременности непосредственно связан с подавлением реактивности на анти-отцовские аллоантигены [214, 62]. Наряду с вышесказанным, высокая значимость Тге§ в поддержании иммунного гомеостаза во время беременности подтверждается данными о снижении их уровня при спонтанных абортах [41, 76] и преэклампсии [45, 159, 168]. Тге§ могут продолжительное время выживать без деления вне контакта со специфическим антигеном [191]. Эти клетки экспрессируют на своей поверхности Ь-селектин и находятся при этом в циркуляции как наивные Т-лимфоциты [191]. Тге§ могут оседать в лимфатических узлах, а при непосредственном контакте со специфическим антигеном начать пролиферировать [191]. При этом Тге§ эффективно угнетают иммунный ответ и препятствуют выходу эффекторных Т-клеток, снижая экспрессию их хемокиновых рецепторов [191]. При первичном иммунном ответе на инфекционные антигены эти клетки сдерживают активность эффекторных Т-лимфоцитов, подавляя их пролиферацию, цитотоксическую активность и продукцию цитокинов ТЫ и ТЬ2 типов иммунного ответа [3]. Повторные антигенные стимуляции не только усиливают иммунитет, пополняя пул Т-клеток памяти, но и повышают супрессорную активность С04+С025+РохрЗ+ Тге§ [3].

Таким образом, при беременности существует особый баланс между процессами активации одних реакций иммунной системы и супрессией других [9, 50, 169, 52]. Только в этом случае запускается каскад реакций, регулирующих формирование фето-плацентарного комплекса и способствующий пролонгированию беременности [9]. Нарушение баланса между супрессорными и

активирующими сигналами может привести к развитию патологических состояний [9, 41, 76, 45, 159, 168].

Важным механизмом иммунорегуляции при беременности является активация Т-лимфоцитов, изменение характера их дифференцировки, продукции цитокинов и цитолитических молекул. Как известно, Т-клеточный гомеостаз в организме определяется балансом между процессами образования лимфоидных клеток и их гибели [94]. Основным источником Т-клеток является тимус, который играет ключевую роль в установлении и поддержании периферического Т-клеточного пула [161]. Дифференцирующиеся в тимусе Т-клетки являются наивными, так как ранее не вступали в контакт с чужеродными антигенами [129, 34]. Формирующиеся в тимусе Т-клетки проходят процессы позитивной и негативной селекции, и поступают в периферический кровоток, обладая потенциальной способностью взаимодействовать с конкретным антигеном [197, 200].

Известно, что у взрослых людей наивные Т-лимфоциты пролиферируют с небольшой интенсивностью, делению на периферии подвергается только около 1% наивных CD4+ и CD8+ клеток [199]. Однако при некоторых патологических состояниях механизмы пополнения наивных Т-клеток отличаются от таковых в норме [1]. Так, при многих аутоиммунных заболеваниях, лимфомах, вирусно-бактериальных процессах, наблюдается изменение показателей Т-клеточного гомеостаза (общего количества лимфоцитов, соотношения CD4+/CD8+, CD45RA+/CD45RO+ лимфоцитов и др.) [1]. Иммунная система матери во время беременности также подвергается воздействию целого ряда факторов [184, 9, 33], что может определять включение иных механизмов поддержания Т-клеточного гомеостаза при данном физиологическом состоянии. Во многих работах указывается, что беременность сопровождается атрофией тимуса, выраженной в снижении его массы и клеточности, главным образом за счет атрофии коркового слоя и истощения популяции кортикальных тимоцитов [210, 43, 84]. Но это не вызывает изменений в абсолютном содержании периферических лимфоцитов на всем протяжении гестации [38].

Предполагается, что во время беременности механизмом компенсации частичного подавления тимического пути развития лимфоцитов является процесс экстратимической дифференцировки Т-клеток [33, 87]. Так в работах ряда авторов было показано, что экстратимическая дифференцировка лимфоцитов во время ] беременности может проходить в лимфатических узлах, дренирующих матку, в децидуальной оболочке матки и в печени [35, 42].

Согласно данным литературы, Т-клетки экстратимического происхождения немногочисленны особенно в детском возрасте, когда в тимусе еще не происходит возрастная инволюция. Однако по мере старения организма количество таких клеток возрастает [43]. Показано, что количество экстратимически дифференцированных Т-клеток увеличивается при аутоиммунных заболеваниях, стрессе и во время беременности [43].

Ряд исследователей считают, что экстратимическая дифференцировка во ] время неосложненной беременности может индуцироваться эстрогенами плаценты и активацией симпатических нервов [81, 88, 143]. Кроме того, на процесс внетимической дифференцировки Т-лимфоцитов могут оказывать влияние цитокины плаценты и децидуальной оболочки беременной матки, в частности 08М (онкостатин М), концентрация которого в сыворотке беременных женщин значительно выше по сравнению с аналогичным показателем небеременных женщин [36, 37].

Наряду с усилением экстратимического пути дифференцировки, постоянный уровень Т-лимфоцитов при различных состояниях, связанных с ] нарушением тимической дифференцировки, может компенсироваться гомеостатической пролиферацией наивных клеток на периферии [126]. Гомеостатическая пролиферация клеток реализуется при помощи как гуморальных, так и контактных механизмов [39]. Основную роль в поддержании наивных Т-клеток играет 1Ь-7. По литературным данным известно, что 1Ь-7 в небольших количествах продуцируется стромальными клетками костного мозга, эпителием тимуса, кератиноцитами и клетками фетальной печени [11]. Показано, что при полном отсутствии этого цитокина Т-клетки погибают в течение 2-4

недель. Предполагают, что в организме человека существует гомеостатический механизм регуляции числа Т-лимфоцитов на периферии, построенный по принципу обратной связи [11]. Однако данный механизм поддержания пула Т-лимфоцитов при беременности не исследовался.

Несмотря на то, что важная роль тимуса как центрального органа иммунной системы и Т-клеточной дифференцировки, установлена уже давно, до недавнего времени изучение функции тимуса было затруднено из-за отсутствия прямых методов исследования. В настоящее время для изучения функциональной активности тимуса применяют метод определения в лимфоцитах колец реаранжировки генов а-цепи антигенраспознающего рецептора или TREC (Т-се11 receptor rearrangement excision circles). Измерение количества TREC методом полимеразной цепной реакции позволяет выявить клетки, недавно вышедшие из тимуса, и, таким образом, оценить его функциональную активность тимуса [65, 186]. Считается, что содержание TREC можно оценивать преимущественно как показатель Т-лимфопоэтической функции тимуса [39].

TREC формируется при перестройке генов Т-клеточного рецептора в тимоцитах, при этом образуется последовательность нехромосомной кольцевой ДНК, которая присутствует только в наивных Т-лимфоцитах и в последующем не реплицируется при их митозе и в процессе деления клетки переходит лишь к одной из дочерних клеток [65, 186]. В случае внетимусного созревания Т-лимфоцитов, TREC в клетках не определяется [65].

Наиболее высокое содержание TREC характерно для недавних эмигрантов из тимуса [6]. Напротив, Т-клетки памяти, участвовавшие в иммунном ответе, т.е. ранее отвечавшие пролиферацией на действие антигена, практически лишены TREC [6]. Следовательно, уровень TREC в Т-лимфоцитах периферической крови показывает интенсивность двух процессов - эмиграции Т-клеток из тимуса (чем она выше, тем больше TREC определяется в Т-клетках) и уровня пролиферации в периферическом отделе иммунной системы (она снижает содержание TREC в Т-клетках) [6].

В литературе представлены работы о снижении уровня TREC при различных патологических состояниях, таких, как первичный Т-клеточный иммунодефицит, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит, кожная Т-клеточная лимфома, ревматоидный артрит, рассеянный склероз [160, 54, 78, 188, 104]. При ВИЧ-инфекции на ранней стадии наблюдается увеличение количества TREC в CD4+ Т-клетках, что обусловлено как увеличением гибели зрелых CD4+ Т-клеток, так и большей по сравнению со здоровыми донорами эмиграцией клеток из тимуса [75]. На поздней стадии ВИЧ-инфекции уровень TREC снижается, что может быть связано со снижением тимопоэза вследствие дефектов костномозговых предшественников лимфоидной линии [189], однако после успешного завершения противовирусной терапии оно способно восстановливаться до нормальных значений [190, 89]. Также имеются данные о снижении уровня TREC в периферической крови под влиянием сублингвальной и подкожной аллерген-специфической терапии больных с аллергией к клещам Dermatophagoides pteronyssinus [185]. Кроме того, определение экспрессии ДНК TREC используется для оценки интенсивности тимопоэза в поддержании Т-клеточной популяции на периферии после аллогенной трансплантации костного мозга или стволовых кроветворных клеток [51].

Показано, что как у детей, так и у взрослых, количество TREC достигает границы нормы примерно спустя 6 месяцев после трансплантации [156, 199]. При полном удалении тимуса наблюдается обратная ситуация. Так по данным литературы, TREC могут определяться в крови до десяти лет после перенесенной тимэктомии [53, 198]. Это совпадает с данными, полученными на обезьянах, в течение года после перенесенной операции количество TREC снижалось примерно на один порядок [112]. Предполагают, что признаки активности тимуса после полного удаления этого органа могут быть обусловлены функционированием дополнительной тимусной ткани — так называемого «шейного тимуса» - эктопической ткани тимуса в шейном отделе позвоночника [170].

Однако при различных физиологических состояниях характер экспрессии TREC остается мало изученным. Известно, что с возрастом происходит инволюция тимуса и уменьшается количество островков, где происходит процесс тимопоэза [210, 43, 84]. Это, в свою очередь, сказывается на количестве наивных Т-клеток, выходящих из тимуса и соответственно на концентрации TREC, которая уменьшается с возрастом, что свидетельствует о снижении функциональной активности тимуса [65, 140, 8]. Особенно быстрое снижение уровня TREC регистрируется впервые 10 лет жизни человека, далее этот процесс замедляется, но неуклонно прогрессирует в каждом последующем десятилетии [6].

Это позволяет предположить, что и при беременности, которая сопровождается транзиторной атрофией тимуса, должен изменяться уровень экспрессии TREC периферическими лимфоцитами. Однако данных об изменении количества TREC при беременности крайне малочисленны. В литературе имеется лишь одна работа о снижении уровня TREC у беременных женщин во 2 триместре гестации относительно показателей у небеременных женщин [100].

Кроме того, в настоящее время наряду с исследованием уровня экспрессии TREC лимфоцитами, в качестве маркера функционирования тимуса предлагается рассматривать молекулу CD31 [129]. Молекула CD31, известная также как РЕСАМ-1, относится к адгезионным молекулам межклеточного взаимодействия семейства Ig-подобных белков и представляет собой одноцепочечную молекулу, содержащую 6 Ig-подобных внеклеточных доменов, короткий трансмембранный сегмент и хвост, погруженный в цитоплазму [34]. Предпологается, что CD31 функционирует как молекула клеточной адгезии за счет наличия Ig-подобных доменов и их высокой плотности в эндотелиальных межклеточных пространствах [34]. Экспериментальные исследования выявили, что моноклональные антитела, специфичные к CD31, блокируют миграцию моноцитов и нейтрофилов [150]. Однако, в противоположность этому, исследования in vitro [181] и in vivo [44] показали, что наличие экспрессии CD31 на лимфоцитах отрицательно коррелирует с их миграцией.

CD31 экспрессируется на поверхности наивных Т-лимфоцитов, недавних выходцев из тимуса, а внетимическое созревание наивных Т-лимфоцитов совпадает с прогрессирующим уменьшением экспрессии CD31 [202]. Дальнейшие исследования ряда авторов показали, что у взрослых людей периферические Т-клетки в основном не экспрессируют CD31, причем это относится, главным образом, к клеткам памяти [64]. Более того, утрата молекулы CD31 наблюдалась при активации и дифференцировке Т-лимфоцитов [60], особенно этим отличались CD4+ Т-клетки [154]. Однако, механизм, лежащий в основе потере CD31 с поверхности Т-клеток, в настоящее время не известен. Доказательством того, что молекулу CD31 возможно использовать в качестве прямого маркера для характеристики активности тимуса человека, является то, что после аутологичной трансплантации стволовых клеток практически все вновь появившиеся наивные CD4+ Т-клетки экспрессировали на своей поверхности CD31 [83]. Известно, что у человека доля CD31-позитивных CD4+ и CD8+ лимфоцитов коррелирует с объемом тимуса, уровнем TREC и снижается с возрастом [61]. На основании всех этих данных в настоящее время предлагается выделять CD31+thymlc и CD31"central наивные Т-лимфоциты [121], что позволяет идентифицировать наивные клетки тимического происхождения. Однако данные об особенностях содержания CD31+ thymic и Q)3 j-central наивных Т-лимфоцитов при беременности отсутствуют.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кадырова, Людмила Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Блинова Е.А. Количество TREC в периферических Т-лимфоцитах человека в норме и при иммунопатологических состояниях: автореф. дис. ... канд. биолог, наук. - Новосибирск, 2012. - 28 с.

2. Бойко Е. Л. Репродуктивное здоровье супружеских пар и его реабилитация при невынашивании беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -Иваново, 2006. - 48 с.

3. Воробьев А. А., Быковская С. Н., Пашков Е.П. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний // Вестник Рос. АМН. - 2006. - № 9-10. - С. 24-29.

4. Гасанова Д.Д. Дифференцировка и функциональная активность Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Иваново, 2012. - 28 с.

5. Доброхотова Ю. Э. инфекционные аспекты невынашивания: учебно-методическое пособие. - М., 2005. - 16с.

6. Донецкова А. Д. Новый подход к исследованию Т-лимфопоэза с помощью определения Т-рецепторных эксцизионных колец в эксперименте и клинике: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2013. - 48 с.

7. Железникова Г. Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию // Журнал инфектологии. — 2011. — Т. 3, № 1. — С. 6-13.

8. Изучение колец реаранжировки генов a-цепи антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов (TREC) как подход к оценке функции тимуса «in vivo» в норме и патологии / М. В. Головизнин [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010. - № 2/1. - С. 26-27.

9. Иммунологическая загадка беременности / Н. Ю. Сотникова [и др.]. -Иваново: МИК, 2005. - 272 с.

10. Кадырова Л.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B. Дифференцировка Т-лимфоцитов в динамике неосложненной беременности и при развитии

акушерской патологии // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. -С. 424-425.

П.Кетлинский С. А., А. С. Симбирцев. Цитокины - С. -Петербург: Изд-во Фолиант, 2008. - 548 с.

12. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система У цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. Москва, РГМУ.-2001.-158 с.

13. Кравченко E.H., Мишутина A.B. Прогнозирование течения беременности и профилактика преждевременных родов посредством определения цитокинов // Медицина и образование в Сибири. - 2012. - № 6. - С. 45-47.

14. Кузьмин В. Н., Адамян Л. В. Вирусные инфекции и беременность. - М.: Дипак, 2005. - 176 с.

15. Куклина Е. М. Ревизия антигенного рецептора Т-лимфоцитов // Биохимия. -2006.-Т. 71.-№8. -С. 1021-1033. ^

16. Лазарева Ю.Ю. Влияние in vitro IL-2 и микроворсин хориона на функциональную активность периферических ЦГЛ при неосложненной беременности и при гестозе // Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т. 7(16), № 2 - 3. - С. 278.

17. Лазарева Ю.Ю. Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и их функциональная активность при гипертензивных расстройствах во время беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2013. - 28 с.

18. Ломунова М. А., Талаев В. Ю. Клетки трофобласта плаценты человека: пути их созревания и взаимодействие с иммунной системой // Иммунология. ^ - 2007. - Т. 28, №1. - С. 50-58.

19. Лядова И. В. Молекулы CD27: роль в дифференцировке и миграции Т-лимфоцитов // Иммунология. - 2008. - Т. 29. - № 4. - С. 244- 248.

20. Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1999. - 448с.

21. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О. В. Макаров [и др.] // М. - 2007. - 175 с.

J

22. Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре / Г. Н. Чистякова [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2005. - № 5. - С. 96- 98.

23. Оценка содержания иммунокомпетентных клеток у пациенток с привычным невынашиванием беременности / Т. А. Велижинская [и др.] // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 182.

24. Панова И.А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин: автореф. дис.... д-ра мед. наук. - М., 2007. - 46 с.

25. Ранние нарушения продукции цитокинов при патологии беременности / Н. Ю. Сотникова [и др.] // Russian Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 9. - P. 94.

26. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных - М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

27. Сельков С. А., Соколов Д. И. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты // Журн. акушерства и женских болезней - 2010. - Т. LIX. -№1. - С. 6-10.

28. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. - М.: ООО «медицинское информационное агенство», 2010. - 536 с.

29. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Привычное Невынашивание и персистирующая вирусная инфекция (подготовка к беременности и ведение беременных) // Российский медицинский журнал. - 1999. - № 4. -С. 3-8.

30. Содержание центральных и эффекторных клеток памяти и функциональные свойства Т-лимфоцитов новорожденных и взрослых при различных способах активации in vitro / В. Ю. Талаев [и др.] // Иммунология. - 2005. -№5.-С. 267-274.

31. Сотникова Н. Ю. Формирование феномена иммунологической памяти в динамике гестационного процесса // Российский иммунологический журнал. - 2010. - Т. 4 (13), № 4. - С.321-326.

32. Сотникова Н. Ю., Анциферова Ю. С., Крошкина Н. В. Иммуномодуляция и иммунорегуляция на системном и локальном уровне при беременности // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3. - № 2. - С. 251-252.

33. Сотникова Н. Ю., Кудряшова А. В., Анциферова Ю. С. Системные и локальные механизмы регуляции иммунного ответа при неосложненной беременности // Российский иммунологический журнал. - 2004. - № 9(1). -С. 323. J

34. Хайдуков С.В. Малые субпопуляции Т-хелперов (Th наивные тимические, Th наивные центральные, Th 9, Th 22 И CD4+CD8+ дважды положительныеТ-клетки) // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 6.-С. 503-512.

35. Ширшев С. В. Иммунология материнско-фетальных взаимоотношений. -Екатеринбург: Уро РАН, 2009. - С. 367-375.

36. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. Т. 1. - Екатеринбург. 2002. - 430 с.

37. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов J репродукции. Т. 2. - Екатеринбург. 2002. - 557 с.

38. Шмагель К. В., Черешнев В. А. Иммунитет беременной женщины. - М.: Медицинская книга, 2003. - С. 20-33.

39. Ярилин А. А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752с.

40. A subset of functional effector-memory CD8+ T lymphocytes in human immunodeficiency virus-infected patients / A.Z. Decrion [et al.] // Immunology. -2007.-Vol. 121(3).-P. 405-415.

41. Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy induced CD4+CD25+ T regulatory cells prevents J fetal rejection inamurine abortion model / A.C. Zenclussen [et al.] // Am. J. Pathol. -2005. - Vol. 166. -P. 811-822.

42. Abo Т., Kawamura Т., Watanabe H. Physiological responses of extrathymic T cells in the liver // Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 174. - P. 135-149.

43. Abo T. Extrathymic pathways of T-cell differentiation and immunomodulation //

Int. Immunol.-2001.-Vol. 1.-P. 1261-1273.

44. Acceleration of the onset of collageninduced arthritis by a deficiency of platelet endothelial cell adhesion molecule 1 / Y. Tada [et al.] // Arthritis. Rheum, - 2003. -Vol. 48. - P. 3280-3290.

45. Activated T lymphocytes in pre-eclampsia / D. Darmochwal-Kolarz [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 58. - P. 39-45.

46. Adams Waldorf K. M., Nelson J. L. Autoimmune disease during pregnancy and the microchimerism legacy of pregnancy // Immunol, invest. - 2008. - Vol. 37. -P. 631-644.

47. Ahlers J.D., Belyakov I.M. Memories that last forever: strategies for optimizing vaccine T-cell memory // Blood. -2010. - Vol. 115, № 9. -P. 1678-1689.

48. Alijotas-Reig J., Llurba E., Gris J. M. Potentiating maternal immune tolerance in pregnancy: a new challenging role for regulatory T cells // Placenta. - 2014. — Vol. 35(4).-P. 241-248.

49. Alloantigen enhanced accumulation of CCR5+ 'effector' regulatory T cells in the gravid uterus / M. Kallikourdis [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. -Vol. 104.-P. 594-599.

50. Aluvihare V. R., Kallikourdis M., Betz A. G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. - 266-271.

51. Analysis of immune reconstitution after autologous bone marrow transplantation in systemic sclerosis / D. Farge [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52(5). -P.1555-1563.

52. Annacker, O., Pimenta-Araujo R., Burlen-Defra O. On the ontogeny and phisiology of regulatory T cells // Immunol. Rev. - 2001. - Vol. 182. - P. 5-17.

53. Assessment of thymic output in adults afterr haematopoietic stem cell transplantation and prediction of T cell reconstitution / D. C. Douek [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1875-1881.

54. Assessment of thymic output in common variable immunodeficiency patients by evaluation of T cell receptor excision circles / V. Guazzi [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2002. - Vol. 129. - P. 346-353.

105 J

55. Bianchi D. W. Current knowledge about fetal blood cells in the maternal circulation // J. Perinat. Med. - 1998. - Vol. 16. - P. 175-185.

56. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? / T.G.Wegmann [et al.] // Immunol. Today. - 1993. -Vol. 14. - P. 353-356.

57. Billington W. D. The nature and possible functions of MHC antigens on the surface of human trophoblast // Reproductive immunology. - 1999. - P. 71-77.

58. Blood chimerism in a pair twins / P. B. Booth [et al.] // J. Br. Med. - 1957. - № 1.-P. 1456-1458. J

59. Boyum A. A one-stage procedure for isolation of granulocytes and lymphocytes from human blood. General sedimentation properties of white blood cells in a lg gravity field // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 1968. - Vol. 97. - P. 51-76.

60. CD31 (PECAM-1) is a differentiation antigen lost during human CD4 T-cell maturation into Thl or Th2 effector cells / C. E. Demeure [et al.] // Immunology. -1996.-Vol. 88.-P. 110-115.

61. CD31 (PECAM-1) is a marker of recent thymic emigrants among CD4+ T-cells, but not CD8+ T-cells or gammadelta T-cells, in HIV patients responding to ART / S. Tanaskovic [et al.] // Immunol. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 88(3). - P. 321-327. J

62. CD4+CD25+ regulatory T cells in human pregnancy: development of a Treg-MLC-ELISPOT suppression assay and indications of paternal specific Tregs / J. Mjosberg [et al.] // Immunology. - 2007. - Vol. 120. - P. 456-466.

63. CD4+CD25+ regulatory/suppressor T cells prevent allogeneic fetus rejection in mice / G. Darrasse-Jeze [et al.] // Immunol. Lett. - 2006. - Vol. 102. - P. 106109.

64. CD45RA-expressing memory/effector Th cells committed to production of interferon-gamma lack expression of CD31 / A. Thiel [et al.] // Immunol. Lett. -1997.-Vol. 57.-P. 189-192. J

65. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection / D. C. Douek [et al.] // Nature. - 1998. - Vol. 396. - P. 690-695.

66. Characterisation of syncytiotrophoblast vesicles in normal pregnancy and pre-

eclampsia: expression of Fit-1 and endoglin / D. S. Tannetta [et al.] 11 Plos one. -2013.-Vol. 8(2). - e56754.

67. Characterization of CD4+CD25+regulatory T cells in patients treated with highdose interleukin-2 for metastatic melanoma or renal cell carcinoma / G. C. Cesana [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 1169-1177.

68. Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic ^ and pathologic human pregnancy / M. Marzi [et al.] // Clin. Exp. Immunol. -1996.-Vol. 106.-P. 127-133.

69. Clarke A.G., Kendall M.D. The thymus un pregnancy: the interplay of neural, endocrine and immune influences // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 151. - P. 545-551.

70. Constitutive intracellular expression of human leukocyte antigen (HLA)-DO and HLA-DR but not HLA-DM in trophoblast cells / A. Ranella [et al.] // Hum. Immunol. - 2005. - Vol. 66(1). - P. 43-55.

71. Constraints in antigen presentation severely restrict T cell recognition of the ^ allogeneic fetus / A. Erlebacher [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 1399-1411.

72. Cornish G. H., Sinclair L.V., Cantrell D. A. Differential regulation of T-cell growth by IL-2 and IL-15 // Blood. - 2006. - Vol. 108(2). - P. 600-608.

73. Curtsinger J. M., Johnson C. M., Mescher M. F. CD8 T cell clonal expansion and development of effector function require prolonged exposure to antigen, costimulation, and signal 3 cytokine // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 5165— 5171.

74. Cytokine synergy in antigen-independent activation and priming of naive CD8+ ^ T lymphocytes / S. Ramanathan [et al.] // Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 29. - P. 219-239.

75. De novo T-cell generation in patients at different ages and stages of HIV-1 disease / M. Nobile [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 470^77.

76. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases / Y. Sasaki [et al.] // Mol. Hum. Reprod.

/

-2004.-Vol. 10.-P. 347-353.

77. Decreased effector memory CD45RA+CD62L-CD8+ T cells and increased central memory CD45RA- CD62L+ CD8+ T cells in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients / A. Maldonado [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2003. -Vol. 5.-P. 91-96.

78. Decreased T-cell receptor excision circles in cutaneous T-cell lymphoma / K. Yamanaka [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 5748-5755.

79. Detection of minimal residual disease in hematologic malignancies by real-time quantitative PCR: priciples, approaches, and laboratory aspects. V.H.J. van. Velden [et al.] // Leukemiea. - 2003. - Vol. 17. - P. 1013-1034.

80. Differential alterations of the CD4 and CD8 T cell subsets in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy with low CD4 T cell restoration / G. Méndez-Lagares [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2012. - Vol. 67(5). -P. 1228-1237.

81. Differentiation of forbidden T-cell clones and granulocytes in the parenchymal space of the liver in mice treated with estrogen / J. Narita[et al.] // Cell. Immunol. -1998.-Vol. 185.-P. 1-13.

82. Differentiation of human alloreactive CD4+ and CD8+ T cells in vitro / N. Nikolaeva [et al.] // Transplantation. - 2004. - Vol. 78. - P. 815-824.

83. Direct assessment of thymic reactivation after autologous stem cell transplantation / A. Thiel [et al.] //Acta. Haematol. - 2008. - Vol. 119. - P. 2227.

84. Dooley J., Listón A. Molecular control over thymic involution: From cytokines and microRNA to aging and adipose tissue // Eur. J. Immunol. - 2012. - Vol. 42. -P. 1073-1079.

85. Ebert L.M., Schaerli P., Moser B. Chemokine-mediated control of T cell traffic in lymphoid and peripheral tissues // Mol. Immunol. - 2004. - Vol. 42(7). - P. 799-809.

86. Effector CD8+CD45RO-CD27-T cells have signalling defects in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck /1. Kuss [et al.] // Br. J. Cancer. -

2003. - Vol. 88. - P. 223-230.

87. Engelhardt B.,Wolburg H. Mini-review: Transendothelial migration of leukocytes: through the front door or around the side of the house? // Eur. J. Immunol. - 2004. - Vol. 34 (11). - P. 2955-2963.

88. Estrogen administration activates extrathymic T-cell differentiation in the liver / R. Okuyama [et al.] // J. Exp. Med. - 1992. - Vol. 175. - P. 661-669.

89. Evaluation of thymopoiesis using T cell receptor excision circles (TRECs): differential correlation between adult and pediatric TRECs and naive phenotypes J / C.M. Steffens [et al.] I I Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 97. - P. 95.

90. Expression profiles of interleukin-15 in early and late gestational human placenta and in pre-eclamptic / R. Agarwal [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2001. - № 7. -P. 97-101.

91. Fehniger, T. A., Caligiuri M. A. Interleukin 15: biology and relevance to human disease // Blood. - 2001. - Vol. 97(1). - P. 14-32.

92. Fetal cells in maternal blood of pregnancies with severe fetal growth restriction / R. Al-Mufti [et al.] // Hum. Reprod.-2000.-Vol. 15.-P. 218-221.

93. Fisher S. J., Damsky C. H. Human cytotrophoblast invasion // Semin. Cell. Biol. J -1993.-№4.-P. 183-188.

94. Freitas A. Regulation of lymphocyte homeostasis 11 J. Introduction. - 2002. — № 4.-P. 529-530.

95. Geginat J., Lanzavecchia A., Sallusto F. Proliferation and differentiation potential of human CD8 memory T-cell subsets in response to antigen or homeostatic cytokines // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 4260-4266.

96. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adult / L. A. Napolitano [etal.] // J. Clin.Invest.-2008.-Vol. 118(3).-P. 1085-1098.

97. Gupta S., Agrawal S., Gollapudi S. Differential effect of human herpesvirus 6A J on cell division and apoptosis among naive and central and effector memory CD4 and CD8 T-cell subsets // J. of Virology. - 2009. - Vol. 83, № 11. - P. 5442-5450.

98. Hammerstrom L., Fuchs T., Smith C.I.E. The immunosuppressive effect of human glycoproteins and their possible rolt in the nonrejection process during

pregnancy // Act. Obste. Gynecol. Scand. - 1979. - Vol. 58. - P. 422^177.

99. Heikkinen J., Mottonen M., Alanen A. Phenotype characterization of regulatory T cells in the human deciduas // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 136. - P. 373-378.

100. Hellberg S., Mehta R. B., Edstrom M. The export of T helper cells from thymus during pregnancy // Front. Immunol. Conference Abstract: 15th International Congress of Immunology. Milan, Italy. -2013.

101. Heterogeneity of the human CD4+ T-cell population: two distinct CD4+ T- cell subsets characterized by coexpression of CD45RA and CD45RO isoforms / D. Hamann [et al.] //Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 3513-3521.

102. Holzgreve W. Disturbed feto-maternal cell traffic in preeclampsia // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 91. - P. 669-672.

103. Hori S., Takahashi T., Sakaguchi S. Control of autoimmunity by naturally arising regulatory CD4+ T-cells //Adv. Immunol. - 2003. -№ 81. -P. 331-371.

104. Hug A., Korporal M., Schroder I. Thymic export function and T cell homeostasis in patients with relapsing remitting multiple sclerosis // J. Immunol. -2003. - Vol. 171.-P. 432^137.

105. Human virus-specific CD8+ T cells: diversity specialists / E.M. Van Leeuwen [et al.] // Immunol Rev. - 2006. - Vol. 211. - P. 225-235.

106. IL-15 and IL-2: a matter of life and death for T cells in vivo / X. C. Li [et al.] // Nature Medicine. - 2001. - Vol. 7. - P. 114-118.

107. IL-15 regulates both quantitative and qualitative features of the memory CD8 T cell pool / M.M. Sandau [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 35-44.

108. IL-15 regulates both quantitative and qualitative features of the memory CD8 T cell pool / M. M. Sandau [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 35-44. .

109. IL-7 receptor alpha chain expression distinguishes functional subsets of virus-specific human CD8+ T cells / E.M. Van Leeuwen [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106.-P. 2091-2098.

J

110. IL-7 sustains CD31 expression in human naive CD4+ T cells and preferentially J expands the CD31+ subset in aPI3K dependent manner / R. I. Azevedo [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113(13). - P. 2999-3007.

111. Immunology of Preeclampsia / L. Matthiesena [et al.] // Chem. Immunol. Allergy. - 2005. - Vol. 89. - P. 49-61.

112. Impact of thymectomy on the peripheral T cell pool in rhesus macaques before and after infection with simian immunodeficiency virus / S.T. Arron [et al.] // Eur J Immunol. -2005. - Vol. 35(1). - P. 46-55.

113. Inadequate tolerance induction may induce pre-eclampsia / S. Saito [et al.] // J. Reprod. Immunolo. -2007. - Vol. 76(1-2). -P. 30-39. J

114. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis // F. Granucci [et al.] // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 2(9). - P. 882-888.

115. Inflammation directs memory precursor and short-lived effector CD8(+) T cell fates via the graded expression of T-bet transcription factor // N. S. Joshi [et al.] // Immunity. - 2007. - Vol. 27(2). - P. 281-295.

116. Interleukin-2 and inflammation induce distinct transcriptional programs that promote the differentiation of effector cytolytic T cells / M. E. Pipkin [et al.] // Immunity. - 2010. - Vol. 32. - P. 79-90.

117. Interleukin-7 mediates the homeostasis of naive and memory CD8 T cells in ^ vivo / K. S. Schluns [et al.] //Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1. - P. 426-432.

118. Intra-and extra-thymic expression of the pre-T-cell receptor alpha gene / L. Bruno [et al.] //Eur. J. Immunol. - 1995. - Vol. 25. - P. 1877-1882.

119. Jameson S. C., Masopust D. Diversity in T cell memory: an embarrassment of riches // Immunity. - 2009. - Vol. 31, № 6. - P. 859-871.

120. Johansson M., Lycke N. A unique population of extrathymically derived TCr+CD4"CD8" T-cells with regulatory functions dominates the mouse female genital tract // J. Immunol. - 2003. - Vol. 170. - P. 1659-1666.

121.Junge S., Kloeckener-Gruissem B., Zufferey R. Correlation between recent^ thymic emigrants and CD31+ (PECAM-1) CD4+ T cells in normal individuals during aging and in lumphopenic children // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37. -

P. 3270-3280.

122. Kaech S. M., Wherry E. J. Heterogeneity and cell-fate decisions in effector and memory CD8+ T cell differentiation during viral infection // Immunity. - 2007. -Vol. 27, №3.-P. 393^105.

123. Kaech S. M., Wherry E. J., Ahmed R. Effector and memory T-cell differentiation: implications for vaccine development // Nat. Rev. Immunol. -2002. - Vol. 2(4). - P. 251-262.

I 124. Kalia V., Sarkar S., Ahmed R. CD8 T-cell memory differentiation during acute

»

i and chronic viral infections // Adv. Exp. Med. Biol. - 2010. - Vol. 684. - P. 79-

t

95.

125. Kanegane H., Tosato G. Activation of naive and memory T cells by interleukin-15 // Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 230-235.

126. Kilpatrick R. D., Rickabaugh T. Homeostasis of the Naive CD4+ T Cell Compartment during Aging // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180(3). - P. 1499-1507.

127. Kinetics of fetal cellular and cell-free DNA in the maternal circulation during and after pregnancy: implications for noninvasive prenatal diagnosis / H. Ariga [et al.] //Transfusion. - 2001. - Vol. 41. -P. 1524-1530.

128. Klebanoff C. A., Gattinoni L., Nicholas. CD8+ T-cell memory in tumor immunology and immunotherapy // Restif. Immunol. - 2006. - Vol. 211. - P. 214-224.

129. Kohler S., Thiel A. Life after the thymus: CD31+ and CD31- human nai've CD4+ T-cell subsets // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 769- 774.

130. Krawczyk C. M., Shen H., Pearce E. J. Functional plasticity in memory T helper cell responses // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178 (7). - P. 4080-4088.

131. Kruger K., Mooren F. C. T-cell homing and exercise // Exerc. Immunol. Rev. -2007.-Vol. 13.-P. 37-54.

132. Lanzavecchia A., Sallusto F. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors and memory cells // Science. - 2000. - Vol. 290. - P. 9297.

133. Laresgoiti-Servitje E., Gómez-López N., Olson D.M. An immunological insight into the origins of pre-eclampsia // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16(5).-P. 510-524. J

134. Life and death of lymphocytes: a role in immunesenescence / S. Gupta [et al.] // Immunity & Ageing. - 2005. - Vol. 2, № 12. - P. 1-15.

135. Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets / E. J. Wherry [et al.] // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 225- 234.

136. Long-term fetal microchimerism in peripheral blood mononuclear cell subsets in healthy women and women with scleroderma / P. C. Evans [et al.] // Blood. -1999 - Vol. 93. - P. 2033-2037.

137. Ma A., Koka R., Burkett P. Diverse functions of IL-2, IL-15, and IL-7 in lymphoid homeostasis // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. - P. 657-79. J

138. Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum / D.W. Bianchi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93.-P. 705-708.

139. Maternal lymphocyte subpopulations (CD45RA+ and CD45RO+) in preeclampsia / T. Chaiworapongsa [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. -Vol. 187, №4.-P. 889-893.

140. Measuring recent thymic emigrants in blood of normal and HIV-1-infected individuals before and after effective therapy / L. Zhang [et al.] // J. Exp. Med. -

1999. - Vol. 90. - P. 725-732. J

141. Memory and flexibility of cytokine gene expression as separable properties of human T(H)1 and T(H)2 lymphocytes / M. Messi [et al.] // Nat. Immunol. -2003.-Vol. 4.-P. 78-86.

142. Mora J.R., von Andrian U.H. T-cell homing specificity and plasticity: new concepts and future challenges // Trends Immunol. - 2006. - Vol. 27(5). - P. 235-243.

143. Mouse liver T-cells: their change with aging and in comparison with peripheral T-cells / A. Tsukahara [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 301-309.

144. Murphy S. P., Choi J. C., Holtz R. Regulation of major histocompatibility complex class II gene expression in trophoblast cells // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 2. - P. 52-60.

145. Naive human T cells are activated and proliferate in response to the heme oxygenase-1 inhibitor tin mesoporphyrin / T. D. Burt [et al.] // J Immunol. -2010. - Vol. 185(9). - P. 5279-5288.

146. Nakayama T., Yamashita M. Initiation and maintenance of Th2 cell identity // Curr. Opin. Immunol. - 2008. - Vol. 20. - №. 3. - P. 265-271.

147. Natural history of fetal cell microchimerism during and following murine pregnancy / K. Khosrotehrani [et al.] // J. Reprod Immunol. —2005. - Vol. 66(1). — P. 1- 12.

148. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD4+CD25+ regulatory T-cell subset / D. A. Somerset [et al.] // Immunology. - 2004. - Vol. 112. - P. 38^13.

149. Orozco A. F., Lewis D. E. Flow cytometric analysis of circulating micro-particles in plasma//Cytometry A.-2010.-Vol. 77(6).-P. 502-514.

150. PECAM-1 is required for transendothelial migration of leukocytes / W.A. Muller [et al.] // J. Exp. Med. - 1993. - Vol. 178. - P. 449-460.

151. Phenotypic characterization of regylatory T cells in the human deciduas / J. Heikkinen [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 136. - P.373-378.

152. Placental microparticles, DNA and RNA in preeclampsia / C. Rusterholz [et al.] // Hypertens. Pregnany. - 2011. - Vol. 30, № 3. - P. 364-375.

153. Postthymic expansion in human CD4 naive T cells defined by expression of functional high-affinity IL-2 receptors / M. L. Pekalski [et al.] // J. Immunol. -2013.-Vol. 190(6).-P. 2554-2566.

154. Post-thymic in vivo proliferation of naive CD4+ T cells constrains the TCR repertoire in healthy human adults / S. Kohler [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2005. -Vol. 35.-P. 1987-1994.

155. Potent and selective stimulation of memory-phenotype CD8+ T cells in vivo by IL-15 / X. Zhang [et al.] // Immunity. - 1998. - Vol. 8. - P. 591-599.

156. Prediction of T-cell reconstitution by assessment of T-cell receptor excision circle before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients / X. Chen [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105(2). - P. 886-93.

157. Prlic M., Hernandez-Hoyos G., Bevan M. J. Duration of the initial TCR stimulus controls the magnitude but not functionality of the CD8+ T cell response J II J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203 - P. 2135-2143.

158. Proliferation requirements of cytomegalovirus-specific, effector-type human CD8+ T cells / E.M. Van Leeuwen [et al.] // J. Immonol. -2002. - Vol. 169. -P.5838-5843.

159. Proportion of peripheral blood and decidual CD4(+) CD25(bright) regulatory T cells in pre-eclampsia / Y. Sasaki [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 149.-P. 139-145.

160. Puck J.M. Laboratory technology for population-based screening for severe combined immunodeficiency in neonates: the winner is T-cell receptor excision J circles II J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129 (3). - P. 607-616.

161. Quantifying thymic export: combining models of naive T cell proliferation and TCR excision circle dynamics gives an explicit measure of thymic output / I. Bain [et al.] // J. Immunol. 2009. - Vol. 183. - P. 4329 - 4336.

162. Quantitative analysis of the bidirectional fetomaternal transfer of nucleated cells and plasma DNA / Y. M. D. Lo [et al.] // Clin. Chem. - 2000. - Vol. 46. - P. 1301-1309.

163. Raghupathy R. Cytokines as Key Players in the Pathophysiology of Preeclampsia II Med. Princ. Pract. - 2013. - Vol. 15. - P. 1-12. ^

164. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm // Semin. Immunol. - 2001. - Vol. 13. - P. 219- 227.

165. Reciprocal and dynamic control of CD8 T cell homing by dendritic cells from skin- and gut-associated lymphoid tissues. J.R. Mora [et al.] // J. Exp. Med. -2005. - Vol. 201(2). - P. 303-316.

166. Redman C. W., Sargent I. L. Microparticles and immunomodulation in pregnancy and pre-eclampsia // Journal of Reproductive. - 2007. - Vol. 76(1). -

P. 61-67.

167. Review: Does size matter? Placental debris and the pathophysiology of preeclampsia / C. W. Redman [et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33. - P. 48-54.

168. Review: hCG, preeclampsia and regulatory T cells / W. Norris [et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 25. - P. 182-185.

169. Robertson Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? / R. Leigh [et al.] // Hum. Reprod.Update. - 2009. - Vol. 15(5).-P. 517-535.

170. Saggese D., Ceroni Compadretti G., Cartaroni C. Cervical ectopic thymus: a case report and review of the literature // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2002. -Vol. 66(1).-P. 77-80.

171. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance // Annu. Rev. Immunol. -2004. - Vol.22. - P. 745-763.

172. Seddon B., R. Zamoyska. TCR and IL-7 receptor signals can" operate independently or synergize to promote lymphopenia-induced expansion of naive T cells // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 3752-3759.

173. Seddon B., Tomlinson P., Zamoyska R. Interleukin 7 and T cell receptor signals regulate homeostasis of CD4 memory cells // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4. -P. 680-686.

174. Selective accumulation of differentiated CD8+ T cells specific for respiratory viruses in the human lung / GJ.de Bree [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 202, -P. 1433-1442.

175. Serum levels of tumor necrosis factor-a, interleukin-15 and interleukin-10 in patients with pre-eclampsia in comparison with normotensive pregnant women / F. Kalantar [et al.] // Iranian Journal of Nursing and Midwifery Research. - 2013. -№ 18. - P. 463-466.

176. Significant fetal-maternal hemorrhage after termination of pregnancy: implications for development of fetal cell microchimerism / D.W. Bianchi [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 184. - P. 703-706.

177. Soni C., Karande A. A. Glycodelin-A interferes with IL-2/IL-2R signalling to induce cell growth arrest, loss of effector functions and apoptosis in T-lymphocytes // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27(4). - P. 1005-1015.

178. Specifically activated memory T cell subsets from cancer patients recognize and reject xenotransplanted autologous tumors / P. Beckhove [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol.114. - P. 67-76.

179. Sprent J., Tough D. F. T cell death and memory // Science. - 2001. - Vol. 293. - J P. 245-248.

180. Sprent J., Tough D. F., Sun S. Factors controlling the turnover of T memory cells // Immunol. Rev. - 1997. - Vol. 156. - P. 79-85.

181. Studies of lymphocyte transendothelial migration: analysis of migrated cell phenotypes with regard to CD31 (PECAM-1), CD45RA and CD45R0 /1. N. Bird [et al.] // Immunology. - 1993. - Vol. 80. - P. 553-560.

182. Subclinical infection as a cause of inflammation in preeclampsia / P. Lôpez-Jaramillo [et al.] // Am. J. Ther. - 2008. - Vol.15. - №. 4. - P. 373 - 376.

183. Syncytiotrophoblast microparticle shedding is a feature of early onset pre- J eclampsia but not normotensive intrauterine growth restriction / D. Goswami [et al.] // Placenta. - 2006. - Vol. 27. - P. 56-61.

184. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and pre-eclampsia: thé role of circulating syncytiotrophoblast microparticles / S. J. Germain [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178(9). - P. 5949-5956.

185. T cell receptor excision circles (TREC) and recent thymic migrant cells in specific immunotherapy and respiratory allergy to Dermatophagoides pteronyssinus / C. Pereira [et al.] // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. - 2012. -Vol. 44(2).-P. 61-72. J

186. T cell receptor gene deletion circles identify recent thymic emigrants in the peripheral T cell pool / F. K. Kong [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. -Vol. 96.-P. 1536-1540.

187. Takata H., Takiguchi M. Three memory subsets of human CD8+ T cells differently expressing three cytolytic effector molecules // J. Immunol. - 2006. -Vol. 177.-P. 4330-4340.

188. T-cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis / K. Koetz [et al.] II ^ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 9203-9208.

189. T-cell progenitor function during progressivee human immunodeficiency virus-1 infections and after antiretroviral therahy / D.R. Clark [et al.] // Blood. - 2000. -Vol. 96.-P. 242-249.

190. T-cell repopulation and thymic volume in HIV-1-infected adult patients after highly active antiretroviral therapy / J. M. Franco [et al.] // - Blood. - 2002. -Vol. 99(10). - P. 3702-3706.

191. TGF-beta induces Foxp3 + T-regulatory cells from CD4 + CD25 - precursors / S. Fu [et al.] // Am. J. Transplant. - 2004. - Vol. 4 (10). - P. 1614-1627. ^

192. Thl/Th2/Thl7 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy / S. Saito [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63, № 6. - P. 601- 610.

193. The basis of distinctive IL-2- and IL-15-dependent signaling: weak CD 122-dependent signaling favors CD8+ T central-memory cell survival but not T effector-memory cell development / I. Castro[et al.] //J. Immunol. - 2011. - Vol. 187(10).-P. 5170-5182.

194. The hidden maternal-fetal interface: events involving the lymphoid organs in maternal-fetal tolerance / E. S. Taglauer [et al.] // Int. J. Dev. Biol. - 2010. - Vol. 54 (2-3).-P. 421-430. ^

195. The role of the immune system in preeclampsia / S. Saito [et al.] // Molecular Aspects of Medicine. - 2007. - Vol. 28, № 2. - P. 192-209. 38

196. The significance of 0X40 and OX40L to T cell biology and immune disease / M. Croft [et al.] // Immunol. Rev.-2009.-Vol. 229,№ l.-P. 173-191.

197. The thymus has two functionally distinct populations of immature a(3+T-cells: one population is deleted by ligation of a|3 TCR / T. H. Finkel [et al.] // Cell. -1989.-Vol. 58.-P. 1047-1052.

198. Thymic function after hematopoietic stem-cell transplantation for the treatment

118 j of severe combined immunodeficiency / D. D. Patel [et al.] // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol. 342.-P. 1332.

199. Thymic output: a bad TREC record / M. Hazenberg [et al.] // Nat. immunol. -2003.-№4(2).-P. 97-99.

200. Tolerance in T-cell-receptor transgenic mice involves deletion of nonmature CD4+8+ thymocytes / P. Kisielow [et al.] // Nature. - 1988. - Vol. 333. - P. 742744.

201. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions / F. Sallusto [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 401. - P. 708- 712. j

202. Two subsets of naive T helper cells with distinct T cell receptor excision circle content in human adult peripheral blood / S. Kimmig [et al.] // J. Exp. Med. -2002. - Vol. 195. - P. 789-794.

203. Ueno S., Suzuki K. Human chimerism in one of a pair of twins // Acta Genet. Stat. Med. - 1959. - № 9. - P. 47-53.

204. Unsoeld H., Pircher H. Complex Memory T-Cell Phenotypes Revealed by Coexpression of CD62L and CCR7 // J. Virol. - 2005. - Vol. 79. - P. 451(M513.

205. Use it or lose it: establishment and persistence of T cell memory / K. Kedzierska [et al.] // Front. Immunol. - 2012 - Vol. 3 - P. 357. j

206. Van Belle T., Grooten J. IL-15 and IL-15Ralpha in CD4+T cell immunity // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2005. - Vol. 53(2). - P. 115-126.

207. Vignali D. A., Collison L. W., Workman C. J. How regulatory T-cells work // Nat. Rev. Immunol. - 2008. № 8 (7). - P. 523-532.

208. Waldmann T. A. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6(8). -P. 595-601.

209. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? / S. Saito [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 24. - P. j 379-386.

210. Wnt signaling is required for thymocyte development and activates Tcf-1 mediated transcription / F. J. Staal [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2001. - Vol. 31

(l).-P. 285-293.

211. Y chromosome sequence DNA amplified from peripheral blood of women in early pregnancy / M. R. Thomas [et al.] // J. Lancet. - 1994. - Vol. 343. - P. 413414.

212. Zenclusser A. C. Adaptive immune responses during pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 69(4). - P. 291-303. ^

213. Zhang N., Bevan M. J. CD8(+) T cells: foot soldiers of the immune system // Immunity.-2011.-Vol. 35(2).-P. 161-168.

214. Zhao J. X., Zeng Y. Y., Liu Y. Fetal alloantigen is responsible for the expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell pool during pregnancy // J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 75. - P. 71-81.

215. Zhou L.L., Wang L., Yang L.N. The expression of apoptosis related genes Bcl-2 and Bax protein in dysfunctional uterine bleeding // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. - 2008. - Vol. 22(6). - P. 455-457.

J

J

/