Доклиническое исследование эмбрио- и фетотоксических свойств нейромодулятора фенотропила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Осипчук, Дмитрий Олегович

• Осипчук, Дмитрий Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Осипчук, Дмитрий Олегович

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НЕОБХОДИМОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПСИХОАКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ (АНТИДЕПРЕССАНТОВ, БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ И НООТРОПОВ) В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ.

1.1. Необходимость и безопасность применения бензодиазепи новых транквилизаторов (БДТ) в период беременности и лактации.

1.2. Необходимость и безопасность применения антидепрессантов (АД) в период беременности и лактации.

1.3. Необходимость и безопасность применения ноотропных препаратов (НП) в период беременности и лактации.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика экспериментальных животных.

2.2. Выбор препаратов.

2.3. Методы исследования антенатального повреждающего действия фенотропила, регистрируемого в антенатальном периоде развития.

2.4. Методы исследования антенатального повреждающего действия фенотропила, регистрируемого в постнатальном периоде развития.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБ С У ЖДЕНИЕ.

3.1. Исследование антенатального повреждающего действия фенотропила, регистрируемого в антенатальном периоде развития.

3.2. Исследование антенатального повреждающего действия фенотропила, регистрируемого в постнатальном периоде развития.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Доклиническое исследование эмбрио- и фетотоксических свойств нейромодулятора фенотропила»

Актуальность проблемы

В течение последних десятилетий особое место в русскоязычной и мировой научной медицинской литературе отводится проблеме психопатологии беременных [39, 114, 119]. Основой многокомпонентной терапии психических расстройств является патогенетическая психофармакотерапия. Вопреки обширности экспериментального и клинического материала, послужившего базисом для развития современной психофармакотерапии, единой и общепринятой мировой тактики ведения беременных пациенток с расстройствами психической сферы так и не сложилось. Причин тому множество, но основной ограничивающий любую фармакотерапию в период беременности фактор - влияние применяемых препаратов на эмбрион, плод и плаценту [1, 119].

Вне зависимости от тяжести клинической картины психического расстройства женщины, приоритетное значение имеет именно безопасность назначаемых препаратов для матери и плода. Зачастую оценить точный вклад JIB, принимаемых во время беременности, в развитие врожденной патологии сложно, прежде всего, из-за невозможности точного учета используемых при беременности препаратов, а также по причине бесконтрольного применения беременными JIB. Предположительно именно лекарственные средства, принимаемые беременными в разные сроки гестации, являются причиной 1-3% врожденных аномалий [45].

Проведение клинического этапа исследований эмбриотоксических свойств JIB является обязательным после выполнения доклинических исследований [35], а экстраполяция данных экспериментальных исследований на человека недопустима. Так, например, талидамид, использовавшийся в 60-х годах XX века в медицинской практике в Европе и Австралии в качестве се-дативного средства, вызывал тератогенный эффект даже в тех случаях, когда применялся однократно с третьей по седьмую неделю гестации беременными женщинами в дозах более 0,5-1,0 мг/кг. Тератогенность талидамида проявлялась фекомелией - укорочением или полным отсутствием конечностей у новорожденных; фокомелия была зарегистрирована более чем у 10000 новорожденных. Примечательна низкая видовая чувствительность к препарату — у мышей и крыс токсическое действие талидамида не было выявлено даже при использовании в дозах более 4000 мг/кг [22].

Подводя итог вышесказанному необходимо отметить, что применение J1B при беременности остается одной из наименее изученных проблем клинической фармакологии. Кроме того, считаем серьезной проблемой для практического российского здравоохранения отсутствие четкой принятой классификации вреда при использовании лекарственных препаратов в течение беременности, а также отсутствие в аналогичных международных классификациях (например, FDA) некоторых широко используемых в России групп препаратов (например, ноотропов). Для коррекции патологически протекающей беременности и родов может быть необходимо использование препаратов метаболического и ноотропного действия. Список разрешенных для применения в период беременности JIB указанных групп весьма скуден: из группы ноотропных препаратов используется только пирацетам, в качестве средств метаболической терапии - глюкоза, аскорбиновая кислота и поливитаминные препараты. Антидепрессанты первого ряда (СИОЗС, ССОЗС, иМАО и др.) [19] в России в период беременности не назначаются из-за их дороговизны; препараты второго ряда (ТЦА и др.) не показаны беременным по причине их плохой переносимости.

Ввиду отсутствия литературных данных об эмбрио- и фетотоксичности ноотропного препарата с нейромодуляторными свойствами фенотропила нам представляется необходимым проведение экспериментальных исследований влияния фенотропила, вводимого пренатально, на пренатальное и постна-тальное развитие животных. Выполнение данных исследований необходимо для решения вопроса о сообразности дальнейших клинических исследований применения фенотропила в период беременности для коррекции психических нарушений, что и позволило нам определить цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы - в эксперименте на животных оценить эмбрио- и фето-токсическое влияние нейромодулятора фенотропила в анте- и постнаталь-ном периодах развития.

Задачи

1. В эксперименте на белых крысах исследовать влияние фенотропила, вводимого в различных дозах в течение беременности, на внутриутробное развитие плодов крыс; выявить возможные эмбрио- и фетотоксические эффекты фенотропила.

2. Изучить влияние разных доз фенотропила на гистологическую структуру плацентарного комплекса при введении фенотропила беременным крысам.

3. Определить влияние фенотропила на течение беременности, а так же на ориентировочно-исследовательское поведение беременных крыс, получавших фенотропил в разных дозах.

4. Изучить влияние фенотропила, вводимого пренатально в разных дозах, на постнатальное сенсомоторное и биологическое развитие потомства белых крыс.

5. Изучить влияние фенотропила, вводимого беременным крысам в разных дозах, на показатели клеточного состава периферической крови потомства.

Научная новизна исследований определяется тем, что впервые изучено влияние фенотропила, вводимого в различных дозах беременным беспородным белым крысам, на течение беременности крыс, пренатальное развитие потомства. Кроме того, нами изучено влияние фенотропила, вводимого беременным самкам белых крыс, на плацентарный комплекс — с использованием стандартных гистологических методов и на постнатальное развитие потомства - при помощи тестов развития сенсомоторной сферы и теста исследования ориентировочно-исследовательского поведения «Открытое поле». Использование модернизированной установки «Открытое поле», снабженной автоматизированной системой наблюдения, позволило значительно повысить точность регистрации локомоций и исключить субъективный фактор при исследовании параметров двигательной активности.

Необходимо отметить, что впервые эмбрио- и фетотоксические свойства фенотропила изучены в сравнительном аспекте с эталонным ноотроп-ным препаратом пирацетамом.

Тератогенных свойств у фенотропила не выявлено. Однако совокупность изменений в развитии потомства, получавшего внутриутробно фено-тропил, расценена нами как свидетельство формирования комплекса ответных реакций на минимальное повреждающее воздействие, которым являлось введение ксенобиотика фенотропила. Кроме того, нами выявлено наличие у фенотропила колоколообразной зависимости «доза-эффект», характерной для других препаратов ноотропного ряда.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость работы состоит в получении новых экспериментальных данных о влиянии нейромодулятора фенотропила, вводимого беременным беспородным крысам, на пренатальное и постнатальное развитие потомства. Полученные данные позволяют в новом свете оценить влияние ноотропных препаратов с метаболической активностью на эмбрион, плод, плаценту. Практическая значимость определяется разработкой и модификацией морфологических и экспериментальных методик изучения эмбрио- и фетотоксичности JIB (методики Вильсона, Стейплса, Доусона), тестов развития сенсомоторной сферы, теста «Открытое поле». Кроме того, выявленные особенности развития потомства, получавшего внутриутробно фенотропил, позволяют дополнить данные ранее выполненных доклинических исследований, являющихся основой для клинических исследований фенотропила в акушерской практике.

Положения, выносимые на защиту:

1. В эксперименте на белых беспородных крысах фенотропил, вводимый в период беременности, не индуцирует развития неправильностей формирования структуры и топографии внутренних органов у потомства.

2. Фенотропил, вводимый в среднеэффективной дозе беременным крысам, приводит к уменьшению численности плодов в помете, что сочетается с повышением средних массы и длины плодов; вызывает уменьшение количества точек окостенения скелета задних конечностей плодов. Перечисленные эффекты при увеличении дозы фенотропила в 4 раза не воспроизводятся. Фенотропил приводит к увеличению относительных масс внутренних органов плодов (сердца, почек и тимуса), что обусловлено метаболическим эффектом препарата.

3. Фенотропил индуцирует развитие адаптационных процессов в фетопла-центарном комплексе крыс, расцениваемых как реакция на минимальное повреждающее воздействие.

4. В тесте «Открытое поле» выявлено разнонаправленное влияние фенотропила на ориентировочно-исследовательское поведение беременных крыс. Свойства фенотропила могут быть охарактеризованы колоколообразной зависимостью «доза-эффект», характерной для других ноотропных препаратов.

5. Исследование формирования рефлексов потомства выявило, что фенотропил, вводимый беременным самкам белых беспородных крыс, вызывает ускорение созревания сенсомоторной сферы потомства. В тесте «Открытое поле» выявлено, что фенотропил повышает исследовательскую активность потомства при первичном предъявлении условий эксперимента, а так же ускоряет процесс адаптации потомства к новым условиям среды.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008), I Всероссийском конгрессе молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека» (Москва, 2009), Съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (XX Съезд российских терапевтов) (Москва, 2009). По результатам диссертационного исследования опубликовано 6 научных работ, из них в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК - 2.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Осипчук, Дмитрий Олегович

ВЫВОДЫ

1. Введение фенотропила в дозах 100 и 400 мг/кг нелинейным белым крысам с 1 по 19 дни беременности не приводит к развитию неправильностей формирования структуры и топографии внутренних органов плодов.

2. Фенотропил в зависимости от дозы оказывает неодинаковое действие — в дозе 100 мг/кг приводит к уменьшению численности плодов в помете, что сочетается с повышением средних массы и длины плодов; вызывает уменьшение количества точек окостенения скелета задних конечностей плодов; сходных изменений скелета плодов под влиянием фенотропила, вводимого в дозе 400 мг/кг, не выявлено.

3. Фенотропил в дозах 100 и 400 мг/кг приводит к увеличению относительных масс внутренних органов плодов (сердца, почек и тимуса); данные изменения максимально выражены под влиянием фенотропила, вводимого в дозе 100 мг/кг.

4. Введение фенотропила беременным крысам с 1 по 19 дни беременности приводит к развитию адаптационных процессов в фетоплацентарном комплексе с напряжением компенсаторных механизмов и явлениями субкомпенсации.

5. Фенотропил в дозе 50 мг/кг после однократного введения вызывает угнетение общей и исследовательской активности беременных самок в тесте «Открытое поле». Фенотропил в дозе 100 мг/кг, при введении с 6 по 21 дни беременности, оказывает выраженное активирующее действие.

6. Фенотропил, вводимый беременным самкам в дозе 100 мг/кг с 6 по 21 дни беременности, вызывает ускорение созревания сенсорно-моторной сферы потомства.

7. Фенотропил, вводимый беременным самкам в дозах 100 и 400 мг/кг с 6 по 21 дни беременности, вызывает повышение исследовательской активности потомства при первичном предъявлений условий эксперимента «Открытое поле». При повторном предъявлении ситуации животные демонстрируют ускорение адаптации. 8. Фенотропил, вводимый беременным самкам в дозах 100 и 400 мг/кг с 6 по 21 дни беременности, не влияет на показатели клеточного состава периферической крови потомства.

Практические рекомендации

Для экстраполяции на человека полученных нами данных экспериментальных исследований, безусловно, необходимо проведение клинических исследований. В настоящий момент результаты нашей работы позволяют предполагать, что введение фенотропила в течение беременности не остается безразличным для потомства, однако предполагаемые ожидаемые эффекты препарата для матери и плода всё же более значимы, чем возможные нежелательные реакции.

Считаем, что проведение в дальнейшем клинических исследований по использованию нейромодулятора фенотропила в акушерской практике с целью коррекции психических нарушений у беременных, подтвердят его эффективность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Осипчук, Дмитрий Олегович, 2010 год

1. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология / В.В. Абрамченко .СПб.: Издательство «Logo», 1994 .- 464 с.

2. Авакян Т.Г. Плацента беременных крыс при вторичной плацентарной недостаточности, вызванной экспериментальным краш-синдромом / Т.Г. Авакян // Белорусский медицинский журнал .- 2005 .- № 11 .- С.61-65.

3. Аведисова А.С. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) / А. С. Аведисова, Р.В. Ахапкин, В.И. Ахапкина // Российский психиатрический журнал 2001 .- №1 .- С.46-54.

4. Аведисова А.С. Появится ли альтернатива бензодиазепинам? Электронный ресурс. / А.С. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия .- 2006 .- Т .- 11, №2 .- Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/0602/41 .shtml

5. Акушерство: Национальное руководство / Под редакцией Э.К. Айлама-зяна, В.И. Кулакова, B.C. Радзинского, Г.М. Савельевой .- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007 .- 1200 с .- (Серия «национальные руководства»).

6. Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессант-ной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ. М., 2000. С. 121—125.

7. Арушанян Э.Б. Анксиолитические средства / Э.Б. Арушанян .Ставрополь: 2001 240 с.

8. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных препаратов / В.И. Ахапкина // Российский медицинский журнал 2005 №3 .- С.40-43.

9. Ахапкина В.И. Спектр фармакологических эффектов фенотропила / В.И. Ахапкина, Т.А. Воронина // Фарматека .- 2005 .- №13 С. 19-25.

10. Белоусов Ю.Б. Фенотропил ноотропный препарат нового поколения / Ю.Б. Белоусов, М.А. Мухина // Качественная клиническая практика.-2005 .-№3 .- С. 31-36.

11. Бондаренко Е.С. Перинатальная гипоксическая энцефалопатия / Е.С. Бондаренко, В.П.Зыков // Русский медицинский журнал. Педиатрия 1999 .- Т. 7. № 4 .- С. 169-173.

12. Воронина Т.А. Нейрофизиологический анализ механизма действия ноотропных препаратов / Т.А. Воронина, С.В. Крапивин, Н.Н. Богданов // Вестник АМН СССР .- 1987 .- №2 .- С.17-27.

13. Воронина Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин. Экспериментальная и клиниеская фармакология. 1998.-Т. 61. № 4 С. 3-9.

14. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.

15. Ковалев Г.В. Ноотропные средства / Г.В. Ковалев Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990 .- 368 с.

16. Краснов В.Н. Психиатрические расстройства в общей медицинской практике / В.Н. Краснов // Русский медицинский журнал. Неврология, психиатрия .- 2001.- Том 9 , № 25 .- С. 1187-1192.

17. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии депрессий / В.Н. Краснов // Русский медицинский журнал .- 2002 .- Том 10 , №12-13 .- С.553-555.

18. Крылов В.И. Антидепрессанты в общемедицинской практике. Эффективность и безопасность терапии / В.И. Крылов // "ФАРМиндекс-Практик" .- 2003.- №5.- С.22-32

19. Кузнецов Р.А. Патоморфология, профилактика и коррекция плацентарной недостаточности у крыс (экспериментальное исследование) : авто-реф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.15 / Кузнецов Роман Александровичам., 2008.- 26с.

20. Куликова Г.В. Влияние низкой концентрации свинца на плаценту и плод (экспериментальное исследование) : автореф. дис. . канд. биол. наук : 03.00.25 / Куликова Галина Викторовна.- М., 2008.-25с.

21. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко Санкт-Петербург,2002 .- 119 с.

22. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии / С.Н. Мосолов // Русский медицинский журнал Электронный ресурс. — 2002. — №12-13 (10). Режим доступа: http://www.rmj.ru/main.htm / rmj/ 110/ п12-13/ 560.htm.

23. Ноотропные и анксиолитические свойства разных доз пирацетама / Т.А. Воронина, Г.М. Молодавкин, Г.Г.Борликова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология .- 2000 Том 63, №2 .- С. 9-11.

24. Описание изобретения к патенту Российской Федерации 2232578. Вещество, обладающее антидепрессивной активностью / Изобретатели: Ахапкина В.И. , Ахапкин Р.В., Александровский Ю.А., ' Аведисова

25. A.С., Воронина Т.А., Нестерук В.В. Патентообладатель: Ахапкина

26. Раевский К.С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия / К.С. Раевский // Психиатрия и психофармакология 2001 .Том 3 .-N5 .-С.

27. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю.Реброва // М.: МедиаСфера, 2006 .-312 с.

28. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. 17 выпуск .- М., 2008 .- 1440 с.

29. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / ред. В.П.Фисенко,- М., 2000.- 360 с.

30. Сергеев И.И. Психофармакотерапия невротических расстройств / И.И. Сергеев // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. — 2003. — Т.5, №6. — Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/ media/psycho/0306/230.shtml.

31. Сорокина Т.Т. Роды и психика / Т.Т. Сорокина.- Мн.: Новое знание 2003.- 352 с.

32. Терехина А. И. Влияние пирацетама на репродуктивную функцию крыс и половое развитие потомства / А. И. Терехина, О. Н. Круглова //Фармакология и токсикология .- 1987. Том 50. №3. С. 69-70.

33. Терехина А. И. Гипофизарные эффекты пирацетама в эксперименте / А. И. Терехина, Э.А. Рудзит, Г.И. Грицина // Химико-фармацевтический журнал .- 1987 .- №7 С.144-148.

34. Титова Н.В. Современный взгляд на ноотропную терапию Электронный ресурс. / Н.В.Титова // Неврология. Психиатрия .- 2007 ,- Том 15, № 24 .- Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles5656.htm.

35. Ушкалова А.В. Депрессии у соматических больных Электронный ресурс. / А.В. Ушкалова // Трудный пациент .- 2006 .- №1- Режим доступа: http://www.t-pacient.ru/archive/nl-2006/nl-200676.html

36. Ушкалова Е.А. Проблемы безопасности лекарственных средств во время беременности Электронный ресурс. / Е.А. Ушкалова // «Трудный пациент» .- 2005 .- №2 .- Режим доступа: http://www.t-pacient.ru/archive/n2-2005/n2-2005l .html. ;

37. Фармакоэпидемиологические исследования в акушерстве / Р. А. Чило-ва, А. И. Ищенко, В. В. Рафальский и др. // Акушерство и гинекология .- 2008 .- №2 .- С.3-7.

38. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропереда-чи / Г.И. Ковалев, В.И. Ахапкина, Д.А. Абаимов и др. // Атмосфера. Нервные болезни .- 2007 №4 .- С. 22-26.

39. Хамидова Т.В. Влияние карфедона на репродуктивную функцию самок-крыс / Т.В. Хамидова, Ю.Л. Чигиринский // Экспериментальная и клиниеская фармакология 2005 .- Том 68, № 5 .- С. 29-31.

40. Чобанов Н. Г. Влияние пирацетама на постнатальное развитие крыс / Н. Г. Чобанов, Н. М. Смольникова // Фармакология и токсикология .- 1988 .-Том 51, №2 .-С. 45-47.

41. A developmental neurotoxicity evaluation of the effects of prenatal exposure to fluoxetine in rats / C.V. Vorhees, K.D. Acuff-Smith, M.A. Shiling et al. // Fundamental and applied toxicology .- 1994 Vol. 23 P. 194-205.

42. Affonso D.D. Standardized interview that differentiates pregnancy and postpartum symptoms from perinatal clinic depression / D.D. Affonso, S. Lovett, S.M. Paul //Birth (Berkeley, Calif.) .- 1990 .- Vol.17 .- P.121-130.

43. Alleva E. Short-, medium- and long-term effects of prenatal oxazepam on neurobehavioral development of mice / E. Alleva, G. Laviola, E. Tirelli // Psychopharmacology 1985 .- Vol. 87 P. 434-441.

44. Alwan S. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors and risk for birth defects / S. Alwan, J. Reefhuis, S. Rusmussen // Birth defects research. Part B, Developmental and reproductive toxicology 2005 .- Vol. 73 .- P.291.

45. Antenatal exposure to meprobamate and chloridiazepoxide in relation to malformations, mental development and childhood mortality / S.C. Hartz, O.P. Heinonen, V. Siskind et al. // The New England journal of medicine .1975 .- Vol. 292 .- P. 726-728.

46. Antidepressant use during pregnancy and the rates of spontaneous abortions: a meta-analysis / MEH Hemels, A Einarson, G Koren et al. // The Annals of pharmacotherapy .- 2005 .- Vol. 39 .- P. 803-809.

47. Bigl V. The effect of d-amphetamine and amitriptyline administered to pregnant rats on the locomotor activity and neurotransmitters of the offspring / V. Bigl, E. Dalitz, E. Kunert // Psychopharmacology .- 1982 Vol. 77 .-P. 371-375.

48. Bignami G. Selective changes in mouse behavioral development aftr prenatal benzodiazepine exposure: a progress report / G. Bignami, E. Alleva, I. Chiarotti // Progress In Neuro-Psychopharmacology And Biological Psychiatry 1992 .- Vol. 16 .- P. 587-604.

49. Birth outcomes after prenatal exposure to antidepressant medication / V. Hendrick, L.M. Smith, R. Suri et al. // American journal of obstetrics and gynecology 2003 .- Vol. 188 .- P. 812-815.

50. Bonari L. Perinatal risks of untreated depression during pregnancy / L. Bo-nari, N. Pinto, E. Ahn // Canadian journal of psychiatry .- 2004 .- Vol. 49 .P. 726-34.

51. Brandon S. Depression after childbirth / S. Brandon // British medical Jour-nal.-1982.-Vol.284.- P. 613-614.

52. Buist A. Perinatal depression. Assessment and management / A. Buist // Australian Family Physician .- 2006 .- Vol. 35 .- P. 670-673.

53. Chambers C.D. Weight gain in infants breasted by mothers who take fluoxetine / C.D. Chambers, P.O. Anderson, L.M. Dack // Teratology .- 1998 .Vol. 57 .- P. 188.

54. Cohen L.S. Psychotropic drug use during pregnancy: weighing the risks / L.S. Cohen, J.F.Rosenbaum // The Journal of clinical psychiatry .- 1998 .Vol. 59 .- P. 18-28.

55. Costa L.G. Structural effects and neurofunctional sequelae of developmental exposure to psychotherapeutic drugs: experimental and clinical aspects / L.G. Costa, L. Steardo, V. Cuomo // Pharmacological reviews .- 2004 .- Vol. 56 .-P. 103-147.

56. Costei A.M. Perinatal outcome following third-trimester exposure to paroxetine / A.M. Costei, E. Kozer, I. Ho t // Archives of pediatrics & adolescent medicine .- 2002 Vol. 156 .- P. 1129-1132.

57. Cott A.D. Psychiatric disorders during pregnancy / A.D. Cott, K.L. Wisner // International review of psychiatry .- 2003 .- Vol. 15 .-P. 217-230.

58. Coyl I.R. The interactive effects of prenatal imipramine exposure and postnatal rearing conditions on behaviour and histology / I.R. Coyl, G. Singer // Psychopharmacologia 1975 .- Vol. 44 .- P. 253-256.

59. Cuomo V. Perinatal neurotoxicology of psychotropic drugs / V. Cuomo // Trends in pharmacological sciences .- 1987 Vol. 8 P. 346-350.

60. Deutch A.Y. The effects of perinatal diazepam exposure on stress-induced activation of the mesotelencephalic dopamine system / A.Y. Deutch, R.J. Gruen, R.H. Roth // Neuropsychopharmacology .- 1989 .- Vol. 2 .- P. 105114.

61. Diav-Citrin O. Paroxetine and fluoxetine in pregnancy: a multycenter, prospective, controlled study / O. Diav-Citrin, S. Shechtman, D. Weinbaum // Reproductive toxicology .- 2005 .- Vol. 20 .- P. 459.

62. Dolovich L.R. Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies / L.R. Dolovich, A. Addis, R. Vailancourt // British medical journal .- 1998 .- Vol. 317 .- P. 839-843.

63. Drago F. Behavioral effects of perinatal administration of antidepressant drugs in the rats / F. Drago, G. Continella, U. Scapagnini // Neurobehavioral toxicology and teratology .- 1985 Vol. 7 .- P. 493-497.

64. Ericsson A. Delivery outcome after the use of antidepressants in early pregnancy / A. Ericsson, B. Kalen, B.E.Wiholm // European journal of clinical pharmacology 1999 Vol. 55 .- P. 503-508.

65. Eros E. A population-based case-control study of nitraxepam, medazepam, tofisopam, alprazolam and clonazepam treatment during pregnancy / E.

66. Eros, A.E. Czeizel, M. Rockenbauer // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology .- 2002 .- Vol. 101 .-P. 147-154.

67. Fetal abnormalities associated with high-dose tranylcypromine in two consecutive pregnancies / D.S. Kennedy, N. Evans, I. Wang et al. // Teratology .-2000 .-61 .-P. 441.

68. Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drug during pregnancy / R.C. Casper, B.E. Fleischer, J.C. Lee-Anccajas et al. // Jornal de pediatria .- 2003 .- Vol. 142 .- P. 402-408.

69. Gracious B.L. Phenelzine use throught pregnancy and the puerperium: case report, review of the literature, and management recommendation. / B.L. Gracious, K.L.Wisner // Depression and anxiety .- 1997 .- Vol. 6 .- P. 124128.

70. Gruen R.J. Perinatal diazepam exposure: alterations in exploratory behavior and mesolimbic dopamine turnover / R.J. Gruen, A.Y. Deutch, R.H.Roth // Pharmacology, biochemistry, and behavior .- 1990 .- 36 Vol. 169 P. 175.

71. Hansen D. Serious life events and congenital malformations: a national study with complete follow-up / D. Hansen, H.C. Lou, J. Olsen // Lancet.-2000 .- Vol. 356 .- P. 875-80.

72. Hallberg P. The use of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and breast-feeding: a review and clinical aspects / P. Hallberg, V. Sjoblom // Journal of clinical psychopharmacology .- 2005 .- 25 .- Vol. 59 .P. 73.

73. Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth Defects and Drugs in Pregnancy / Heinonen OP, Slone D, Shapiro S .- Littleton, MA: Publishing Scince Group, 1997.

74. Iqbal M.M. Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant / M.M. Iqbal, T. Sobhan, T. Rayals // Psychiatric services .- 2002 .- Vol. 53 .- P. 39-49.

75. Prenatal exposure to imipramine alters early behavioral development and (3 adrenergic receptors in rats / K.M. Jason, T.B. Cooper, E. Friedman // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics .- 1981 .- P. 217 .- P. 461-466.

76. Kallen B. Neonate characteristics after maternal use antidepressants in late pregnancy / B. Kallen // Archives of pediatrics & adolescent medicine .2004 .- Vol. 158 .- P. 312-316.

77. Kallen B. Antidepressant drugs during pregnancy and infant congenital heart defect / B. Kallen, O.P. Otterblad // Reproductive toxicology .- 2006 .- Vol. 21 .-P. 221-222.

78. Kellog C.K. Realease of norepinephrine: alteration by early developmental exposure to diazepam / C.K. Kellog, T.M. Retell // Brain research.- 1986 .Vol.366 .-P. 137-144.

79. Looper K.J. Potential medical and sergical complications of serotoninergic antidepressant medications / K.J. Looper // Psychosomatics .- 2007 .- Vol. 48 .-P. 1-9.

80. Malm H. Risks associated with selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy / H. Malm, T. Klaukka, P. Neuvonen // Obstetrics and gynecology annual.- 2005 .- Vol. 106 P. 1289-1296.

81. McBride W.G. Teratogenic effect of imipramine / McBride W.G. // Teratology .- 1972 .- Vol. 5 .-P. 262.

82. McDaniel M.A. "Brain-specific" nutrients: a memory cure? / M.A. McDa-niel, S.F. Maier, G.O. Einstein // Nutrition .- 2003 .- Vol. 19, № 11-12 .- P. 957-975.

83. McElhatton P.R. The effect of benzodiazepine use during pregnancy and lactation / McElhatton P.R. // Reproductive toxicology .- 1994 .- Vol. 8 .- P. 461-475.

84. Mental development in late infancy after prenatal exposure to benzodiazepines a prospective study / G. Vigedal, B.S. Hagberg, L. Laegreid, M.

85. Aronsson // Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines .- 1993 .- Vol. 34 P. 295-305.

86. Mirtazapine use in two pregnant women. Is it safe? / M. Kesim, F. Yaris, M. Kadioglu et al. // Teratology 2002 Vol. 66 .- P. 204.

87. Mirtazapine use in resistant hyperemesis gravidarum: report of three cases and review of the literature / S. Guclu, M. Gol, E. Dogan, U. Saygili // Archives of gynecology and obstetrics .- 2005 .- Vol. 272 .- P. 298-300.

88. Mondadori C. The pharmacology of the nootropics; new insights and new questions / Mondadori C. // Behav Brain Res 1993 .- Vol 59, №1-2 .-P. 19.

89. Mondadori C. In search of the mechanism of action of the nootropics: new insights and potential clinical implications / C. Mondadori // Life sciences .1994 .- Vol 55, №25-26 P. 2171-2178.

90. Mortola J.F. The use of psychotropic agents in pregnancy and lactation / J.F. Mortola // The Psychiatric clinics of North America .- 1989 .- Vol. 12 .- P. 69-87.

91. Neonatal abstinence syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in term infants / R. Levinson-Costel, P. Merlob, N. Lind-er et al. // Archives of pediatrics & adolescent medicine 2006 Vol. 160 .-P. 173-176.

92. Neonatal antidepressant exposure has lasting effects on behavior and serotonin circuitry / D. Maciag, K.L. Simpson, D. Copinger et al. // Neuropsy-chopharmacology 2006 .- Vol. 31 .-P. 47-57.

93. Neurobehavioral follow-up of children prenatally exposed to fluoxetine / S.N. Mattson, K.L. Eastvold, J.A. Jones et al. // Teratology .- 1999 .- Vol. 59 .-P. 376.

94. Nordeng H. Treatment with selective serotonin reuptake inhibitors in the third trimester of pregnancy / H. Nordeng, O. Spigset // Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience .-2005 .- Vol. 28 P. 565-581.

95. Nulman I. Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs / 1. Nulman, J. Rovet, D.E. Stewart // The New England journal of medicine .- 1997 .- Vol. 336 .- P. 258-262.

96. Nulman I. Child development following exposure to triciclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: a prospective controlled study / I. Nulman, J. Rovet, D.E. Stewart // The American journal of psychiatry .- 2002 .Vol. 159 P. 1889-1895.

97. Pienemann F. Severe and prolonged sedation in five neonates due to persistence of active diazepam metabolites / F. Pienemann, T. Daldrup // European journal of pediatrics .-2001 .- Vol. 160 .- P. 378-381.

98. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress / Keil U, Scherping I, Hauptmann S. et al. // British journal of pharmacology .- 2006 .- Vol 147 .- P. 199-208.

99. Pons G. Moclobemide excretion in human breast milk / G. Pons, M.P. Schoerlin, Y.K. Tarn // British journal of clinical pharmacology .- 1990 .Vol. 29 .- P. 27-31.

100. Possible association between fluoxetine hydrochloride and colic in infant / B.M. Lester, J. Cucca, L. Andreozzi et al. // Journal of the american academy of child and adolescent psychiatry .- 1993 .- Vol. 32 .- P. 1253-1255.

101. Poulson E. Effects of phenelzine and some related compounds on pregnancy / E. Poulson, J.M. Robinson // The Journal of endocrinology .- 1964 .- Vol. 30 .-P. 205-215.

102. Psychiatric disorders in pregnancy / L. Levey, K. Ragan, A. Hower-Hartley et al. //Neurologic clinics .- 2004 .- Vol. 22 P. 863-893.

103. Rossi A. Fluoxetine: a review on evidence based medicine / A. Rossi, A . Barocco, P. Donda // Annals of general hospital psychiatry .- 2004 .- Vol. 3 .- P. 2.

104. Rybakowsky J.K. Moclobemide in pregnancy / J.K. Rybakowsky // Pharmacopsychiatry .- 2001 .- Vol. 34 .- P. 82-83.

105. Saks B.R. Mirtazapine: treatment of depression, anxiety and hyperemesis gravidarum in pregnant patient. A report of 7 cases / B.R. Saks // Archives of women's mental health .- 2001 .- Vol. 3 .- P. 165-170.

106. Schaefer C. Drugs during pregnancy and lactation / C. Schaefer, P. Peters, R.K. Miller // Second edition. 2007 y.

107. Simon G.E. Outcomes of prenatal antidepressant exposure / G.E. Simon, M.L. Gunningham, R.L. Davis // The American journal of psychiatry .- 2002

108. Vol. 159 .-P. 20055-20061.

109. Tabakova S.A. Adverse developemental events reported to FDA in association with maternal citalopram treatment in pregnancy / S.A. Tabakova, C.A. McCloskey, J.R. Fisher // Birth Defect Res .- 2004 .- Vol. 70 P. 361.

110. Tonge S.R. Permanent alterations in 5-hydroxytryptamine metabolism in discrete areas of rat brain following exposure to drugs during the period of development / S.R. Tonge // Life sciences .- 1974 .- Vol. 15 .- P. 245-249.

111. Vaglenova J. Can nootropic drugs be effective against the impact of ethanol teratogenicity on cognitive performance? / J. Vaglenova, P.V. Vesselinov // Eur Neuropsychopharmacol .- 2001 .- Vol. 11, № 1 .-P. 33-40.

112. Wiessman A.M. Pooled analysis of antidepressant levels in lactating mothers, breast milk and nursing infants / A.M. Wiessman, B.T. Levy, A.J. Hartz // The American journal of psychiatry .- 2004 .- Vol. 161 .- P. 1066-1078.

113. Winblad B. Piracetam: A review of pharmacological propertiesand clinical uses / Winblad B. // CNS drug reviews .- 2005 .- Vol.11, №. 2, P. 107-108.

114. Wisner K.L. Serum clomipramine and metabolite levels in four nursing mother-infant pairs / K.L. Wisner, J.M. Perel, J.P. Foglia // The journal of clinical psychiatry .- 1995 .- Vol. 56, № 1 .- P. 17-20.

115. Yaris F. Newer antidepressants in pregnancy: prospective outcome of a case series / F. Yaris, M. Kadioglu, M. Kesim // Reproductive toxicology .- 2004 .-Vol. 19 .-P. 235-238.

116. Yoshida К. Fluoxetine in breastmilk and developmental outcome of breast fed infants / K. Yoshida, B. Smith, B. Craggs // The British journal of psy chiatry : the journal of mental science 1998 Vol. 172 .- P. 175-179.