Эффективность иммуносупрессивной терапии у детей с рефрактерной апластической анемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Литвинов, Дмитрий Витальевич

• Литвинов, Дмитрий Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Литвинов, Дмитрий Витальевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы «Этиопатогенез и лечение апластической анемии».

1.1.Определение, частота, этиология, патогенез.

1.2. Диагностика, клиника, течение апластической анемии.

1.3. Лечение апластической анемии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Характеристика инициальных клинико-лабораторных показателей пациентов, ответивших и не ответивших на иммуносупрессивную терапию.

3.1. Результаты обследования до лечения.

Глава 4. Тактика проведения и результаты курсов иммуносупрессивной терапии.

4.1.Оценка состава и результатов 1-го курса иммуносупрессивной терапии.

4.2.0ценка состава и результатов 2-го курса иммуносупрессивной терапии.

4.3.Оценка состава и результатов 3-го и последующих курсов иммуносупрессивной терапии.

4.4.0бсуждение предварительных результатов.

Глава 5. «Окончательные» результаты иммуносупрессивной терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность иммуносупрессивной терапии у детей с рефрактерной апластической анемией»

Актуальность работы. Апластическая анемия (АА) у детей — относительно редкая, но чрезвычайно тяжелая патология. До внедрения современных методов лечения - трансплантации костного мозга и комплексной имму-носупрессивной терапии (ИСТ) - это заболевание неминуемо приводило к смерти больного, часто в короткие сроки [Camitta В.М. et al., 1976, 1979; Young N. et al., 1995, 1997; Heimpel H., 2000, Масчан AA, 2004].

Природа AA в значительном числе случаев остается неизвестной (идиопатическая АА), хотя у части больных ее удается установить (постгепатитная, «левомицетиновая» и др.) [Camitta В. et al., 1974, 1979, 1982; Kaufman D. et al., 1991; Young N., 1990, 1999].

Диагноз AA ставится на основании клинической картины, исследования крови и костного мозга [Camitta В. et al., 1975, 1982; Maciejewski J. et al., 1997; Scopes J. etal., 1994].

Основные принципы лечения апластической анемии, которых придерживаются врачи и исследователи в разных странах мира, мало отличаются. Считается, что эффективность лечения зависит от ряда обстоятельств: длительности периода от начала заболевания до постановки диагноза и начала адекватной терапии, тяжести заболевания, тактики иммуносупрессивной терапии и т.д. [Camitta В, Doney К., 1990; Young N.S., Barrett A.J., 1995; Passweg J. et al., 1997; Bacigalupo A. et al., 1995, 2000; Killick S.B., Marsh J.C.W., 2000].

Очень важно на ранних этапах лечения получить представление о том, каков прогноз заболевания. Однако, работ, посвященных этой проблеме, очень мало и они основаны на оценке лишь отдельных параметров. Еще меньше работ посвящено оценке прогноза течения заболевания и ответа на лечение у пациентов, терапия первой линии у которых не привела к достижению гематологической ремиссии, что встречается в 30-50% случаев. Отмечается явная недостаточность крупных исследований, посвященных терапии рефрактерных случаев заболевания. В связи с вышеизложенным, актуальным является проведение комплексных исследований эффективности терапии у больных с резистентной АА для решения вопроса о том, какие клинические и лабораторные признаки могут служить критериями вероятности «ответа» на повторную ИСТ. Это могло бы быть важным при принятии решения о целесообразности риска резкой эскалации терапии, например, проведения трансплантации стволовых клеток от альтернативного донора или использования иммуносупрессивных препаратов «второй линии» [Deeg HJ. et al., 1999; Di Bona E. et al., 1999; Schrezenmeier H., Bacigalupo A., 2000; Bacigalupo A. et al., 2000; Killick S.B., Marsh J.C.W., 2000; Масчан А.А. и соавт., 2001; Brodsky R.A. et al., 2004].

Цель работы. Определить значение инициальных клинико-лабораторных показателей больных с АА, не ответивших на первый курс ИСТ в течение 6 месяцев и их динамики в процессе проведения первого и последующих курсов ИСТ в определении прогноза и улучшения окончательных результатов лечения.

Задачи работы.

1. Охарактеризовать инициальные (до лечения) клинико-лабораторные показатели у детей, больных АА, рефрактерной к первому курсу ИСТ и определить их значение в прогнозе окончательного ответа;

2. Определить влияние различных комбинаций препаратов в 1-м и последующих курсах ИСТ на окончательные результаты терапии;

3. Охарактеризовать изменения, происходящие в клинических и лабораторных показателях у детей с рефрактерной АА, в процессе проведения курсов ИСТ и определить их прогностическое значение;

4. Оценить частоту и характеристики минимального ответа на курсы ИСТ и определить их прогностическое значение;

5. На основании выявленных прогностических факторов, создать адекватный терапевтический алгоритм для пациентов, не ответивших на первый курс ИСТ.

Научная новизна работы. Впервые в отечественной педиатрической гематологии проанализированы результаты ИСТ большой группы пациентов (56) с рефрактерной АА и показано, что при условии настойчивого проведения ИСТ на фоне современной сопроводительной терапии, возможно добиться ответа при проведении повторных курсов ИСТ у 43% пациентов и достичь 49% 8-летней общей выживаемости. Установлено, что у детей, больных АА, рефрактерной к первому курсу ИСТ, имеются существенные отличия в ряде клинико-лабораторных показателей в течение и по окончанию первых двух курсов ИСТ («ранний» гранулоцитарный ответ и максимальное количество нейтрофилов в течение всего курса, минимальный промежуточный ответ; минимальный окончательный ответ; частота эпизодов инфекции, требующих применения парентеральных антибактериальных и противогрибковых препаратов), зависящие от того, удалось или не удалось в итоге добиться ответа на ИСТ. Данные показатели могут использоваться в качестве прогностических при планировании терапии у пациентов с рефрактерными АА.

Практическое значение работы. Показано, что интенсивность ИСТ у пациентов с АА не должна снижаться при отсутствии ответа на первый курс лечения. Установлено, что у детей, больных рефрактерной АА, определение ряда параметров в течение и по окончанию курсов ИСТ («ранний» гранулоцитарный ответ и максимальное количество нейтрофилов в течение курса ИСТ, характер минимального промежуточного и окончательного ответов; частота эпизодов инфекции, требующих применения парентеральных антибактериальных и противогрибковых препаратов) имеет прогностическое значение и может использоваться для определения оптимальной тактики терапии. Обоснована терапевтическая тактика у больных с рефрактерной АА в зависимости от характеристик ответа на 1-й и 2-й курсы ИСТ. Разработан и внедрен в практику алгоритм ведения детей с рефрактерной АА.

Положения, которые выносятся на защиту:

1. Влияние инициального клинико-лабораторного статуса и особенностей первых курсов иммуносупрессивной терапии (сочетания использованных лекарственных препаратов) на окончательные результаты лечения.

2. Взаимосвязь клинико-лабораторных изменений, произошедших в процессе проведения курсов ИСТ и окончательных результатов лечения.

3. Влияние характеристик минимального ответа, достигнутого в ходе ИСТ на окончательные результаты лечения.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные теоретические и практические результаты работы используются в лекционном курсе для клинических ординаторов и курсантов ФУВ на кафедре гематологии/онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии РГМУ, а также в практической работе отделений гематологии РДКБ Росздрава и МДГКБ г.Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы.

Апробация работы. Основные положения работы обсуждались в коллективах отделения общей гематологии РДКБ Росздрава и отделов НИИ детской гематологии Росздрава. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции НИИ детской гематологии, совместно с сотрудниками РДКБ г.Москвы 30 мая 2005 г.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из: введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. В тексте содержится 78 таблиц и 24 рисунка. Библиография включает 257 источников литературы, из них 26 на русском и 231 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Литвинов, Дмитрий Витальевич

Выводы

1. Рефрактерная АА у детей, несмотря на интенсивную ИСТ, остается очень тяжелым заболеванием, в 45% случаев приводящим к смерти. Только у 35% больных удается достичь длительных полных и парциальных ремиссий. Общая 8-летняя выживаемость составляет 49%.

2. У детей, больных АА, ответивших и не ответивших на ИСТ, до начала лечения не обнаружено различий в большинстве инициальных клинических и лабораторных параметрах. Те же показатели, по которым обнаружены достоверные различия, не могут быть использованы в качестве прогностических.

3. Не обнаружено различий в окончательных результатах лечения в зависимости от комбинации препаратов, использованных в процессе проведения 1 и 2 курсов ИСТ.

4. Оценка изменений в клинических и лабораторных проявлениях заболевания в процессе проведения ИСТ является основным критерием ближайших и отдаленных результатов лечения. У больных, ответивших на ИСТ, достоверно чаще имел место выраженный гранулоцитарный ответ и было выше максимальное количество нейтрофилов в течение первых 3-х недель первых 2-х курсов ИСТ, реже отсутствовал минимальный промежуточный ответ.

5. Минимальный «окончательный» ответ после курсов ИСТ достоверно чаще отсутствовал у больных, не ответивших в итоге на терапию. В процессе развития минимального ответа у больных, ответивших на ИСТ, достоверно чаще имели место сочетанные изменения, его характеризующие. Изолированное снижение трансфузионной потребности в препаратах крови не являлось положительным прогностическим признаком ответа на терапию.

6. У больных, ответивших в итоге на ИСТ, в процессе проведения первых 2-х курсов терапии частота эпизодов инфекций была достоверно меньше, что снизило объем назначений парентеральных антибактериальных и противогрибковых препаратов.

7. Пациенты, никак не отвечающие на иммуносупрессивную терапию после 1-го и, особенно, 2-го курсов ИСТ, имеют крайне малую вероятность ответа на последующие курсы терапии и низкую выживаемость, что требует максимально скорого проведения у них трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток от альтернативных доноров.

Практические рекомендации

1. У детей, больных апластической анемией, рекомендуется определение ряда параметров в течение и по окончанию первых курсов (1 и 2) иммуносупрессивной терапии:

• «быстрый» гранулоцитарный ответ и максимальное количество нейтрофилов в течение первых 3-х недель;

• минимальный промежуточный ответ;

• минимальный окончательный ответ, в первую очередь снижение тяжести апластической анемии и частоты трансфузий компонентов крови;

• частота эпизодов инфекции, требующих применения антибактериальных и противогрибковых препаратов.

Это необходимо, поскольку определение указанных параметров имеет прогностическое значение - так как эти показатели существенно (достоверно) отличаются у больных ответивших и не ответивших (в итоге) на иммуносупрессивную терапию.

2. Пациенты, у которых в ходе проведения первого курса комбинированной ИСТ отмечен только минимальный ответ, должны не позднее 6 месяцев от его начала получить повторный курс терапии.

3. Пациенты, ответившие на повторный курс комбинированной ИСТ только минимально, должны рассматриваться как потенциальные кандидаты на проведение аллогенной ТКМ, в т.ч. от альтернативного донора, однако, им может быть проведен третий курс ИСТ в надежде на поздний гематологический ответ.

4. Пациенты, не ответившие на 2 курса комбинированной ИСТ с включением АТГ и ЦСА даже минимальным улучшением, должны быть, при возможности, подвергнуты аллогенной ТКМ от альтернативного донора в максимально возможные сжатые сроки.

Независимо от наличия или отсутствия ответа на ИСТ и возможности проведения аллогенной ТКМ, прекращение ИСТ или снижение ее интенсивности не должно допускаться.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Литвинов, Дмитрий Витальевич, 2005 год

1. Абдулкадыров К.М., Ганапиев А.А., Шилова Е.Р и соавт. Результаты лечения больных апластической анемией различными дозами антилимфо-цитарного глобулина. Тер.Архив, 1995, 67(8), 51-54.

2. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Балашова В.А. и соавт. Морфологические и патогенетические аспекты апластической анемии. Морфология. 1995; 108(3): 58-62.

3. Бессмельцев С.С. Диагностика и дифференциальный диагноз апластической анемии. Клин.Мед., 1997; 75(9): 20-25.

4. Богачева Н.Ю., Шнейдер М.М., Масчан А.А. «Циклоспориновая зависимость» при лечении тяжелой апластической анемии у детей. Гематол. и Трансфузиол., 1996; 41(2): 18-21.

5. Идельсон Л.И., Гусейнова Л.А., Погорельская Е.П. и соавт. Апластическая анемия, развившаяся после острого вирусного гепатита. Тер.Архив. 1985; 57(7): 66-70.

6. Масчан А.А. Лечение апластических анемий у детей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 1998, 55 стр.

7. Масчан А.А. Врожденные и приобретенные апластические анемии.// Практическое руководство по детским болезням. Том IV. Гематология/онкология детского возраста. Под редакцией А.Г.Румянцева и Е.В.Самочатовой. Москва, «Медпрактика», 2004 год.

8. Масчан А.А., Богачева Н.Ю., Крыжановский О.И. и соавт. Эффективность циклоспорина А в лечении гипопластических анемий у детей. Педиатрия. 1995; 2: 37-40.

9. Масчан А.А., Богачева Н.Ю., Литвинов Д.В. и соавт. Лечение детей с апластическими анемиями, рефрактерных к антилимфоцитарному глобулину и циклоспорину А, высокими дозами циклофосфамида или флю-дарабином. Гематол. и трансфузиол. 2001; 46: 3-6.

10. Масчан А.А., Самочатова Е.В., Богачева Н.Ю., Литвинов Д.В. Диагностика и лечение приобретенной апластической анемии у детей с использованием комбинированной иммуносупрессии. Методические рекомендации. Москва, РГМУ, 1999, 8 стр.

11. Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Пашинин А.Н. и соавт. альтернативные подходы в лечении пациентов с апластической анемией. Тер.Архив. 1992; 64(7): 68-74.

12. Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Маслова Е.Р., Устинова Е.Н. Лечение апластической анемии антитимоцитарным глобулином. Тер.Архив, 1997; 69(7): 33-39.

13. Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Устинова Е.Н. и соавт. Эффективность циклоспорина А в лечении взрослых пациентов с апластической анемией. Тер.Архив, 2001; 73(7): 56-61.

14. Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Устинова Е.Н. и соавт. Результаты программной терапии взрослых больных апластической анемией. Проблемы гематологии, 2003, 3: 14-22.

15. Михайлова Е.А., Ядрихинская В.Н., Савченко В.Г. Апластическая анемия и вирусный гепатит (Постгепатитная апластическая анемия). Тер.Архив. 1999; 71(7): 64-69.

16. Никитин Д.О., Алексеев Н.А. Лечение приобретенной апластической анемии у детей антилимфоцитарным глобулином Советского производства. Гематол. и Трансфузиол. 1990; 35(1): 23-25.

17. Никитин Д.О., Гаврилова Л.В. Влияние антилимфоцитарного глобулина на иммунологические параметры у детей с приобретенной апластической анемией. Гематол. и Трансфузиол. 1992; 37(1): 15-17.

18. Никитин Д.О., Тиранова С.А., Петрова Э.М. Классификация и современная терапия приобретенной апластической анемии у детей. Гематол. Трансфузиол. 1993, 38 (1), 15-19.

19. Пивник А.В., Идельсон Л.И., Кравченко С.К. и соавт. Использование циклоспорина А в лечении парциальной красноклеточной аплазии костного мозга и апластической анемии. Тер.Архив. 1992; 64(7): 74-77.

20. Савченко В.Г., Михайлова Е.А., Любимова Л.С. и соавт. Сравнительная эффективность спленэктомии и терапии антилимфоцитарным глобулином пациентов с апластической анемией. Тер.Архив. 1990; 62(7): 76-81.

21. Усс А.Л., Змачинский В.А., Миланович Н.Ф. и соавт. Опыт применения трансплантации алологенного костного мозга при тяжелой форме апластической анемии в Белорусском Гематологическом Центре. Тер.Архив, 1999;7: 69-72

22. ФедоровскаяН.А., Сведенцов Е.П., Шарыгин С.Л., Епифанов Н.С. Трансплантация костного мозга в лечении пациентов с апластической анемией. Тер.Архив. 1993; 65(3): 92-95.

23. Федоровская Н.А., Поздеев Н.М., Югов Ю.И., Истомина Л.А. Роль спленэктомии в лечении тяжелой апластической анемии. Гематол. и Трансфузиол. 1995; 40(6): 19-21.

24. Федоровская Н.А., Истомина Л.А., Копанева Т.Г. и соавт. Использование циклофосфана в иммунодепрессивной терапии тяжелой апластической анемии. Тер.Архив. 1997; 69(4): 61-64.

25. Amare M., Abdou N.L., Robinson M.G. et al. Aplastic anemia associated with bone marrow suppressor T-cell hyperactivity: successful treatment with anti-thymocyte globulin. Amer.J.Hematol. 1978; 5: 25-32.

26. Antin J.H., Smith B.R., Holmes W. and Rosenthal D.S. Phase I/II study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 1988; 72: 705-713.

27. Aoki K. Epidemiologic studies of aplastic anemia and drugs. Nippon Rinsho. 1978; 36(7): 2658-2665.

28. Appelbaum F.R. and Fefer A. The pathogenesis of aplastic anemia. Sem.Hematol. 1981; 18: 241-257.

29. Ascensao J., Pahva R., Kagan W. et al. Aplastic anaemia: Evidence for an immunological mechanism. Lancet. 1976; 1(7961): 669-671.

30. Bacigalupo A., Bruno В., Saracco P. et al. Antithymocyte globulin, cyclosporin, prednisolone, and granulocyte colony-stimulating factor for severe aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMT study on 100 patients. Blood. 2000; 95: 1931-1934.

31. Bacigalupo A., Chaple M., Hows J. et al. Treatment of aplastic anaemia (AA) with antilymphocyte globulin (ALG) and methylprednisolone (MPred) with or without androgens: a randomized trial from the EBMT SAA working party. Br.J.Haem. 1993; 83: 145-151.

32. Bacigalupo A., Van Lint M.T., Cerri R. et al. Treatment of severe aplastic anaemia with bolus 6 methil prednisolone and anti-lymphocyte globulin. Blut. 1980; 41: 168-171.

33. Bagby G.C., Goodnight S.H., Mooney W.M. and Richert-Boe K. Prednisone-responsive aplastic anemia: a mechanism of glucocorticoid action. Blood. 1979; 54: 322-332.

34. Baran D.T., Griner P.F. and Klemperer M.R. Recovery from aplastic anemia after treatment with cyclophosphomide. NEJM. 1976; 295: 1522-1523.

35. Barnett H.L. Pediatrics. New York, Appleton-Century-Crofts, 1968, pp. 11331134.

36. Barrett A.J., Faille A., Balitrand N. et al. Bone marrow culture in aplastic anemia. J Clin Pathol. 1979; 32(7): 660-665.

37. Bauters F., Marsh J., Rio B. et al. Aplasies n^dullaires acquises: comment les traiter? Hematologic. 1997; 3: 359-368.

38. Boggs D.R. and Boggs S.S. The pathogenesis of aplastic anemia: a defective pluripotent hematopoietic stem cell with inappropriate balance of differentiation and self-replication. Blood. 1976; 48: 71-76.

39. Brodsky R.A., Chen A.R., Brodsky I. and Jones R.J. High-dose cyclophosphamide as salvage therapy for severe aplastic anemia. Exp.Hemat. 2004; 32: 435-440.

40. Brodsky R.A., Sensenbrenner L.L. and Jones R.J. Complete remission in severe aplastic anemia after high-dose cyclophosphamide without bone marrow transplantation. Blood. 1996; 87: 491-494.

41. Brodsky R.A., Sensenbrenner L.L., Smith D. et al. Durable treatment-free remission after high-dose cyclophosphamide therapy for previously untreated severe aplastic anemia. Ann.Int.Med. 2001; 135: 477-483.

42. Brown K.E., Tisdale J., Barrett A.J. et al. Hepatitis-associated aplastic anemia. N Engl J Med. 1997; 336(15): 1059-1064.

43. Bukowski R.M., Hewlett J.S., Hoffman G.C. and Rothman S.A. Antithymo-cyte globulin (ATG) therapy of severe aplastic anemia (AA). Blood. 1978; 52: Suppl. 1: 77 Abstr.

44. Callera F., Falcao R.P. Increased apoptotic cells in bone marrow biopsies from patients with aplastic anaemia. Br J Haematol. 1997; 98(1): 18-20.

45. Callera F., Garcia A.B. and Falcao R.P. Fas-mediated apoptosis with normal expression of bcl-2 and p53 in lymphocytes from aplastic anaemia. Br.J.Haem. 1998; 100; 698-703.

46. Camitta B.M. The role of viral infections in aplastic anemia. Haematol Blood Transfus. 1979; 24: 39-46.

47. Camitta B.M. Criteria for severe aplastic anaemia. Lancet.1988; 8580:303304.

48. Camitta B.M., Ash R., Menitove J. et al. Bone marrow transplantation for children with severe aplastic anemia: use of donors other than HLA-identical siblings. Blood. 1989; 74: 1852-1857.

49. Camitta B.M. and Doney K. Immunosuppressive therapy for aplastic anemia: indications, agents, mechanisms, and results. Am.J.Ped.Hem.Oncol. 1990; 12: 411-424.

50. Camitta B.M., Nathan D.G., Forman E.N. et al. Posthepatitic severe aplastic anemia an indication for early bone marrow transplantation. Blood. 1974; 43: 473-483.

51. Camitta B.M., O'Reilly R.J., Sensenbrenner L. et al. Antithoracic duct lymphocyte globulin therapy of severe aplastic anemia. Blood. 1983; 62: 883-888.

52. Camitta B.M., Rappeport J.M., Parkman R., Nathan D.G. Selection of patients for bone marrow transplantation in severe aplastic anemia. Blood. 1975; 45(3): 355-363.

53. Camitta B.M., Storb R. and Thomas E.D. Aplastic anemia: pathogenesis, diagnosis, treatment, and prognosis. 1-t part NEJM. 1982; 306: 645-652. 2-d part - NEJM. 1982; 306: 712-718.

54. Camitta B.M., Thomas E.D., Nathan D.G. et al. Severe aplastic anemia: a prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood. 1976; 48: 63-70.

55. Camitta B.M., Thomas E.D., Nathan D.G. et al. A prospective study of androgens and bone marrow transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood. 1979; 53: 504-513.

56. Cartwright R.A., McKinney P.A., Williams L. et al. Aplastic anaemia incidence in parts of the United Kingdom in 1985. Leuk. Res. 1988; 12: 459-463.

57. Casper J.T., Truitt R.R., Baxter-Lowe L.A. and Ash R.C. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia in children. Am.J.Ped.Hematol.Oncol. 1990; 12: 434-448.

58. Champlin R., Ho W., Bayever E. et al. Treatment of aplastic anemia: results with bone marrow transplantation, antithymocyte globulin, and a monoclonal anti-T cell antibody. Prog Clin Biol Res. 1984; 148: 227-238.

59. Champlin R., Ho W. and Gale R.P. Antithymocyte globulin treatment in patients with aplastic anemia. A prospective randomized trial. NEJM. 1983; 308: 113-118.

60. Cooperative Group for the Study of Aplastic and Refractory Anaemias. Androgen therapy of aplastic anaemia — a prospective study of 352 cases. ScandJ.Haematol. 1979; 22: 343-356.

61. Davies S.M., Wagner J.E., Defor T. et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for children and adolescents with aplastic anaemia or myelodysplasia. Br.J.Haematol. 1997; 96: 749-756.

62. Davis S. and Rubin A.D. Treatment and prognosis in aplastic anaemia. Lancet. 1972; April 22: 871-873.

63. Das R.E., Milne A., Rowley M. et al. Serum immunoreactive erythropoietin in patients with idiopathic aplastic and Fanconi's anaemias. Br J Haematol. 1992; 82(3): 601-607.

64. Deeg H.J., Leisenring W., Storb R. et al. Long-term outcome after marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood. 1998; 91(10): 3637-3645.

65. Deeg H.J., Seidel K., Casper J. et al. Marrow transplantation from unrelated donors for patients with severe aplastic anemia who have failed immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 1999;5(4):243-52.

66. De Planque M.M., Kluin-Nelemans H.C., Van Krieken H.J.M. et al. Evolution of acquired severe aplastic anaemia to myelodysplasia and subsequent leukaemia in adults. Br.J.Haem. 1988; 70: 55-62.

67. Desposito E., Aratsuka J., Thatcher L.G. and Smith N.J. Bone marrow failure in pediatric patients. J. Pediat. 1964; 64: 683.

68. Doney K., Leisenring W., Storb R., Appelbaum F.R. Primary treatment of acquired aplastic anemia: outcomes with bone marrow transplantation and immunosuppressive therapy. Seattle Bone Marrow Transplant Team. Ann Intern Med. 1997; 126(2): 107-115.

69. Doney K., Storb R., Appelbaum F.R. et al. Recombinant granulocyte-macrophage colony stimulating factor followed by immunosuppressive therapy for aplastic anaemia. Br.J.Haematol. 1993; 85: 182-184.

70. Doney K., Storb R., Buckner C.D. et al. Treatment of aplastic anemia with antithymocyte globulin, high-dose corticosteroids, and androgens. Exp.Hematol. 1987; 15: 239-242.

71. Doney K., Storb R., Buckner C.D. and Thomas E.D. Treatment of gold-induced aplastic anaemia with immunosuppressive therapy. Br.J.Haematol. 1988; 68: 469-472.

72. Doney K.C., Torok-Storb В., Buckner C.D. et al. Treatment of aplastic anemia (AA) with antithymocyte globulin (ATG) and androgens with or without mismatched bone marrow infusion: correlation with in vitro tests. Blood. 1981; 58: Suppl. 1:40 Abstr.

73. Doney K.C., Weiden P.L., Buckner C.D. et al. Treatment of severe aplastic anemia using antithymocyte globulin with or without an infusion of HLA-haploidentical marrow. Exp.Hematol. 1981; 9: 829-834.

74. Emmons R.V., Reid D.M., Cohen R.L. et al. Human thrombopoietin levels are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when due to increased platelet destruction. Blood. 1996; 87(10): 4068-4071.

75. Esperou H., Devergie A., Lehn P. et al. A randomized study comparing cyclosporin A and antithymocyte globulin for treatment of severe aplastic anemia. Nouv Rev Fr Hematol. 1989; 31(2): 65-68.

76. Fairhead S.M., Chipping P.M. and Gordon-Smith E.C. Treatment of aplastic anaemia with antilymphocyte globulin (ALG). Br.J.Haematol. 1983; 55: 7-16.

77. Frickhofen N., Kaltwasser J.P. Immunosuppressive treatment of aplastic anemia: a prospective, randomized multicenter trial evaluating antilymphocyte globulin (ALG) versus ALG and cyclosporin A. Blut. 1988; 56(4): 191-192.

78. Frickhofen N., Kaltwasser J.P., Schrezenmeier H. et al. Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine. NEJM. 1991; 324: 1297-1304.

79. Frickhofen N., Heimpel H., Kaltwasser J.P. and Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003; 101: 1236-1242.

80. Frickhofen N., Liu J.M. and Young N.S. Etiologic mechanisms of hematopoietic failure. Am.J.Ped.Hemat.Oncol. 1990; 12: 385-395.

81. Gale R.P., Champlin R.E., Feig S.A. and Fitchen J.H. Aplastic anemia: biology and treatment. Ann.Intern.Med. 1981; 95: 477-494.

82. Ganser A., Lindemann A., Seipelt G. et al. Effects of recombinant human in-terleukin-3 in aplastic anemia. Blood. 1990; 76: 1287-1292.

83. Gascon P., Zoumbos N.C., Scala G. et al. Lymphokine abnormalities in aplastic anemia: implications for the mechanism of action of antithymocyte globulin. Blood. 1985; 65: 407-413.

84. Geissler R.G., Ottmann O.G., Kojouharoff G. et al. Influence of human recombinant interferon-alpha and interferon-gamma on bone marrow progenitorcells of HIV-positive individuals. AIDS Res Hum Retroviruses. 1992; 8(4): 521-525.

85. Genestier L., Fournel S., Flacher M. et al. Induction of Fas (Apo-1, CD95)-mediated apoptosis of activated lymphocytes by polyclonal antithymocyte globulins. Blood. 1998; 91: 2360-2368.

86. Gibson F.M., Gordon-Smith E.C. Long-term culture of aplastic anaemia bone marrow. Br J Haematol. 1990 Jul;75(3):421-7.

87. Gibson F.M., Scopes J., Daly S. et al. Haemopoietic growth factor production by normal and aplastic anaemia stroma in long-term bone marrow culture. Br J Haematol. 1995; 91(3): 551-561.

88. Gluckman E., Devergie A., Faille A. et al. Treatment of severe aplastic anemia with antilymphocyte globulin and androgens. Exp.Hematol. 1978; 6: 679-687.

89. Gluckman E., Devergie A., Gerotta I. et al. Bone marrow transplantation in 65 patients with severe aplastic anemia. Bull Cancer. 1981; 68(1): 74-77.

90. Gluckman E., Devergie A., Poros A. and Degoulet P. Results of immunosuppression in 170 cases of severe aplastic anaemia. Br.J.Haematol. 1982; 51: 541-550.

91. Gluckman E., Esperou-Bourdeau H., Baruchel A. et al. Multicenter randomized study comparing cyclosporine-A alone and antithymocyte globulin with prednisone for treatment of severe aplastic anemia. Blood. 1992; 79: 25402546.

92. Gluckman E., Marmont A., Speck B. and Gordon-Smith E.C. Immunosuppressive treatment of aplastic anemia as an alternative treatment for bone marrow transplantation. Semin.Hematol. 1984; 21: 11-19.

93. Gmur J., Von Felten A., Rhyner K. and Frick P.G. Autologous hematologic recovery from aplastic anemia following high dose cyclophosphamide and HLA-matched allogeneic bone marrow transplantation. Acta Hematol. 1979; 62: 20-24.

94. Good R.A. Aplastic anemia suppressor lymphocytes and hematopoiesis. NEJM. 1977;296:41-42.

95. Gordon-Smith E.C., Issaragrisil S. Epidemiology of aplastic anaemia. Baillieres Clin Haematol. 1992; 5(2): 475-491.

96. Gratwohl A., Miiller M., Osterwalder B. et al. Update of the Basel prospective study comparing BMT with ALG in severe aplastic anaemia. Exp.Hematol. 1982; 10 (Suppl. 10): 24-25.

97. Graw R.G., Herzig G.P. Treatment of leukemia and aplastic anemia with his-tocompatible allogeneic bone marrow transplantation. A review. Schweiz. Med. Wochenschr. 1972; 102: 1573.

98. Griner P.F. A survey of the effectiveness of cyclophosphamide in patients with severe aplastic anemia. Amer.J.Hematol. 1980; 8: 55-60.

99. Guinan E.C., Sieff C.A., Oette D.H. and Nathan D.G. A phase I/II trial of recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for children with aplastic anemia. Blood. 1990; 76: 1077-1082.

100. Hara H., Kai S., Fushimi M. et al. Pluripotent hemopoietic precursors in vitro (CFUmiX) in aplastic anemia. Exp.Hematol. 1980; 8: 1165-1171.

101. Heimpel H. When should the clinician suspect a drug-induced blood dyscra-sia, and how should he proceed? Eur.J.Haematol. 1996; 57: 11-15.

102. Heimpel H. Aplastic anemia before bone marrow transplantation and antilymphocyte globulin. Acta Haematol. 2000; 103(1): 11-15.

103. Hibbs J.R., Frickhofen N., Rosenfeld S.J. et al. Aplastic anemia and viral hepatitis: non-A, non-B, non-C? JAMA. 1992; 267: 2051-2054.

104. Hinterberger W., adolf G., Aichinger G. et al. Further evidence for lym-phokine overproduction in severe aplastic anemia. Blood. 1988; 72(1): 266272.

105. Hinterberger-Fisher M., Hocker P., Lechner K. et al. Oral cyclosporine-A is effective treatment for untreated and also for previously immunosuppressed patients with severe bone marrow failure. Eur.J.Haematol. 1989; 43: 136-142.

106. Hoffman R., Zanjani E.D., button J.D. et al. Suppression of erythroid-colony formation by lymphocytes from patients with aplastic anemia. NEJM. 1977; 296: 10-13.

107. Holmberg L.A., Seidel K., Leisenring W. and Torok-Storb B. Aplastic anemia: analysis of stromal cell function in long-term marrow cultures. Blood. 1994; 84: 3685-3690.

108. Hows J., Harris R., Palmer S. and Gordon Smith E.C. Immunosuppression with Cyclosporin A in allogeneic bone marrow transplantation for severe aplastic anaemia: preliminaiy results. Br.J.Haematol. 1981; 48: 227-236.

109. Hsu H.C., Tsai W.H., Chen L.Y. et al. Production of hematopoietic regulatoiy cytokines by peripheral blood mononuclear cells in patients with aplastic anemia. Exp Hematol. 1996; 24(1): 31-36.

110. Hunter R.F., Roth P.A. and Huang A.T. Predictive factors for response to anti-thymocyte globulin in acquired aplastic anemia. Am.J.Med. 1985; 79: 73-79.

111. International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Incidence of aplastic anemia: the relevance of diagnostic criteria. Blood. 1987; 70: 1718-1721.

112. Issaragrisil S., Kaufman D.W. and Anderson T. Incidence and non-drug aetiologies of aplastic anaemia in Thailand. Eur.J.Haematol. 1996; 57: 31-34.

113. Issaragrisil S., Kaufman D.W. and Anderson T. et al. Use of household pesticides and the risk of aplastic anaemia in Thailand. The Aplastic Anemia Study Group. Int J Epidemiol. 1997; 26(3): 643-650.

114. Jacobs P., Wood L. and Martell R.W. Cyclosporin A in the treatment of severe acute aplastic anaemia. Br.J.Haem. 1985; 61: 267-272.

115. Jeannet M., Rubinstein A., Pelet D. et al. Prolonget remission of severe aplastic anemia after antilymphocyte globulin pretreatment and HLA-semi-incompatible bone marrow cell transfusion. Transplant.Proc. 1974; VI: 359363.

116. Kagan W.A., Ascensao J.A., Fialk M.A. et al. Studies on the pathogenesis of aplastic anemia. Am J Med. 1979; 66(3): 444-449.

117. Kagan W.A., Ascensao J.A., Pahva R.N. et al. Aplastic anemia: presence in human bone marrow of cells that suppress myelopoiesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1976; 73(8): 2890-2894.

118. Kaito K., Kobayashi M., Katayama T. et al. Long-term administration of G-CSF for aplastic anaemia is closely related to the early evolution of monosomy 7 MDS in adults. Br J Haematol. 1998; 103(2): 297-303.

119. Kao T-W., Hung C-C., Chen Y-C. and Tien H-F. Ticlopidine-induced aplastic anemia: report of three Chinese patients and review of the literature. Acta Haematol. 1997; 98: 211-213.

120. Kaufman D.W., Kelly J.P., Shapiro S. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia in relation to the use of cardiovascular drugs: The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Clin Pharmacol Ther. 1991; 49(3): 330-341.

121. Keisu M., Kelly J.P., Jurgelon J.M. et al. An epidemiological study of aplastic anaemia: relationship of drug exposures to clinical features and outcome. Eur J Haematol Suppl. 1996; 60: 47-52.

122. Khatib Z., Wilimas J. and Wang W. Outcome of moderate aplastic anemia in children. Am.J.Ped.Hem.Oncol. 1994; 16: 80-85.

123. Killick S.B., Cox C.V., Marsh J.C.W. et al. Mechanisms of bone marrow progenitor cell apoptosis in aplastic anaemia and the effect of anti-thymocyte globulin: examination of the role of the Fas-Fas-L interaction. Br.J.Haem. 2000; 111: 1164-1169.

124. Killick S.B. and Marsh J.C.W. Aplastic anaemia: management. Blood Reviews. 2000; 14: 157-171.

125. Klingemann H-G., Self S., Banaji M. et al. Refractoriness to random donor platelet transfusions in patients with aplastic anaemia: a multivariate analysis of data from 264 cases. Br.J.Haematol. 1987; 66: 115-121.

126. Kojima S. Use of hematopoietic growth factors for treatment of aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 1996; 18 Suppl 3: S36-3 8.

127. Kojima S., Hibi S., Kosaka Y. et al. Immunosuppressive therapy using antithymocyte globulin, cyclosporine, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor in children with acquired aplastic anemia. Blood. 2000; 96: 2049-2054.

128. Kojima S., Horibe K., Inaba J. et all. Long-term outcome of acquired aplastic anaemia in children: comparison between immunosuppressive therapy and bone marrow transplantation. Br.J.Haem. 2000; 111: 321-328.

129. Kojima S., Matsuyama Т., Kodera Y. et al. Measurement of endogenous plasma thrombopoietin in patients with acquired aplastic anaemia by a sensitive enzyme-linked immunosorbent assay. Br J Haematol. 1997; 97(3): 538543.

130. Kojima S., Matsuyama Т., Kodera Y. et al. Measurement of endogenous plasma granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired aplastic anemia by a sensitive chemiluminescent immunoassay. Blood. 1996; 87(4): 1303-1308.

131. Kojima S., Matsuyama K., Kodera Y. and Okada J. Circulating activated suppressor T lymphocytes in hepatitis-associated aplastic anaemia. Br.J.Haem. 1989; 71: 147-151.

132. Kojima S., Matsuyama T. Stimulation of granulopoiesis by high-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in children with aplastic anemia and very severe neutropenia. Blood. 1994; 83: 1474-1478.

133. Kojima S., Matsuyama T. and Kodera Y. Plasma levels and production of soluble stem cell factor by marrow stromal cells in patients with aplastic anaemia. Br.J.Haematol. 1997; 99: 440-446.

134. Kojima S., Ohara A., Tsuchida M. et al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children. Blood. 2002; 100: 786-790.

135. Kook H., Risitano A.M., Zeng W. et al. Changes in T-cell receptor VB repertoire in aplastic anemia: effects of different immunosuppressive regimens. Blood. 2002; 99: 3668-3675.

136. Kook H., Zeng W., Guibin C. et al. Increased cytotoxic T cells with effector phenotype in aplastic anemia and myelodysplasia. Exp.Hemat. 2001; 29: 1270-1277.

137. Lazarus K.H. and Baehner R.L. Aplastic anemia complicating infectious mononucleosis: a case report and review of the literature. Pediatrics. 1981; 67: 907-910.

138. Leonard E.M., Raefsky E., Griffith P. et al. Cyclosporine therapy of aplastic anaemia, congenital and acquired red cell aplasia. Br.J.Haem. 1989; 72: 278284.

139. Li F.P., Alter B.P. and Nathan D.G. The mortality of acquired aplastic anemia in children. Blood. 1972; 40: 153-162.

140. Liang D-C., Lin K-H., Lin D-T. et al. Post-hepatitic aplastic anaemia in children in Taiwan, a hepatitis prevalent area. Br.J.Haem. 1990; 74: 487-491.

141. Locatelli F., Porta F., Zecca M. et al. Successful bone marrow transplantstion in children with severe aplastic anemia using HLA-partially matched family donors. Am.J.Hemat. 1993; 42: 328-333.

142. Lynch R.E., Williams D.M., Reading J.C. and Cartwright G.E. The prognosis in aplastic anemia. Blood. 1975; 45: 517-528.

143. Maciejewski J.P., Anderson S., Katevas P., Young N.S. Phenotypic and functional analysis of bone marrow progenitor cell compartment in bone marrow failure. Br J Haematol. 1994; 87(2): 227-234.

144. Maciejewski J.P., Hibbs J.R., Anderson S. et al. Bone marrow and peripheral blood lymphocyte phenotype in patients with bone marrow failure. Exp He-matol. 1994; 22(11): 1102-1110.

145. Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T. et al. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia. Br J Haematol. 1995; 91(1): 245-252.

146. Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T. et al. A severe and consistent deficit in marrow and circulating primitive hematopoietic cells (long-term culture-initiating cells) in acquired aplastic anemia. Blood. 1996; 88: 1983-1991.

147. Maciejewski J., Young N.S. The pathophysiology of acquired aplastic anemia. N Engl J Med. 1997; 336(19): 1365-1372.

148. Malkin D., Koren G. and Saunders E.F. Drug-induced aplastic anemia: pathogenesis and clinical aspects. Am.J.Ped.Hemat.Oncol. 1990; 12: 402-410.

149. Margolis D., Camitta В., Pietryga D. et al. Unrelated donor bone marrow transplantation to treat severe aplastic anaemia in children and young adults. Br.J.Haem. 1996; 94: 65-72.

150. Marmont A.M., Bacigalupo A., Van Lint M.T. et al. Treatment of severe aplastic anemia with high-dose methylprednisolone and antilymphocyte globulin. Prog Clin Biol Res. 1984; 148: 271-287.

151. Marsh J.C. Long-term bone marrow cultures in aplastic anaemia. Eur J Haematol Suppl. 1996; 60: 75-79.

152. Marsh J.C.W., Chang J., Testa N.G. et al. The hematopoietic defect in aplastic anemia assessed by long-term marrow culture. Blood. 1990; 76: 1748-1757.

153. Marsh J.C., Chang J., Testa N.G. et al. Purification of aplastic anaemia (AA) marrow haemopoietic progenitors combined with long-term marrow cultures (LTMC) to assess haemopoiesis in АА. BMT. 1991; 7 Suppl 2: 98.

154. Marsh J.C.W., Chowdry J., Parry-Jones N. et al. Study of the association between cytochromes P450 2D6 and 2E1 genotypes and the risk of drug and chemical induced idiosyncratic aplastic anaemia. Br.J.Haem. 1999; 104; 266270.

155. Marsh J.C.W., Hows J.M., Bryett K.A. et al. Survival after antilymphocyte globulin therapy for aplastic anemia depends on disease severity. Blood. 1987; 70: 1046-1052.

156. Mary J.Y., Baumelou E., Guiguet M. Epidemiology of aplastic anemia in France: a prospective multicentric study. The French Cooperative Group for Epidemiological Study of Aplastic Anemia. Blood. 1990; 75(8): 1646-1653.

157. Mary J.Y., Guiguet M., Baumelou E. Drug use and aplastic anaemia: the French experience. French Cooperative Group for the Epidemiological Study of Aplastic Anaemia. Eur J Haematol Suppl. 1996; 60: 35-41.

158. Maschan A., Bogatcheva N., Kryjanovskii O. et al. Results at a single centre of immunosuppression with cyclosporine A in 66 children with aplastic anaemia. Br.J.Haem. 1999; 106: 967-970.

159. Mathe G., Amiel J.L., Schwarzenberg L. et al. Bone marrow graft in man after conditioning by antilymphocyte serum. Br .Med. J. 1970; 2: 131-136.

160. McKinstiy C.S., Steiner R.E., Young A.T. Bone marrow in leukemia and aplastic anemia: MR imaging before, during, and after treatment. Radiology. 1987; 162: 701-707.

161. McNeil B.J., Rappeport J.M. and Nathan D.G. Indium chloride scintigraphy: an index of severity in patients with aplastic anaemia. Br.J.Haematol. 1976: 34: 599-604.

162. McSweeney P.A., Carter J.M., Green G.J and Romeril K.R. Fatal aplastic anemia associated with hepatitis В viral infection. Am.J.Med. 1988; 85: 255256.

163. Means R.T., Krantz S.B., Dessypris E.N. et al. Re-treatment of aplastic anemia with antithymocyte globulin or antilymphocyte serum. Am.J.Med. 1988; 84: 678-682.

164. Melenhorst J.J., Fibbe W.E., Struyk L. et al. Analysis of T-cell clonality in bone marrow of patients with acquired aplastic anaemia. Br. J.Haematol. 1997; 96: 85-91.

165. Melenhorst J.J., van Krieken J.H.J.M., Dreef E. et al. T cells selectively infiltrate bone marrow areas with residual haemopoiesis of patients with acquired aplastic anaemia. Br.J.Haem. 1997; 99: 517-519.

166. Mentzel U., Vogt H., Rossol R. et al. Analysis of lymphocyte subcets in patients with aplastic anemia before and during immunosuppressive therapy. Ann.Hematol., 1993; 66: 127-129.

167. Miura A., Endo K., Sugawara T. et al. T cell-mediated inhibition of erythro-poiesis in aplastic anaemia: the possible role of IFN-gamma and TNF-alpha. Br J Haematol. 1991; 78(3): 442-449.

168. Moebius U., Herrmann F., Hercend Т., Meuer S.C. Clonal analysis of CD4+/CD8+ T cells in a patient with aplastic anemia. J.Clin.Invest. 1991; 87 (5): 1567-1574.

169. Moriyama Y., Sato M. and Kinoshita Y. Studies on hematopoietic stem cells: lack of erythroid burst-forming units (BFU-E) in patients with aplastic anemia. Am.J.Hematol. 1979; 6: 11-16.

170. Morley A., Trainor K. and Remes J. Residual marrow damage: possible explanation for idiosyncrasy to chloramphenicol, Br.J.Haem. 1976; 32: 525-531.

171. Motazavi Y., Tooze J.A., Gordon-Smith E.C. and Rutherford T.R. N-RAS gene mutation in patient with aplastic anemia and aplastic anemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during evolution to clonal disease. Blood. 2000; 95: 646-650.

172. Naeim F., Champlin R. and Nimer S. Bone marrow changes in patients with refractory aplastic anemia treated by recombinant GM-CSF. Hemat.Pathol. 1990; 4: 79-85.

173. Najean Y. and Haguenauer O. Long-term (5 to 20 years) evolution of non-grafted aplastic anemias. Blood. 1990; 76: 2222-2228.

174. Nakao S. Immune mechanism of aplastic anemia. Int.J.Hematol. 1997; 66: 127-134.

175. Nakao S., Yamaguchi M., Shiobara S. et al. Interferon-y gene expression in unstimulated bone marrow mononuclear cells predicts a good response to cyclosporin therapy in aplastic anemia. Blood. 1992; 79: 2532-2535.

176. Nakao S., Yamaguchi M., Takamatsu H. et al. Relative erythroid hyperplasia in the bone marrow at diagnosis of aplastic anaemia: a predictive marker for a favourable response to cyclosporine therapy. Br.J.Haematol. 1996; 92: 318323.

177. Nissen C., Moser Y., Speck B. and Bendy J. Haemopoietic stimulators and inhibitors in aplastic anaemia serum. Br.J.Haematol. 1983; 54: 519-530.

178. Nissen C., Wodnar-Filipowicz A., Krieger M.S. et al. Persistent growth impairment of bone marrow stroma after antilymphocyte globulin treatment for severe aplastic anaemia and its association with relapse. Eur.J.Hematol. 1995; 55: 255-261.

179. Nistico A. and Young N.S. Gamma-interferon gene expression in the bone marrow of patients with aplastic anemia. Ann.Int.Med. 1994; 120: 463-469.

180. Ohara A., Kojima S., Hamajima N. et al. Myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia as a late clonal complication in children with acquired aplastic anemia. Blood. 1997; 90: 1009-1013.

181. Ohara A., Kojima S., Okamura J. et al. Evolution of myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukaemia in children with hepatitis-associated aplastic anaemia. Br.J.Haem. 2002; 116: 151-154.

182. Ohga S., Ohara A., Hibi S. et al. Treatment responses of childhood aplastic anaemia with chromosomal aberrations at diagnosis. Br.J.Haem. 2002; 118: 313-319.

183. Paquette R.L., Tebyani N., Frane M. et al. Long-term outcome of aplastic anemia in adults treated with antithymocyte globulin: comparison with bone marrow transplantation. Blood. 1995; 85: 283-290.

184. Passweg J.R., Socie G., Hinterberger W. et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: has outcome improved? Blood. 1997; 90 (2): 858864.

185. Philpott N.J., Scopes J., Marsh J.C. et al. Increased apoptosis in aplastic anemia bone marrow progenitor cells: possible pathophysiologic significance. Exp. Hematol. 1995; Dec; 23 (14): 1642-1648.

186. Piaggio G., Podesta M., Pitto A. et al. Coexistence of normal and clonal haemopoiesis in aplastic anaemia patients treated with immunosuppressive therapy. Br.J.Haem. 1999; 107: 505-511.

187. Pol S., Thiers V., Driss F. et al. Lack of evidence for a role of HCV in hepatitis-associated aplastic anaemia. Br.J.Haematol. 1993; 85: 808-810.

188. Risitano A.M., Kook H., Zeng W. et al. Oligoclonal and polyclonal CD4 and CD8 lymphocytes in aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria measured by V(3 CDR3 spectratyping and flow cytometry. Blood. 2002; 100: 178-183.

189. Rosenfeld S., Follmann D., Nunez O. and Young N.S. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia: association between hematologic response and long-term outcome. JAMA. 2003; 289: 1130-1135.

190. Rosenfeld S.J., Kimball J., Vining D. and Young N.S. Intensive immunosuppression with antithymocyte globulin and cyclosporine as treatment for severe acquired aplastic anemia. Blood. 1995; 85: 3058-3065.

191. Sagmeister M., Oec L. and Gmur J. A restrictive platelet transfusion policy allowing long-term support of outpatients with severe aplastic anemia. Blood. 1999; 93:3124-3126.

192. Sanchez-Medal 1., Gomez-Leal A., Duarte L. and Guadelupo Rico M. Ana-bolic-androgenic steroids in the treatment of aplastic anemia. Blood. 1969; 34: 283.

193. Scopes J., Daly S., Atkinson R. et al. Aplastic anemia: evidence for dysfunctional bone marrow progenitor cells and the corrective effect of granulocyte colony-stimulating factor in vitro. Blood. 1996; 87(8): 3179-3185.

194. Schrezenmeier H., Bacigalupo A. (eds). Aplastic anemia: pathophysiology and treatment. Cambridge University Press, UK, 2000.

195. Schrezenmeier H., Noe G., Raghavachar A. et al. Serum erythropoietin and serum transferrin receptor levels in aplastic anaemia. Br J Haematol. 1994; 88(2): 286-294.

196. Schultz J.C. and Shahidi N.T. Detection of tumor necrosis factor-a in bone marrow plasma and peripheral blood plasma from patients with aplastic anemia. Am.J.Hemat. 1994; 45: 32-38.

197. Scopes J., Bagnara M., Gordon-Smith E.C. et al. Haemopoietic progenitor cells are reduced in aplastic anaemia. Br J Haematol. 1994; 86(2): 427-430.

198. Sensenbrenner L.L., Steele A.A., Santos G.W. Recovery of hematologic competence without engraftment following attempted bone marrow transplantation for aplastic anemia: report of a case with diffusion chamber studies. Exp.Hematol. 1977; 5: 51-58.

199. Shahidi N.T. and Diamond L.K. Testosterone-induced remission in aplastic anemia of both acquired and congenital types: further observations in 24 cases. NEJM. 1961; 264: 953-967.

200. Shinohara К., Ayame H., Tanaka M. et al. Increased production of tumor necrosis factor-a by peripheral blood mononuclear cells in the patients with aplastic anemia. Am.J.Hematol. 1991; 37: 75-79.

201. Silingardi V. and Torelli U. Recovery from aplastic anemia after treatment with antilymphocyte globulin. Arch.Intern.Med. 1979; 139:582-583.

202. Smith D.H. Use of hematopoietic growth factors for treatment of aplastic anemia. Am.J.Ped.Hematol.Oncol. 1990; 12: 425-433.

203. Sniecinski I., O'Donnell M.R., Nowicki B. and Hill L.R. Prevention of refractoriness and HLA-alloimmunization using filtered blood products. Blood. 1988; 71: 1402-1407.

204. Socie G., Henry-Amar M., Bacigalupo A. et al. Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia. NEJM. 1993; 329: 1152-1157.

205. Speck В., Cornu P., Jeannet M. et al. Autologous marrow recovery following allogeneic marrow transplantation in a patient with severe aplastic anemia. Exp.Hematol. 1976; 4: 131-137.

206. Speck В., Gluckman E., Haak H.L. et al. Treatment of aplastic anaemia by antilymphocyte globulin with and without allogeneic bone marrow infusions. Lancet. 1977; 2: 1145-1148.

207. Speck В., Gluckman E., Haak H.L. et al. Treatment of aplastic anaemia by antilymphocyte globulin with and without marrow infusion. Clinics in Hema-tol. 1978; 7:611-621.

208. Speck В., Gratwohl A., Nissen C. et al. Treatment of severe aplastic anaemia with anti-lymphocyte globulin or bone marrow transplantaton. Br.Med.J. 1981;282:860-863.

209. Speck В., Gratwohl A., Nissen C. et al. Treatment of severe aplastic anemia. Exp.Hematol. 1986; 14: 126-132.

210. Storb R., Thomas E.D., Buckner C.D. et al. Allogeneic marrow grafting for treatment of aplastic anemia. Blood. 1974: 43: 157.

211. Storb R., Thomas E.D., Buckner C.D. et al. Marrow transplantation in 30 un-transfused patients with severe aplastic anemia. Ann.Int.Med. 1980; 92: 3036.

212. Stryckmans P.A., Dumont J.P., Velu Т., Debusscher L. Cyclosporine in refractory severe aplastic anemia. N Engl J Med. 1984; 310(10): 655-6.

213. Szklo M., Linet M.S., McCaffrey L.D. et al. Incidence of aplastic anemia in a three county area in South Carolina. Cancer Res. 1986; 46(1): 426-429.

214. Szklo M., Sensenbrenner L., Markowitz J. et al. Incidence of aplastic anemia in metropolitan Baltimore: a population-based study. Blood. 1985; 66(1): 115119.

215. Taher A., Ammash Z., Dabajah B. et al. Ticlopidine-induced aplastic anemia and quick recovery with. G-CSF: case report and literature review. Am.J.Hemat. 2000; 63: 90-93.

216. Tanner J.E. and Alfieri C. Epstein-Barr virus induces Fas (CD95) in T cells and Fas ligand in В cells leading to T-cell apoptosis. Blood. 1999; 94: 34393447.

217. Teramura M., Kobayashi S., Iwabe K. et al. Mechanism of action of antithy-mocyte globulin in the treatment of aplastic anaemia: in vitro evidence for the presence of immunosuppressive mechanism. Br. J.Haematol. 1997; 96: 80-84.

218. Territo M.C., For the UCLA BMT Team. Autologous bone marrow repopula-tion following high dose cyclophosphomide and allogeneic marrow transplantation in aplastic anaemia. Br.J.Haem. 1977; 36: 305-312.

219. Thomas E.D., Buckner C.D., Storb R. et al. Aplastic anaemia treated by bone marrow transplantation. Lancet. 1972; 1:284.

220. Thomas E.D. and Storb R. Technique for human marrow grafting. Blood. 1970; 36: 507-???

221. Thomas E.D., Storb., Giblett E.R. et al. Recovery from aplastic anemia following attempted marrow transplantation. Exp.Hematol. 1976; 4: 97-102.

222. Tichelli A., Passweg J., Nissen C. et al. Repeated treatment with horse an-tilymphocyte globulin for severe aplastic anaemia. Br.J.Haematol. 1998; 100: 393-400.

223. Tisdale J.F., Maciejewski J.P., Nunez O. et al. Late complications following treatment for severe aplastic anemia (SAA) with high-dose cyclophosphomide (Cy): follow-up of a randomized trial. Blood. 2002; 100: 4668-4670.

224. Tong J., Bacigalupo A., Piaggio G. et al. Severe aplastic anemia (SAA): response to cyclosporine A (CyA) in vivo and in vitro. Eur.J.Haematol. 1991; 46:212-216.

225. Tooze J.A., Marsh J.C., Gordon-Smith E.C. Clonal evolution of aplastic anaemia to myelodysplasia/acute myeloid leukaemia and paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Leuk Lymphoma. 1999; 33(3-4): 231-241.

226. Torok-Storb B. Etiological mechanisms in immune-mediated aplastic anemia. Am.J.Ped.Hemat.Oncol. 1990;12: 396-401.

227. Torres H.A., Bodey G.P., Rolston K.V.I. et al. Infections in patients with aplastic anemia: experience at a tertiary care cancer center. Cancer. 2003; 98: 86-93.

228. Tzakis A.G., Arditi M., Whitington P.F. et al. Aplastic anemia complicating orthotopic liver transplantation for non-A, non-B hepatitis. NEJM. 1988; 319: 393-396.

229. Viale M., Bacigalupo A., Ferrini S. and Nicolin A. Effect of cyclosporine A on T cell clones from severe aplastic anemia: differential sensitivity of TNF and GM-CSF production. Haematologica. 1992; 77: 237-242.

230. Watari K., Asano S., Shirafuji N. et al. Serum granulocyte colony-stimulating factor levels in healthy volunteers and patients with various disorders as estimated by enzyme immunoassay. Blood. 1989; 73: 117-122.

231. Williams D.M. Pancytopenia, aplastic anemia, and pure red cell aplasia. In Wintrobe's Clinical Hematology. Eds by Lee G.R., Foerster J., Lukens J.,

232. Paraskevas F., Greer J.P., Rodgers G.M. Williams & Wilkins, 1999: pp.14491484.

233. Williams D.M., Lynch R.E. and Cartwright G.E. Drug-induced aplastic anemia. Semin.Hematol. 1973; 10: 195-223.

234. Young N.S. Flaviviruses and bone marrow failure. JAMA. 1990; 263: 30653068.

235. Young N.S. Aplastic anaemia. Lancet. 1995; 346(8969): 228-232.

236. Young N.S. Immune pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Eur J Haematol Suppl. 1996; 60: 55-59.

237. Young N.S. Acquired aplastic anemia. JAMA. 1999; 282: 271-278.

238. Young N.S. and Barrett A.J. The treatment of severe acquired aplastic anemia. Blood. 1995; 85: 3367-3377.

239. Young N., Griffith P., Brittain E. et al. A multicenter trial of antithymocyte globulin in aplastic anemia and related diseases. Blood. 1988; 72(6): 18611869.

240. Young N.S., Issaragrasil S., Chien C.W. and Takaku F. Aplastic anaemia in the Orient. Br.J.Haematol. 1986; 62: 1-6.

241. Young N.S. and Maciejewski J. The pathophysiology of acquired aplastic anemia. NEJM. 1997; 336: 1365-1372.

242. Young N. and Mortimer P. Viruses and bone marrow failure. Blood. 1984; 63: 729-737.

243. Zeldis J.B., Dienstag J.L. and Gale R.P. Aplastic anemia and non-A, non-B hepatitis. Am.J.Med. 1983; 74: 64-68.

244. Zoumbos N.C., Gascon P., Djeu J.Y. et al. Circulating activated suppressor T lymphocytes in aplastic anemia. NEJM. 1985; 312: 257-265.шГ)

245. Zoumbos N.C., Gascon P., Djeu J.Y. and Young N.S. Interferon is a mediator^ of hematopoietic suppression in aplastic anemia in vitro and possibly in vivo. Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1985; 82: 188-192.