Эффективность и механизмы противоопухолевого действия вирусных вакцин при экспериментальном онкогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Уразова, Людмила Николаевна

• Уразова, Людмила Николаевна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Уразова, Людмила Николаевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Взаимодействие вируса и клетки.

1.1.1. Разновидности взаимодействия вируса и клетки.

1.1.2. Морфологические проявления взаимодействия вируса и клетки

1.1.3. Особенности размножения РНК-содержащих вирусов.

1.2. Онкотропизм вирусов.

1.3. Механизмы противоопухолевой активности онкотропных вирусов.

1.3.1. Вирусный онколиз.

1.3.2. Гетерогенизация опухолей.

1.3.3. Неспецифическая иммуномодуляция.

1.4. Основные направления использования вирусов в онкологии.

1.4.1. Виротерапия опухолей.

1.4.2. Противоопухолевая вакцинация.

1.4.3. Гемотерапия злокачественных опухолей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и механизмы противоопухолевого действия вирусных вакцин при экспериментальном онкогенезе»

Актуальность. Терапия опухолей представляет собой сложную, а при злокачественных формах, не всегда разрешимую задачу. Одну из главных ролей среди противоопухолевых воздействий общего типа играет химиотерапевтическое, которое предусматривает прямой цитотоксический эффект. Внедрение в онкологическую практику различных схем комбинированного и комплексного лечения с применением новых химиопрепаратов, гормоно- и адъювантной терапии, позволило повысить эффективность традиционных методов и добиться, в отдельных случаях, полной ремиссии, что, однако, не изменило ситуации в целом. Показатели общей смертности от рака практически не снизились, при этом, значительный удельный вес занимают местнораспространенные и метастатические формы заболевания [7, 47, 55, 113, 156]. Часто гибель больного, на фоне успешно излеченного первичного опухолевого узла, обусловлена метастазами, которые уже существуют к моменту постановки диагноза. То есть, в подавляющем большинстве случаев, системная химиотерапия, применяемая для предотвращения и контроля метастазов, не приводит к желаемому эффекту [156]. Известно, что в настоящее время химиотерапия используется, как самостоятельный метод лечения, лишь при определенных формах быстрорастущих новообразований, при этом они либо полностью излечиваются, либо подвергаются глубокому угнетению с длительным исчезновением клинических симптомов. Однако, существует целый ряд препятствий при применении этого метода лечения. Даже в тех случаях, когда наблюдается ярко выраженный терапевтический эффект, он, обычно, сопровождается тяжелыми побочными явлениями, не дающими, порой, возможности довести лечение до успешного завершения [127].

Существующее положение ставит перед исследователями сложную задачу по изысканию принципиально новых методов и схем лечения злокачественных новообразований, причем, эти воздействия должны обладать высокой избирательностью, т. е. не поражать нормальных органов, либо вызывать в них минимальные изменения, не препятствующие проведению терапии основного заболевания.

Основная тенденция современной онкологии — комплексная терапия, главной целью которой является оптимизация и повышение эффективности традиционных методов. Этот подход обусловлен достижениями современной науки, позволившими получить новые сведения о многообразии факторов, участвующих в процессе онкогенеза, и его тонких механизмах. Вышесказанное служит достаточно веским основанием для формирования терапевтических подходов, при которых предусмотрено не только прямое повреждающее действие на опухолевые клетки, но и возможность влияния на различные регуляторные процессы, включающие факторы естественной противоопухолевой резистентности, рост и дифференцировку клеток, иммунные механизмы.

Использование такого терапевтического воздействия, которое позволяет одновременно оказывать повреждающее действие на опухолевые клетки и активировать защитные силы организма, способные оказывать антибластомный эффект, было бы наиболее перспективным в этом плане. В последние годы в число наиболее мощных биотерапевтических воздействий входят модификаторы биологических реакций (МБР), такие, как цитокины, генотерапия, трансплантация костного мозга и эмбриональных тканей с высоким иммуно- и гемопоэтическим потенциалом [50, 70, 167, 216, 227, 234, 336, 384]. Достаточно перспективными на сегодняшний день считаются такие методы биологической терапии рака, как противоопухолевая вакцинация и генотерапия [67, 90-94, 151, 219, 245, 328, 330, 377, 407].

Неоднократно предпринимались попытки применения в качестве антибластомных средств различных инфекционных агентов, в том числе, и вирусной природы [96, 143, 233, 276, 290, 303, 305, 319, 402]. Интерес к проблеме противоопухолевого действия вирусов, возникшей в начале нашего столетия, переживал подъемы и спады. Это было обусловлено диссонансом между обнадеживающими экспериментальными данными и результатами их практической реализации в клинике.

При репликации онколитических вирусов в опухолевых клетках концентрация их, в сравнении с нормальными, может превышать 104/мл [175, 210, 290, 319, 363]. При этом, перспективно выглядит использование в терапии неоплазм некоторых вакцинных штаммов экзогенных вирусов, апатогенных для организма человека. Они могут вызывать образование интерферона, индуцировать изменения антигенной и иммуногенной характеристик опухолевых клеток, оказывая модулирующее действие на систему иммунитета [217, 256, 274, 304, 324, 340].

Однако, онкотропные и онколитические свойства вирусов, принадлежащих к разным семействам, несколько отличны друг от друга и, по мнению А.Я. Муцениеце (1972), целесообразно заниматься изучением вопросов, связанных с различной чувствительностью опухолей к вирусам, путем регуляции этого процесса в желаемом направлении. Последний вопрос представляется особенно важным для решения проблем виротерапии, ибо она только тогда встанет на практическую почву, когда «случайность» тропизма вирусов к определенным опухолям станет закономерностью.

При изучении свойств онкотропных вирусов была показана возможность опухолеспецифической иммунизации интактных животных препаратами опухолевых клеток, инфицированных вирусами и подвергнутых разрушению, или их фракциями [181, 185, 398]. Иммуногенными свойствами обладают как естественный материал вирусного онколиза и живые вирус-инфицированные клетки, так и онколизаты - гомогенаты опухолевых культур, зараженных вирусами in vitro [181, 296]. Индуцированные вирусами иммуногенные свойства опухолевых клеток позволяют использовать онколизаты для профилактической или послеоперационной противоопухолевой вакцинации с целью стимуляции противоопухолевых иммунных реакций организма [172, 286]. Феномен онкотропизма вирусов лежит в основе методов геннотерапевтического воздействия на опухолевый рост [171, 179, 206, 261, 263, 264, 325].

В клинической практике продолжается начатое в начале 90-х годов изучение вирусных онколизатов: препараты вводятся, в основном, после удаления первичного опухолевого узла, с целью усиления противоопухолевых иммунных реакций организма. В целом, согласно экспериментальным протоколам, применение данного вида терапии достаточно эффективно — активно ингибируется метастазирование, повышается противоопухолевый иммунный ответ, отмечены отдельные случаи полной регрессии опухолей [172, 202, 286]. Завершились успехом клинические испытания генноинженерных методов повышения иммуногенности злокачественных новообразований [171, 179, 259, 261,329].

Онкотропные вирусы, сочетающие в себе как антинеобластомные, так и иммуномодулирующие свойства, являются достаточно перспективным объектом исследования. Однако, несмотря на многочисленные публикации, посвященные проблеме использования вирусов в терапии злокачественных опухолей, вопрос о механизмах, обеспечивающих их противоопухолевый эффект, практически не освещен, хотя актуальность его очевидна. Решение его представляет, на наш взгляд, большой практический интерес, так как дает возможность для реального внедрения этих препаратов в онкологическую практику. Применение в терапии опухолей стандартных вирусных вакцин снимает проблему высокой вирулентности патогенных штаммов и привлекает возможностью, в случае положительного эффекта, иметь готовый официнальный препарат для клинического использования. Цель исследования. Изучить эффективность и механизмы реализации противоопухолевого действия вакцинных штаммов вирусов при экспериментальном онкогенезе.

Задачи:

1. Оценить онкотропные свойства вирусных вакцин (венесуэльского энцефаломиелита, паротита, гриппа, осповакцины) в системах in vivo и in vitro.

2. Изучить онколитические свойства вакцинных штаммов вирусов в отношении первичных опухолей и оценить их влияние на процессы послеоперационного рецидивирования и метастазирования.

3. Изучить степень цитоморфологических нарушений в клетках опухолей экспериментальных животных в процессе терапии вакцинными штаммами вирусов и лизатами клеток, инфицированных in vitro.

4. Исследовать роль внутриопухолевых и системных факторов естественной резистентности в реализации противоопухолевого действия вакцинных штаммов вирусов.

5. Исследовать влияние вакцинных штаммов вирусов на активность иммунокомпетентных клеток на фоне химиотерапии и оперативного вмешательства при экспериментальном онкогенезе.

Положения, выносимые на защиту:

- Вакцинные штаммы вирусов и их онколизаты проявляют выраженную противоопухолевую и антиметастатическую активность в отношении перевиваемых опухолей экспериментальных животных.

- Механизмы противоопухолевой и антиметастатической активности вирусных вакцин базируются как на прямом литическом воздействии на опухолевые клетки, так и на модуляции противоопухолевых иммунных функций организма.

- Основные механизмы противоопухолевого и антиметастатического действия вакцинных штаммов вирусов и их способность повышать эффективность традиционных методов терапии опухолей связаны с нормализацией, либо стимуляцией функциональной активности отдельных звеньев системы иммунитета.

- Наиболее эффективным вариантом терапии неоплазий вирусными вакцинами является их системное применение в комбинации с оперативным вмешательством

Научная новизна. Впервые изучены противоопухолевые и антиметастатические свойства вакцинных штаммов тога- и парамиксовирусов, а также их онколизатов при экспериментальном онкогенезе.

Механизмы противоопухолевой активности вакцинных штаммов вирусов базируются как на прямом цитодеструктивном действии на опухолевые клетки, так и на модуляции неспецифических параметров иммунного ответа: цитостатической и супрессорной активности лимфоцитов, активности натуральных киллеров, ответе лимфоцитов на митогены.

Выявлена различная степень противоопухолевой активности лимфоцитов из опухолевого узла и иммунокомпетентных органов.

Впервые показано, что вакцинные штаммы вирусов обладают выраженной тропностью и литической активностью в отношении экспериментальных опухолей. Терапия вирусными вакцинами, на фоне оперативного вмешательства, приводит к угнетению послеоперационного рецидивирования и метастазирования опухолей, которое ассоциируется с активацией иммунокомпетентных клеток.

Вакцинные штаммы вирусов индуцируют появление в опухолевых клетках дополнительных ядер, микроядер и вызывают вакуолизацию цитоплазмы клеток. Кроме того, вирусы венесуэльского энцефаломиелита и паротита значительно подавляют митотическую активность опухолевых клеток in vivo.

Вакцинный штамм вируса венесуэльского энцефаломиелита индуцирует в культуре опухолевых клеток достоверное увеличение числа патологических митозов за счет снижения нормальных.

Теоретическая и практическая значимость.

Проведенные исследования позволили получить новую информацию относительно спектра вирусных вакцин, которые могут найти применение в терапии злокачественных опухолей.

На основании полученных результатов определена значимость различных звеньев системы иммунитета в реализации противоопухолевого действия вирусных вакцин.

Изученные в эксперименте механизмы противоопухолевого и антиметастатического действия вирусных вакцин дают теоретические предпосылки для их патогенетически обоснованного применения в онкологии.

Проведенные исследования, расширив круг представлений о механизмах, лежащих в основе иммуномодулирующего действия вирусных вакцин, позволили оценить целесообразность их применения, в сочетании с традиционными методами воздействия, в терапии онкологических заболеваний.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на International Congress on Anti-Cancer Treatment (Paris, France, 1996,1997,1998); Europian Cancer Conference (Germany, 1997); Международном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 1997; Международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы", С.

Петербург, 2001, 2002; юбилейной конференции "Медико-биологические аспекты нейрогуморальной регуляции", Томск 1997; конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", Москва, 1998; IV ежегодной российской онкологической конференции, Москва, 2000; VI ежегодной российской онкологической конференции, Москва, 2002; юбилейной конференции НИИО ТНЦ СО РАМН "Проблемы современной онкологии", Томск, 1999.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, из них 11 - в реферируемых российских и зарубежных изданиях.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 239 страницах, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 46 рисунками. Библиографический указатель включает 411 источников, из них 170 отечественных и 241 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Уразова, Людмила Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Вакцинные штаммы вирусов ВЭЛ, паротита и осповакцины обладают высокой тропностью к клеткам изученных экспериментальных опухолей in vivo: уровень их вирулентности в клетках опухолей составил 6,5-7,0 Ig ТЦД50/мл, при низких концентрациях (2,0-3,5 lg ТЦД5о/мл) в таких органах животных, как лимфатические узлы, селезенка, печень и мозг.

2. Изученные вакцинные штаммы вирусов обладают высокой тропностью к клеткам экспериментальных опухолей in vitro: при снижении в течение 48 часов жизнеспособности опухолевых клеток меланомы В16 и аденокарциномы Эрлиха до 8,0% и 1,6%, вирулентность соответствующих супернатантов составила 6,0 и 6,5 lg ТЦД5о/мл, соответственно, при исходной концентрации вируса 3,0 lg ТЦД5о/мл.

3. Все исследованные вакцинные штаммы вирусов проявляют противоопухолевые и антиметастатические свойства: на 16-20 сутки эксперимента наблюдается статистически значимое снижение роста экспериментальных опухолей (вирусом ВЭЛ - до 80%, паротита - до 45%, осповакцины — до 37%). При этом индекс ингибирования метастазирования составил до 92%, 68% и 62%, соответственно.

4. Механизмы противоопухолевой активности вакцинных штаммов вирусов базируются как на прямом цитодеструктивном действии на опухолевые клетки, так и на модуляции отдельных параметров иммунной системы: цитостатической и супрессорной активности лимфоцитов, активности натуральных киллеров, способности лимфоцитов к пролиферации.

5. Вакцинные штаммы вирусов ВЭЛ, паротита и оспы индуцируют в опухолевых клетках такие цитоморфологические нарушения, как появление многоядерных, с микроядрами и вакуолизированной цитоплазмой клеток (4,4-8,8%; 3,6-9,6%; 58,4-77,2%, соответственно). Кроме того, вирусы ВЭЛ и паротита значительно подавляют митотическую активность опухолевых клеток in vivo (0,2% и 0,4%, соответственно, при митотической активности интактных клеток — 2,4%,).

6. Вакцинный штамм вируса ВЭЛ индуцирует в культуре опухолевых клеток статистически значимое увеличение числа патологических митозов за счет снижения нормальных: отставание одиночных хромосом в анафазе (с 0,1% до 0,3%); хроматидные мосты в анафазе (с 0,1 до 2,0%); неравномерное расхождение хромосом в анафазе (с 1% до 3%); многополюсные ана- и телофазы (с 2% до 13%); неравномерные телофазы (с 2% до 8%).

7. Терапия вакцинными штаммами вирусов на фоне удаления первичных опухолей приводила к статистически значимому угнетению послеоперационного метастазирования и рецидивирования опухолей (78,0-82,1%; 60,0-100%, соответственно), которое ассоциировало с усилением цитостатической активности перитонеальных макрофагов и спленоцитов.

8. Вакцинный штамм вируса ВЭЛ, при сочетанном применении с онколизатом инфицированных им опухолевых клеток, полностью подавлял послеоперационное метастазирование изученных экспериментальных опухолей.

9. Вакцинный штамм вируса ВЭЛ усиливал, преимущественно, противоопухолевые свойства циклофосфана (торможение роста первичных опухолевых узлов до 83,0%), в то время, как вирус паротита более активно потенцировал антиметастатические (индекс ингибирования метастазирования до 92,0%).

Ю.Перитонеальные макрофаги животных-опухоленосителей, инфицированных вирусными вакцинами, проявляли выраженное цитостатическое действие, которое превышало аналогичный показатель опухолеассоциированных макрофагов (59,3-96,01%; 29,5-38,4%, соответственно).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ежедневно в результате различного рода внешних воздействий, ошибок репаративной системы ДНК и прочих, в организме возникает некоторое количество трансформированных клеток. Однако, не все они становятся злокачественными — иммунная система организма способна достаточно успешно противостоять опухолевому росту [117]. Это положение является отправной точкой для различных молекулярно-биологических приемов воздействия на клеточный и гуморальный иммунитет опухоленосителя, обозначаемых в литературе термином «биологическая терапия рака» [219]. Молекулярно-биологические технологии выводят современную медицину, в том числе и онкологию, на качественно новый этап. Однако, внедрение биотерапевтических методов в клинику требует предварительных детальных исследований в условиях эксперимента. Онкотропные вирусы - один из наиболее перспективных агентов для подобного рода терапии, так как способны сочетать в себе как векторные функции, так и литическую и иммуномодулирующую активность.

К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о том, что совместная эволюция организма-хозяина и ассоциированной с ним вирусной флоры в отдельных случаях взаимовыгодна. Избирательная тропность некоторых вирусов к опухолевым клеткам - один из природных феноменов, механизмы которого до сих пор неясны. Возможно, это связано с усиленными процессами метаболизма быстрорастущей опухолевой ткани, что генетически предпочтительно для размножения вирусов, так как обеспечивается быстрое формирование и массовый выход вирусных частиц из клетки. По характеру протекания вирусная инфекция в малигнизированных клетках практически не отличается от таковой в нормальных [100, 101, 102]. Вирусы могут репродуцировать инфекционную форму, находиться в латентном состоянии, индуцируя, при этом, образование интерферона и изменение антигенных и иммуногенных характеристик опухолевых клеток. На перечисленных свойствах и покоятся механизмы противоопухолевого действия уже относительно исследованных онкотропных вирусов, такие как: онколиз — прямое литическое воздействие на опухолевые клетки; модуляция их антигенных и иммуногенных свойств -гетерогенизация опухолей; неспецифическая иммуномодуляция - активация естественных защитных сил организма [100, 101, 102, 355]. Однако, характер проявления этих свойств различен у каждого конкретного представителя указанной группы и, зачастую, слабо выражен. В связи с изложенным, не случаен наш интерес к представителям семейств тога- и парамиксовирусов, так как известны такие их свойства, как репродукция путем почкования, что связано с переносом клеточных антигенов, а также выраженное цитодеструктивное действие на клетки-мишени, являющиеся эталонными, в том числе, опухолевые [1, 165].

Современные представления о механизмах канцерогенеза, а также противоопухолевого действия МБР различной природы позволяют предполагать активное участие иммунологических факторов в реализации этих свойств. Наиболее важными медиаторами, обеспечивающими межклеточные и межсистемные взаимодействия, являются цитокины, которые продуцируются иммунокомпетентными клетками. Экзогенные цитокины и их индукторы нашли широкое применение в качестве МБР, причем, наиболее перспективным в этом плане является интерферон-а (ИФН-а). Однако применение этого препарата в высоких дозах часто вызывает нежелательные побочные эффекты, что делает актуальным использование в онкологической практике агентов, обладающих способностью продуцировать, либо индуцировать продукцию эндогенного интерферона-а. Вирусы, в частности, представители указанных семейств -наиболее универсальные и высокоактивные индукторы интерферона, о различных аспектах антитуморогенного эффекта которых в системах in vivo и in vitro накоплена обширная информация [62]. Кроме того, применяемые штаммы являются вакцинными, то есть, апатогенными и обладающими высокой антигенной активностью [85, 111].

Проведенное нами исследование показало, что изученные вирусы проявляют выраженную противоопухолевую и антиметастатическую активность в отношении таких высоко адекватных экспериментальных моделей для тестирования противоопухолевого действия МБР природного происхождения, как аденокарцинома Эрлиха, меланома В16, карцинома легких Льюис. Средние показатели торможения как роста, так и метастазирования опухолей в отдельных сериях экспериментов достигали 100%, причем, более выраженным был именно антиметастатический эффект указанных препаратов. Известно, что такие эффекторные клетки иммунной системы, как макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллерные клетки наиболее успешно проявляют свои антибластомные потенции в отношении небольшого количества опухолевых клеток, что возможно на ранних стадиях развития первичной опухоли, при формировании метастазов [228]. Следовательно, выявленные нами антиметастатические свойства вирусных вакцин дают основание для предположения об участии в инициации этих свойств эффекторных клеток организма-опухоленосителя.

Полученные данные не противоречат аналогичным, описанным Н.П. Коноваловой с соавт. (1994-1996) в отношении саназола - препарата из группы триазолов, и Н.В.Чердынцевой с соавт. (1997,1999,2001) в отношении рекомбинантного интерферон-продуцирующего пробиотика субалина. Согласно результатам, полученным этими авторами, одним из основных медиаторов действия саназола и субалина является эндогенный интерферона (ИФН-а), выработка которого в организме идуцируется этим прапаратом, что и приводит в активации эффекторных функций естественных киллерных клеток, макрофагов и цитостатических эффекторов. Кроме прямого антипролиферативного действия против опухолевых клеток, ИФН-а может оказывать модулирующее влияние на их мембраны, приводя к снижению антиметастатических потенций и повышению чувствительности к действию эндогенных противоопухолевых механизмов [62, 13, 72]. Данные об ингибирующем влиянии субалина in vivo на рост опухоли, клетки которой резистентны к прямому повреждающему действию ИФН, свидетельствуют о вовлечении клеток иммунной системы в реализацию описанных эффектов. Один из механизмов противоопухолевого действия вирусов -высокооактивных природных индукторов интерферона, судя по всему, сходен с таковым, выявленным для субалина.

Как известно, многие вирусы оказывают прямое иммуносупрессивное действие на организм, что может усиливать прогрессию опухоли [3, 34, 104, 144]. Однако, у некоторых онкотропных вирусов выявлена способность активировать противоопухолевые иммунные реакции организма [99, 100, 101, 102, 355]. Данные проведенных нами иммунологических и морфологических исследований показали, что в реализации противоопухолевой активности изученных вакцинных штаммов вирусов задействованы, также, механизмы системы иммунитета.

Общая картина репродуции вирусов выглядит следующим образом: через 2-3 часа после инфицирования вирусные гликопротеиды обнаруживаются в опухолевых клетках, к 6-8 часам их уровень становится максимальным, что соответствует выходу созревшего вируса, достигающего максимальной концентрации к 16-18 часу, что сопровождается частичным лизисом клеток. Вирус ВЭЛ в опухолевой ткани экспериментальных животных обнаруживается в течение 7 суток после его введения [134]. К этому сроку у мышей-опухоленосителей, получивших вирус, регистрируется значительное торможение опухолевого роста, являющееся результатом размножения вируса в опухолевых клетках. При этом показано, что чувствительность использованных в работе штаммов экспериментальных опухолей к необластомному действию вирусов различна — максимально чувствительна опухоль Эрлиха, минимально - меланома В-16. Торможение роста опухолей на более поздних этапах канцерогенеза связано, как подтвердили проведенные исследования, с модуляцией вирусами иммунного ответа: повышается антигенный и иммуногенный потенциал опухолевых клеток, активируется противовирусный иммунитет и, как следствие, повышается естественная резистентность организма-опухоленосителя. Так, на 8 сутки после введения вируса ВЭЛ опухолевые клетки опытных мышей более иммуногенны для спленоцитов интактных мышей в реакции бласттрансформации, чем клетки контрольных животных. Так же высок этот показатель у опухолевых клеток, зараженных вирусом в условиях in vitro. Опосредованно стимулируются реакции бласттрансформации спленоцитов в ответ на В- и Т- клеточные митогены, цитотоксическая и цитостатическая активность спленоцитов и реакция натуральных киллеров. У мышей с «условными метастазами» все перечисленные выше процессы происходят в более поздние сроки, чем у животных с первичными опухолями. Полученные нами результаты не противоречат данными литературы относительно противоопухолевой активности других онкотропных вирусов [98, 100, 101, 102,335].

Интересен факт полного подавления аттенуированным штаммом вируса ВЭЛ роста вторично-привитых опухолей у мышей, перенесших первичный опухолевый процесс и оперативное вмешательство. Очевидно, в процессе роста первичных опухолевых узлов в организме опухоленосителей активизируются противоопухолевые иммунные реакции [52, 155, 136, 307, 315]. Однако, по мнению D. Mason (1986), их недостаточно для подавления роста вторично-привитых опухолей у контрольных животных. На наш взгляд, подавление роста «условных метастазов» у мышей опытных групп — суммарный результат противоопухолевой активности вируса и активированной к моменту их имплантации противоопухолевой резистентности организма.

Согласно полученным нами данным, вакцинные штаммы изученных вирусов достаточно эффективны в отношении первичных узлов метастазирующих опухолей мышей, однако, более активно исследуемые агенты ингибируют развитие метастазов.

Как известно, метастазирование опухоли является одним из ключевых признаков ее злокачественности, который ощутимо ограничивает эффективность всех известных способов терапии [69, 91, 92, 110, 149, 150, 246, 335]. Несмотря на значительные успехи химио- и лучевой терапии, хирургический метод в условиях онкологической клиники все еще остается лидирующим. В связи с вышесказанным, а также учитывая полученные нами данные относительно высокой антиметастатической активности вирусов, при дальнейшем изучении их свойств был избран метод терапии экспериментальных опухолей, предполагающий удаление первичного опухолевого узла на фоне заложившихся в организме метастазов, что адекватно наиболее часто встречающейся клинической ситуации [74]. Полученные данные позволяют предполагать, что наряду с подавлением формирования метастазов, изученные штаммы вирусов обладают значительной антиметастатической активностью в отношении уже существующих у животных с удаленными первичными опухолями метастатических узлов.

Заражение вирусом ВЭЛ в условиях культивирования in vitro клеток меланомы В16 приводило к выраженному усилению иммуногенности их онколизата в реакции бласттрансформации лимфоцитов интактных мышей, что стало предпосылкой к использованию этого препарата в терапии данного опухолевого штамма. В основе применения онколизата лежит принцип вакцинации [332, 347], что предполагает введение в организм ослабленного болезнетворного агента, либо соответствующих антигенов. Например, осуществляются попытки лечения онкологических больных пептидами мембран опухолевых клеток [213]. Концепция противоопухолевой вакцинации разрабатывается достаточно давно и основной проблемой этого подхода является низкая иммуногенность опухолевых клеток [225]. Предпринимаются попытки усилить ее с помощью агентов различной природы, в том числе, бактериальной [114, 162] и вирусной [204, 355]. Согласно результатам собственных исследований и литературным данным [134, 361], введение только убитых или облученных опухолевых клеток, либо набора опухолевых маркеров, не приводит к выраженной опухолевой регрессии. Онколизаты, содержащие 20-40% живых, но потерявших, в результате облучения, способность к пролиферации, опухолевых клеток, успешно презентирующих измененный вирусом антиген, обладают, благодаря индукции противоопухолевого иммунитета, значительными противоопухолевыми и антиметастатическими свойствами [214, 332, 374].

В условиях клиники с целью поддержания эффективности противоопухолевого иммунитета, как подтверждают литературные данные [172, 286], предполагается длительное (1-2 месяца), многократное (с интервалами 2 недели) введение онколизата. Нами в условиях экспериментального онкогенеза проводилось однократное введение онколизата на фоне удаления первичного опухолевого узла. Однако, даже при такой облегченной терапевтической схеме, достигался достаточно высокий уровень ингибирования послеоперационного метастазирования.

При комбинированной терапии опухолей вирусом ВЭЛ и его онколизатом, даже на поздних этапах развития опухолевого процесса, когда животные контрольных групп погибали, у мышей, получивших это лечение, рецидивы и метастазы отсутствовали. С нашей точки зрения, однократное введение вируса до операции приводило к описанным выше результатам, последствием которых, ко времени введения онколизата, была достаточно высокая противоопухолевая иммуноопосредованная активность организмаопухоленосителя. Таким образом, как и в ситуации со вторично-привитыми опухолями, предварительная стимуляция противоопухолевых иммунных функций приводила к более выраженному действию вирусного препарата, применяемого впоследствии.

При определении противоопухолевой активности вакцинных штаммов вирусов следует учитывать, что в системе «хозяин-опухоль-вирус» иммунный ответ складывается из таких факторов, как ответ организма на: опухолевый рост; введение чужеродного антигена, каковым является вирус; модифицированные вирусом маркеры опухолевых клеток. Кроме того, определенный вклад в этот процесс вносит и вызываемый вирусом онколизис. Однако, ответ на вопрос о степени соотношения этих факторов в механизме противоопухолевой активности вируса неоднозначен. Сложно ответить и на вопрос, каким образом вирус воздействует на формирование метастазов. По-видимому, индуцируемое вирусами значительное снижение метастазирования экспериментальных опухолей связано как с литической активностью вирусов, предотвращающей распространение опухолевых клеток на начальных этапах развития опухолевого процесса, когда метастазы только закладываются в организме, так и с опосредованным иммунным отторжением возникающих и развивающихся метастатических узлов.

Однако, интересен тот факт, что при терапии животных только онколизатом, который вводился после удаления опухолей, в относительно поздние сроки опухолевого процесса, показатели ингибирования послеоперационного метастазирования были достаточно высоки и сопоставимы с таковыми, полученными при начатой в ранние сроки онкогенеза монотерапии вирусом. Тем не менее, очевидно, что в основе противоопухолевого действия онколизата лежит лишь принцип стимуляции соответствующих иммунных функций организма-опухоленосителя. Возможным объяснением этого факта может быть следующее: инфицирование опухолевых клеток вирусом in vitro оказалось более эффективным, чем его непосредственное введение в организм опухоленосителя. Так, при максимальной по времени инкубации опухолевых клеток с вирусом in vitro, независимо от инфицирующей дозы, достигается 80-100% гибель клеток [134]. Однако, in vivo, при однократной инъекции вируса животным-опухоленосителям, к моменту исчезновения его из организма (7 сутки после введения) наблюдается только 30-50% торможение роста первичных опухолей, являющееся, очевидно, результатом литической активности вируса. Это различие, на наш взгляд - следствие активации противовирусной защиты организма-опухоленосителя, приводящей к биологической нейтрализации определенного количества вируса в процессе его миграции к опухоли.

При доклиническом изучении средств, обладающих антиметастатической активностью, принято проводить изучение их влияния на эффективность цитостатической терапии. Однако, учитывая то обстоятельство, что противоопухолевая активность вирусов носит иммуномодулирующий характер, представлялось целесообразным провести, на фоне применения схемы «вирус + цитостатик (иммунодерессант)» иммуностимулирующую терапию. Применение курса виротерапии на фоне введения циклофосфана не приводило к усилению противоопухолевого эффекта, что, по-видимому, связано с подавляющим воздействием цитостатика на различные звенья иммунной системы опухоленосителей [3, 46, 344, 362]. Напротив, применение в качестве иммуномодулятора Т-активина, который широко используется как стимулятор клеточного звена иммунитета [11, 42, 89] потенцировало противоопухолевую активность как вируса, так и онколизата. Нами показано, что в поздние сроки развития опухолевого процесса, когда животные контрольных групп погибали, у мышей, получивших сочетанную терапию вирусом и онколизатом, на фоне иммунотерапии Т-активином, метастазы и рецидивы отсутствовали. При оценке влияния различных схем терапии вакцинным штаммом вируса ВЭЛ и винкристином (ВК) на цитологические показатели экспериментальных опухолей было отмечено снижение митотической активности опухолевых клеток на ранних стадиях онкогенеза.

Согласно общепризнанному мнению [257, 346, 349], для успеха иммунотерапии необходимо уменьшение размеров или удаление первичной опухоли с помощью традиционных методов, применяемых в клинике (хирургическое вмешательство, химио- и радиотерапия). В противном случае организму не удается справиться собственными силами с большой опухолевой массой и, кроме того, избыток «слущивающегося» с опухолевых клеток антигена тормозит развитие иммунного ответа, стимулируя Т-супрессоры [86, 117, 148]. Следовательно, мишенью иммунотерапии могут быть лишь вторичные метастазы относительно небольшого размера.

Нами неоднократно упоминалось о том, что механизмы антибластомной активности вирусных вакцин достаточно сложны и основываются, помимо рассмотренных ранее иммунологических параметров, на прямом цитодеструктивном действии инфекционных агентов на опухолевые клетки. В морфологической характеристике опухолевых клеток большую роль играет исследование митотического режима. Определены основные направления возможного использования этого показателя. Среди них - оценка степени терапевтического повреждения опухоли. Главной особенностью митотического режима клеток злокачественных опухолей является резкий рост числа патологических митозов и разнообразие их видов. Известно, что вирусы влияют на клеточный метаболизм, изменяя нормальный ход процессов транскрипции и трансляции, а также нарушают естественное течение клеточного цикла. Действие вирусов на клеточный цикл во многом зависит от свойств инфицирующих вирусов и от особенностей клеточных культур [128].

Анализ изменений показателей митотического режима клеток асцитной карциномы Эрлиха (АКЭ) при инфицировании вирусом ВЭЛ в системе in vitro показал, что свойственная альфавирусам задержка митотически делящихся клеток в телофазе и их гибель при переходе в очередную интерфазу, остается в силе и при взаимодействии их с опухолевыми клетками. Она проявляется в виде увеличения процентного содержания нормальных телофаз при значительном падении показателя жизнеспособности клеток. Одновременное увеличение числа микроядрасодержащих клеток можно объяснить выраженной активностью вируса ВЭЛ в анафазе, где хромосомы или их фрагменты утрачивают связь с нитями ахроматинового аппарата. Можно предположить, что вирус ВЭЛ действует преимущественно на митотический аппарат клеток асцитной карциномы Эрлиха, что проявляется в увеличении процента патологических митозов за счет патологических анафаз и телофаз.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Уразова, Людмила Николаевна, 2003 год

1. Авакян А.А., Быковский А.Ф. Арбовирусы // Атлас анатомии и онтогенеза вирусов человека и животных.- М.: Медицина.- 1970.-С.227-247.

2. Авдеев Г.И., Вядро М.М., Кадагидзе З.Г. Иммунотерапия опухолей // Итоги науки и техн., Сер.Онкология.-М.,1985.-Т.14.- 221 с.

3. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Саканделидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей // Кишинев: Штиинца, 1982.-С. 179-184.

4. Агол В.И., Атабеков И.Г., Крылов В.Н. Молекулярная биология вирусов.- М.:Наука,1971.- 256 с.

5. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков / М., «Мир», 1983.263 с.

6. Акимов А.А., Филов В.А. Отбор и изучение противоопухолевых лекарственных средств // Экспериментальная онкология. 1994. - № 16. -С. 102-108.

7. Аксель Е.М., Бармина Н.М. Колоректальный рак (заболеваемость, смертность, социально-экономический ущерб) // Российск.онкол.журнал.-1999.- N 6.- С.40-46.

8. Аллисон Э. Лизосомы и болезни // Молекулы и клетки.- Вып.4.- 1969.-С. 196-213.

9. Альтштейн А.Д. Современные данные о механизме вирусного канцерогенеза // Итоги науки ВИНИТИ, серия: Вирусология.- 1976.-Т.5.- С.8-30.

10. Ю.Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Гольдберг Е.Д. Растения Сибири и Дальнего Востока источники поиска лекарственных препаратов для онкологической практики // Фармакология и токсикология.- 1991.-Т.54.- N6.- С.3-7;

11. П.Арион В.Я., Мошковская Е.Ю., Азизова О.А., Зимина И.В. Восстановление тактивином и его субфракциями структуры мембран спленоцитов тимэктомированных животных // Бюлл.эксп.биол.и мед.1990.-N.7.-C.50-53.

12. Балдуева И.А., Моисеенко В.М., Хансон К.П. Система дендритных клеток и ее роль в регуляции функциональной активности Т- и В-лимфоцитов человека // Вопр.онкологии.- 1999.- Т.45.- N 5.- С.473-483.

13. Балицкий К.П., Воронцова А.Л., Лисняк И.А. и др. Метастазирование опухолей: патогенетические аспекты. Киев:АН УССР, Наук. Думка,1991.- 244 с.

14. Н.Барышников А.Ю., Полосухина Е.Р. Моноклональные антитела в онкологии //Вестник РАМН.- 2001.- N 9.- С. 14-18.

15. Белявская В.А. Перспективы создания рекомбинантных штаммов бацилл для конструирования новых пробиотиков: Автореф.дис. . канд.биол.наук.-Киев, 1992.-21с.

16. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте // Аллергология и иммунология.-2000.-T.1.-N1.- С.45-61.

17. Бережная Н.М., Горецкий Б.А. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования // Киев, Наукова думка,- 1992.- 172 с.

18. Богдашин И.В. Цитостатическое действие клеток иммунной системы на опухолевые клетки // Бюлл.эксп.биол.и мед.- 1986.- N.6.- С.744-746.

19. Брувере Р.Ж. Сдвиги в морфологии клеток и цитограмме прививаемой ангиосаркомы человека в условиях спонтанной и вирусиндуцированной регрессии // Онкотропизм вирусов.- Рига: Зинатне, 1969.- С.149-155.

20. Брувере Р.Ж. Сдвиги в морфологии клеток и цитограмме прививаемой ангиосаркомы человека в условиях спонтанной ивирусиндуцированной регрессии // Онкотропизм вирусов.- Рига: Зинатне, 1969.- С.149-155.

21. Брувере Р.Ж. Сдвиги в морфологии клеток и цитограмме прививаемой ангиосаркомы человека в условиях спонтанной и вирусиндуцированной регрессии // Онкотропизм вирусов.- Рига: Зинатне, 1969.- С.149-155.

22. Брувере Р.Ж., Витолинь JI.A. Клеточные реакции опухолей стромы при энтеровирусной инфекции // Актуальные проблемы вирусологии и профилактики вирусных заболеваний. Тез.докл.-М.- 1972.- С.429-430.

23. Брувере Р.Ж., Витолинь JI.A. Клеточные реакции опухолей стромы при энтеровирусной инфекции // Актуальные проблемы вирусологии и профилактики вирусных заболеваний. Тез.докл.- М., 1972.- С. 429-430.

24. Брувере Р.Ж., Витолинь JI.A., Гарклава P.P. и др. Влияние иммуномодулятора вирусной природы на клеточный состав и топографические особенности инфильтрации стромы первичной опухоли рака прямой кишки //Изв.АН Латв ССР.-1980.-Т.7.- С. 137-142.

25. Буйкис И.М., Урча И.В., Ранцане А.А. и др Сравнительная оценка разных модуляторов биологической ответной реакции в качестве усилителей антибластомной активности химиопрепаратов // Акт.вопр.клин. и теор.онкол.- Вильнюс, 1990.- С.75-76.

26. Букринская А.Г. Вирусология.-М,: Медицина, 1986.- 280 с.

27. Бумбиерис Я.В. Нивелирование индивидуально-специфической антигенности опухолей и целенаправленное наведение противоопухолевого иммунитета вирусом осповакцины // Иммунология опухолей.- Рига: Зинатне, 1982.- С.235-241.

28. Бумбиерис Я.В., Волрат А.А., Полена Б.А. и др. Изучение онкотропных свойств вирусов различных групп к опухолям, индуцированным у сингенных мышей 20-метилхолантреном // Иммунологические аспекты вирусного онкотропизма Рига: Зинатне, 1979.- С.40-46.

29. Быковский А.Ф., Ершов Ф.И., Карамышева В.Я.и др. Атлас вирусной цитопатологии // М.: Медицина, 1975.- 259 с.

30. Быковская С.Н., Иобадзе М.С. Цитотоксичность лимфоцитов больных меланомой против аутологичных опухолевых клеток и ее усиление in vitro // Бюлл.эксп.биол.и мед.-1987.-Т.1.-С.86-89.

31. Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Естественная цитотоксическая активность клеток костного мозга и селезенки мыши в процессе регенерации после воздействия циклофосфана// Бюлл.эксп.биол.и мед.- 1983.-N 12.- С.84-86.

32. Варгин В.В., Хозинский В.В., Семенов Б.Ф. Арбовирусы // М.,1974.-С.138-142.

33. Волегов А.И. Устойчивость организма к злокачественным опухолям // М: Медицина, 1987.- С.61-63.

34. Волрат А.А., Витолинь Л.А. Повышение антибластического эффекта некоторых химиопрепаратов под влиянием инфекции вируса Коксаки В-5 // Акт.вопр.вирусол.и профил.вирус.заболев. Тез.докл.- М., 1972.-С.430.

35. Воронцова А,Л., Кудрявец Ю,И., Балицкий К.П. Антиметастатическое действие интерферона при удалении экспериментальных опухолей // Экспер.онкология.- 1983.- Т.5.- N5.- С.45-49

36. Воронцова А,Л., Кудрявец Ю,И., Фадеев В,А. Влияние интерферона на цитостатический эффект и противоопухолевую активность винбластина при комбинированной терапии метастазирующей карциномы легких Льюис // Экспер.онкол.- 1984.- Т.6.- N6.- С.54-57

37. Воронцова A.JI. Роль интерферона в противоопухолевой резистентности// Экспер.онкология.- 1989.- T.l 1.- N6,- С.49-54.

38. Воронцова A.JI., Гаврина Г,В., Кудрявец Ю,И. Исследование чувствительности опухолевых и метастатических клеток больных раком молочной железы к лекарственным препаратам, интерферону и их сочетанию //Вопр.онкол.-1989.-Т.35.- N11.- С.1315-1319

39. Воронцова А.Л., Фадеев В.А., Кудрявец Ю,И., Балицкий К,П. Интерферон в комплексной терапии мышей с метастазирующей карциномой Льюис // Экспер. онкол.-1983.- Т.5.- N6.- С.50-52.

40. Вядро М.М. Активированные макрофаги эффекторные клетки противоопухолевой защиты // Вопр. онкол.-1981.- N6.- С.80-84.

41. ГадаловВ.П., Арион В.Я., Жоголева И.Б. и др. Применение тактивина в послеоперационной интенсивной терапии в онкологии // Вестник акад.мед.наук.- 1988.- Т.9.- С.68-73.

42. Гарин А,М„ Дмитриева Н.В.,КАдагидзе 3,Г. Принципы испытания потенциальных иммуномодуляторов в онкологической клинике // Dtcny. FVY СССН.- 1987.- N2.- С.58-60

43. Гарклава P.P. Адсорбция некоторых энтеровирусов на тканях рака желудка и молочной железы человека // Онкотропизм вирусов.-Рига:3инатне, 1969.- С.42-51.

44. Гарклава P.P. Изучение чувствительности сарком и симпатобластов к энтеровирусам в органных культурах // Вирусы в терапии опухолей.-Рига: Зинатне,1978.- С.162-174.

45. Гершанович М.П. Основные осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей // М.: Медицина.- 1982.- 65 с.

46. Глинкина Jl.C., Хейселе О.Г., Гарклава P.P., Муцениеце А .Я. Показатели гуморального иммунитета у больных злокачественной меланомой кожи при применении вирусного иммуномодулятора ригвира // Вопр.онкол.- 1992.- Т.38.- N 5.- С.34-40.

47. Глинкина Л.С., Брувере Р.Ж., Венскус Д.Р. и др. Показатели клеточного иммунитета у больных злокачественной меланомой при применени вирусного иммуномодулятора ригвира // Вопр.онкол.-1992.- Т.38.-N5.- С.40-47.

48. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры тканей в гематологии / под редакцией В.В.Новицкого.- Томск, 1992.- 272 е.;

49. Грунтенко Е.В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей // Новосибирск: Наука.- 1977.-277 с.

50. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавание патологических процессов/ Л.,"Медицина", 1978.- 296 с.

51. Данилюк О.С., Берлинских М.С., Гурвич Э.Б., Дзагуров С.Б. Течение вакцинального процесса, вызванного вирусом осповакцины, в условиях подавления клеточного и гуморального иммунитета циклофосфаном // Вопр.вирусол.- 1983.- Т.З.- С.322-325.

52. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 г. // М. ОНЦ РАМН.- 1995 г.- 231

53. Зубова С.Г., Данилов А.О., Окулов В.Б. и др. Синтез и экспрессия трансформирующего фактора роста-|3 активированными макрофагами // Вопр.онкол.- 1996.- Т.42.- N5.- С.80-85.

54. Ефимова Э.И. Биологическая характеристика аттенуированных штаммов вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей // Дисс.канд.мед.наук.-Томск.-ТомНИИВС, 1972.

55. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1996.- 240 с.

56. Иммунологические методы/ под ред.Г.Фримеля.- М.б Медицина, 1987.-472с.

57. Ильинских Н.Н. Хромосомные нарушения и изменение митотического режима в клетках человека и животных под влиянием вакцинного штамма вируса кори Л-16 // Цитология.-1975.-Т.17.-К 2.-С. 131-136

58. Имянитов Е.Н., Князев П.Г. Роль антионкогенов в опухолевом процессе // Экспер.онкол.-1992.-Т.14.-Н.5, С.3-17.

59. Имянитов Е.Н., Комочков И.В., Лыщев А.А., Того А.В. Молекулярная и клиническая онкология: точки соприкосновения // Эксп.онкол.-1993.-T.15.-N5.- С.3-8.

60. Имянитов Е.Н., Комочков И.В., Того А.В., Хансон К.П. Иммуно- и генотерапия рака // Юбилейный сборник научных работ онкодиспансера С.-Петербурга.- 1996.-С.23 5-242.

61. Каверин Н.В., Лукашевич И.С. Вирионная негативная РНК как вирусный геном // Итоги науки и техники ВИНИТИ, серия Вирусология.- 1977.-Т.6.- С.5-62.

62. Кавецкий Р.Е. Взаимодействие организма и опухоли // Киев: Наукова Думка, 1977.-235 с.

63. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии // Межд. журнал иммунореабилитации.- 1997.-N 6.-С. 47-56.

64. Каледин В.И., Николин В.П., Агеева Т.А. и др. Циютофосфамид-индуцированный апоптоз клеток мышиной лимфосаркомы в условиях in vivo // Вопр.онкол.- 2000.- Т.46.- N5.- С.588-593.

65. Кинзирский А.С. Фармакологическая защита организма от метастазирования злокачественных опухолей // Вопр.онкол.-1995.-Т.41.- С.46-47

66. Ковбасюк С.А., Юдин В.М., Кравченко С.П. Иммуномодулирующее действие циклофосфана при экспериментальной химиотерапии перевивных опухолей // Эксп.онкол.-1985.-Т.2.-К 7.-С.67-70.

67. Козлов A.M., Софьин З.П. О влиянии удаления первичного очага на метастазирование перевиваемых опухолей // Вопр.онкол.-1980.-Т.26.-N 7.- С.43-46.

68. Кудрявец Ю.И., Воронцова А,И., Орловский А,А. Нормализующее действие интерферона на систему многоцелевых оксидаз печени мышей с карциномой легких Льюис // Экспер.онкол.-1987.-Т.9.- N 6.-С.58-61.

69. Кулик Г.И. Модификация биологических эффектов противоопухолевых препаратов // Вопр.онкологии.-1986.-№ 7.-С.778-786

70. Купин В.И. Биологические модификаторы противоопухолевого иммунитета в онкологии // Актуальн. вопр. иммунотер.опухолей (Тезисы докл. Всесоюзн. симп.).- Рига, 1988.-Ч.2.- С.3-4

71. Кусмарцев С.А. Функциональное состояние В-лимфоцитов и активность супрессоров костного мозга на этапах злокачественного роста // Автореф.дис.канд.мед.наук, Томск, 1990, 26 с.

72. Лазарев Н.В., Грех И.В. Метастазирование злокачественных опухолей // М.: Медицина, 1971.- 314 с.

73. Литвяков Н.В., Чердынцева Н.В., Белявская В.А. и др. Роль макрофагов в реализации антибластомного действия рекомбинантного пробиотика Субалина // Вопр.онкол.- 2001.- Т.47.- N 1.- С.86-89.

74. Лойда 3., Гроссрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов.// Москва: «Мир», 1982.-С. 107-110.

75. Ляшенко В.А., Дроженников В.А., Молотковская И.М. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток // М.: Медицина.-1988.-239 с.

76. Марченко Н.М., Подоплекин В.Д. Дальнейшее усовершенствование ослабленных вариантов вируса венесуэльского энцефаломиелита // Биол.препараты и реактивность организма.-Томск.-1970.-С.З-4.

77. Марченко Н.М., Подоплекин В.Д. Стабильность вируса венесуэльского энцефаломиелита // Биол.препараты и реактивность организма.-Томск.-1974.-С.4-5.

78. Мате Ж. Активная иммунотерапия рака, иммунопрофилактика и иммунореабилитация // М:Медицина, 1980.-424 с.

79. Метатазирование опухолей: Патогенетические аспекты / Под ред. К.П.Балицкого.- Киев: Наукова думка, 1991.- 200 с.8 8.Механизмы противоопухолевой резистентности / Под ред. К.П.Балицкого.- Киев: Наукова думка, 1978.- 208 с.

80. Михна М.Г. Оценка действия тактивина на различные стадии созревания Т-лимфоцитов // Бюлл.экспер.биол.и мед.- 1988.- Т.2.-С.189-191.

81. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей // Вопр.онкол.-1998.-T.44.-N 1.- С. 120-126.

82. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. Вакцинотерапия злокачественных опухолей // Вопр.онкологии,- 1999.- Т.45.- N 3.-С.327-332.

83. Моисеенко В.М. Применение монокпональных антител для лечения злокачественных солидных опухолей // Вопр.онкологии.- 1999.- Т.45.-N 4.- С.458-462.

84. Муцениеце А.Я., Александрова М.А., Чернобаева И.Д., Приедите М.Ю. Вирусный антиген в метастазах злокачественных опухолей // Онкотропизм вирусов.- Рига: Зинатне, 1969.- С.61-70.

85. Муцениеце А.Я. Изучение чувствительности меланом человека к энтеровирусам, адаптированным к этим опухолям // Вирусы в терапии опухолей.-Рига:Зинатне, 1978.- С.175-189.

86. Муцениеце А.Я., Фердат А.К. Феномен усиления иммуногенности опухолевых клеток вирусами // Вирусы в терапии опухолей.- Рига: Зинатне, 1978.-С.5-34.

87. Муцениеце А.Я. Онкотропизм вирусов и проблема виротерапии злокачественных опухолей // Рига: Зинатне, 1972.- 442 с.

88. Муцениеце А.Я. Перспективы виротерапии злокачественных опухолей // Актуальные вопросы химиотерапии опухолей.- Рига: Зинатне, 1974.-С. 16-24.

89. Муцениеце А.Я. Решенные и нерешенные вопросы виротерапии злокачественных опухолей // Рига: Зинатне, 1979.- С.7-22.

90. Муцениеце А.Я., Бумбиерис Я.В. Трансплантационные антигены и их изменения при канцерогенезе и вирусной инфекции // Гетерогенизация опухолей.- Рига: Зинатне, 1982.- С.217-234.

91. Муцениеце А.Я., Бумбиерис Я.В., Брувере Р.Ж.// Иммунология опухолей.- Рига: Зинатне, 1982.- С.217-234.

92. Навашин С.М., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований // Итоги науки и техн. Сер.Онкология.- М., 1989.- Т.21.-186 с.

93. Нотта Э.В. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний//М.: Медицина, 1998.-385 с.

94. Орловский А.А. Некоторые патофизиологические механизмы коканцерогенного действия хронической гриппозной инфекции иновые экспериментальные подходы к ее профилактике. Дис. .канд. биол. наук.- Киев, 1992.- 92 с.

95. Окулов В.Б. Актуальные проблемы иммунотерапии опухолей в контексте эволюционно закрепленной реакции макрофага на повреждение тканей // Вопр.онкологии.- 1997.- Т.43.- N 1. С. 102-106.

96. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях // Архив патологии.- 1996.-N 6.-С.З-7.

97. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии.-Томск: Изд.Том.Ун-та, 1983.-204 с.

98. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Кирсанова М.И. Препараты мурамилдипептидного ряда — имунотропные лекарственные средства нового поколения // Интернациональный журнал иммунореабилитации.- 1997.- N 6.- С.27-34.

99. Пинчук В.Г. Современные проблемы экспериментальной и теоретической онкологии // Экспер.онкол.-1979.- N 1.- С.5-7.

100. Подоплекин В.Д., Федоров Ю.В., Соляник Р.Г. и др. Генетическая характеристика вируса венесуэльского и восточного энцефаломиелита лошадей // Матер.ХУ Всес. съезда эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов .- М., 1970.- Ч.2.- С.294-295.

101. Полушина О.А. Сравнительная характеристика цитостатических и мембранотоксических взаимодействий в системе противоопухолевой резистентности // Дис. .канд.биол.наук.- Томск: НИИ онкологии, 1993.

102. Потапов А.И., Васильев Н.В. Вопросы организации и развития медицинской науки (на примере Сибири).- М.: Медицина, 1990.- 240 с.

103. Потебня Г.П., Загадарчук З.Д., Савцова З.Д., Яниш Ю.В. Эффективность комплексного применения противоопухолевой вакцины и фитоадаптогенов у мышей с перевитой карциномой Льюис // Эксп.онкол,-1997.- Т.19.- N 4.- С.327-333.

104. Приедите И.Ю., Гарклава P.P., Муцениеце А.Я. Лечение больных раком желудка после поллиативных операций // Материалы III конференции онкологов ЭССР, ЛитССР и ЛатвССР.- Рига, 1971.- С.77

105. Ройт А. Основы иммунологии // М: Мир, 1991.- 322 с.

106. Рудзитис М.Ф. К вопросу о стимуляции и торможении опухолевого роста вирусной инфекцией, индуцированной неонколитическими вирусами // Вирусы в терапии опухолей.- Рига: Зинатне, 1978.-С.35-44.

107. Рыкова М.Н., Спиранде И.В., Зедгенадзе М.С. и др. Высокочувствительная модификация метода определения активности нормальных киллеров // Иммунология.- 1981.- N 3.- С.88-90.

108. Рыкова М.П., Спиранде И.В., Зедгенидзе М.С. Новая чувствительная техника тестирования активности нормальных киллеров // Иммунология.-1981.- N 3.- С.88-90.

109. Рябченко Н.И., Сморазанова О.А., Проскуряков С.Я., Деденков А.Н. Усиление метранидазолом противоопухолевого действия циклофосфана// Радиобиология.- 1986.-Вып.5.-С.661-663

110. Свирновской А.И. Модификация биологического ответа организма: альтернативный подход к лечению опухолевых процессов в кроветворной ткани // Вестник АМН СССР.- 1989.- N 3.- С.89-94.

111. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология // М.: Медицина, 1986.- 352 с.

112. Семенов Б.Ф., Варгин В.В. Иммуномодуляция при вирусных инфекциях и вакцинации // Итоги науки и техники. Вирусология.- М.-ВИНИТИ, 1989.- Т. 17.- 189 с.

113. Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р., Баландин И.Г. Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета // М: Медицина, 1982.- 239 с.

114. Смольянинов Е.С. Роль системы иммунитета в прогнозировании течения рака желудка и эффективности различных методов лечения // Автореф.дис.докт.мед.наук, Томск, 1993.- 34 с.

115. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма // Биохимия.- 1999.- Т.64.- Вып.12.- С. 1679-1688.

116. Соловьев В.Д., Хесин Я.Е., Быковский А.Д. Очерки по вирусной цитопатологии.- М.: Медицина, 1979.- 323 с.

117. Софьина З.П. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США // М.: Медицина, 1980.- 294 с.

118. Станкевич С.А. Функциональное состояние клеток тимуса и их участие в регуляции иммунитета при опухолевом росте // Автореф.дис. . канд.мед.наук, Томск.- 1990.

119. Сухих Г.Т., Богдашин И.В., Ванько JI.B. Характер изменений цитотоксической и цитостатической функций мышей после иммобилизационного стресса // Бюлл.экспер.биол и мед.- 1985.- N 4,-С.399-401.

120. Трещалина Е.И., Седакова JI.A., Фирсова Г.А. Выбор моделей для скрининга природных веществ на противоопухолевую активность // Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- Т.35.- N 2.- С.7-10.

121. Уразова JT.H. Онколитические свойства аттенуированного штамма вируса венесуэльского энцефаломиелита // Акт.пробл.совр.онкол.- Томск.- 1986.- Т.4.- С.53-57.

122. Уразова JI.H., Рогозин Е.А., Ильинских Н.Н. Изменение жизнеспособности и цитогенетических параметров клеток асцитного рака Эрлиха под действием вакцинных штаммов РНК-вирусов в системе in vitro // БЭБ и М.- 1999, приложение 1, С. 107-109.

123. Фель В.Я. Иммунореактивность при опухолевом росте // Вопр.онкол.- 1988.- N 4.- С. 99-106.

124. Феннер Ф., Мак-Ослен Б., Самбрук Ж., Уайт Д. Реакции иммунитета В кн. Биология вирусов животных // М.: Мир.- 1977.- Т.2.-С.79-128.

125. Феннер Ф., Мак-Ослен Б., Миме С., Сэмбрук Дж., Уайт Д. Биология вирусов животных // М.: Мир, 1977. Т.1.- 447с.

126. Фердат А.К. Ретровирусы как фактор модуляции противоопухолевой резистентности // Гетерогенизация опухолей.-Рига: Зинатне, 1980.- С. 36-56.

127. Фердат А.К., Брувере Р.Ж. Иммуномодуляторы бактериальной и вирусной природы в активной неспецифической иммунотерапии опухолей // Неспецифические стимуляторы в иммунотерапии опухолей. Рига: Зинатне, 1985.-С.50-79.

128. Фердат А.К., Брувере Р.Ж. Механизм иммуномодуляции в противоопухолевом действии энтеровируса ЕСНО-7 // Эксп.онкол.-1989.-Т.5.- N 11 .- С.1291-1300.

129. Фердат А.К., Бумбиерис Я.В., Муцениеце А.Я. Вирусная инфекция фактор модуляции антигенных и иммуногенных свойств опухолей // Изв. АН ЛатвССР.-1983.- N 3 - С.83-95.

130. Фердат А.К., Муцениеце А.Я. Механизмы противоопухолевого действия вирусов и проблема иммунотерапии опухолей // Вопр.онкол. -1988.- T.34.-N11.-C.43-48.

131. Фирсова Г.А., Мамедов М.К., Трещалина Е.М. и др. Стимуляция опухолевого процесса под влиянием персистентной вирусной инфекции // Вестник ВОНЦ АМН СССР.- 1991.- Т. 1.- С. 11-12.

132. Фролова Т.С., Погодина В.В., Ларина Г.И. и др. Активирующий эффект циклофосфана на поздних этапах персистенции вируса клещевого энцефалита // Вопр.вирус.- 1892.-Т.5.- С.66-73.

133. Фукс Б.Б. О некоторых резервах противоопухолевого иммунитета // Тез.докп.Всесоюзн.симпозиума "Клеточные основы противоопухолевого иммунитета".- М., 985.- С.57-60.

134. Фукс Б.В., Малайцев В.В, Богданова И.М. Генерализованная иммуносупрессия у мышей линии С57В1/6 при прогрессирующем росте сингенных Т-лимфомы EL-4 и легочной карциномы Льюиса 3LL.

135. Хаитов P.M. Т- и В-супрессоры и контрасупрессоры при опухолевом росте // ВИНИТИ, Серия: Онкология.- 1984,- Т. 13.- С.50

136. Хансон К.П., Афанасьев Б.В., Берштейн Л.М. и др. Современные тенденции в развитии биологической терапии злокачественных опухолей // Вопр.онкологии.-1996.-Т.42.-Ы5.-С.7-13.

137. Хансон К.П., Дарьялова С.А., Коноплянников А.Г. и др. Радиобиология и прогресс радиационной онкологии // Вопр.онкол.-1996.-T.41.-N2.- С.54-56.

138. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Онкоген ERBB2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии // Вопр. онкологии.- 2002.-T.48.-N2.- С.137-145.

139. Хасаншина Е.В. Адаптационные реакции и система иммунитета у больных раком желудка // Автореф.дис.канд.мед.наук.-Томск, 1998.18 с.

140. Хейфлик JI. Смертность и бессмертие на клеточном уровне // Биохимия.- 1997.- Т.62.- Вып.11.- С. 1380-1393.

141. Хесин Я.Е. Размеры ядер и функциональное состояние клеток.-М.: Медицина, 1967.- 238 с.

142. Хунданова JI.JI., Хунданов J1.J1. Иммунология канцерогенеза // М.: Наука, 1978.- 207 с.

143. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник А.В. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность) // М., 2000. 284 с.

144. Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Белявская В. А. и др. Модуляция противоопухолевой активности циклофосфана рекомбинантным пробиотиком субалином // Вопр.онкол,- 1997.- N3.-С.55-57.

145. Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Смольянинов Е.С., Белявская В.А. Влияние рекомбинанатного пробиотика субалина на функциональную активность иммунокомпетентных клеток // Бюлл.экспер.биол. и мед.- прил.1.- 1999.- С.67-70.

146. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Фролов А.К. Сопоставление показателей индуцированной митогенами супрессорной активности лимфоцитов человека с некоторыми данными цитогенетического анализа // Иммунология.- 1985.-N 1.- С.56-59.

147. Чернобаева И.Д., Муцениеце А.Я. Влияние циклофосфана на проявление онкотропных свойств вируса ЕСНО-4 // Циклофосфан. Рига: Зинатне, 1966.- С.293-299.

148. Чернобаева И.Д., Муцениеце А.Я. Патоморфология прививаемой опухоли человека в условиях воздействия онколитических вирусов // Вирусы в онкологии .- Рига: Зинатне, 1966.- С.293-299.

149. Шалимов С.А., Потебня Г.П., Кейсевич JI.B., Лисовенко Г.С. Значение аутовакцин, пригогтовленных на основе продуктов микробного синтеза для стимуляции противоопухолевой резистентности //Клин.хирург.- 1997.- Т.5.- С. 17-23.

150. Шен P.M., Горелов И.И., Уткина-Ванаг А.И. Физиология и биохимия вирусов// М., 1959.- 114 с.

151. Шен P.M., Горелов И.И., Уткина-Ванаг А.И. Физиология и биохипмия вирусов // М., 1959.- 114 с.

152. Шлезингер М.Д. Репликация тогавирусов // Вирусология / ред. Филдса Б., Найпа Д.- М.: Медицина, 1989.- Т.2.- С.343-366.

153. Шпарык Я.В. Функциональное состояние естественных клеток-киллеров у больных раком органов пищеварения // Врачебное дело.-1989.-N5.- С.43-146.

154. Якубовская Р.И. Современные подходы к биотерапии рака // Русский биотерапевт, журнал.- 2002.- Т.1.- N 3.- С.5-14.

155. Янов Ю.К., Новик А.А., Белохвостов А.С. Молекулярно-генетические маркеры опухоли и их анализ для диагностики и терапии онкологических больных //Клин, медицина.- 1999.- Т.П.- С.4-9.

156. Яременко К.В., Еремеева А,А., Терешин И.М. О потенцировании противоопухолевого действия алкилирующих соединений амфотерицином В //Антибиотики.- 1977,-N2.-С. 153-158

157. Ярилин А.А. Система цитокинов и ее функционирование в норме при патологии // Иммунология.-1997.- N 5.- С.3-7.

158. Abrams S.I., Hodge J., McLaughlin J. et al. Adoptive immunotherapy as an in vivo model to explore antitumor mechanisms induced by a recombinant anticancer vaccine //J. Immunother.- 1997.- V.20.- N.I.- P.48-59.

159. Ahlert Т., Sauerbrei W., Bastert G. Tumor-cell number and viability as quality and efficacy parameters of autologous virus-modified cancervaccines in patients with breast or ovarian cancer // J.Clin.Oncol.-1997.-V.15.-N.4.- P.1354-1366.

160. Anderson S., Buzaid A., Grimm E. Interaction of chemotherapy and biological response modifiers in treatment of melanoma // Cancer treat. Res.-1996,- V.87.- P.357-380.

161. Andreansky S. et al. Avaluation of genetically engineering herpes simplex viruses as oncolytic agents for human malignant brain tumors // Cancer Res.- 1997.- V.57.- P.1502-1509.

162. Asada T. Treatment of human cancer with mumps virus // Cancer.-1974.-V.34.- P.l 907-1928.

163. Atzpodien J., Kirchner H., Duensing S. et al. Overview of current citokine studies in advanced renal cell carcinoma // Immunotherapy in Hematology and Oncology.- Hannover, 1995.- P.9-11.

164. Atzpodien J.,Kirchner H., Franzke A. et al. A randomised clinical trial comparing SC interleukin-2 and IV bolus 5-fluorouracil against oral tamoxifen in progressive metastatic renal cell carcinoma patients // Eur.Cancer.- 1997.- V.33.- N 8.- P. 536.

165. Avalosse В., Dupont F., Burny A. Gene therapy for cancer // Cuu.Opin.Oncol.- 1995.- N7.- P.94-100.

166. Azzarone В., Pottin-Clemenceau Krief P. et al. Are interleukin-2 and interleukin-15 tumor promoting factors fo human non-hematopoietic cells ?

167. Eur.Cytokine Netw.-1996.- V.7.-N 1 .-P. 27-36.

168. Austin F., Boon C. Virus augmintation of the antigenicity of tumor cell extract//Adv.Cancer Res.- 1979.- V.30.- P. 301-340.

169. Baars J. et al. Phase II study of interferon-y and interleukin-2: tachyphylaxis of toxicity to the liver during increasing immune enhancement //J.Natl Cancer Inst.- 1993.- V.85.- P.410-411.

170. Barnavon Y., Iwaki H., Bash J.A. et al. Treatment of murine hepatic metastases with vaccinia colon oncolysates and IL-2 // J.Surg.Res.- 1988.-V.45.-N6.-P.523-530.

171. Barnavon Y., Iwaki H., Bash J., Wallack M. Vaccinia colon oncolysate immunotherapy for murin hepatic metastase can be modulated with low-dose interleukin-2 //Am.Surg., 1988.-V.54.- N 12.- P.69-701.

172. Bandlow G.,Koszinowski U. Increased cellular immunity against host cell antigens induced by vaccinia virus // Arch.ges Virusforsch.- 1974.-V.45.- P. 122-127.

173. Bendinelli M. Immunomodulation in viral infection induced ? // New Frontiers and Advances. Plenum Press. N.Y., London.- 1984,- P. 161-165.

174. Berke G. The interaction of cytolytic T-lymphocytes and tumor cells // Abstr. of Intern.Conference "Tumor microenviroment: progression, therapy and prevention",Israel-May, 1995.- P.23.

175. Bertthier-Vergnes O., Fortoukalian J., Leftheriotis E., Dore J. Induction IgG fntibodies directed to a M(r) 31,000 melanoma antigen in patiennts immunized with vaccinia virus melanoma oncolysates // Cancer

176. Res.- 1994.- V.54.- N 9.- P.2433-2439.

177. Bluming A., Ziegler J. Regression of Berkit's lymphoma in association with measles infection // Lancet.- 1971.- P. 105-107.

178. Boon C. Augmented immunogenicity of tumor cell homogenates infected with influenza virus // Rec.Results Cancer Res.- 1975.- V.47.-P.394-400.

179. Boone C.W., Blaskman K., Brandchaft P. Tumor immunity induced in mice with cell free homogenates of influenza virus-infected tumor cells // Nature.- 1971.-V.231.- P.265-266.

180. Borden E., Hawkins M. Biologic Response Modifiers as Ajuncts to Other Therapeutic Modalities // Sem.in Oncology.- 1986.- V.13.- N 2.- P. 144-152.

181. Borgen E., Edwards В., Hawkins M., Merritt J. Interferons, Biological response, modification and Pharmacology // BIol.Res.Cancer.- 1982.- VI.-P. 169-218.

182. Bronte V., Tsung K., Rao J.B. et al. IL-2 enhances the function of recombinant poxivirus-based vaccines in the treatment of established pulmonary metastases //J.Immunol.- 1995.- V.154.-N 10.-P.5282-5292.

183. BroutyB., Zetter В., Inhibition of cell immobility by interferon // Science.-1980.-V.208.-N 4443.- P.516-518.

184. Bryson J., Cox D. Characteristics of reovirus-mediated chemoimmunotherapy of murine L1210 leukemia // Cancer immunol.Immunother.- 1988.- V.22.- N 2.- P. 132-13 8.

185. Buzaid A., Grimm E., Ali-Osman et al. Mechanism of the anti-tumor effect of biochemotherapy in melanoma: preliminary results // Melanoma Res.- 1994.- N5.- P.327-330.

186. Byhardt R.W. The evolution of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) protocols for nonsmall cell lung cancer // Int. J. Radiat.jncol.BIol.Phys.-1995.-V. 32.- N 5.- P.l513-1525.

187. Calabresi F., Gamussi T. Biological response modifiers // Lung Cancer.-1995.-N 1.- P.193-198.

188. Cassel W., Garret R. Tumor immunity after viral oncolysis // Bacteriol.- 1966.- V.92.- P.792-798.

189. Cassel W., Murray D., Phillips H. A phase II study on the postsurgical management of phase II malignant melanoma with a Newcastlew desease virus oncolysete // Cancer.- 1983.- V.52.- P.856-860.

190. Cassel W., Wendenheim K., Campbell W., Murray D. Malignant Melanoma: Inflammatory mononuclear cell infiltrates in cerebral metastases during concurrent therapy with viral oncolysates // Cancer.- 1986.- V.57.-P.1302-1312.

191. Cavaillon J. Cytokines and macrophages // Biomed.Pharmacother.-1994. V.48.-N10.- P.445-459.

192. Chase M., Chung R., Chiocca E. An oncolytic viral mutant that delivers the CYP2B1 transgene and augments cyclophosphamide chemotherapy//Nature Biotechnol.- 1998.- V.16.- P.444-448.

193. Chen P., Wang M., Bronte V. et al. Therapeutic antitumor response after immunization with a recombinant adenovirus encoding a model tumor-fssociated antigen // J.Immunol.- 1996.- V.l56.- N1.- P.224-231.

194. Chihara G. Biological Response of Modifiers in Human Oncology and Immunology.- New York, 1983.- P. 189-197.

195. Chiokka E. Oncolytic viruses // Nature Rev.Cancer.- 2002.- V.2.-P.938-950.

196. Chung R., Saeki Y., Chiocca E. B-Myb promoter retargeting on herpes simplex virus y34.5 gene-mediated virulence toward tumor and cycling cells // J.Virol.- 1999.- V.73.- P.7556-7564.

197. Clark J. Biological Response Modifiers // Cancer Chemother. Biol. Response Modif.- 1994.- V.l5.- P. 190-212.

198. Clark J., Longo D. Biological response modifiers in cfncer therapy. New diretions in cancer treatment.- Berlin, 1988.- P.297-316.

199. Cormier J., Salgaller M., Prevette T. et al. Enhancement of cellular immunity in melanoma patients immunized with a peptide from MART-1/Melan A// CancerJ.Sci.Am.- 1997.-V.3.-N 1.-P.37-44.

200. Csatary L., Gergely P. Vaccine therapy of malignant tumors // Orv.Hetil.- 1990.- V.131.- N 47.- P.2585-2588.

201. Csatary L., Eckhardt S., Bukosza I. et al. Attenuated veterinary virus vaccine for the treatment of cancer // Cancer Detect.Prev.- 1993.- V.l7.- N 6.- P.619-627.

202. Davis I. An overview of cancer immunotherapy // Immunol.Cell.Biol.-2000.- V.78.- P.179-195.

203. Deweese T. A phase 1 trial of CV706, a replication-competent, PSA selective oncolytic adenovirus, for the treatment of locally recurrent prostatecancer following radiation therapy // Cancer Res. 2001.- V.61.- P. 74647472.

204. De Filippi R., Cucchiara G., Prete S. et al. Immuno-chemotherapy of advanced colorectal cancer with alfa-2a interferon and 5-fluorouracil. Immunopharmacological studies // Ann.Oncol.- 1991.- V.2.- N10.- P.759-764.

205. De Vita V., Hellman S., Rosenberg S. Biologic therapy of cancer // J.B. Lippincot Сотр.- Philadelphia, 1995.-212 p. 24.

206. Dix В., O'Carroll S., Mayers C. Efficient induction of cell death by adenoviruses requires binding of E1B and p53 // Cancer Res.- 2000.- V.60.-P. 2666-2672.

207. Douwes F., Wilfrum D., Migeod F. Ergebnisse versus Chemotherrapie plus '"Biological Response Vodifier"'bei metastasierendem Kolorektalen Karzinom // Krebsgeschehen.- 1986.- V. 18.- N 6.- P. 159-164.

208. Eaton M., Heller J., Scala A. Enhancement of lymphoma cell immunogenicity by infection with non-oncogenic virus // Cancer Res.-1973.- V.33.- P.3292-3298.

209. Elkins K., Ennist D., Winegar R., Weir J. In vivo delivery of interleukin-4 by recombinant vaccinia virus prevents tumor development in mice // Hum. Gene Ther. 1994.- V.5.- N 7.- P.809-820.

210. Ertl H., Xiang Z. Novel vaccine approaches // J.Immunol.- 1996.-V.156.-N 10.- P.3579-3582.

211. Fidler I., Shoroit A. Recognition and destruction of neoplastic cells by activated macrophage discrimination of altered cells // Biochim.Biophis.Acta.- 1988.-V. 15.- N 2,- P. 151-173.

212. Fong L., Engleman E. Dendritic cells in cancer immunotherapy.-Ann.Rev.Immunol.- 2000.- V.18.- P.245-273.

213. Fogler M., Volker K., McCormic K. NK-cell infiltration into lung and subcutaneous B-16 melanoma is mediated by VCAM- l/VLA-4 interaction // Int.J.Immunol.- 1996.-V. 156.-N 12.- P.4707-4014.

214. Freedman R., Bowen J., Atkinson E. et al. Randomized comparizon of viral oncolysate plus radiation and radiation alon in interine cervix carcinoma //Am.J.Clin.Oncol.- 1989.-V.12.-N 3.- P.244-250.

215. Fridman W., Michon J. Pathophysiology of cytokines // Leukemia Res.-1990.-V.14.-N 8.- P.675-677.

216. Frisch S. Antioncogenic effect of adenovirus EIA in human tumor cells//Proc.Natl.Acad.Sci USA.- 1991.- V.88.-N20.- P.9077-9081.

217. Garrido F., Festenstein H. Expression of H-2k, H-2d and la region products of foreign haplotypes on mouse tumor cells // Folia biol.- 1976.-V.22.- P.391-392.

218. Gasti G., Finstad C., Guarini et al. Retroviral vector-mediated lymphokin gene transfer into human renal cancer cells // Cancer Res.-1992.- V.52.-N.22.- P.6229-6236.

219. Gavilondo I., Larrick J., Borrebaeck C. Human antibodies therapy // Immunologist.- 2000.- V.8.- P.58-65.

220. Geraghty R., Krummemacher C., Cohen G. et al. Entry of alfa herpesviruses mediated by poliovirus receptor-related protein 1 and poliovorusreceptor //Science.- 1998.-V.280.-P.1618-1620.

221. Goodrum F., Ornelles D. p53 status does not determine outcome of E1B 55-kilodalton mutant adenovirus lytic infection // J.Virol.- 1998.-V.72.- P.9479-9490.

222. Gram E. Biological response modifiers induced emergencies // Sem.in Oncol.- V.16.- N 6.- P.579-587

223. Gresser I. Interferon and the immune system // Progr.Immunol.- 1980.-V.40.-P.710-719.

224. Grote D. et al. Live attenuated measles virus induces regression of human lymphoma xenografts in immunodefficient mice // Blood.- 2001.- V.97.-P.3746-3754.

225. Guadagni F., SchelomJ., Greiner J. Biological response modifiers as modulatory agents of tumor antigen expression // Anticancer Res.- 1993.-V.13,-N 58.- P.1663-1665.

226. Gundus N., Fisher В., Saffer E. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor // Cancer Res.- 1979.- V.39.- P.3861-3865.

227. Hager E., Irmey G. Bloterapeutische Studien: Gegen Wartiger status von Organotherapeutika//Dtsch. Z.Oncol.- 1989.- V.21.- N 1.- P. 1-10.

228. Hall A., Dix В., O'Carroll S. p53-dependent cell death/apoptosis is required for a productive adenovirus infection // Nature Med.- 1998.- V.4.-P. 1068-1062.

229. Hamburger A., Dunn F., White C. Percoll dencity gradient separation of cells from human malignant effusion. // Br.J.Cancer.- 1990.- V.51.-P.253-258.

230. Harada, J. & Berk, A. p53-independent and dependent requirements for ElB-55k in adenovirus type 5 replication // J. Virol.- 1999.- V. 73.- P. 5333-5344.

231. Hart I., Fidler I. The implication of tumor heterogeneity for studies on the biology and therapy of cancer metastases // Biochim.Biophys.Acta. -1981.- V.651.- P.37-50.

232. Haskill J., Proctor J., Yanamura Y. Host responses within solid tumors. Monocyte effector cells within rat sarcomas // J.Natl.Cancer.Inst.-1975.- V.54.- N.2.- P.287-394.

233. Hawkins M.T., Hoth D.F., Wittes R.E. Clinical Development of Biological Response Modifiers: Comparison with Cytotoxic Drags // Sem. in Oncology. 1986.- V.13.- N 2.- P.132-140.

234. Heise C. et at. An adenovirus El A mutant that demonstrates potent and selective systemic anti-tumoral efficacy // Nature Med.- 2000.- V.6.-P.l 134-1139.

235. Hemmi S., Gertsen R., Mezzacasa A. et al. The presence of human coxsakievirus and adenovirus receptor is associated with afficient adenovirus-mediated ransgene expression in human melanoma cell cultures // Hum.Gene.Ther.- 1998.- V.9.- P.2363-2373.

236. Herberman R., Santoni A. Regulation of natural killer cell activity // Biological Responses in Cancer: Progress toward Potential Application.-V.2.-Ed.E.Minich.- New York; London: S.n.,1984.- P.121-144.

237. Herberman R. Design of clinical trials with biological response modifiers // Cancer Treat. Repts.- 1985.- V.69.- N 1.- P.l 161-1164.

238. Herberman R. Effects of Biological; Response Modifiers on effector Cells With Cytotoxic Activity Against Tumors // Sem. in Oncol.- 1986.- V.13.- N 2.-P.195-199.

239. Hester R., Walker W. Separation of murine mononuclear phagocites cytotoxity for transformed target cells // J.Immunol.- 1983.- V.46.- P.375-383.

240. Hodge J. Carcinoembryonic antigen as a target for cancer vaccines // Cancer Immunol.Immunother.- 1996.- V.-43.- N 3.- P. 127-134.

241. Hodge J.W., Abrams S., Schlom J., Kantor J.A. Induction of antitumor immunity by recombinant vaccinia viruses expressing B7-1 or B7-2 costimulatory molecules // Cancer Res.- 1994.- V.54.- N 21.- P.5552-5555.

242. Hsu S., Glaves D., Sood A. Interleukin-2 secretion by KHT sarcoma cells leads to loss of their vaccine potential //Cancer Immunol. Immunother.-1997.- V.44.-N 2.- P.l 17-124.

243. Huang Z. Studies on viral immunotherapy of ascitic tumors in mice. II. Preliminary studies on the mechanism of treatment of S 180 ascitic tumors in mice by PR8 strain of influenza virus // Chung Hua Chung Liu TsaChin.- 1985.- V.7.-N 5.- P.332-334.

244. Hunt J., Pippin В., Landreneau R. et al. Transfer and expression of the human interleukin-4 gene in carcinoma and stromal cell lines derived from lung cancer patients // J.Immunother.- 1993.- V. 14.- N 4.- P.314-321.

245. Ioannides C., Platsoucas C., O'Brian C. et al. Viral oncolysates in cancer treatment: immunological mechanisms of action (review) // Anticancer Res.-1989.- V.9.- N 3.- P.535-544.

246. Ikeda К. Oncolytic virus therapy of multiple tumors in the brain requires suppression of innate and elicited antiviral responses // Nature Med.- 1999.- V.5.- P. 881-887.

247. Ikeda K. et al. Complement depletion facilitates the infection of multiple brain tumors by an intravascular, replication-conditional herpes simplex virus mutant // J. Virol.- 2000.- V.74.- P. 4765-4775.

248. Irvin K., McCabee В., Rosenberg S., Restifo N. Synthetic oligonucleotide expressed by a recombinant vaccinia virus elicits therapeutic CTL // J.Immunology.-1995.- V.l54.- N 9.- P.4651-4657.

249. Janic J., Kopp W., Smith J. et al. Dose-related immunologic effect of levamisole in patients with cancer //J.Clin.Oncol.- 1993.- V.l 1.- P.125-135

250. Ji Т., Sun J., Gu Q. Hepatic artery chemotherapy-embolization and biological response modifiers for late hepatic cfrcinoma // Chung Hua Chung Liu Tsa Chin.-1995.-V. 17.- N 2.- P.129-131.

251. Jorden M., Betailie R., Seguin J. et. Constitutive production of interleukin 6 and immunologic features in cardiac mixomas.// Arthritis Rheum.- 1990.-V.33.- P.398-406.

252. Kaido Т., Maury C., Schirmacher V., Gresser I. Sussesful immunotherapy of the highly metastatic murine Esb lymphoma with sensitizedCD8+ T-cells and IFN-alpha/beta // Int.J.Cancer.- 1994.- V.l5.- N 4.- P.53 8-543.

253. Kantor J., Irvin K., Abrams S. Et al. Antitumor activity and immune responses induced by a recombinant carcinoembryonic antigen-vaccinia virus vaccine //J.Natl.Cancer Inst.- 1992.- V.84.-N 14,- P.1084-1091.

254. Karashima A., Taniguchi K., Yoshikai Y., Momoto K. Alteration in natural defense activity against NK-susceptible B-16 melanoma cells after treatment with Corinebacterium parvum // Immunobiollogy.- 1991.- V.182.-N5.- P.414-424.

255. Kesary S. et al. Therapy of experimental human brain tumors using a neuroattenuated herpes simplex virus mutant // Lab.Invest.- 1995.- V.73.-P.636-648.

256. Khuri, F. A controlled trial of intratumoral ONYX 015, a selectively-replicating adenovirus, in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck cancer // Nature Med.-2000.- V.6.- P. 879-885.

257. Kirkova Z., Shvetzova T. Zazukhina G. Suppressive effect of interferon on the occurrence of chromosome aberrations // Hereditas.- 1980.-V.93.- P. 165168.

258. Kirn D. Clinical research results with dll520(0nyx-015) a replication-selective adenovirus for the treatment of cancer: what have we learned ? // Gene Ther.- 2001.- P.89-98.

259. Kishimoto N. The biology of interleukin 6 // Blood.- 1989.- N 74.- P. 1 -7.

260. Kobayashi H. Viral xenogenization in intact tumor cells // Adv.Cancer Res.-1979.- V.30.- P.-279-299.

261. Kobayashi H., Kodoma Т., Gotonda E. Xenogenizationof tumor cells //Hokkaido Univ.Med.Libr.series,Sapporo.-1977.- V.9.- P.l-124.

262. Kobayashi H., Kuzumarri N., Gotonda E. et al. Specific antigenicity of tumors and immunological tolerance in the rat induced de Friend, Gross and Rauscher virus // Cancer Res.- 1975.- V.33.- P. 1589-1603.

263. Koprowski H., Love R., Koprowska S. Enhansement of susceptibility to viruses in neoplastic tissues // Texas Rep.Biol.Med.- 1957.-V.15.- P.559-576.

264. Kumar L. Title leukemia: managment of relapse after allogeneic bone marrow transplantation //J.CLin.Oncol.-1994.- V.12.- N 8,- P.1710-1717.

265. Laver J., Moore M. Clinical use of recombinant hemopoietic growth factors // J.Nat.Cancer Inst.-1989.- V.81.- P.1370-1374.

266. Lee S. Systemic cancer and metastatic process // Cancer.- 1978.-V.15.- P. 399-439.

267. Lee S., Eisenlohr L., McCue P., Mastrangelo M., Lattime E. Intravesical gene therapy: in vivo gene transfer using recombinant vaccinia virus vectors // Cancer Res.- 1994.- V.54.- N 13.- P.3325-3328.

268. Leppard K., Shenk T. The adenovirus El В 55 kd protein influences mRNA transport via an intranuclear effect on rna metabolism // EMBO J.-1989.- V.8.- P.2329-2336.

269. Levaditi C., Nicolau S. Vaccine et neoplasmes // Compt. rend. Acad. sci.-1922.- V.174.- P. 164-165.

270. Li Y. et al. Loss of adenoviral receptor expression in human bladder cancer cells: a potential impact on the efficacy of gene therapy // Cancer Res.-1999.- V.59.- P.325-330.

271. Li Y. et al. A hepatocellular carcinoma-specific adenovirus variant, CV890, eliminates distant human liver tumors in combination with doxorubicin // Cancer.Res.- 2001.- V.61.- P.6428-6436.

272. Liebrich W., Schlag P., Manastersky M. et al. In vitro and clinical characterisation of a Newcastledesease virus modified autologous tumour cell vaccine for treatment of colorectal cancer patients // Eur. J. Cancer.-1991.- V.-27.-N6.- P.703-710.

273. Lindenmann J. Immunogenicity of oncolysates obtained from Ehrlich ascites tumors with vesicular stomatitis virus // Arch. ges. Virusforsch.-1970.- V.31.- P. 61-70.

274. Lindenmann J. The use of viruses as immunological potentiatirs // CIBA Found Symp.- 1973.-V. 18.-P. 197.

275. Lindenmann J., Klein P. Viral oncolysi: increased immunogenicity of host cell antigen associated with influenza virus // J.Exp.Med.- 1967.- V.67.-P.84.

276. Lindenmann J., Klein P.A. Immunological aspects of viral oncolysis // Recent Results Cancer Res.- Berlin.- 1967.- N 9.- P. 1-84.

277. Lindenmann J. Viruses as immunological adjuvants in cancer // Biochem.Biophis.Acta.- 1974.- V.355.- P.49-75.

278. Li J., Merton D., Thakur M.L. et al. Influence of biological response modifiers: measurement of tumor blood flow and temperature / // J.Immunother. Emphasis Tumor Immunol.- 1994.-V.16.-N 3.- P. 175-180.

279. Li Y. et al. Loss of adenoviral receptor expression in human bladder cancer cells: a potential impact on the efficaceof gene therapy // Cancer Res.- 1999.- V.59.- P.325-330.

280. Li Y. et al. A hepatocellular carcinoma specific adenovirus variant, CV890, eliminates distant human liver tumors in combination with doxorubicin // Cancer Res.- 2001.- V. 61.- P. 6428 - 6436.

281. Lorence R., Reichard K., Katubig B. et al. Complete regression of human neroblastoma xenografts in athymic mice after local Newcastle desease virus therapy // J.of National Cancer Institute.- 1994.- V.86.- N 16.-P. 1228-1234.

282. Lotzova E. The role of natural killer cells in immune suveillance against malignancies // Cancer Bull.- 1984.- V.36.- P.215-226.

283. Markert J., Malick A., Coen D., Martuza R. Reduction and elimination of encephalitisin an experimental glioma therapy model with attenuated herpes simplex mytants that retain susceptibility to acyclovir // Neurosergery.- 1993.- V.32.- P.597-603.

284. Markert J. Conditionally replicating herpes simplex virus mutant, G207 for the treatment of malignant glioma: results of a phase 1 trial // Gene Ther.- 2000.- V.7.- P. 867 874.

285. Martuza R., Malick A., Markert J. et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant // Science.- 1991.- V.252 .- P.854-856.

286. Matsuoka M., Takanashi S., Tojo A. et al. Interferon-alfa-indused G1 phase arrest mediated by the down-regulation of G1 cyclin-associated kinase activities in mouse macrophages // Blood.- 1996.- V.88.- N 10.- S.I.-P.539a.

287. Mason D.W., Morris P.J. Effector mechanisms in allograft rejection // Ann.Rev.Immunol.- 1986.- V.4.- P.l 19-122.

288. Matosiani-Rogers A., Garrido F., Festenstein H. Emergence of forein H-2 like cynonoxity and transplantation targets on vaccinia and Moloney virus-infected Meth A tumor cells // Scand.J.Immunol.- 1977.- V 6.- P.541-546.

289. Matsuoka M., Takahashi S., Tojio A. et al.Interferon-alfa-indused G1 phase arrest mediated by the down-regulation of G1 cyclin-associated kinase activities in mouse macrophages // Blood.-1996.- V.88.- N 10.- P.539.

290. McCabe В., Irvine К., Nishimura M. et al. Minimal determinant expressed by a recombinant vaccinia virus elisits therapeutic antitumor cytolytic T lymphocyte responses // Cancer Res.- 1995.- V.55.- N 8.-P.l 741-1747.

291. McCormick F. Cancer therapy based on p53 // Cancer J.Sci.Am.-1999.- V.5.- P. 139-144.

292. McCormick F. ONXY-O15 selectivity and the pi4^ pathway // Oncogene.- 2000.- V.19.- P.6670-6672.

293. McLaughlin J., Schlom J., Kantor J., Greiner J. Improved immunotherapy of a recombinant canceroembryonic antigen vaccinia vaccine when given in combination with interleukin-2 // Cancer Res.-1996.- V. 56.- N 10.- P. 2361-2367.

294. Mineta Т., Rabkin S., Yazaky T. et al. Attenuated multimutated herpes simplex virus 1 for the treatment of malignant gliomas // Nature Med.-1995.- V.L- P.93 8-943.

295. Mitchison N. Protective immunity ( to tumors) in vivo // Clinical Aspects of immunology, 4th edn.P.Lachmann.- Blackwell Scientific Publications, Oxford.-1982.-P. 18-23.

296. Moore A. The oncolytic viruses // Progr:Exp.Tumor Res.- 1960.-V. 1 .-P.411-439.

297. Mullbacher A., Ashman R., Ada G. Alloreactive cytotoxic T lymphocytes lyse syngeneic influenza infected tumor cell targets // Scand.J.Immunol.-1984.- V.29.- P.365-371.

298. Nakamura H. Regulation of herpes simplex virus у (1)34.5 expression and oncolysis of diffuse liver metastases by Myb34.5 // J. Clin. Invest.-2002.- V.l09.-P. 871 -882.

299. Nathan C. Secretory products of macrophages // J.Clin Invest.- 1987.-V.79.- N2.- P.319-326.

300. Okuno Y., Asada Т., Yamanishi К et al. Studieson the use of mumps virus for treatment of human cancer // Biken's J.- 1978.- V.21.- P.37-49.

301. Ouagari K., Teissie J., Benoist H. Glycophorin A protects K-562 cells from natural killer cell attack. Role of oligosaccharides // J.Biol.Chem.-1995.- V.270.- N45.- P.26970-26975.

302. Padovan I., Brodarec I., Ikic D. Effect of interferon in therapy of skin and ' head and neck tumors // J.Cancer Res. and CLin.Oncol.-1981.-V.100.- P.295310.

303. Papanastassiou V. et al. The potential for efficacy of the modified (ICP34.5(-) herpes simplex virus HSV11716 following intratumoural injection into human malignant glioma: a proof of principle study // Gene Ther.- 2002.-V. 9.- P. 398-406.

304. Petrowsky H. et al. Functional interaction between fluorodeoxyuridine — induced cellular alterations and replication of a ribonucleotide reductase-negative herpes simplex virus // J.Virol.- 2001.- V.75.-P. 7050-7058.

305. Pinsky C. Biological response Modifiers // Sem. in Oncology.- 1986.-V.13.-N2.- P.131

306. Preisler H., Venugopal P. Regrowth resistance in cancer: why has it been largely ignored? // Cell Proilif.- 1995.- V.28.- N 6.- P.347-356.

307. Ramachandra M. Re-engineering adenovirus requlatory pathways toenhance oncolytic specificity and efficacy // Nature Biotechnol.- 2001.- V. 19.-P.1035-1041.

308. Rao J., Chamberlain R., Bronte V. IL-12 is an effective adjuvant to recombinant vaccinia virus-based tumor vaccnes: enhancement by simultaneous B7-1 expression // J.Immunol.- 1996.- V.156.- N 9.- P.3357-3365.

309. Ries S. Loss of piin tumor cells facilitates replication of the adenovirus mutant dl 1520 (ONYX-O15) // Nature Med.- 2000.- V 6.-P.l 128-1133.

310. Reizenstein P., Mache G., Vries N., Lomme L. Principles of cancer Biotherapy.- N.Y.Plenum Press., 1987.- P. 163-194

311. Restifo N., Sznol M. Cancer vaccines // Cancer: Principles & Practice of Oncology, Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.- P.3023-3043.

312. Reswponse of subcutaneous metastases of malignant melanoma to combined cytostatic plus interferon therapy // Br.J.Dermathol.- 1995.- V.132.-N 6.- P.973-977.

313. Romagnani S. Human TH1-TH2 subsets:"Eppur si muove"! // Eur.Cyt.Network.- 1994.- V.5.- N 1.- P. 7-12.

314. Roose E., Dingemans K. Mechanisms of metastases: a review // Biochim.Biophis.Acta.- 1978.- V.560.- P. 135-166.

315. Rosenberg S., Spiess P., Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes // Science.-1986.- V.233.- P.1318-1322.

316. Rozengurt E. Growth factors, cell proliferation and cancer: an overview // Imper.CancerRes.FUND Sci.Rep.- 1982.-P.278-298.

317. Russell S. Replicating vectors for Cancer Therapy: A question of strategy // Semin.Cancer Biol.- 1994.- V.5.- N 6 .- P.437-443.

318. Salerno R., Whitmire G., Garcia I., Nhuebner R. Interferon Inhibition of chemical carcinogenesis in mice // Nature.- 1972.- V.239.- N 5461.- P.31-32.

319. Salminen E., Litius E., Nuutila J et al. Modulation of IgG and complement receptor expression of phagocytes in colon cancer patients during alfa-interferon and chemotherapy // Abstr.7.Int.Congr.Anti-Cancer Treatment-Paris.-1997.- V.218.- P.371.

320. Sandra F., Shirley I. Little immunopotentiating effects of amphotericin В //J.Immunol.- 1979.- V.123.- N 6.- P.2883-2889.

321. Sargent N., Price J., Tarin D. Effect of enzi mic removal off ctll surface contituents on metastatic colonisation potential of mouse mammary tuvor cell // Brit.J.Cancer.- 1983.- V.48.- P.569-577.

322. Savage P. Renal cell carcinoma // Curran.Opin.Oncol.- 1996.- V.8.- N 3.-P.247-258.

323. Sharma B. Effects of cyclophosphamide on in vitro human lymphocyte culture and mitogenic stimulation // Transplant.- 1983.- V.35.-N2.- P.165-168.

324. Schirmacher V. Biotherapy of cancer perspectives of immunotherapy and gene therapy // J.Cancer Res. And Clin.Oncol.- 1995.-V.121.-N8.- P.443-451.

325. Schirmacher V. Tumor vaccine design: concepts, mechanisms, and efficacy testing // Int.Arch.Allergy Immunol.- 1995.- V.108.- N 4.- P.340-344.

326. Schirmacher V., Umansky V., Rocha M. Immunotherapy of metastases//Curr.Top.Vicrobiol.Immunol.- 1996.- V.213.- Pt.3.- P.189-216.

327. Searle P., Young L. Immunotherapy II: Antigenes, receptors and costimulation // Cancer Metastases Rev.- 1996.- V.15.- N 3.- P.329-349.

328. Selleri С., Mecieyewski J., Sato Т., Young N. Interferon-gamma constitutively expressed in the stromal microenviroment of human marrow cultures mediates potent hematopoietic inhibition // Blood.- 1996.- V.87.- N 10.- P.4149-4157.

329. Sergei N. Orlov, Than-Vinh Dam, JohanneTremblay. Apoptosis in Vascular Smooth Muscle Cells: Role of Cell Shrinkage // Biochem.Biophis.Res.Com.- 1996.- V.221.- P.708-715.

330. Sergei N. Orlov, Nathalie Thorin-Trescases, Sergei V.Kotelevtsev et al. Inversion of the Intracellular Na+/K+ Ratio Blocks Apoptosis in Vascular Smooth Muscle at a Site Upstream of Caspase-3 // J. of Biol.Chem.- 1999.-V.274.- P.16545-16552.

331. Shukla D., Spear P. Herpesviruses and heparin sulfate: an intimate relationship in aid of viral antry // J.Clin.Invest.- 2001.- V.- 108.- P.503-510.

332. Sinckovics G. Oncolytic viruses and viral oncolysates// Ann. Immunol.Hungary.- 1986.- V.26.- P.210-240.

333. Sinckovics J. Viral oncolysates for the immunotherapy of human tumors // In: Immunomodulation of cancer by bacterial Products/ Proc. 13th Intern.Congr.Chemother.Vienna.- 1993.- P.225.- P.43-53.

334. Sivanandham M., Scoggin S.D., Sperry R.G. Prospects for gene therapy and limphokine therapy for metastatic melanoma // Ann.Plast.Surg.-1992.- V.28.-N1.- P.l 14-118.

335. Tadakuma Т. Possible aplication of the laser in immunobiology// Keio J.Med.-1993 .-Vol.42.- N4.- P.180-182.

336. Thompson C. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science.- 1995.- V.267.- P.1456-1462.

337. Takahashi N., Brouckaert P., Fiers W. Induction of tolerance allows separation of lethal and antitumor activities of tumor necrosis factor in mice // Cancer Res.- 1991.- V.51.- P.2366-2372.

338. Tallberg Т., Kalima Т., Halttunen P. et al. Postoperative active specific immunotherapy with supportive measures in patients suffering from recurrent metastasized melanoma: case reports of six patients // J.Surg.Oncol.- 1986.- V.33.- N 2.- P.l 15-119.

339. Talmadge J., Herberman R. The preclinical screening laboratory evaluation and therapeutic properties of biological responce modifiers // Cancer Treatm. Repts.- 1986.- V.70.- N 1.- P. 171-182.

340. Talmage J., Chirigos M. Comparicon of immunomodulatory and immunotherapeutic properties of biological responce modifiers // Springer Sem. in Immunopathology.- 1985.-V.8.- N 4.- P.429-443

341. Tamizifar H., Jennings R., Ali S., Potter C. Induction of IL-2 and IFN-gamma in BALB/c mice immunised with subunit influenza A vaccine in combination with whole cell or acellular DTP vaccine // J.Med.Microbiol.-1997.-V.46.-N 1.- P.61-66.

342. Tanaka K., Hauashi H., Hamada C.et al. Expression of histocompatibility complex class 1 antigens as a strategy for the potentiation on immune recognition of tumor cells // Proc.Natl.Acad.Sci.- 1986.- V.83.-N 22.- P.8723-8727.

343. Tanner J., Tosato J. Impairment of natural killer function by interleukin 6 increases limphoblastoid cell tumorigenicity in athymic mice // J.Clin.Invest.-1991.-V.88.-N 1.- P.239-247.

344. Taylor-Papadimitriou J. Effects of interferons on cell growth and functions // Interferon.- New-York, 1980.- V.2.- P. 13-46.

345. Тепу-Ellison T. et al. HVEA (herpes entry mediator A), a coreceptor for herpes simplex virus entry, also participates in virus-induced cell fusion //J.Virol.- 1998.- V.72.- P.5802-5810.

346. Thiounn N., Pages S., Flam Т., Tartour E., Mosseri V. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinom// Immunol.Lett.- 1997.-V.58.-P. 121-124.

347. Thiounn N., Pages S., Flam Т., Tartour E., Mosseri V. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinom// Immunol.Lett.- 1997.- V. 58.-P. 121-124.

348. Thomas C., Stelzer K., Douglas J. et al. Common emergencies in cancer medicine: infectiuous and treatment-related syndromes, Part 2. // J.Natl.Ved.Assoc.-1994.- V.86.-N П.- P.839-852.

349. Tolskaya E., Romanova L., Kolesnikova M. et al. Apoptosis-indusing and apoptosis-prevention gungtion of poliovirus // J.Virol.- 1995,- V.69.- P.11 Sill 89.

350. Tsung К., Paxson J., Norton J. In vitro and in vivo kinetics of recombinant vaccinia virus cancer-gene therapy // Surgery.- 1994.-V.162.-N2.- P.183-188.

351. Ueno Y., Kohgo Y., Sakamaki S. Immunochemotherapy in В16-mtlanoma-cell-transplanted mice with comdinations of interleukin-2, cyclopphosphamide, and PSK // Oncology.- 1994.- V.51.- N 3.- P.296-302

352. Ueno Y., Kohgo Y., Sakamaki S. Immunochemotherapy in В16-mtlanoma-cell-transplanted mice with comdinations of interleukin-2, cyclopphosphamide, and PSK // Oncology.- 1994.- V.51.- N 3.- P.296-302

353. Varani J., Lovvet E., Lunde J. A model of tumor cell dormancy: effect of anesthesia and surgery //J.Surg.Oncol.- 1981.- V.17.- N 1.-P.9-14.

354. Veelken H., Mackensen A., Lahn M.et al. A phase-1 clinical study of autologous tumor cells plus interleukin-2-gene-transfected allogeneic fibroblasts as a vaccine in patients with cancer // Int.J.Cancer.- 1997.- V.70.-N3.- P.269-277.

355. Verlinde J., Kret A., Molron J. Viral oncolytic activity in transplantable mouse tumor in relation to the immune status of the host // Rev. Roum. Inframicrobiol.- 1967.- V.4.- N 2-3.- P.261-267.

356. Vieweg J., Boczkowski D., Robertson K.M. et al. Efficient gene transfer with adeno-associated virus-based plasmids complex to cationic liposomes for gene therapy of human prostate cancer // Cancer Res.- 1995.-V.55.-N П.-P.2366-2372.

357. Vlasveld L.T, Hekman A., Vyth-Dreese F. et al. A phase 1 study of prolonged continuous infusion of low dose recombinant interleukin-2 in vtlanoma and renal cell cancer.Part II: Immunological aspects // Brit.J.Cancer.- 1993.- V.68.- P.559-567.

358. Vlasveld L., Hekman A., Vyth-Dreese F. et al. A phase 1 study of prolonged continuous infusion of low dose recombinant interleukin-2 invtlanoma and renal cell cancer.Part II: Immunological aspects // Brit.J.Cancer.- 1993.-V.68.-P.559-567.394.

359. Wagstaff J. The role of biological response modifiers in the managment of patients with colorectal cancer // Eur.J.Cancer.- V.31.- N 7-8.- P.1323-1325.

360. Wakimoto H. et al. The complement response against an oncolytic virus is species-specific in its activation pathways // Mol. Ther.- 2002.- V. 5.- P. 275282.

361. Wallace P., Morahan P. Role of macrophages in the in immunotherapy of Lewis lung peritoneal carcinomatosis // J.Leukoc.Biol.- 1994.- V.56.- N 1.-P.41-51.

362. Wallack M.K. Vaccinia virus augmented tumor agent vaccines as a new form of immunotherapy // Immunological xenogenization of tumor cells.- GANN Monogr.Cancer Res.- 1979.- N 23,- P.273-284.

363. Wallack M., Scoggin S., Sivanandham M. Active specific immunotherapy with vaccinia melanoma oncolysate // Mt. Sinnai J.Med.-1992.- V.59.- N 3.- P.227-233.

364. Werner R.G. Gene technology : chances for diagnosis and therapy // Methods Find Exp.Clin Pharmacol.- 1994.- V.16.- N 7.- P.525-537.

365. Wheelock E., Dingle J. Observations on the repeated administration of viruses to a patient with acute leukemia // N. Engl. J. Med.- 1964.- V.271.-P.645-651.

366. Whitman E., Tsung K., Paxon J. et al. In vitro and in vivo kinetics of recombinant vaccinia virus cancer-gene therapy // Surgery.- 1994.- V.l 16.-N2.-P. 183-188.

367. Whittington R.,Faulds D. Interleukin-2 // Drugs.-1994.- V.46.- N 3.-P.446-514

368. Wu К., Ueda S., Sakaue I. et al. Prevention of syngeneic tumor growth in vaccinia virus primed mice by immunization with vaccinia virusmodulated tumor cell // Biken's J.- 1981.-V.24.- P.l53-158.

369. Yamada K., Matano M. Lowered Transplantability of cultured tumor cells by persistent infection with paramyxovirus (HVJ) // GANN.- 1972.-V.63.-P.647.

370. Yanagawqa E., Uchida A., Moore M., Mickche M. Autologous tumor killing and natural cytotoxic activity of tumor-associated macrophages in cancer patients // Cancer.Immunol.Immunother.- 1985.- V.l9.- N 3.- P. 163167.

371. Yang C. pl4(arf) modulates the cytolytic effect of onyx-015 in mesothellioma cells with wild-type p53 // Cancer Res.- 2001.- V.61.- P. 5959-5963.

372. Yew P., Berk A. Inhibition of p53 transactivation required for transformation by adenovirus early IB protein // Nature.- 1992.- V.357.-P.82-85.

373. Zinkernagel R. Xenogenization and major yistocompatibility complex-restricted T-cells // Immunological xenogenization of tumor cells // GANN Monogr.Cancer Res.- 1979.- N 23.- P. 181 -184.

374. Zinkernagel R., Hengartner H. On the role of viruses in evolution of immune responses // Brit.Med.Bull.- 1985.- V.41.- P.92-97.