диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы, лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор медицинских наук Магомедова, Аминат Умарасхабовна

• Магомедова, Аминат Умарасхабовна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Магомедова, Аминат Умарасхабовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ)

1.2. Профиль экспрессии генов при ДБККЛ

1.3. Клиническая картина ДБККЛ

1.4. Морфологические варианты ДБККЛ

1.5. Иммунофенотип ДБККЛ

1.6. Цитогенетические нарушения при ДБККЛ

1.7. Международный прогностический индекс при ДБККЛ

1.8. Лечение ДБККЛ

1.9. Лекарственная устойчивость при ДБККЛ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии, на основании которых установлен диагноз ДБККЛ

2.2. Стадирование ДБКККЛ

2.3. Протокол обследования первичных больных

2.4. Иммунофенотипирование

2.5. Метод гистологической морфометрии

2.6. Цитогенетическое исследование

2.7.Химиотерапевтические программы, использованные для лечения больных ДБККЛ

2.8. Оценка эффективности терапии

2.9. Оценка токсичности модифицированной программы NHL-BFM

2.10. Статистический анализ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ДИФФУЗНОЙ В

КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОСАРКОМЫ

3.1. ДБККЛ С ЛОКАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ

ЛИМФОУЗЛОВ (Л/У)

3.1.1.Клинико-лабораторная характеристика больных с локальным поражением периферических л/у

3.1.2.Морфологическая картина ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у

3.1.3.Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у

3.1.4.Цитогенетические изменения при ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у

3.2. ДБККЛ С ПЕРВИЧНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ МИНДАЛИН

НЕБНЫХ, ЯЗЫЧНОЙ)

3.2.1.Клинико-лабораторная характеристика больных с первичным поражением миндалин

3.2.2.Морфологическая картина ДБККЛ с первичным поражением миндалин

3.2.3.Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с первичным поражением миндалин

3.2.4.Цитогенетические изменения при ДБККЛ с первичным поражением миндалин

3.3. ДБККЛ С ПЕРВИЧНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ СЕЛЕЗЕНКИ

З.ЗЛ.Клинико-лабораторная характеристика больных с первичным поражением селезенки

3.3.2.Морфологическая картина ДБККЛ с первичным поражением селезенки

3.3.3.Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с первичным поражением селезенки

3.3.4.Цитогенетические изменения ДБККЛ с первичным поражением селезенки

3.4. ДБККЛ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ Л/У БЕЗ

ВОВЛЕЧЕНИЯ К/М

3.4.1.Клинико-лабораторная характеристика больных с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м

3.4.2.Морфологическая картина ДБККЛ с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м

3.4.3.Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м

3.4.4.Цитогенетические изменения при ДБККЛ с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м

3.5. ДБККЛ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ Л/У С

ВОВЛЕЧЕНИЕМ К/М

3.5.1. Очагово-зрелоклеточное поражение к/м при ДБККЛ

3.5.1.1.Клинико-лабораторная характеристика больных с очагово-зрелоклеточным поражением к/м

3.5.1.2.Морфологическая картина ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м

3.5.1.3.Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м

3.5.1.4.Цитогенетические изменения при ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м

3.5.2. Очагово-интерстициальное саркомное поражение к/м при ДБККЛ

3.5.2.1.Клинико-лабораторная характеристика больных с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м

3.5.2.2.Морфологическая картина ДБККЛ с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м

3.5.2.3.Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м

3.5.2.4.Цитогенетические изменения при ДБККЛ с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м

3.5.3. Диффузное саркомное поражение к/м при ДБККЛ

3.5.3.1 .Клинико-лабораторная характеристика больных с диффузным саркомным поражением к/м

3.5.3.2. Морфологическая картина ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м

3.5.3.3. Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м

3.5.3.4.Цитогенетические изменения при ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы, лечение»

Актуальность проблемы.

Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома (лимфома по классификации ВОЗ) (ДБККЛ) является гетерогенной группой лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и с разным ответом на терапию. Субстратом опухоли являются крупные В-лимфоидные клетки с выраженным атипизмом и полиморфизмом, с размером ядра в два и более раз превышающим размер ядра малого лимфоцита. Опухолевые клетки в большинстве случаев располагаются диффузно, но могут быть и разбросанными среди зрелых В-лимфоцитов, иногда на фоне Т-клеточного окружения, или формировать очаговые скопления [136].

Клинически ДБККЛ проявляется поражением как лимфоидных (лимфоузлов, миндалин, селезенки, а также костного мозга), так и нелимфоидных органов, как локальным, так и генерализованным поражением.

При ДБККЛ выделяют несколько морфологических вариантов: центробластный, иммунобластный, анаплазированный, вариант с Т-клеточным преобладанием (T-cell rich), а также редкие варианты, такие как с экспрессией белка киназы анаплазированной лимфомы (Anaplastic lymphoma kinase - ALK+вариант) и плазмобластный [136].

Иммунофенотип ДБККЛ неспецифичен: отмечается экспрессия как общих В-клеточных (CD 19, CD20, CD22, CD79a), так и антигенов (CD5, CD 10, CD23, CD30, Bcl-2, Bcl-6, ALK), характерных для других, в том числе Т-клеточных, лимфатических опухолей [17, 18, 19, 176].

Специфическое, т.е. считающееся характерным только для ДБККЛ цитогенетическое нарушение - перестройка локуса 3q27, по данным литературы, встречается лишь в 30- 40% [48, 50, 71, 145, 147]. Другие, так называемые «знаковые» цитогенетические нарушения при ДБККЛ не описаны.

Многие зрелоклеточные лимфомы с той или иной частотой трансформируются в ДБККЛ; в терминальной стадии гистологическая картина любого зрелоклеточного лимфопролиферативного заболевания может выглядеть как ДБККЛ [6, 7, 21, 39, 42, 52, 62, 85, 93, 171, 193, 218, 272]. В связи с этим некоторые случаи, казалось бы, первичной ДБККЛ на самом деле являются исходом не диагностированных ранее зрелоклеточных лимфом. Учитывая это, будет сделана попытка разобраться в вопросе о первичности и вторичности ДБККЛ, в первую очередь применительно к одной из наиболее частой и с наличием так называемой «знаковой» транслокации t(14;18)(q32;q21) - фолликулярной лимфоме.

Учитывая гетерогенность заболевания, неудивительно, что результаты лечения больных ДБККЛ - разные. По литературным данным общая 5-летняя выживаемость больных ДБККЛ на стандартной терапии колеблется от 30 до 90%, в зависимости от наличия или отсутствия тех или иных прогностических факторов [1, 26, 34, 43,79, 83, 102, 103, 105, 111, 113, 142, 148, 252].

Несомненным является тот факт, что части больным ДБККЛ требуется проведение интенсивной химиотерапии на первом этапе лечения. Определить показания как к стандартной, так и к интенсивной терапии является одной из главных задач данной работы.

Основными прогностическими моделями ДБККЛ в настоящее время являются Международный Прогностический Индекс (МПИ) и молекулярные типы ДБККЛ [36, 244, 245, 256, 257, 281].

В МПИ включены такие признаки, как возраст больных, объем поражения, количество экстр анод альных очагов поражения, концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общее состояние больного [257].

С помощью молекулярных типов делаются попытки определить прогноз больных ДБККЛ в зависимости от происхождения заболевания: из В-клеток зародышевого центра или из постзародышевых В-клеток.

К сожалению, ни одна прогностическая модель сегодня не является совершенной, о чем свидетельствуют многочисленные публикации, посвященные этой проблеме.

Поскольку ДБККЛ является сборной группой лимфатических заболеваний, очевидна необходимость ее детализации, а также выявление тех особенностей, на которые будет ориентирован выбор программ полихимиотерапии (ПХТ).

Известно, что нейролейкемия независимо, от варианта острого лейкоза, подавляется при введении одних и тех же цитостатических препаратов (цитозара, метотрексата). Также известно, что при лимфоцитоме селезенки и при лимфоме из клеток мантийной зоны спленэктомия приводит к выраженному улучшению гематологических показателей, хотя речь идет о совершенно разных заболеваниях [6, 7, 21, 89, 205, 267, 292]. Результаты лечения больных ДБККЛ с поражением нелимфоидных органов на стандартной терапии разные в зависимости локализации первичного очага поражения: если общая 5-летняя выживаемость больных ДБККЛ с поражением желудка составляет 6090%, то с поражением центральной нервной системы (ЦНС), а также щитовидной железы она составляет 30-45% [12, 13, 122, 158, 159, 247, 275]. Нет сомнений в том, что это положение распространяется и на случаи с поражением лимфоидных органов. Из этих и ряда подобных фактов сделан вывод, что топика является важным элементом в поведении опухоли, ее чувствительности к химиотерапии.

Все сказанное является основой работы по разделению диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы на ряд форм, в частности отличающихся по локализации опухоли, имея в виду поиск терапевтических программ для этих форм.

В литературе не обсуждается вопрос зависимости результатов лечения больных ДБККЛ от локализации первичного очага поражения, кроме сравнения случаев с поражением лимфозлов (л/у) и всех остальных органов. Поэтому топика поражения является важным элементом данной работы.

Исходя из вышесказанного, актуальным является выделение клинических форм ДБККЛ, на которые будет ориентирован выбор терапии и сопоставление гистологических, цитологических, иммунофенотипических и кариологических особенностей с клиническими проявлениями опухоли.

Цель исследования: из сборной группы опухолей, объединенных в классификации ВОЗ под названием диффузная В-крупноклеточная лимфома выделить и охарактеризовать самостоятельные клинические формы, протекающие с поражением лимфатических органов; определить программы лечения, обеспечивающие наибольшую эффективность при каждой из них.

Задачи исследования:

1. на основании клинической характеристики, морфологических, иммунофенотипических, цитогенетических признаков выделить клинико-морфологические формы ДБККЛ с поражением лимфоидных органов с целью выработки показаний к конкретным программам терапии;

2. оценить эффективность модифицированной программы NHL-BFM-90 у больных с различными клиническими формами ДБККЛ, имеющими факторы плохого прогноза;

3. оценить токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 и разработать необходимую терапию осложнений;

4. определить прогностические факторы, влияющие на результаты лечения больных ДБККЛ с поражением лимфоидных органов.

Научная новизна работы.

Впервые выделены очерченные формы ДБККЛ по локализации первичного или преимущественного очага поражения, на которые могут быть ориентированы программы лечения:

• с локальным поражением периферических л/у,

• с первичным поражением миндалин,

• с первичным поражением селезенки,

• с генерализованным поражением л/у (III-IV ст.) без вовлечения к/м,

• с генерализованным поражением л/у (IV ст.) с вовлечением к/м. Показано, что ДБККЛ с наличием очагового зрелоклеточного поражения к/м и транслокации t(14;18)(q32;q21) представляет собой отдельную форму опухоли и может расцениваться как трансформация фолликулярной лимфомы.

Отмечено, что при ДБККЛ нет специфического иммунофенотипа, что считающееся характерным только для ДБККЛ цитогенетическое нарушение перестройка локуса 3q27 встречается лишь у 9,6% больных, а множественные хромосомные нарушения представлены в 75,7% случаев.

Выявлено, что основным морфологическим вариантом ДБККЛ является центробластный, который был представлен в 86,4% случаев. Другие варианты (анаплазированный, иммунобластный варианты, вариант с Т-клеточным преобладанием и ALK+) встречались значительно реже - в 6,4%, 4,3%, 2,1% и 0,7% случаев, соответственно.

Доказано, что программа СНОР-21 с последующей лучевой терапией на вовлеченные зоны эффективна у больных ДБККЛ без признаков неблагоприятного прогноза:

• с локальным поражением периферических л/у без массивного (bulky) поражения и с нормальной концентрацией ЛДГ,

• с первичным поражением селезенки (после спленэктомии) без прорастания опухоли в соседние органы и ткани и без увеличенных отдаленных л/у.

Установлено, что спленэктомия позволяет установить диагноз ДБККЛ с первичным поражением селезенки и является первым этапом лечения.

Впервые применена и доказана эффективность модифицированной программы NHL-BFM-90 у больных с первичным поражением миндалин, а также с локальным поражением периферических л/у и с первичным поражением селезенки (после спленэктомии) с признаками неблагоприятного прогноза.

Впервые продемонстрирована высокая эффективность интенсивной терапии (модифицированной программы NHL-BFM-90) у больных ДБККЛ с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м, на которой частота полной ремиссии (ПР) составила 84,6%, общая 3-летняя выживаемость - 70%, а вероятность рецидива - 0%. Ранее проводимая терапия (СНОР-21, R+CHOP-21) никому из этих больных не позволила пережить 3-х летний рубеж.

Установлено, что применение интенсивной терапии (модифицированной программы NHL-BFM-90) у больных ДБККЛ должно быть обеспечено реанимационной поддержкой и гемодиализом.

Выявлено, что локализация первичного или преимущественного очага поражения при ДБККЛ является решающим прогностическим фактором в условиях предлагаемых программ лечения.

Доказано, что саркомное поражение к/м у больных ДБККЛ является независимым признаком неблагоприятного прогноза: результаты терапии по программе СНОР-21 и модифицированной программе NHL-BFM-90 не отличаются друг от друга.

Положения, выносимые на защиту.

С позиций терапевтической целесообразности выделено пять основных клинических форм диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы: с локальным поражением периферических лимфоузлов, с первичным поражением миндалин, с первичным поражением селезенки, генерализованная форма без вовлечения костного мозга и генерализованная форма с вовлечением костного мозга.

Генерализованная форма диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы с очагово-зрелоклеточным поражением костного мозга и наличием транслокации t(14;18)(q32;q21) представляет собой отдельную форму опухоли.

У больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой с локальным поражением периферических лимфоузлов, с первичным поражением селезенки или миндалин, и без признаков неблагоприятного прогноза программой выбора является СНОР-21; до химиотерапии больным с первичным поражением селезенки должна быть проведена спленэктомия.

Модифицированная программа NHL-BFM-90 рекомендуется: всем больным с генерализованным поражением лимфоузлов без вовлечения костного мозга, пациентам с локальным поражением периферических лимфоузлов при наличии признаков неблагоприятного прогноза, больным с первичным поражением селезенки и с признаками неблагоприятного прогноза. больным с первичным поражением миндалин и с признаками неблагоприятного прогноза.

Саркомное поражение костного мозга у больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой является решающим отягощающим прогностическим фактором в условиях проведенных программ лечения.

Научно-практическая ценность работы.

Выделены клинические формы ДБККЛ по локализации первичного или преимущественного очага поражения, на которые может быть ориентирован выбор терапии:

• с локальным поражением периферических л/у,

• с первичным поражением миндалин,

• с первичным поражением селезенки,

• с генерализованным поражением л/у (III-IV ст.) без вовлечения к/м,

• с генерализованным поражением л/у (IV ст.) с вовлечением к/м. Показано, что форма лимфосаркомы с наличием очагового зрелоклеточного поражения к/м и транслокации t(14;18)(q32;q21) представляет собой отдельную форму опухоли и может считаться саркомной трансформацией фолликулярной лимфомы.

Отработана тактика терапии больных ДБККЛ; определены показания к стандартной и интенсивной химиотерапии.

Установлено, что спленэктомия у больных ДБККЛ с первичным поражением селезенки является первым этапом лечения.

Доказана эффективность модифицированной программы NHL-BFM-90 при определенных клинических формах ДБККЛ. Высокая токсичность указанной программы требует наличия реанимационной поддержки и гемодиализа.

Доказано, что саркомное поражение к/м у больных ДБККЛ является независимым признаком неблагоприятного прогноза: результаты терапии по программе СНОР-21 и модифицированной программе NHL-BFM-90 не отличаются друг от друга.

Протокол «Обследование и лечение больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой» внедрен в ГНЦ РАМН.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации были обсуждены на семинарах в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ГНЦ РАМН, использованы в лекциях для клинических ординаторов и практических врачей, проходивших стажировку в ГНЦ РАМН, а также для курсантов кафедры гематологии и интенсивной терапии Российской медицинской академии последипломного образования.

Результаты работы доложены на декадниках гематологов 2004 г., 2007 г., на школе «Лейкозы и лимфомы» 2005 г, на 2-м съезде Гематологов Российской Федерации в 2006 г., на 12-й Международной специализированной выставке «Аптека» 2005 г. в г. Москве, в виде стендового доклада на 3-й Интернациональной конференции по Инновациям в терапии для опухолей лимфатической системы в Италии (г. Палермо) в 2006 г, на Ученом Совете ГНЦ РАМН в 2007 г, на Московском научном обществе терапевтов (гематологической секция) в ГНЦ РАМН в 2007 г., на IV Российской конференции с Международным участием «Злокачественные лимфомы» 26 октября 2007 г.

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии ГУ ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» 5 июля 2007 года.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Магомедова, Аминат Умарасхабовна

ВЫВОДЫ

1. Выделены очерченные клинические формы диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы по локализации первичного или преимущественного очага поражения, на которые могут быть ориентированы программы лечения:

• с локальным поражением периферических лимфоузлов,

• с первичным поражением миндалин,

• с первичным поражением селезенки,

• с генерализованным поражением лимфоузлов (III-IV ст.) без вовлечения костного мозга,

• с генерализованным поражением лимфоузлов (IV ст.) с вовлечением костного мозга.

2. Отмечено, что лимфосаркома с наличием очагового зрелоклеточного поражения костного мозга и транслокации t( 14; 18)(q32;q21) является отдельной формой опухоли и может расцениваться как саркомная трансформация фолликулярной лимфомы.

3. Выявлено, что основным морфологическим вариантом диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы является центробластный; он был представлен в 86,4% случаев; анаплазированный, иммунобластный варианты, вариант с Т-клеточным преобладанием и ALK+ встречались редко - в 6,4%, 4,3%, 2,1% и 0,7% случаев, соответственно.

4. Обнаружено, что морфологический вариант с Т-клеточным преобладанием встречается только при генерализованном поражении лимфоузлов (III-IV ст. по Энн-Эрбор); а при генерализованной форме диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы с очагово-зрелоклеточным поражением костного мозга и наличием транслокации t(14;18)(q32;q21) единственным морфологическим вариантом является центробластный.

5. Показано, что иммунофенотип при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме неспецифичен, но экспрессия антигена CD5 была отмечена только при генерализованном поражении лимфоузлов (III-IV ст. по Энн-Эрбор).

6. Установлено, что пролиферативная активность опухолевых клеток лимфоузла при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме с очагово-зрелоклеточным и очагово-интерстициальным поражением костного мозга выше пролиферативной активности опухолевых клеток костного мозга - 65,8% и 66,3%, против 2,6% и 2,8%, соответственно.

7. Выявлено, что считающееся характерным для диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы цитогенетическое нарушение -перестройка локуса 3q27 встречается лишь у 9,6% больных, а множественные хромосомные нарушения были представлены в 75,7% случаев.

8. Обнаружено, что парапротеинемия встречается при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме в 10,7% случаев.

9. Доказано, что спленэктомия у больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой с первичным поражением селезенки является диагностической операцией, но при этом становится и первым этапом лечения.

10. Показано, что при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме с локальным поражением периферических лимфоузлов и с нормальной концентрацией ЛДГ, при первичном поражении селезенки без прорастания в соседние органы и ткани и без увеличенных отдаленных лимфоузлов, при первичном поражении миндалин без признаков прорастания опухоли и с нормальной концентрацией ЛДГ терапией выбора является программа СНОР-21 с последующим облучением вовлеченных зон. Общая 5-летняя и безрецидивная выживаемость больных указанных групп составили 95%.

11. Впервые применена и модифицирована программа NHL-BFM-90 для лечения взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой и доказана ее эффективность:

• у больных с генерализованным поражением лимфоузлов (III-IV ст.) без вовлечения костного мозга;

• у пациентов с первичным поражением миндалин с наличием признаков прорастания опухоли и повышенной концентрацией ЛДГ;

• у больных с массивным локальным поражением периферических лимфоузлов и с повышенной концентрацией ЛДГ;

• у пациентов с первичным поражением селезенки в случае прорастания в соседние органы и ткани и с наличием увеличенных отдаленных лимфоузлов.

12. Показано, что общая 3-летняя выживаемость больных в группе с генерализованным поражением лимфоузлов без вовлечения костного мозга на модифицированной программе NHL-BFM-90 составила 70% против 0% на терапии СНОР-21/R+CHOP-21. Поскольку рецидивы во всех случаях были некурабельными, противоопухолевая терапия должна ставить перед собой задачу ликвидации опухолевого клона со всеми его субклонами на первом этапе лечения.

13. Отмечено, что гематологическая токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 соответствовала 3-4 степени; летальность от осложнений терапии составила 2%; цитостатическая терапия должна быть обеспечена реанимационной поддержкой и гемодиализом.

14. Установлено, что локализация первичного или преимущественного очага поражения при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме является решающим прогностическим фактором в условиях предлагаемых программ лечения.

15. Выявлено, что саркомное поражение костного мозга у больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой является независимым признаком неблагоприятного прогноза.

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома представляет собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний. Гетерогенность опухоли проявляется во всем: в клинической картине, морфологических вариантах, иммунофенотипе, цитогенетических нарушениях, что естественно определяет различия в ответе на терапию.

Основным морфологическим вариантом при ДБККЛ оказался центробластный, частота которого составила 86,4%. Все остальные варианты (анаплазированный, иммунобластный, с Т-клеточным преобладанием, ALK+) были зарегистрированы значительно реже — 6,4%, 4,3%, 2,1% и 0,7%, соответственно. Плазмобластный вариант не встретили ни разу среди 140 обследованных больных.

В прошлом лимфомы (лимфосаркомы) классифицировались исключительно по гистологическому признаку, хотя в нашей стране всегда подчеркивалась необходимость указания на локализацию опухоли. Появление иммунофенотипирования изменило ситуацию, но оказалось, что многие лимфопролиферативные заболевания, в том числе и ДБККЛ, не имеют однозначного специфического иммунофенотипа. При диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме иммунофенотип вариабелен. Все маркеры (CD10, Bcl-2, Bcl-6, CD5, CD30, CD23, ALK, CD 13 8) ДБККЛ встречаются и при других лимфопролиферативных заболеваниях.

Так называемые «знаковые» цитогенетические нарушения позволили выделить ряд заболеваний лимфатической системы в очерченные нозологические формы. К таковым относятся транслокации t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;ql 1), t(2;8)(pl2;q24)), характерные для лимфомы Беркитта, t(lI;14)(ql3;q32), характерная для лимфомы из клеток мантийной зоны, t(2;5)(p23;p35), характерная для анаплазированной Т-клеточной лимфосаркомы и т.д.

Однако, в нашем исследовании, считающееся специфическим для ДБККЛ цитогенетическое нарушение - перестройка локуса 3q27, встретилось только в 9,6% случаев. Других специфических цитогенетических нарушений при ДБККЛ нет.

Учитывая, что многие зрелоклеточные лимфопролиферативные заболевания с той или иной частотой трансформируются в ДБККЛ, тщательно собранный анамнез помогает, в части случаев, выяснить является она первичной или - результатом трансформации зрелоклеточной лимфомы.

В терминальной стадии гистологическая картина любого зрелоклеточного лимфопролиферативного заболевания может выглядеть как ДБККЛ. Прежде всего, это относится к лимфоцитоме селезенки (лимфоме из клеток маргинальной зоны), которая не имеет специфического иммунофенотипа, цитогенетических маркеров и в 25% случаев трансформируется в ДБККЛ. Отличить лимфоцитому селезенки с трансформацией в ДБККЛ от первичной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы невозможно без сведений о предшествующем анамнезе. Часть случаев с наличием очагово-интерстициального, а возможно, и диффузного поражения к/м может быть исходом лимфоцитомы селезенки или л/у.

Чаще всех зрелоклеточных лимфом в ДБККЛ трансформируется фолликулярная лимфома [7, 171, 193, 220], поэтому случаи с наличием транслокации t(14;18)(q32;q21) можно полагать исходом фолликулярной лимфомы. В пользу данного предположения говорит тот факт, что все эти случаи имеют один и тот же морфологический вариант - центробластный, очагово-зрелоклеточное поражение к/м и одинаковый ответ на терапию СНОР-21/R+CHOP-21. Поэтому клиническую форму с наличием транслокации t(14;18)(q32;q21) и с очагово-зрелоклеточным поражением к/м, частота которой составила 8,4%, мы считаем целесообразным выделить в самостоятельную форму опухоли и расценивать как саркомную трансформацию фолликулярной лимфомы.

Нами был проведен анализ морфологических различий опухолевых образований, митотической активности опухолевых клеток этих образований в тех случаях, когда опухолевые клетки располагались в разных тканях, например, в лимфоузле и к/м.

Пролиферативная активность лимфоидных клеток к/м и л/у при этой форме была различной: низкая в костном мозге и высокая в лимфоузле. Вероятнее всего, речь идет о двух субклонах: один субклон располагался в костном мозге, другой - в лимфоузле. Субклон в к/м имел признаки доброкачественной опухоли: морфологически клетки соответствовали строению нормального лимфоцита, без полиморфизма и атипизма и имели низкую митотическую активность. В лимфоузле опухолевые клетки имели все признаки злокачественности и высокую пролиферативную активность.

Отчасти сходную (по пролиферативной активности) картину демонстрируют случаи ДБККЛ без t(14;18)(q32;q21), протекающие с очагово-интерстициальной инфильтрацией ic/м саркомными клетками. Только в 2 (10%) случаях из 20 пролиферативная активность (Ki-67) очевидных по морфологии саркомных клеток к/м была выше 40%. В остальных случаях она отличалась от пролиферативной активности внешне таких же клеток в л/у и составила в среднем 2,8±0,9%, в то время как в л/у Ki-67 составила 66,3±18,1%. На сегодня саркомный рост в к/м оказался устойчивым к имеющимся программам химиотерапии. Напротив, зрелоклеточная инфильтрация в к/м при ДБККЛ с транслокацией t(14;18)(q32;q21) «исчезала» на стандартной ПХТ.

Отдельным является вопрос диагностики ДБККЛ, который четко прописан в классификации ВОЗ.

Как уже говорилось, ДБККЛ выделена из общей массы лимфатических опухолей по гистологическому признаку: диффузная пролиферация крупных В-клеток, которые могут образовывать или структуру диффузного роста, или быть диффузно разбросанными среди неопухолевых клеток конкретного органа, или образовывать небольшие скопления, опять же среди неопухолевых клеток.

Границы» этой опухоли определены, тем самым в вопросах диагностики мы должны были ограничиться детализацией форм, а не поиском новых диагностических подходов. В противном случае легко изменить критерии диагностики, что сделает все результаты разных исследователей несопоставимыми.

Однако, вполне понятно, что установить диагноз ДБККЛ, определить объем поражения и выделить клинические формы ДБККЛ из этой гетерогенной группы лимфатических заболеваний, без детального обследования больных невозможно.

Все случаи ДБККЛ, вошедшие в данную работу (гистологические, цитологические, иммуногистохимические препараты), детально просмотрены нами независимо от заключений соответствующих лабораторий. Поскольку исходные диагнозы устанавливались патогистологом, который, как правило, не знал особенностей клинической картины, цитологии, кариологии, нередко окончательный диагноз не соответствовал первоначальному. Случаи, поступившие из других учреждений, зачастую не имели иммуногистохимического подтверждения.

Необходимо подчеркнуть, что исправления диагноза были результатом сопоставления дополнительных данных с гистологической картиной. Эти исправления имели место только после коллегиального обсуждения разных специалистов, включая и автора гистологического диагноза (если это было возможно).

Как показал анализ исправленных в процессе работы диагнозов, во всех случаях источником ошибок был либо недобор необходимых данных, либо неправильная трактовка, в основном, из-за плохого качества препаратов.

В ходе обследования больных, диагноз которых был изменен, в основном, имела места гипердиагностика ДБККЛ. Чаще всего окончательным диагнозом были лимфома Беркитта и лимфома из клеток мантийной зоны. Напротив, при морфологическом варианте Т-клеточного преобладания ДБККЛ, как правило, первым диагнозом была Т-клеточная лимфосаркома, а при анаплазированном варианте ДБККЛ очень часто ошибочно устанавливали диагноз рака.

Из 37 случаев лимфомы Беркитта в 19 (51,4%) был ошибочно установлен диагноз ДБККЛ. Как известно, ДБККЛ может характеризоваться высокой пролиферативной активностью, и соответственно, обилием макрофагов в препарате, давая картину «звездного неба», нередко принимаемую за специфический признак лимфомы Беркитта. Основанием для установления диагноза «лимфомы Беркитта» вместо «ДБККЛ» были результаты цитогенетического исследования, которые обнаруживали t(8;14)(q24;q32).

Из 9 случаев бластоидного варианта лимфомы из клеток мантийной зоны в 3 (33,3%) случаях первоначальный диагноз был ДБККЛ. Причиной ошибки было отсутствие исследования на циклин D1 и цитогенетического исследования.

Таким образом, для установления диагноза ДБККЛ обязательными являются гистологическое, цитологическое, иммунофенотипическое исследования, а для определения объема поражения - все, что указано в протоколе обследования первичных больных.

Учитывая то, что, во-первых, специфическое кариологическое нарушение (перестройка 3q27), у больных ДБККЛ встретилось только в 9,6% случаев, во-вторых, мы не выявили его прогностического значения, цитогенетическое исследование необходимо выполнять только в тех случаях, когда имеются сомнения относительно диагноза. Если у пациента молодого возраста (до 50 лет) имеется опухоль с относительно быстрым ростом (в течение 1-3 месяцев), с наличием экстранодальных очагов поражения (нейролейкемии, с вовлечением матки, яичников, желудка, кишки, костей, асцита и др.), а при иммуногистохимическом исследовании определяется экспрессия В-клеточных маркеров с высокой пролиферативной активностью опухолевых клеток (более 80%), то необходимо, в первую очередь, исключить лимфому Беркитта, определив методом FISH t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;ql 1), t(2;8)(pl2;q24).

В случае экспрессии опухолевыми клетками антигена CD5 всегда нужно выполнять цитогенетическое исследование методом FISH на наличие t(lI;14)(ql3;q32) с целью исключения лимфомы из клеток мантийной зоны.

Если у больного с гистологическим диагнозом ДБКЛЛ имеется очаговая инфильтрация к/м лимфоидных клеток мелких размеров, без выраженного атипизма и полиморфизма, следует выполнять цитогенетическое исследование методом FISH на наличие t(14;18)(q32;q21), поскольку это имеет прогностическое значение и определяет выбор терапии.

Выполнение настоящей работы было продиктовано поиском новых программ лечения и необходимостью определения показаний как к стандартной, так и к интенсивной химиотерапии у больных ДБККЛ.

В основу работы положены теоретические представления об опухолевой прогрессии, сформулированные в конце 70-х - 80-х годов прошлого столетия, когда на смену предположению о первично множественном возникновении гемобластозов пришло представление об их клональности. Меняющиеся признаки опухоли на протяжении ее роста, появление резистентности к ранее эффективным противоопухолевым препаратам объяснялось повторными мутациями опухолевых клеток, появлением субклонов, отбором среди них более устойчивых форм.

Эти теоретические положения необходимы для понимания опухолевого роста, а также для поиска эффективных методов лечения.

С момента получения стойких полных ремиссий при остром лимфобластном лейкозе детей, стала очевидной необходимость детализации форм гемобластозов, выявление тех особенностей конкретной опухоли, которые бы помогали в выборе программ химиотерапии. Одной из таких особенностей является топика - важный элемент, влияющий на поведение опухоли, ее чувствительность к химиотерапии [7, 9, 92].

Все сказанное явилось основой работы по разделению диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы на ряд форм, отличающихся по локализации опухоли, ответу на терапию и прогнозу.

Со времен выхода в свет разных классификаций лимфопролиферативных заболеваний появилось множество прогностических факторов (объем опухоли, ЛДГ, экстранодальные очаги поражения, В-симптомы, иммунофенотип, цитогенетические маркеры, молекулярные типы). На локализацию процесса тем не менее не было обращено достаточного внимания, она не указана и в последней классификации ВОЗ.

В работе сделана попытка сопоставить топику опухоли с ее чувствительностью к программам химиотерапии.

Для выделения благоприятных и неблагоприятных форм необходимо было провести анализ терапии прошлых лет на стандартной терапии СНОР-21. Этот анализ материала клиники ГНЦ РАМН показал, что эффект лечения во многом определялся локализацией первичного очага поражения. Так, больные с локальным поражением периферических л/у (III ст.) имели на программе СНОР-21 благоприятный прогноз. При первичном поражении миндалин (I-II ст.), несмотря на то, что у больных не было ни одного признака неблагоприятного прогноза по Международному прогностическому индексу, наоборот, получены худшие результаты лечения. Также было отмечено, что у больных с первичным поражением селезенки (после спленэктомии) на ПХТ по программе СНОР-21 с последующей лучевой терапией удавалось во всех случаях добиться полных, длительных ремиссий.

Клинические формы с генерализованным поражением л/у (III-IV стадия по Энн-Эрбор), как с признаками инфильтрации к/м саркомными клетками, так и без его вовлечения имели неблагоприятный прогноз при использовании стандартной (СНОР-21/R+CHOP-21) терапии.

За последние десятилетия появилось большое количество противоопухолевых препаратов, среди которых есть специфические, действующие в единственном числе (например, гливек при хроническом миелолейкозе), но многие из них эффективны при сочетанном применении. Разработка программ лечения многие годы была направлена на то, чтобы, с одной стороны, получить стойкие ремиссии, а с другой стороны - сохранить резерв противоопухолевых препаратов на случай рецидива. Поэтому положительный эффект, как правило, достигался путем последовательного назначения разных препаратов. Но с позиций понимания опухолевой прогрессии как феномена отбора, феномена ухода из-под контроля конкретных противоопухолевых средств сохранившихся субклонов опухоли, такой подход при ДБККЛ, скорее является ошибочным. Противоопухолевая терапия должна ставить перед собой задачу ликвидации опухолевого клона со всеми субклонами на первом этапе лечения.

Эта идеология нами была использована в работе. Мы впервые применили и модифицировали детскую программу NHL-BFM-90 для лечения больных ДБККЛ, куда входит большое число цитостатических препаратов. Ее эффективность нами была показана при определенных клинических формах ДБККЛ.

У больных с генерализованным поражением л/у (III-IV ст.) без вовлечения к/м на интенсивной терапии по модифицированной программе общая 3-летняя выживаемость составила 70% против 0% на программе СНОР-21, при максимальном сроке наблюдения с 2002 г.

У всех 5 пациентов с первичным поражением миндалин получена ПР на модифицированной программе NHL-BFM-90 и не было рецидивов. Срок наблюдения - с 2005 года.

У всех 4 больных с локальным поражением периферических л/у с наличием признаков сдавления и прорастания опухоли в соседние органы и ткани и повышенной концентрацией ЛДГ, а также у 6 пациентов с первичным поражением селезенки (после спленэктомии) в случае прорастания опухоли в соседние органы и ткани, и с наличием увеличенных отделенных л/у, также достигнута ПР на модифицированной программе NHL-BFM-90, и ни в одном случае не было рецидива. Срок наблюдения - с 2004 г., 2005 г., соответственно. Поскольку рецидивы у больных ДБККЛ без вовлечения к/м обычно ранние (не было ни одного рецидива после 12 месяцев), такой срок наблюдения следует считать достаточно обоснованным для определения эффективности программы.

Летальность на модифицированной программе NHL-BFM-90 от осложнений терапии у больных ДБККЛ составила 2%. Гематологическая токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 соответствовала 3-4 степени. Основными инфекционными осложнениями в период миелотоксического агранулоцитоза были мукозит/стоматит, некротическая энтеропатия, пневмония. Они были отмечены с одинаковой частотой после всех курсов ПХТ. Модифицированная программа NHL-BFM-90 превосходит по токсичности программу СНОР-21/R+CHOP-21. Ее применение возможно и у больных пожилого возраста, но при условии наличия реанимационной поддержки, вирусологической, бактериологической лабораторий, гемодиализа, урологической помощи.

К сожалению, результаты лечения по модифицированной программе NHL-BFM-90 у больных с генерализованной формой с наличием саркомного поражения к/м не отличаются от стандартной (СНОР-21/R+CHOP-21) терапии. Общая 3-летняя выживаемость на СНОР-21/R+CHOP-21 и mNHL-BFM-90 составила 38% и 48%, соответственно. В связи с низкой эффективностью терапии, у больных моложе 60-65 лет с генерализованной формой ДБККЛ с саркомным поражением к/м в настоящее время проводится лечение по иной модифицированной программе NHL-BFM-90: «блоки» А и С при исключении менее интенсивного «блока» В с последующей ауто-ТСКК. Результативность такой терапии будет оценена в будущем.

Проведенная работа позволила нам определить показания к стандартной терапии по программе СНОР-21.

На стандартной терапии у всех 100% больных с локальным поражением периферических л/у и у пациентов с первичным поражением селезенки (после спленэктомии), но и в том и в другом случае - без признаков неблагоприятного прогноза, получены стойкие длительные полные ремиссии и не было рецидивов.

Несмотря на то, что нам не удалось провести многофакторный анализ из-за малочисленности некоторых клинических форм, можно считать установленным, что морфологические варианты при ДБККЛ не играют роли в прогнозе. При первичном поражении селезенки анаплазированный вариант был зарегистрирован у 4 больных из 9 случаев (в остальных случаях был центробластный вариант). Однако, при этом ПР достигнута у всех больных и не было ни одного рецидива. При генерализованной форме ДБККЛ с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м основным морфологическим вариантом (в 90% случаев) был центробластный, а результаты лечения оказались неудовлетворительными как на стандартной (СНОР-21/R+CHOP-21), так на интенсивной (модифицированной программе NHL-BFM-90) терапии. Все 3 случая морфологического варианта с Т-клеточным преобладанием были зарегистрированы исключительно у больных с генерализованным поражением л/у: два случая - при генерализованном поражении с очагово-интерстициальной саркомной инфильтрацией к/м, один случай — при генерализованном поражении л/у без вовлечения к/м; результаты лечения на терапии СНОР-21 и в том и в другом случае неудовлетворительные. При локальном поражении периферических л/у, как и при остальных клинических формах, основным морфологическим вариантом был центробластный, но были и другие варианты: в одном случае отмечали иммунобластный, в трех случаях был зарегистрирован анаплазированный вариант, еще в одном случае - ALK+ вариант; тем не менее, во всех 100% случаях у больных данной клинической группы была достигнута ПР и не было рецидивов ни в одном случае.

В более ранних работах в качестве прогностического фактора рассматривали экспрессию таких антигенов как CD5, CD 10, Bcl-2, Вс1-6. Экспрессия последних 3 маркеров считалась признаком благоприятного прогноза, а антигена CD5 - признаком неблагоприятного прогноза. В последнее время все указанные маркеры, кроме антигена CD5 рассматриваются в рамках молекулярных типов. Экспрессия антигена CD5 в нашем исследовании была отмечена у 4 больных, во всех случаях наблюдали генерализованное поражение л/у: в трех случаях -генерализованное поражение л/у без вовлечения к/м, в одном случае -генерализованное поражение л/у с наличием очагово-интерстициальной инфильтрации к/м саркомными клетками. Результаты лечения, как в первой, так и во второй группе на терапии СНОР-21 неудовлетворительные.

В последнее время в качестве прогностической модели при ДБККЛ рассматриваются молекулярные типы: больные с GC-типом (тип терминального центра) имеют более благоприятный прогноз, чем больные с ABC-типом (типом «активированных» В-клеток). Однако роль генов зародышевого центра неравнозначна в прогнозе: и по литературным, и по собственным данным, наличие реарранжировки гена Bcl-б (перестройки локуса 3q27) не улучшает результаты лечения, а скорее, наоборот. В нашем исследовании перестройка локуса 3q27 была отмечена у 8 (9,6%) больных из 83 исследованных. В семи случаях имело место генерализованное поражение л/у, но без очагово-зрелоклеточной инфильтрации к/м и транслокации t(14;18)(q32;q21), и как указно выше, результаты лечения на терапии СНОР-21 при генерализованной форме как без поражения к/м, так и с наличием саркомной инфильтрации к/м неудовлетворительные. В некоторых случаях даже на интенсивной терапии по программе NHL-BFM-90, не удалось достигнуть ПР. Иначе обстоит дело со случаями с наличием реарранжировки гена Bcl-2 (t(14;18)(q32;q21)), который также относится к генам терминального центра: при её наличии прогноз у больных ДБККЛ более благоприятный.

В целом, дифференцированный подход при выборе терапии позволил добиться длительных стойких ПР у 100% больных в группе с локальным поражением периферических л/у, с первичным поражением миндалин, с первичным поражением селезенки (после спленэктомии).

Внутри клинических групп с локальным поражением периферических л/у, с первичным поражением селезенки, с первичным поражением миндалин выделены признаки неблагоприятного прогноза; таковыми являются наличие признаков сдавления и прорастания опухоли в соседние органы и ткани, а также концентрация ЛДГ выше нормы в первой группе, прорастание опухоли в соседние органы и ткани, наличие увеличенных отдаленных л/у во второй группе и наличие признаков прорастания опухоли, повышение концентрации ЛДГ выше нормы в третьей группе. Собственный материал, в виду редкой встречаемости ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у, с первичным поражением селезенки, миндалин и с признаками неблагоприятного прогноза, невелик. Поэтому в этих случаях мы считаем целесообразным проведение интенсивной терапии по модифицированной программе NHL-BFM-90.

Нам не удалось выделить признаки благоприятного или неблагоприятного прогноза у больных генерализованной формой ДБККЛ без поражения к/м, однако ответ на стандартную (СНОР-21) терапию был неудовлетворительным.

Если у всех 4 больных с локальным поражением периферических л/у, 5 пациентов с первичным поражением миндалин, 6 больных с первичным поражением селезенки с признаками неблагоприятного прогноза на интенсивной терапии («блоковой») удалось достигнуть ПР и не было ни одного рецидива, то в группе больных с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м ПР на «блоках» достигнута не у всех, а только у 22 (84,6%) из 26 больных, и общая 3-летняя выживаемость составила лишь 70%.

Таким образом, были выделены клинические формы ДБККЛ, на которые ориентирован выбор терапии:

• с локальным поражением периферических л/у,

• с первичным поражением миндалин,

• с первичным поражением селезенки,

• генерализованная форма (III-IV ст.) без поражения к/м,

• генерализованная форма (IV ст.) с наличием таркомного поражения к/м,

• в качестве отдельной опухоли рассматривается генерализованная форма с наличием очагово-зрелоклеточного поражения к/м и транслокации t(14;18)(q32;q21).

Мы отдаем себе отчет, в том что «первичность» очага поражения является понятием условным и необходимым лишь для выбора терапии.

Следует отметить, что речь о прогнозе идет конкретно по отношению к проводимым программам. Более того, неблагоприятный прогноз на стандартной терапии может стать благоприятным на интенсивной терапии.

Таким образом, выделение клинических форм, ориентированных, прежде всего, на топику поражения и дифференцированный подход в выборе программы лечения позволили добиться существенного улучшения результатов лечения у больных ДБККЛ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Магомедова, Аминат Умарасхабовна, 2008 год

1. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. //Дополнительные клинико-лабораторные факторы прогноза при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Современная онкология. 2006; т.8, № 1: с. 37-41.

2. Барях Е.А., Звонков Е.Е., Кременецкая A.M. и др. //Лечение беркиттоподобной лимфомы взрослых. Тер. архив. 2005; №8: с. 5357.

3. Бидерман Б.В., Никитин Е.А., Меликян А.Л. и др.// Определение В-клеточной клональности методом фрагментного анализа //Гематология и трансфузиология, 2006, т. 51, № 4: с. 3-9.

4. Варламова Е.Ю. //Клиническая онкогематология под редакцией М. А. Волковой. М: Медицина. 2000; с. 86-91.

5. Вермель Е.М. Исследование о клеточных размерах: Ученые записки Моск. гос. педагог, ин-та. М.; 1940.

6. Воробьев А. И., Бриллиант М. Д. Лимфоцитома селезенки и классификация лимфоцитом. — Тер. арх., 1982, №8: с. 8-14.

7. Воробьев А. И., Руководство по гематологии. — 2-е изд. Медицина, 1985, т. 2, с. 157-350.

8. Воробьев А.И. //Руководство по гематологии. М.: Ныодиамед; 2003; т. 2: с. 55, 98-100.

9. Воробьев А.И., Воробьев И.А., Грецов Е.М. и др. //Вопросы теоретической гематологии. Тер архив. 2003; № 9: с. 22-39.

10. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Харазишвили Д.В. //Опухоли лимфатической системы. Гематология и трансфузиология. 2000; т. 45, №3: с. 3-14.

11. Воробьев А.И.// Руководство по гематологии. М.: Ньюдиамед; 2003; т. 1, с. 46-50.

12. Губкин А.В.//Диагностика и лечение первичных лимфатических опухолей головного мозга. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2004; 24 с.

13. Звонков Е.Е. //Первичные лимфатические опухоли желудка. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2002; 25 с.

14. Звонков Е.Е., Барях Е.А., Магомедова А.У. и др. // Первичное поражение желудка при беркиттоподобной лимфоме. Тер. архив. 2005; №8: с. 85-87.

15. Кассирский И. А., Алексеев Г. А. //Клиническая гематология. М: Медицина; 1970; с. 374-495.

16. Клясова Г.А. Протокол антибиотиической терапии у больных гемобластозами.// Программное лечение лейкозов под редакцией Савченко В.Г. М: Фолиант. 2002; с. 224-237.

17. Ковригина A.M. //Морфологическая и иммуногистохимическая дифференциальная диагностика лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 2006; 50 с.

18. Ковригина A.M., Пробатова Н.А.//Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М: МИА. 2007; с. 95-153.

19. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е.//Морфологическая диагностика лимфом. Санкт-Петербург: Коста; 2006; с. 74-80, с. 171-178.

20. Крысанов И.С., Магомедова А.У., Моисеева Т.Н. и др. //Анализ стоимости лечения заболевания диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Антибиотики и химиотерапия. 2006; т. 51, № 9-10: с. 47-49

21. Лорие Ю.Ю. //Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, морфологические варианты, диагностика и лечение. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2005; 33 с.

22. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и др. //Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома селезенки// Тер. архив 2007, № 7: с. 62-66.

23. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и др. //Модифицированная программа NHL-BFM-90 в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Тер архив, 2006, №10: с. 44-47.

24. Мате Дж, Раппапорт Г. //Гистологическая и цитологическая классификация опухолевых болезней кроветворной и лимфоидной тканей. М.: Медицина, 1981. 52 с.

25. Менделеева Л.П. //Эффективность трансплантации аутологичного и аллогенного костного мозга у больных гемобластозами. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 2002; 42 с.

26. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы. //Клиническая онкогематология под редакцией М. А. Волковой. М: Медицина. 2000; с. 336-376.

27. Ровенский Ю.А., Васильев Ю.М. //Морфогенетические реакции клеток и их нарушения при опухолевой трансформации //Канцерогенез под редакцией Заридзе Д. Г.- Медицина. 2004; с. 376414.

28. Фрейфельд Е. И. //Гематология. Медгиз. 1947; с. 315-365.

29. Шустров Н.М., Владос Х.Х. //Клиническая гематология. Государственное издательство. 1927; с. 176-199.

30. Aamot HV, Torlakovic ЕЕ, Eide MB and et al. //Non-Hodgkin lymphoma with t(14;18): clonal evolution patterns and cytogenetic-pathologic-clinical correlations.//!. Cancer Res Clin Oncol. 2007; 133 (7): 455-70.

31. Abramson J S, Shipp M. //Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach.

32. Blood. 2005; 106 (4): 1164-1174

33. Achten R, Verhoef G, Vanuytsel L, and et al. //Histiocyte-rich, T-cell-rich B-cell lymphoma: A distinct diffuse large В-cell lymphoma subtype showing characteristic morphologic and immunophenotypic features. Histopathology. 2002; 40: 31-45.

34. Ackland SP, Ratain MJ, Vogelzang NJ, and et al. //Pharmacokinetics and pharmacodynamics of long-term continuous-infusion doxorubicin. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1989; 45: 340-347.

35. ACVBP versus CHOP plus Radiotherapy for Localized Aggressive lymphoma. //NEngl .J. Med. 2005; 353: 1197-205.

36. Ahmann DL, Kiely JM, Harrison EG Jr, and et al. //Primary lymphoma of the spleen. A review of 49 cases in which the diagnosis was made at splenectomy. Cancer. 1996; 19: 461-469.

37. Alizadeh AA, Elsen MB, Davis RE, and et al. //Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403:503-511.

38. Ambulkar I, Kulkarni B, Borges A, and et al. //Primary non-Hodgkin's lymphoma of the spleen presenting as space occupying lesion: A case report and review of literature. Leukemia @ lymphoma. 2006; 47 (1): 135-139.

39. Andrea K. Ng. //Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Semin Radiat Oncol. 2007; 17: 169-175.

40. Arcaini L, Paulli M, Burcheri S, and et al. //Primary nodal marginal zone B-cell lymphoma: clinical features and prognostic assessment of a rare disease. British Journal of Haematology. 2006; 136: 301-304

41. Arkenau HT, Chong G, Cunningham D, and et al. //The role of intrathecal chemotherapy prophylaxis in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Annals of Oncology. 2007; 18: 541-545.

42. Armitage J. //How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2007; 110(1): 29-35.

43. Audouin J, Le Torneau A, Molina T, and et al. //Patterns of bone marrow involvement in 58 patients presenting primary splenic marginal zone lymphoma with or without circulating villous lymphocytes. Br J Haematol. 2003; 122: 404-412.

44. Aviles A, Cleo S, Huerta-Guzman J, and et al. //Interferon alpha 2b as maintenance therapy in poor risk diffuse large B-cell lymphoma in complete remission after intensive CHOP+BLEO regimens. Eur. J. Hematology. 2001; 66: 94-99.

45. Aviles A, Delgado S, Jesus Nambo M, and et al. //Adjuvant radiotherapy to sites of previous bulky disease in patients Stage IV diffuse large cell lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 30: 799-803.

46. Bagley C, DeVita V, Berard С and Canellos C. //Advanced lymphosarcoma Intensive cyclical combination chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Ann. Intern. .Med. 1972; 70: 227-234.

47. Balzarotti M, Spina M, Sarina B, and et al. //Intensified CHOP regimen in aggressive lymphomas: maximal dose intensity and dose density of doxorubicin and cyclophosphamide. Ann Oncol. 2002; 13 (9): 13411346.

48. Barrans S, Carter I, Morgan GJ, and et al. //Germinal center phenotype and bcl-2 expression combined with the International Prognostic Index improves patient risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2002; 99 (4): 1136-1142.

49. Barrans S, Connor S, Evans P, and et al. //Rearrangement of the BCL-6 locus at 3q27 is an independent poor prognostic factor in nodal diffuse large B-cell lymphoma. British J. Hematology. 2002; 117: 322-332.

50. Barrans S, Evans P, Connor S, and et al. //The t(14;18) is associated with germinal center-derived diffuse large B-cell lymphoma and is a strong predictor of outcome. Clinical Cancer Research. 2003; 9: 2133-2139.

51. Bea S, Colomo L, Lopez-Guillermo, and et al. //Clinicopathologic Significance and Prognostic Value of Chromosomal Inbalances in Diffuse large B-Cell Lymphomas. J of Clin Oncol. 2004; 22 (17): 34983506.

52. Benyunes MC, Multani PS, Saunders A. //Interstitial pneumonitis related to rituximab therapy. N Engl J Med. 2003; 348:2691.

53. Berger F, Felman P, Thieblemont C, and et al. //Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical presentation and outcome in 124 patients. Blood. 2000; 95: 1950-56.

54. Bertram HC, Check IJ, Milano MA. //Immunophenotyping Large B-Cell Lymphomas Flow Cytometric Pitfalls and Pathologic Correlation. //Am J Clin Pathol. 2001; 116: 191-203.

55. Bjorkholm M, Celsing F, Johansson E. //Sequential multidrug chemotherapy (CHOP-VA-MB) in patients with high-grade non-Hodgkin's lymphoma—a 20-year follow-up. Ann Hematol. 2006; 85: 731-733.

56. Blay B, Gomez F, Sebban C, and et al. //The International Index Correlates to Survival in Patients With Aggressive Lymphoma in Relapse: Analysis of the PARMA Trial. Blood. 1998; 92 (10): 35623568.

57. Bouabdallah B, Mounier N, Guettier C, and et al. //T-Cell/Histiocyte-Rich Large B-Cell Lymphomas and Classical Diffuse Large B-Cell Lymphomas Have Similar Outcome After Chemotherapy: A Matched-Control Analysis. J Clin Oncol. 2003; 21:1271-1277.

58. Brusamolino E, Rusconi C, Montalbetti L, and et al. //Dose-dense R-CHOP-14 supported by pegfilgrastim in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a phase II study of feasibility and toxicity. Haematologica. 2006; 91:496-502.

59. Camacho FI, Mollejo M, Mateo MS, and et al. //Progression to large B-cell lymphoma in splenic marginal zone lymphoma: a description of a series of 12 cases. Am J Surg Pathol 2001; 25: 1268-1276.

60. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, and et al. //Report of the committee non-Hodgkin's disease staging classification. Cancer Research. 1971; 31: 1860-1861.

61. Cattoretti G, Chang CC, Cechova K, and et al. //BCL-6 protein is expressed in germinal-center В cells. Blood 1995; 86:45-53.

62. Cavalli F. Extranodal lymphomas. //In Magrath IT(ed): The Non-Hodgkin's Lymphomas (2-nd Ed.). London: Arnold. 1997; 1007-1027.

63. Chau I, Webb A, Catovsky D, and et al. //An oxaliplatin-based chemotherapy in patients with relapsed or refractory intermediate and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Br. J Hematology. 2001; 115 (4): 786-92.

64. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, and et al. //Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol. 1999; 17: 1244-1253.

65. Chung R, Lai R, Wei P, and et al. //Concordant but discordant bone marrow involvement in diffuse large B-cell lymphoma predicts a poor clinical outcome independent of the International Prognostic Index. Blood. 2007; 110 (4): 1278-82.

66. Cigudosa JC, Parsa NZ, Louie DC, and et al. //Cytogenetic analysis of 363 consecutively ascertained diffuse large B-cell lymphomas. Genes Chromosom Cancer. 1999; 25: 123 133.

67. Cioc AM, Allen C, Kalmar JR, and et al. //Oral plasmablastic lymphomas in AIDS patients are associated with human herpesvirus 8. Am J Surg Pathol. 2004; 28:41-46.

68. Coiffier B, Gisselbrecht C. Gaulard P, and et al. //Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2 associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. Blood. 2003; 6: 1182.

69. Coiffier В. //Immunochemotherapy: The New Standard in Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma in the Elderly. Semin. Oncol. 2003; 30 (suppl 2):21-27.

70. Coiffier B. //Standard Treatment of Advanced-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Semin Hematol. 2006; 43:213-220.

71. Colomo L, Loong F, Rives S, and et al. //Diffuse Large B-Cell Lymphoma with plasmoblastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: 736-747.

72. Colomo L, Lopez-Guillermo A, Perales M, and et al. //Clinical impact of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2003; 101:78-84.

73. Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0 (CTCAE). Publish Date: December 12, 2003.

74. Cooper IA, Wolf MM, Robertson TI, and et al. //Randomized comparison of MACOP-B with CHOP in patients with intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma. The Australian and New Zealand Lymphoma Group. J Clin Oncol 1994; 12: 769-778.

75. Dabaja BS, O'Brien SM, Kantarjian HM, and et al. //Leuk. Lymphoma. 2001; 42 (3): 329-37.

76. Dana BW, Dahlberg S, Miller TP, and et al. //m-BACOD treatment for intermediate- and high-grade malignant lymphomas: A Southwest Oncology Group phase II trial. J Clin Oncol. 1990; 8: 1155-1162.

77. Davis RE, Brown KD, Siebenlist U. //Constitutive nuclear factor kappa В activity is required for survival of activated В cell-like diffuse large В cell lymphoma cells. J Exp Med. 2001; 194:1861-1874.

78. De Jong D, Van Gorp J, Sie-Go D, and et al. //T-cell rich B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a progressed form of follicle center cell lymphoma and lymphocyte predominance Hodgkin's disease. Histopathology 1996;28:15-24

79. De Wolf-Peeters C, Pittaluga S. //T-cell rich B-cell lymphoma: a morphologic variant of a variety of non-Hodgkin's or a clinicopathologic entity? Histopathology 1995;26:383-335

80. DeVita VT, Canellos GP, Chabner B, and et al. //Advanced diffuse histiocytic lymphoma, a potentially curable disease. Lancet. 1975; 1: 248-250.

81. Dighiero G, Charron D, Debre P, and et al. //Identification of a pure splenic form of chronic lymphocytes leukemia. Br. J. Hematology. 1979; 41: 169-176.

82. Donnelly GB, Glassman J, Long C, and et al. //Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) may improve disease outcome in elderly patients with diffuse large cell lymphoma treated with CHOP chemotherapy. Leukemia Lymphoma. 2000; 39 (1-2): 67-75.

83. Douglas By, Blayney W. LeBlanc M, and et al. //Dose-Intense Chemotherapy Every 2 Weeks With Dose-Intense Cyclophosphamide,

84. Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone May Improve Survival in Intermediate- and High-Grade Lymphoma: A Phase II Study of the Southwest Oncology Group (SWOG 9349). Journal of Clinical Oncology. 2003; 21 (13): 2466-2473.

85. Drillenburg P, van der Voort R, Koopman G, and et al. //Preferential expression of the mucosal homing receptor integrin oc4(37 in gastrointestinal non-Hodgkin's lymphomas. Am. J. Pathology. 1997; 150: 919-927.

86. Duhamel G, Najman A, GorinNC, Stachowiak J. //Lymphomas of the spleen and bone marrow lymphoid nodules. Bibl Haematol. 1978; 45:7180.

87. Epstein FH. //Cellular Origin Of Human B-cell lymphomas. The New England Journal of Medicine. 1999; 341 (20): 1520-1529.

88. Falini B, Fizzotti M, Pucciarini A, and et al. //A monoclonal antibody (MUMl) detects expression of the MUM1/IRF4 protein in a subset of germinal center В cells, plasma cells, and activated T cells. Blood. 2000; 95:2084-2092.

89. Falk S, Stutte HJ. //Primary malignant lymphomas of the spleen. Cancer 1990; 66: 2612-2619.

90. Fan C-W, Changchein CR, and et al. //Primary Colorectal Lymphoma. Dis. Colon Rectum. 2000; 43 (9): 1277-1282.

91. Faravelli A, Gambini S, Perego D, and et al. //Splenic lymphoma: unusual case with exclusive red pulp involvement. Pathologica. 1995; 87: 692-695.

92. Ferreri AJ, DelFOroS, ReniM, and et al. //Consolidation radiotherapy to bulky or semibulky lesions in the management of Stage III-IV diffuse large B-cell lymphomas. Oncology. 2000; 58: 219-226.

93. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, and et al. //Long-Term Results of R-CHOP study in the Treatment of Elderly Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Study by the Groupe d'Etude des lymphomas de I'Adulte. J Clin Oncol. 2005; 23, (18): 4117-4126.

94. Fisher R. //Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphomas. Semin Hematol. 2006; 34:205.

95. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, and et al. //Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. New England Journal of Medicine. 1993; 328: 1002-1006.

96. Fojo AT, Ueda K, Slamon DJ, and et al. //Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84:265-269.

97. Friedberg J, Fisher R. //Large-cell lymphoma. Nodal, splenic. The lymphomas. Second edition. 2006; 295-303.

98. Gascoyne R, Lamant L, Martin-Subero J, and et al. //ALK positive diffuse large B-cell lymphoma is associated with Clathrin -ALK rearrangements: report of 6 cases. Blood. 2003; 102 (7): 2568-73.

99. Gascoyne R. //Emerging prognostic factors in diffuse large B-cell lymphoma. Current Opinion in Oncology. 2004; 16: 436-441.

100. Gianni AM, Bregni M, Siena S, and et al. //High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 1997; 336: 1290-1297.

101. Gisselbrecht C, Bosly A, Lepage E, and et. al. //Autologous hematopoietic stem cell transplantation in intermediate and high-grade Non-Hodgkin's lymphoma: a review. Annals of Oncology 1993; 4: 7-13.

102. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T, and et al. //Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20 (10): 2472-2479.

103. Glass A, Karnell L, Menck H. //The national cancer data base report on non-Hodgkin's lymphoma. Cancer. 1997; 80 (12): 2311-2320.

104. Glass B, Kloess M, Bentz M, and et al. //Dose Escalated CHOP plus Etoposide (Mega-CHOEP) followed by Repeated Stem-Cell Transplantation for Primary Treatment of Aggressive High-risk non-Hodgkin's Lymphoma. Blood. 2005; 4: 1-24.

105. Goldie JH, Coldman AJ. //A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep. 1979; 63:1727-1733.

106. Goossens T, Klein U, Kuppers R. //Frequent occurrence of deletions and duplications during somatic hypermutation: implications for oncogene translocations and heavy chain disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 2463-2468.

107. Gordon LI, Harrington D, Andersen J, and et al. //Comparison of a second-generation combination chemotherapeutic regimen (m-BACOD) with standard regimen (CHOP) for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1992; 327: 1342 1349.

108. Greer JP, Macon WR, Lamar RE, and et al. //T-cell-rich B-cell lymphomas: diagnosis and response to therapy of 44 patients. J Clin Oncol 1995; 13: 1742-1750.

109. Gregory A, Derringer MD, Lester DR, and et al. //Malignant lymphoma of the thyroid gland. A clinicopathalogic study of 108 cases. The American Journal of Surgical Pathology. 2000; 24 (5): 623-639.

110. Grogan TM, Lippman SM, Miller TP, and et al. //Independent prognostic significance of a nuclear proliferation antigen in diffuse large cell lymphomas as determined by the monoclonal antibody Ki-67. Blood. 1994; 84 (5): 1301-1392.

111. Gurkaynak M, Cengiz M, Akyurek S, and et al. //Waldeyers Ring Lymphomas. Treatment Results and Prognostic Factors. Am. J. Clin. Oncol. 2003; 26: 437-440.

112. Guttamacher AE, Francis S, Collins MD, and et al. //Molecular Diagnosis of the Hematologic Cancers. N Engl J Med. 2003; 348: 1777-1785.

113. Halaas JL, Moskowitz C.H, Horwitz S, and et al. //R-CHOP-14 in patients with diffuse large B-cell lymphoma: feasibility and preliminary efficacy. Leukemia and Lymphoma; 46: 541-547.

114. Han S, Dillon SR, Zheng B, and et al. //V(D)J recombinase activity in a subset of germinal center В lymphocytes. Science. 1997; 278: 301-305.

115. Hanel M, Kroger N, Kroshinsky F, and et al. //Salvage chemotherapy with mitoxantrone, fludarabine, cytarabine and cisplatin (MIFAP) in relapsing and refractory lymphoma. J. Cancer Res. Clin Oncol. 2001; 127: 387-395.

116. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, and et al. //Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004; 103: 277282.

117. Harris CC, Hollstein M. //Clinical implications of the p53 tumor-suppressor gene. N Engl J Med. 1993; 329: 1318-1327.

118. Harris NL, Aisenberg AC, Meyer JE, and et al. //Diffuse large cell (histiocytic) lymphoma of the spleen. Clinical and pathologic characteristics of ten cases. Cancer. 1984; 54: 2460-2467.

119. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, and et al. //A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasm's: A Proposal From the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994; 84 (5): 1301-1392.

120. Hasselblom S, Riddell B, Nilsson -Ethel H, and et al. //The impact of gender, age and patient selection on prognosis and outcome in diffuse large B-cell lymphoma a population - based study. Leuk. Lymphoma. 2007; 48 (4): 736-745.

121. Held G, Schubert J, Reiser M. //Dose-intensified treatment of Advanced-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphomas. Semin Hematol. 2006; 43: 21229

122. Hishizawa M, Okamoto K, Chonabayashi K, and et al. //Primary large B-cell lymphoma of the bone marrow. British J of Haematology. 2006; 136: 351.

123. Hodges GF, Lenhardt TM, Cotelingam JD. //Bone marrow involvement in large cell lymphoma. Prognostic implications of discordant disease. Am J Clin Path. 1994; 101: 305-311.

124. Horning S, Weller E, Kim KM, and et al. //Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study 1484. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22 (15): 3032-3038.

125. Hsu FJ, Levy R. //Preferential use of the VH4 Ig gene family by diffuse large-cell lymphoma. Blood. 1995; 86: 3072-3082.

126. Huang J, Sanger G, Greiner T, and et al. //The t(14; 18) defines a unique subset of large B-cell Lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. Blood. 2002; 99 (7): 2285-2290.

127. Iqbal J, Greiner TC, Patel K, and et al. //Distinctive patterns of BCL6 molecular alterations and their functional consequences in different subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia. 2007; 1-12.

128. Iqbal J, Sanger WG, Horsman DE, and et al. //BCL2 translocation defines a unique tumor subset within the germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Am J Pathol. 2004; 165:159-166.

129. Jerkeman M, Aman P, Cavallin-Stahl E, and et al. //Prognostic implications of BCL-6 rearrangement in uniformly treated patients with diffuse large B-cell lymphoma — a Nordic Lymphoma Group study. Int J Oncol. 2002; 20(1): 161-165.

130. Jerkeman M, Anderson H, Cavallin-Stahl E, and et al. //CHOP versus MACOP-B in aggressive lymphoma a Nordic Lymphoma Group randomized trial. Ann Oncol. 1999; 10(9): 1079-1086.

131. Kaiser U, Uebelacker I, Abel U, Birkmen J, and et al. //Randomized study to evaluate the use of high-dose therapy as part of primary treatment for "aggressive" lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20: 44134419.

132. Kajiura D, Yamashita Y, Mori N. //Diffuse large B-Cell lymphoma initially manifesting in the bone marrow. Am J Clin Pathol. 2007; 127 (5):762-769.

133. Kenoe J, Straus DJ. //Primary lymphoma of the spleen. Clinical features and outcome after splenectomy. Cancer. 1988; 62: 1433-1438.

134. Kewalramani T, Zelenetz A, Hedrick E, and et al. //High-dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: an intention-totreat analysis. Blood. 2000; 96: 2399-2404.

135. Kewalramani T, Zelenetz AD, Moskowitz A, and et al. //Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-sell lymphoma. Blood. 2004; 103 (10): 3684-3688.

136. Kim Ja K, Hahn J, Kim G, and et al. //Three cases of diffuse large B-cell lymphoma presenting as primary splenic lymphoma. Yonsei Medical J. 2005; 46 (5): 703-705.

137. Klein U, Goossens T, Fischer M, and et al. //Somatic hypermutation in normal and transformed human В cells. Immunol Rev 1998; 162: 261280.

138. Kobrich U, Falk S, Karhoff M, and et al. //Primary large cell lymphoma of the splenic sinuses: a variant of angiotropic B-cell lymphoma (neoplastic angioendotheliomatosis). Hum Pathol. 1992; 23: 1184-1187.

139. Kramer M, Hermans J, Wijburg E, and et al. //Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 1998; 92 (9): 3152-3162.

140. Kremer M, Spitzer M, Mandl-Weber S, and et al. //Discordant Bone Marrow Involvement in Diffuse Large B-cell Lymphoma: Comparative Molecular Analysis Reveals a Heterogeneous Group of Disorders. Laboratory Investigation. 2003; 83 (1): 107-114.

141. Krieger G, Kreysing E, Kleba M. //Long-term results with MACOP-B and radiation therapy for aggressive lymphomas. Oncology. 2001; 24 (1): 49-58.

142. Krishnan J, Wallberg K, Frizzera G. //T-cell rich large B-cell lymphoma: a study of 30 cases supporting its histologic heterogeneity and lack of clinical distinctiveness. Am J Surg Pathol 1994; 18: 455-65.

143. Kuppers R, Rajewsky K, Hansmann ML. //Diffuse large cell lymphomas are derived from mature В cells carrying V region genes with a high load of somatic mutation and evidence of selection for antibody expression. Eur J Immunol. 1997; 27: 1398-1405.

144. Kurup SK, Levy-Clarke G, Calvo Kr, and et al. //Primary diffuse large B-cell lymphoma of the spleen with coincident serous retinal detachments responsive to corticosteroids.//Clinical and Experimental Ophthalmology. 2007; 35: 468-472.

145. Kwak LW, Halpern J, Olshen RA, Horning SJ. //Prognostic significance of actual dose intensity in diffuse large-cell lymphoma: Results of a treestructured survival analysis. J Clin Oncol. 1990; 8: 963-977.

146. Ladanyi M, Offit K, Jhanwar SC, and et al. //MYC rearrangement and translocations involving band 8q24 in diffuse large cell lymphomas. Blood. 1991;77:1057-1063.

147. Lai GM, Chen YN, Mickley LA, and et al. //P-glycoprotein expression and schedule dependence of Adriamycin cytotoxicity in human colon carcinoma cell lines. Int J Cancer. 1991; 49: 696-703.

148. Lam KP, Kuhn R, Rajewsky K. //In vivo ablation of surface immunoglobulin on mature В cells by inducible gene targeting results in rapid cell death. Cell. 1997; 90: 1073-1083.

149. Laskar S, Bahl G, Muskaden MA, and et al. //Primary diffuse large B-cell lymphoma of the tonsil: is a higher radiotherapy dose required. Cancer. 2007; 110 (4): 816-23.

150. Lau SK, Weiss LM, Zhang V, and et al. //Prolymphocytoid transformation of follicular lymphoma with coexpression of CD5 and CD 10. Leukemia&Lympoma. 2006; 47(3): 541-547.

151. Lehne G, Hannisdal E, Langholm R, Nome O. //A 10-year experience with splenectomy in patients with malignant non-Hodgkin's lymphoma at the Norwegian Radium Hospital. Cancer 1994; 74: 933-939.

152. Leich E, Hartmann EM, Burek C, and et al. //Diagnostic and prognostic significance of gene expression profiling in lymphomas. J.Compilation ARMIS. 2007; 115: 1135-1146.

153. Lennert K, Feller AC. //Histopathology of Non-Hodgkin's Lymphomas (Based on the Updated Kiel Classification) With a Section on Clinical Therapy by M Engelhar, G Brittinger. Berlin, Germany, Springer-Verlag. 1992.

154. Lennert K, Mohri N, Stein H, and et al. //The histopathology of malignant lymphoma. Br. J. Haematol. 1975; 31 (suppl. II): 193-203.

155. Lennert K. //Borderlands of pathological entities. — In Magrath IT(ed): The Non-Hodgkin's Lymphomas (2-nd Ed.). London: Arnold 1997; 133167.

156. Leroy K, Haioun C, Lepage E, and et al. //p53 gene mutations are associated with poor survival in low and low-intermediate risk diffuse large B-cell lymphomas. Ann Oncol. 2002; 13: 1108-1115.

157. Leval L, Harris NL. //Variability in immunophenotype in diffuse large B-cell lymphoma and its clinical relevance. Histopathology. 2003; 43: 509528.

158. Lim MS, Beaty M, Sorbara L, and et al. //T-Cell Histiocyte-Rich Large B-Cell Lymphoma A Heterogeneous Entity With Derivation From Germinal Center В Cells. The American Journal of Surgical Pathology. 2002; 26 (11): 1458-1466.

159. Lin P, Hao S, Handy ВС, and et al. //Lymphoid neoplasms associated with Ig M paraprotein: a study of 382 patients. Am. J. Clin. Pathol. 2005; 123 (20: 200-205.

160. Liu YJ, Arpin C, de Bouteiller O, and et al. //Sequential triggering of apoptosis, somatic mutation and isotype switch during germinal center development. Semin Immunol. 1996; 8: 169-177.

161. Longo DL, DeVita VT Jr, Duffey PL, and et al. //Superiority of ProMACE-CytaBOM over ProMACE-MOPP in the treatment of advanced diffuse aggressive lymphoma: Results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 1991; 9: 25-38.

162. Lopez-Guillermo A, Colomo L, Jimenez M, Bosch F. //Diffuse large B-cell lymphoma: clinical and biological characterization and outcome according to the nodal or extranodal primary origin. J. Clin. Oncol. 2005; Abstract.

163. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, and et al. //Prediction of survival in diffuse large B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med. 2004; 350: 1828-1837.

164. Lossos IS, Levy R, Alizadeh A. //AID is expressed in germinal center B-cell-like and activated B-cell-like diffuse large-cell lymphomas and is not orrelated with intraclonal heterogeneity. Leukemia. 2004; 18: 1775-1779.

165. Lossos IS, Okada CY, Tibshirani R, and et al. //Molecular analysis of immunoglobulin genes in diffuse large B-cell lymphomas. Blood 2000; 95: 1797-1803.

166. Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA. //p53 is required for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes. Nature. 1993; 362:847-849.

167. Lukes RJ, Kollins RD. //Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer. 1974; 34: 1488-1503.

168. Macon W, Williams M, Greer J, and et al. //T-cell-rich B-cell lymphomas: a clinicopathologic study of 19 cases. Am J Surg Pathol. 1992; 16: 351- 63.

169. Maes B, Anastasopoulou A, Kluin-Nelemans JC, and et al. //Among diffuse large B-cell lymphomas, Tcell-rich/histiocyte-rich BCL and CD30+ anaplastic B-cell subtypes exhibit distinct clinical features. Ann Oncol. 2001;12: 853-858.

170. Magrath IT. //Introduction: concepts and controversies in lymphoid neoplasia. In Magrath IT(ed): The Non-Hodgkin's Lymphomas (2-nd Ed.). London: Arnold. 1997: 3-46.

171. Matolcsy A, Schattner EJ, Knowles DM, Casali P. //Clonal evolution of В cells in transformation from low- to high-grade lymphoma. Eur. J. Immunol. 1999; 29: 1253-1264.

172. McKelvey E, Gotlieb J, Wilson H, and et al. //Hydroxyldaunomycin (adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer. 1976; 38: 1484-1493.

173. Meffre E, Papavasiliou F, Cohen P, and et al. //Antigen receptor engagement turns off the V(D)J recombination machinery in human tonsil В cells. J Exp Med. 1998; 188: 765-772.

174. Meyer RM, Quirt 1С, Skillings JR, and et al. //Escalated as compared with standard doses of doxorubicin in BACOP therapy for patients with non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993; 329:1770-1776.

175. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, and et al. //Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkinvs lymphoma. N Engl J Med. 1998; 339: 21-26.

176. Miller TP, Spier CM, Rimsza L. //Diffuse Aggressive Histologies of Non-Hodgkin Lymphoma: Treatment and Biology of Limited Disease. Semin Hematol. 2006; 43: 207-212.

177. Milpied N, Deconinck N, Gaillard F, and et al. //Initial Treatment of Aggressive Lymphoma with High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem-Cell Support. The New England Journal of Medicine. 2004; 350 (13): 1287-1295.

178. Mittrucker HW, Matsuyama T, Grossman A, and et al. //Requirement for the transcription factor LSIRF/IRF4 for mature В and T lymphocyte function. Science. 1997; 275: 540-543.

179. Mollejo M, Algara P, Mateo MS, and et al. //Large B-cell lymphoma presenting in the spleen: identification of different clinicopathologic conditions. Am J Surg Pathol. 2003; 27: 895-902.

180. Moller MB, Christensen BE, Pedersen NT. //Prognosis of Localized Diffuse Large B-cell lymphoma in Younger Patients. Cancer. 2003; 98 (3): 516-521.

181. Moller MB, Pedersen NT, Christensen BE. //Diffuse large B-cell lymphoma: clinical implications of extranodal versus nodal presentation -a population-based study of 1575 cases. British J. of Hematology. 2004; 124: 151-159.

182. Monty S, Savage K, Kutok J, and et al. //Molecular profiling of diffuse large B-cell lymphoma: identifies robust subtypes including one characterized by host inflammatory response. Blood. 2005; 105 (5): 1851-1861.

183. Morel P. //Role of early splenectomy in malignant lymphomas with prominent splenic involvement (primary lymphomas of the spleen. Cancer 1993; 71:207-215.

184. Morice WG, Rodriguez FJ, Hoyer JD, Kurtin PJ. //Diffuse large B-cell lymphoma with distinctive patterns of splenic and bone marrow involvement: clinicopathologic features of two cases. Modern Pathology. 2005; 18: 495-502.

185. Morris E, Thomson K, Craddock B, and et al. //Outcomes after alemtuzumab-containing reduced-intensity allogenic transplantation regimen for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2004; 104(13): 3865-3873

186. Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, and et al. //Rituximab plus CHOP (R+CHOP) overcome bcl-2-associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2003; 6: 126.

187. Nademanee A, Forman JS. //Role of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Advanced-Stage Diffuse Large Cell B-Cell Lymphoma-B. Semin Hematol. 2006; 43: 240-250.

188. Nieder C, Licht T, Andratschke N, and et al. //Influence of differing radiotherapy strategies on treatment results in diffuse large-cell lymphoma: a review. Cancer Treatment Reviews. 2003; 29: 11-19

189. Nussenzweig MC. //Immune receptor editing: revise and select. Cell. 1998; 95: 875-878.

190. O'Connor O, Hamlin P. //New Drugs for the Treatment of Advanced-Stage Diffuse Large Cell Lymphomas. Semin Hematol. 2006; 43: 251261.

191. Oguchi M, Ikeda H, Isobe K, and et al. //Tumor bulk as a prognostic factor for the management of localized aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a survey of the Japan Lymphoma Radiation Therapy Group. Int JRadiat Oncol Biol Phys. 2000; 48: 161-168.

192. Ohno H. //Pathogenetic and clinical implications of non-immunoglobulin; BCL6 translocations in B-cell non-Hodgkins lymphoma. J. Clin Exp Hematopathol. 2006; 46 (2): 43-53.

193. Onizuka T, Moriyama M, Yamochi T, and et al. //BCL-6 gene product, a 92- to 98-KD nuclear phosphoprotein, is highly expressed in germinal center В cells and their neoplastic counterparts. Blood 1995; 86: 28-37.

194. Oscier D, Owen R, Johnson S. //Splenic marginal zone lymphoma. Blood. 2005; 19: 39-51.

195. Ott G, Rosenwald A. //Extranodal diffuse large B-cell lymphoma -an organotypic disease? Pathologe. 2007; 28 (1): 29-35.

196. Pals ST, Horst E, Scherer RJ, and et al. //Mechanisms of human lymphocyte migration and their role in the pathogenesis of disease. Immunol. Rev. 1989; 108: 111-133.

197. Peggs KS, Mackinnon S, Linch DC. //The role of allogenic transplantation in non-Hodgkin's lymphoma. Blackwell Publishing. 2004; 128: 153-168.

198. Pfreundschuh M, Loftier M. //The German High-Grade non-Hodgkin's Lymphoma Study Group: a different view of "standard" in the treatment of aggressive lymphomas. Blood. 2004; 104:1585-6

199. Philip T, Blay В, Gomez F, and et al. //The International Index Correlates to Survival in Patients with Aggressive Lymphoma in Relapse: Analysis of the PHARMA Trial. Blood. 1998; 92 (10): 3562-3568.

200. Ponzoni M, Arrigoni G, Gould V, and et al. //Lack of CD29 (Beta 1 integrin) and CD54 (ICAM-1) adhesion molecules in intravascular lymphamatosis. Hum Pathol. 2000; 31: 220-226.

201. Rajewsky K. //Clonal selection and learning in the antibody system. Nature. 1996; 381: 751-758.

202. Rappaport H. Tumors of the hematopoietic system. //Atlas of Tumor Pathology, Section III, Fascicle 8, Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology. 1966; 97-161.

203. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, and et al. //Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Blood. 1994; 84: 1050-1055.

204. Reiser M, Josting A, Diehl V, and et al. //Dexa-BEAM is not effective in patients with relapsed/refractory aggressive high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma. 1999; 33 (3-4): 305-312.

205. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, and et al. //Improved Treatment Results in Childhood B-Cell Neoplasm's With Tailored Intensification of Therapy: A Report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999; 94 (10): 3294-3306.

206. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, and et al. //Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: A report of three consecutive studies of the BFM group. Blood. 1992; 80: 2471-79

207. Reyes F, Lepage E, Ganem G, and et al. //ACVBP versus CHOP plus Radiotherapy for Localized Aggressive Lymphoma. N Engl J Med. 2005; 352: 1197-1205.

208. Richard KK, McKenna RW, Kroft SH. //ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma: report of four cases and review of the literature. Mod Pathol. 2007; 20 (3): 310-319.

209. Rigacci L, Nassi L, Alterini R, and et al. //Dose-dense CHOP plus rituximab (R-CHOP14) for the treatment of elderly patients with high-risk diffuse large В cell lymphoma: a pilot study. Acta Haematologica. 2006; 115, 22-27.

210. Robertson LE, Redman JR, Butler JJ, and et al. //Discordant bone marrow involvement in diffuse large-cell lymphoma: a distinct clinical-pathologic entity associated with a continuous risk of relapse. J Clin Oncol. 1991;9:236-242.

211. Rodriguez J, Pugh WC, Cabanillas F. //T-cell-rich B-cell lymphoma. Blood. 1993; 82:1586-1589.

212. Rosenwald A, Hoeller S, Ott G. //Clinical impact of gene expression profiling in aggressive lymphoma. Hematology. 2006; 2: 146-150.

213. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, and et al. // The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002; 346: 1937-1947.

214. Rube C, Nguyen TP, Kloss M, and et al. //Consolidation radiotherapy to bulky disease in aggressive NHL. First results of the NHL B-94 trial of the DSHNHL. Ann Hematol. 2001; 80 (Suppl 3): B84-85.

215. Rudders RA, Ross ME, DeLellis RA. //Primary extranodal lymphoma: response to treatment and factors influencing prognosis. Cancer. 1978; 42: 406-416.

216. Rueda A, Sabin P, Rifa J, and et al. // R-CHOP-14 in patients with diffuse large B-cell lymphoma younger than 70 years: a multicentre, prospective study.Hematol. Oncol. 2007; 5 (1): 1230-1237.

217. Saito B, Shiozawa E, Usui T, and et al. //Rituximab with chemotherapy improves survival of non-germinal center type untreated diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia. 2007; 1-4.

218. Sanderson RD, Lator P, Bernfield M. I IB lymphocytes express and lose syndecan at specific stages of differentiation. CellRegul. 1989; 1: 27-35.

219. Schlernbach PJ, Wilder RB, Tucker SL, and et al. //Impact of involved field radiotherapy after CHOP-based chemotherapy on stage III-IV, intermediate grade and large-cell immunoblastic lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1107-1110.

220. Sehn LH. //Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology. 2006: 295-302.

221. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, and et al. //Short-pulse type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt- Munster Group Trial NHL-BFM-90. Blood. 2001; 97 (12): 3699-3706.

222. Shenkier TN, Voss N, Fairey R, and et al. //Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency. J Clin Oncol. 2002; 20: 197-204.

223. Shipp MA, Ross KN, Tramayo P, and et al. //Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene expression profiling and supervised machine learning. Nature Med. 2002; 8 (1): 68-74.

224. Shipp VF, Harrington DP. //A Predictive Model for Aggressive non

225. Hodgkin's Lymphoma. N. Engl. J. Med. 1993; 329 (14): 987-994.

226. Simonitsch-Klupp I, Hauser I, Ott G, and et al. //Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic/plasmacytoid features are associated with TP53 deletions and poor clinical outcome. Leukemia. 2004; 18: 146-155.

227. Skinnider BF, Connors JM, Gascoyne RD. //Bone marrow involvement in T-cell-rich B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol. 1997;108: 570-578

228. Skinnider BF, Horsman DE, Dupuis B, Gascoyne RD. //Bcl-6 and Bcl-2 protein expression in diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma: correlation with 3q27 and 18q21 chromosomal abnormalities. Hum Pathol. 1999; 30 (7): 803-808.

229. Skipper HE, Schabel FM Jr, Wilcox WS. //Experimental evaluation of potential anticancer agents. On the criteria and kinetics associated with "curability" of experimental leukemia. Cancer Chemother Rep. 1964; 35: 1-111.

230. Sonnen R, Schmidt W-P, Kuse R, and et al. //Treatment results of aggressive В non-Hodgkin's lymphoma in advanced age considering comorbidity. British J. of Hematology. 2002; 119: 634-639.

231. Standfeld AG, Diebold J, Kelenya G, and et al. //Updated Kiel classification for Lymphomas. Lancet i: 292, 1988.

232. Stein H, Foss HD, Durkop H, and et al. //CD30+ anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood. 2000; 96: 3681-3695.

233. Talaulikar D, Dahlstrom JE, Shadbolt B, and et al. //Occult bone marrow involvement in patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of a pilot study. Pathology. 2007; 39 (6): 580-585.

234. Thieblemont С, Felman P, Berger F, and et al. //Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients. Clin lymphoma. 2002; 3: 41-47.

235. Tholstrup D, Nully Brown P, Jurlander J, Hansen M. //Feasibility, efficacy and safety of CHOP-14 in elderly patients with very high-risk diffuse large B-cell lymphoma// European Journal of Haematology. 2007; 79: 100-106.

236. Tilly H, Lepage E, Coiffier B, and et al. //Intensive conventional chemotherapy ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2003; 102: 4284-4289.

237. Tonegawa S. //Somatic generation of antibody diversity. Nature. 1983; 302: 575-581.

238. Tsang RW, Gospodarowicz MK. //Management of localized (stage I and II) clinically aggressive lymphomas. Ann Hematol. 2001; 80(Suppl 3): B66-72.

239. Velasquez W, Fuller LM, Oh KK, and et al. //Combined modality therapy in stage III and stage HIE diffuse large cell lymphomas. Cancer. 1984; 53: 1478-1483.

240. Vose JM, Weisenburger DD, Lynch JC, and et al. //Nebraska Lymphomas Study Group. CHOP for diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma: the Nebraska lymphoma study group experience. Leuk Lymphoma. 2002; 43 (4): 799-804.

241. Wang HV, Bossier AD, Schaffer A. //A novel t(3;8)(q27;q24.1) simultaneously involving both the BCL-6 and MYC genes in diffuse large B-cell lymphoma.// Cancer Genet Cytogenet. 2007; 172 (1): 45-52.

242. Warnke RA, Weiss LM, Chan JKC, and et al. //Atlas of tumor pathology; tumors of the lymph nodes and spleen. AFIP. 1994; 14: 411-416.

243. Wilder RB, Rodriguez MA, Medeiros LJ, and et al. //International Prognostic Index Based Outcomes for Diffuse Large B-Cell Lymphomas. Cancer. 2002; 94 (12): 3083-3088.

244. Wilder RB, Rodriguez MA, Tucker SL, and et al. //Radiation therapy after a partial response to CHOP chemotherapy for aggressive lymphomas. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2001; 50 (3): 743749.

245. Wilson PC, de Bouteiller O, Liu YJ, and et al. //Somatic hypermutation introduces insertions and deletions into immunoglobulin V genes. J Exp Med. 1998; 187: 59-70.

246. Wilson W. //Drug Resistance in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Semin Hematol. 2006; 43: 230-239.

247. Wilson WH, Bates SE, Fojo A, and et al. //Controlled trial of dexverapamil, a modulator of multidrug resistance, in lymphomas refractory to EPOCH chemotherapy. J Clin Oncol. 1995; 13: 1995-2004.

248. Wilson WH, Grossbard ML, Pittaluga S, and et al. //Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas: A pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood. 2002; 99: 26852693.

249. Wilson WH, Teruya-Feldstein J, Fest T, and et al. //Relationship of p53, bcl-2 and tumor proliferation to clinical drug resistance in non-Hodgkin's lymphomas. Blood. 1997; 89:601-609.

250. Winter JN, Weller EA, Horning SJ, and et al. //Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated with CHOP or R-CHOP: prospective correlative study. Blood. 2006; 107 (11): 4207-4213.

251. Xiros N, Economopoulos T, Chrostodoulidis C, and et al. //Splenectomy in patients with malignant non-Hodgkins lymphoma. Eur. J Haematol. 2004; 64: 145-150.

252. Yan Y, Chan WC, Weisenburger DD, and et. al. //Clinical and prognostic significance of bone marrow involvement in patients with diffuse aggressive B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1995; 13: 1336-1342.

253. Yin Xu, Robert W, McKenna, and et al. //Clinicopathologic Analysis of CD 10+ and CD 10- Diffuse Large B-Cell Lymphoma Identification of a High-Risk Subset With Coexpression of CD 10 and bcl-2. Am J Clin Pathol. 2001; 116: 183-190.

254. Zinzani PL, Gherlinzoni F, Storti S, and et al. //Randomized trial of 8-week versus VNCOP-B plus G-CSF regimens as front-line treatment in elderly aggressive non-Hodgkin's lymphoma patients. Ann Oncol. 2002; 13 (9): 1364-1369