Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при нетяжелой бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Терпигорев, Станислав Анатольевич

• Терпигорев, Станислав Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Терпигорев, Станислав Анатольевич

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Функциональный мониторинг при бронхиальной астме

1.2 Мононуклеарные фагоциты при бронхиальной астме

1.3 Факторы, влияющие на результаты глюкокортикостероидной терапии при бронхиальной астме

Глава И. Методы исследования

2.1 Функциональный мониторинг

2.2 Исследование функции внешнего дыхания

2.3 Оценка морфо-функционального состояния моноцитов периферической крови

2.3.1 Метод люминолзависимой хемилюминесценции

2.3.2 Метод прижизненной компьютерной морфометрии

2.4 Статистическая обработка данных

Глава III. Клиническая характеристика больных

Глава IV. Оценка эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой

Глава V. Морфо-функциональное состояние моноцитов периферической крови у больных бронхиальной астмой и влияние на него различных концентраций преднизолона in vitro

Глава VI. Факторы, определяющие эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме

Глава VII. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при нетяжелой бронхиальной астме»

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных хронических болезней. В большинстве развитых стран, включая Россию, астмой болеют от 2% до 8% взрослых и детей [1, 3, 8, 20, 51, 203].

При БА формируется хронический воспалительный процесс, в котором участвуют как резидентные клетки дыхательных путей, так и привлекаемые из циркуляции базофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты [8, 46, 123]. Признаки воспаления обнаруживаются при самых легких формах астмы и, по-видимому, предшествуют клиническим проявлениям заболевания [29, 165, 178, 200]. Сложившиеся в последние десятилетия представления о ведущей роли воспаления в патогенезе БА стимулировали использование для контроля за ее течением лекарственных средств с противовоспалительным действием, в первую очередь - ингаляционных глюкокортикостероидов (ГК) [18, 21, 32, 76]. ГК эффективны при разных формах и клинических вариантах Б А, однако чувствительность больных к ним варьирует в широких пределах [13, 32, 52]. Особую актуальность приобретают случаи болезни, торпидные к высоким дозам ингаляционных стероидов или требующие постоянной системной терапии ГК. В последние годы при таком течении заболевания предлагают использовать термин «рефрактерная астма» [166, 204]. Данные сравнительного эпидемиологического исследования, проведенного в странах Центральной и Восточной Европы, свидетельствуют о высокой частоте этой формы болезни: при оценке интегративного индекса тяжести симптомов у 29% больных установлено наличие тяжелой персистирующей астмы, причем в России (опрос проводился в Москве и Санкт-Петербурге) зарегистрирована наибольшая доля таких больных (50%) [16].

Исследование причин индивидуальной чувствительности больных к ГК является актуальной научной и практической задачей. Мы изучали эффективность высоких доз ингаляционных ГК у больных нетяжелой БА и оценивали ряд факторов, предположительно определяющих результаты лечения. Во-первых, мы исходили из положения, что применение ГК должно основываться на оценке активности воспалительного процесса. При астме в качестве маркеров воспаления, получаемых неинвазивными методами, используют уровень N0 и Н2О2 в выдыхаемом воздухе, катионного белка эозинофилов в крови, количество эозинофилов в индуцируемой мокроте [7, 19, 132, 172]. Имеющиеся теоретические предпосылки, свидетельствующие о важной роли мононуклеарных фагоцитов как в патогенезе БА, так и в реализации действия ГК, позволили нам выбрать в качестве объекта исследования для оценки активности воспаления моноциты крови. При этом представляет интерес не только изучение морфо-функционального состояния циркулирующих моноцитов, но и сопоставление действия на них ГК in vitro с клиническим эффектом глюкокортикостероидной терапии.

Во-вторых, эффективность терапии ГК может зависеть от выраженности бронхиальной гиперреактивности или чрезмерной лабильности бронхов, определяющих клинические проявления БА. Для оценки этой патофизиологической характеристики заболевания был выбран метод мониторирования обьема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).

В-третьих, в последние годы сформировались представления о стадийности БА и о важной роли в ее прогрессировании структурной перестройки (ремоделирования) дыхательных путей [92, 99, 191, 207]. Со временем структурные изменения в дыхательных путях становятся основой бронхиальной гиперреактивности независимо от выраженности воспаления. Оценить необратимый или медленно обратимый компоненты бронхиальной обструкции, косвенно характеризующие морфологические изменения в дыхательных путях, можно при функциональных исследованиях системы внешнего дыхания.

Цель исследования.

Оценить эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных нетяжелой БА, прежде ГК не лечившихся, и определить факторы, оказывающие решающее влияние на результаты глюкокортикостероидной терапии.

Задачи исследования.

1. Определить наиболее валидный способ оценки лабильности дыхательных путей по результатам функционального мониторинга, а также разработать метод индивидуальной оценки устойчивого состояния болезни у больных нетяжелой БА.

2. Изучить морфо-функциональное состояние моноцитов периферической крови у больных нетяжелой БА методами люминолзависимой хемилюминесценции и прижизненной компьютерной морфометрии и сопоставить реакцию клеток на различные концентрации преднизолона in vitro с клиническим эффектом глюкокортикостероидной терапии.

3. Из комплекса клинико-анамнестических, лабораторных и функциональных параметров выделить факторы, определяющие эффективность ингаляционных ГК при нетяжелой БА.

Новизна исследования.

Впервые изучено морфо-функциональное состояние моноцитов периферической крови у больных БА методом прижизненной компьютерной морфометрии; проведено сопоставление реакции моноцитов на ГК in vitro с клинической эффективностью глюкокортикостероидной терапии; выделена группа параметров, определяющих результаты лечения больных нетяжелой БА высокими дозами ингаляционных ГК.

Практическая ценность работы.

Для оценки эффективности лечения и контроля за течением БА предлагается использовать функциональный индекс «процентное отношение утреннего значения ФЖЕЛ к персональному лучшему ее значению». К преимуществам предлагаемого метода относится мониторирование ФЖЕЛ, интегрально характеризующей состояние как центральных, так и периферических отделов бронхиального дерева, в отличие от ОФВ] или пиковой объемной скорости форсированного выдоха (ПОС). Определение персонального лучшего значения ФЖЕЛ после ингаляции (32-агониста в дневное время в период относительно хорошего состояния больного позволяет регистрировать акрофазу показателя без большого числа измерений. Необременительность для пациентов измерения ФЖЕЛ один раз в сутки при использовании данного индекса значительно повышает вапидность результатов мониторинга, позволяя надежно оценивать выраженность бронхиальной лабильности. Расчет дисперсии индекса позволяет оценивать пределы колебаний ФЖЕЛ, характеризующие устойчивое состояние системы внешнего дыхания у конкретного больного.

Исследование влияния ГК на морфо-функциональное состояние моноцитов периферической крови in vitro открывает перспективы индивидуализации лечения на основе результатов предварительного лабораторного анализа.

Полученные данные указывают на необходимость раннего применения ингаляционных ГК при персистирующей БА. Безусловным показанием для их назначения должна служить потребность больных в регулярном ежедневном использовании р2-агонистов короткого действия. При составлении прогноза глюкокортикостероидной терапии целесообразно оценивать "индекс симптоматической терапии" (ИСТ) - высокоспецифичный показатель для больных, резистентных к лечению ГК.

Способ мониторирования индекса «процентное отношение утреннего значения ФЖЕЛ к персональному лучшему значению ФЖЕЛ» с оценкой его дисперсии внедрен в кардиопульмонологическом отделении МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского. Показана его эффективность у больных бронхиальной астмой при оценке результатов лечения и контроле за течением болезни, позволившая, в частности, уменьшить число обострений астмы при ступенчатом снижении дозы ингаляционных глюкокортикостероидов.

Материалы диссертации доложены на семинаре по клинической физиологии и функциональной диагностике дыхания Российской ассоциации специалистов по функциональной диагностики 03.10.02. и на Московском областном терапевтическом обществе 29.01.03.

Работа выполнена в кардиопульмонологическом отделении (руководитель - академик РАМН, профессор, д.м.н. Н.Р.Палеев) МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского (директор - член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. Г.А.Оноприенко).

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Терпигорев, Станислав Анатольевич

5. Результаты исследования обосновывают необходимость раннего применение ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме. Безусловным показанием для их назначения должна служить ежедневная потребность больных в (32-агонистах короткого действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки результатов проводимого лечения и контроля за течением бронхиальной астмы рекомендуется использовать функциональный индекс «процентное отношение утреннего значения ФЖЕЛ к персональному лучшему значению ФЖЕЛ». Определение персонального лучшего значения ФЖЕЛ после ингаляции (32-агониста в дневное время позволяет регистрировать акрофазу показателя не прибегая к большому числу измерений. Необременительность для пациентов измерения ФЖЕЛ один раз в сутки при использовании данного индекса значительно повышает валидность результатов мониторинга. Предлагаемый расчет дисперсии функциональных индексов после достижения клинико-функциональной ремиссии астмы позволяет оценивать пределы их колебаний, характеризующие устойчивое состояние системы внешнего дыхания у конкретного больного.

2. Изучение методом люминолзависимой хемилюминесценции состояния циркулирующих моноцитов и их реакции на глюкокортикостероиды in vitro открывает перспективы прогноза эффективности стероидной терапии при бронхиальной астме по результатам предварительного лабораторного анализа.

3. Для прогноза эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме необходимо использовать последовательную двухэтапную оценку индивидуального прогностического индекса. Вначале для разделения чувствительных и резистентных к лечению пациентов I5 рассчитывается по формуле:

5= 0,006 х ИСТ + 0,007 х суточная вариабельность ФЖЕЛ (%) + 0,001 х АС%Д + 0,013 х длительность болезни (годы) + 0,844

У стероид-чувствительных больных значения 18 находятся в диапазоне от 1.03 до 1.64; у стероид-резистентных - превышают 1.64.

Далее для разделения больных бронхиальной астмой высокочувствительных и со сниженной чувствительностью к глюкокортикостероидам рассчитывают I5 по формуле:

15= 0,019 х ИСТ + (-0,002) х ООЛ%Д + (-0,515) х ИД ХЛсп + (-0,103) х ИДХЛакт+ 1,98

У высокочувствительных к ингаляционным глюкокортикостероидам пациентов значения 15 находятся в диапазоне от 1.00 до 1.34; у больных с замедленным эффектом терапии его значения превышают 1.34.

4. Индекс симптоматической терапии, рассчитываемый как произведение продолжительности (в месяцах) ежедневного использования (32-агонистов короткого действия на среднесуточную кратность их приема, является высокоспецифичным прогностическим показателем для резистентных к ингаляционным глюкокортикостероидам больных бронхиальной астмой. Его значения у чувствительных к лечению пациентов не превышают 25,2.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Терпигорев, Станислав Анатольевич, 2003 год

1. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы.- В кн.: Бронхиальная астма/ Под ред. А.Г.Чучалина, в 2 томах.- М.: Агар, 1997, Т.2, С.400-423.

2. Болевич С., Даниляк И.Г., Коган А.Х. Измерение свободнорадикальных процессов и возможность их коррекции у больных бронхиальной астмой.- Vojnosanit. pregl., 1993, Vol.50, Р.3-18.

3. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад Национального института Сердца, Легких, Крови и Всемирной организации здравоохранения- Пульмонология (приложение), 1996, 165с.

4. Владимиров Ю.А., Потапенко А .Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. «Высшая школа»,Москва, 1989, С.5-30.

5. Даниляк И.Г., Коган А.Х., Болевич С. и др. Генерация активных форм кислорода альвеолярными макрофагами у больных бронхиальной астмой.- Проблемы туберкулеза, 1993, №4, С.55-57.

6. Емельянов A.B., Щербак И.Г., Абулимити А., Краснощекова О.И. и др. Перекись водорода как маркер воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.- Тер. архив, 2000, №12,С.27-30.

7. Ильченко В.А. Бронхиальная астма.- В кн.: Болезни органов дыхания/ Под ред. Н.Р.Палеева,- М.: Медицина, 2000,С.276-374.

8. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Пухальский А.Л. Стимуляция продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарамипериферической крови человека под действием глюкокортикостероидов.-Вестник Российской академии медицинских наук, 2000, №10, С.37-44.

9. Kapp Я. Макрофаги. Обзор ультраструктуры и функции. М.Медицина, 1978, 179 с.

10. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета.- Иммунология, 1995, №3, С.30-44.А

11. Международный консенсус по проблемам диагностики и лечения астмы: Резюме докладов.- СПб; 1992.

12. Палеев Н.Р., Ильченко В.А., Голиков П.П. и др. Индивидуальная чувствительность больных к глюкокортикоидам и гормонорезистентность при бронхиальной астме.- Тер. Архив, 1994, №12, С.56-59.

13. Палеев Н.Р., Ильченко В.А., Кольцун С.С. и др. Клиническое значение мониторинга бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом.- Пособие для врачей, М., 1998, С.9-11.

14. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. р2-агонисты: их роль и место в лечении бронхиальной астмы.- Русский медицинский журнал, 2002, №5, С.236-241.

15. Смирнов H.A., Смоленов И.В. Бронхиальная астма в Центральной и Восточной Европе: представления больных и реальная клиническая практика (результаты исследования AIR CEE).- Аллергология, 2001, №4, С.4-10.

16. Стоцкая Т.В. Глюкокортикоидные рецепторы альвеолярных макрофагов при бронхиальной астме. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 1998, С.66-67.

17. Суточникова О.А. Ингаляционные глюкокортикостероиды при лечении больных бронхиальной астмой. В кн.: Бронхиальная астма./ Под ред. А.Г.Чучалина: в 2 томах. Т.2.- М.: Агар, 1997, С.254-258.

18. Харитонов С.А., Барис П.Дж., Чучалин А.Г. Окись азота (N0) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии.- Пульмонология, 1997, №3,С.7-12.

19. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма.- Российский медицинский журнал, 2000, №12, С.5-10.

20. Шмушкович Б.И. Глюкокортикоидные гормоны в лечении бочьных бронхиальной астмой. В кн.:Бронхиальная астма./Под ред. А.Г.Чучалина: в 2-х томах. Т.2.- М.:Агар, 1997, С.213-223.

21. Шмушкович Б.И. Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой. В кн.: Бронхиальная астма./ Под ред. А.Г.Чучалина в 2-х томах. Т.2.- М.:Агар, 1997, С.224-253

22. Adams D.O., Hamilton Т.А. The cell biology of macrophage activation.-Annu. Rev. Immunol., 1987, P.283-318.

23. Adcock I.M., Lane C.J., Brown S.A., et al. Abnormal glucocorticoid receptor Ap-1 interaction in steroid-resistant asthma.- J. Exp. Med., 1995, Vol.182, РЛ 951-1958.

24. Allen R.C. Phagocytic leucocytes oxygenation activities and chemiluminescense: a kinetic approach to analysis.- Methods Enzymol.,1986, Vol.133, P.49-93.

25. Amrani Y., Lazaar A.L., Panettieri R.A. Up-regulation of ICAM-1 by cytokines in human tracheal smooth muscle cells involves an NF-kB-dependent signaling pathway that is only partially sensitive to dexamethasone.-J. Immunol., 1999, Vol.163, P.2128-2134.

26. Auerbach I. Total population survey of the frequency and severity of asthma in 17 year old boys in an urban area in Israel.- Thorax, 1993,Vol.48, P.139-141.f i

27. Azevedo I., de Blic J., Scheinmann P., et al. Enhanced arachidonic acid metabolism in alveolar macrophages from wheezy infants. Modulation by dexamethasone.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Vol.152, P.1208-1214.

28. Bai T .R., C ooper J., K oelmeyer T., e t a 1. The e ffect o f age and duration of disease on airway structure in fatal asthma.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, Vol.162, P.663-669.

29. Bancroft G.J., Kelly J.P., Kaye P.M., et al. Pathways of macrophage activation and innate immunity.- Immunol. Lett., 1994, Vol.43, P.67-70.

30. Barnes P.J. Glucocorticosteroids/ Asthma: basic mechanisms and clinical management/ Barnes P.J.(ed), Academic Press, 1998, P.730-757.

31. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoids for asthma.- New Engl. J. Med., 1995, Vol.332, P.868-875.

32. Barnes P.J., Adcock I.M. Anti-inflammatory actions of steroids, molecular mechanisms.- Trends Pharmacol. Sci., 1993, Vol.14, P.436-441.

33. Baydutt H.N., Holsboer F. Inhibition of macrophage differentiation and function by Cortisol.- Endocrinology, 1990, Vol.127, P. 476-480.

34. Beg A.A., Baltimor D. An essential role for NF-kB in preventing TNF-a-induced cell death.- Science, 1996, Vol.274, P.782.

35. Bilyk N., Holt P.G. Inhibition of the immunosupressive activity of resident pulmonary alveolar macrophages by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor.- J. Exp. Med., 1993, Vol.177, P. 1773-1777.

36. BilykN., Upham J.W., Holt P.G. Pulmonary macrophages.-Eur. Respir. J., 1994, Vol.7, P.1678- 1689.

37. Bilyk N., U pham J .W., H olt P .G. P ulmonary macrophages., i n Kradin R .L., Robinson B.W.S.(eds) Immunopathology of lung disease. Boston, Butterworth-Heinemann, 1996, P.529-540.

38. Bloom J.W. Corticosteroids in respiratory allergy. New insights into the molecular basis of glucocorticoid action.- Immunol, and Allergy Clin. North Am., 1999, Vol. 19, P.653-670.

39. Bochner B.S., Undem B.J., Lichtenstein L.M. Immunological aspects of allergic asthma.- Annu. Rev. Immunol., 1994, Vol.13, P.501-506.

40. Boggs P.B., Wheeler D., Washburne W.F. at al. Peak expiratory flow rate control chart in asthma care: chart conclusion and use in asthma care.- Ann Allergy Asthma Immunol., 1998, Vol.81, P.552-562.

41. Borish L., Aarons A., Rumbyrt J., et al. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma.- J. Allergy Clin. Immunol., 1996, Vol.97, P.1288-1296.

42. Bonsh L., M ascali J J., D ishuck J. e t a 1. D etection o f a lveolar macrophage-derived Il-lb in asthma.- J.Immunol., 1992, Vol. 149, P.3078-3082

43. Borish L., Mascali J.J., Rossenwasser L.J. IgE dependent cytokine production by human monocytes.- J. Immunol., 1991, Vol. 146, P.63-67.

44. Bosse' M., Chakir J., Rouabhia M., et al. Serum matrix metalloproteinase-9: tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with steroid responsiveness in moderate to severe asthma.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, Vol.159, P.596-602.

45. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W., et al. Asthma: from bronchoconstriction to airway inflammation and remodeling.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, Vol. 161, P.1720-1745.

46. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood.- Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1968, Suppl. 97, P.77.

47. Brattsand R., Linden M. Cytokine modulation by glucocorticoids: mechanism and actions in cellular studies.- Aliment. Pharmacol. Ther., 1996, Vol.10, P.81-90.

48. Breslin A.B. New developments in anti-asthma drugs.- Med. J. Aust., 1993, Vol.158, P.779-782.

49. British Thoracic Society, National Asthma Campaign and Royal College of Physician o f L ondon i n a ssociation w ith the G eneral P ractitioner in A sthma Group, British Association of Accident and Emergency Medicine, British

50. Pediatric Respiratory Society and Royal College of Pediatric and Child Health. The British guidelines on asthma management. 1995 review and position statement.-Thorax, 1996, Vol.52(suppl. 1), P. 1-21.

51. Burney P.G.L Epidemiology of asthma.- Allergy, 1993, Vol.48, P.17-21.

52. Carmichael J., Paterson I.C., Diaz P., et al. Corticosteroid resistance in chronic asthma.- Br. Med. J., 1981, Vol.282, P.1419-1422.

53. Chanez P., Vignola A.M., Paul-Eugene N., et al. Modulation by interleukin-4 of cytokine release from mononuclear phagocytes in asthma.- J. Allergy Clin. Immunol., 1994, Vol.94, P.997-1005.

54. Chan-Yeung M., Chang J.H., Manfreda J. et al. Changes in peak flow, symptom score, and the use of medications during acute exacerbation of asthma.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, Vol.154, P.889-893.

55. Chung K .F. P harmacology o f a irway i nflammation in a sthma.- L ung, 1 990, Vol.168, P.132-141.

56. Clark E.A., Ledbetter J.A. How B and T cells talk to each other.- Nature, 1994, Vol.367, P. 425-428.

57. Clark S.C., Kamen R. The human haematopoietic colony-stimulating factors. Science, 1987, Vol.236, P.1229-1237.

58. Clark T.H.J., Hetzel M.R. Diurnal variation of asthma.- Br. J. Dis. Chest.,1977, Vol.71, P.87-92.

59. Cluzel M., D amon M, C hanes P. Enhanced alveolar c ell luminol-dependent chemiluminescence in asthma.- J. Allergy Clin. Immunol., 1987, Vol.80, P.195-201.

60. Cockroft D.W., McParland C.P., Britto S.A., et al. Regular inhaled salbutamol and airway responsiveness to allergen.- Lancet, 1993, Vol.342, P.833-837.

61. Cohan V.L., Undem B.J., Fox C.C., et al. Dexamethasone does not inhibit the release of mediators from human lung mast cells residing in the airway, intestine or skin.- Am. Rev. Respir. Dis., 1989, Vol.140, P.951-954.

62. Colotta F., Re F., Muzio M., et al. Interleukine-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that is regulated by IL-4.- Science, 1993,Vol.261, P.472-475.

63. Corrigan C.J., Brown P.H., Barnes N.C., Tsai J., et al. Peripheral blood T lymphocyte activation and comparison of the T lymphocyte inhibitory effects of glucocorticoids and cyclosporin A.- Am. Rev. Respir. Dis., 1994, Vol.144, P. 1026-1032.

64. Corrigan C.J., Kay A.B. T-cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma.- Immunol. Today, 1992, Vol.13, P.501-506.

65. Cote J., Cartier A., Malo J.L., et al. Compliance with peak expiratory flow monitoring in home management of asthma.- Chest, 1998,Vol.113, P.968-972.

66. Crane J., Pearce N., Burgess C., Beasley R. Asthma and the b agonist debate.-Thorax, 1995, Vol.50, P.5-10.

67. Cross D., Nelson H.S. The role of the peak flow meter in the diagnosis and management of asthma.- J. All. Clin. Immunol., 1991, Vol.87, P. 120-128.

68. D'Alonzo G.E., Volker W.S., Keller A. Measurements of morning and evening airflow grossly underestimate the circadian variability of FEVi and peak expiratory flow rate in asthma.- Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1995, Vol.152, P. 1097-1099.

69. Dayer J.M. IL-1, TNF and their specific inhibitors.- Eur. Cytokine Netw., 1994, Vol.5, P.563-571.

70. De Caterina R., Sicari R., Giannessi D., et al. Macrophage specific eicosanoid synthesis inhibition and lipocortin-1 induction by glucocorticoids.- J. Appl. Physiol., 1993, Vol.75, P. 2368-2375.

71. Demoly P., Vachier I., Pene J., et al. IgE produces monocytes superoxide anion release: correlation with CD23 expression.- J. Allergy Clin. Immunol., 1994, Vol.93, P. 108-116.

72. Denburg J.A., Inman M.D., Leber B., et al. The role of the bone marrow in allergy and asthma.- Allergy, 1996, Vol.51, P. 141-148.

73. Dennis K.L. Treatment of steroid-resistant asthma.- Immunol. Allerg. Clin. North Am., 1996, Vol.16, P.777-779.

74. Den Otter J.J., Reijnen G.M., van den Bosh W.J. et al. Testing bronchial hyperresponsiveness: provocation or peak expiratory flow variability?- Br. J. Gen. Pract., 1997, Vol.47, P.487-492.

75. Djukanovic R., Roche W.R., Wilson J.W. et al. Mucosal inflammation in asthma.- Am. Rev. Resp. Dis., 1990, Vol.142, P.434-457.

76. Douma W.R., Kerstjens H.A.M., Roos C.M. et al. Changes in peak expiratory flow indices as a proxy for changes in bronchial hyperresponsiveness. Dutch Chronic Non-Specific Lung Disease study group.- Eur.Respir.J., 2000, Vol.16, P.220-225.

77. Drazen J.M., Arm J.P., Austen K.F. Sorting out the cytokines of asthma.- J. Exp. Med., 1996, Vol.183, P.l-5.

78. Eickelberg O., Roth M., Lorx R., et al. Ligand-binding activation of the glucocorticoid receptor by beta-2 adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells.- J. Biol. Chem., 1999, Vol.274, P.1005-10010.

79. Ferreri N.R., Howland W.C., Spiegelberg H. Release of leukotrienes C4 and B4 and prostaglandin E2 from human monocytes stimulated with aggregated IgG, IgA and IgE.- J. Immunol., 1986, Vol.136, P.4188-4193.

80. Flower R.J., Rothwell N.J. Lipocortin-1: cellular mechanisms and clinical relevance.-Trends Pharmacol. Sei., 1994,Vol.l5, P.71-76.

81. Gannon P.F.G., Newton D.T., Pantin C.F.A., Bürge P.S. Effect of the number of peak expiratory flow readings per day on the estimation of diurnal variation.- Thorax, 1998, Vol.53, P.790-792.

82. Gant V., Cluzel M., Shakoor P., et al. Alveolar macrophage accessory cell function in bronchial asthma.- Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Vol.146, P.900-904.

83. Gibson G.J., Greenacre J.K., Konig P., Conolly M.E., Pride N.B. Use of exercise challenge to investigate possible tolerance to beta-adrenoreceptor stimulation in asthma.- Br. J. Dis. Chest., 1978, Vol.72, P. 199-206.

84. Gibson P.G. Monitoring the patient with asthma: an evidence-based approach.-J. Allergy Clin. Immunol., 2000, Vol.106, P. 17-26.

85. Gibson P.G., Wong B.J.O., Hepperle J. et al. A research method to induce and examine a mild exacerbation of asthma.- Clin. Exp. Allergy, 1992, Vol.22, P.525-532.

86. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention.- Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1995, (NIH publication No 96-3659A, NHLBI).

87. Goldman D.W., Goetzl E.J. Specific binding of leukotriene B4 to receptors in human polymorphonuclear leukocytes.- J. Immunol., 1982, Vol.129, P. 16001604.

88. Gonzalo J-A., Pan Y., Lloyd C.M. et al. Mouse monocyte-derived chemokine is involved in airway hyperreactivity and lung inflammation.- J. Immunol., 1999, Vol.163, P.403-411.

89. Gosset P., Tsicopoulos A., Wallaert B., et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 production by human mononuclear phagocytes from allergic asthmatics after IgE-dependent stimulation.- Am.Rev.Resp.Dis.,1992, Vol.146, P.768-774.

90. Hallsworth M.P., Soh C.P., LaneS.J., et al. Selective enhancement of GM-CSF, TNF-alpha, IL-1 beta and IL-8 production by monocytes and macrophages of asthmatic subjects.- Eur. Respir. J., 1994,Vol.7, P. 1096-1102.

91. Hamid Q.A., Wenzel S.E., Hauk P., et al. Increased glucocorticoid receptor b in airway cells of glucocorticoid-insensitive asthma.- Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999,Vol.159, P.1600-1604.

92. Hansen E.F., Vestbo J., Phanareth K. et al. Peak flow as a predictor of overall mortality in asthma and chronic obstructive pulmonary disease.- Am J Crit Care Med., 2001, Vol.163, P.690-693.

93. Hargreave F.E., Dolovich J., Newhouse M.T. et al. The assessment and treatment of asthma: a conference report.- J. Allergy Clin. Immunol., 1990, Vol.85, P.1098-1111.

94. Hawrylowicz C.M., Lee T.H. Monocytes, macrophages and dendritic cells.-Asthma: basic mechanisms and clinical management/ Barnes P.J.(ed), Academic Press, 1998, P. 127-140.

95. Hetzel M.R., Clark T.J. Comparison of normal and asthmatic circadian rhythms in peak expiratory flow rate.- Thorax, 1980, Vol.35, P.732-738.

96. Higgins B.G., Britton J.R., Chinn S. at al. Comparison of bronchial reactivity and peak expiratory variability measurements for epidemiologic studies.- Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Vol. 145, P.588-593.

97. Hjemdahl P., Zetterlund A., Larsson K. b2-agonist treatement reduses b2-sensetivity in alveolar macrofages despite corticosteroid treatment.- Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, Vol. 153, P. 576-581.

98. Holt P .G., S ly P .D. P revention o f a dult asthma bye arly i ntervention during childhood: potential value of new generation immunomodulatory drugs.-Thorax, 2000, Vol.55, P.700-703.

99. Humbert M., Grant J.A., Taborda-Barata L. et al. High-affinity IgE receptor (FceRl)-bearing cells in bronchial biopsies from atopic and nonatopic asthma.-Am. J. Respir Crit. Care Med., 1996, Vol.153, P.1931-1937.

100. Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B., et al. The effect of polymorphysms of the b2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma.-Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000,Vol.l62, P.75-80.

101. Jaffuel D., Demoly P., Gougat C., et al. Transcriptional potencies or inhaled glucocorticoids.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, Vol.162, P.57-63.

102. Jantzen H.M., Strahle U., Gloss B., et al., Cooperatively of glucocorticoid response located far upstream of the thyrosine aminotransferase gene.-Cell, 1987, Vol.49, P.29-38.

103. Jeffery P.K., Godfrey R.W., Adelroth E., et al. Effect of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma.- Amer. Rev. Resp. Dis., 1992, Vol. 145, P.890-899.

104. Johnston R.B. Monocytes and macrophages.- N. Engl. J. Med., 1988, Vol.318, P.747-752.

105. Kamachi A., Munarata M., Nasuhara Y., et al. Enhancement of goblet cell hyperplasia and airway hyperresponsivenes by salbutamol in rat model of atopic asthma.- Thorax, 2001, Vol.56, P. 19-24.

106. Kamps A.W.A., Roorda R.J., Brand P.L.P. Peak flow diaries in childhood asthma are unreliable.- Thorax, 2001,Vol.56, P. 180-182.

107. Katsumata U., Miura M., Ichinose M., et al. Oxygen radicals produce airway constriction and hyperresponsiveness in anasthetized cats.- Am. Rev. Resp. Dis., 1990, Vol.1415, P.l 158-1161.

108. Kay A.B. Asthma and inflammation.- J. Allergy Clin. Immunol., 1991, Vol.87, P.893-910.

109. Kay A.B., Diaz P., Carmichael J, et al. Corticosteroid resistant chronic asthma and monocyte complement receptors.- Clin. Exp. Immunol., 1981, Vol.44, P.576-580.

110. Knudsen PJ. Dinarello C.A., Strom T.B. Glucocorticoids inhibit transcriptional and post-transcriptional expression of interleukin 1 in U937 cells.- J. Immunol., 1987, Vol.139, P.4129-4134.

111. Korn S.H., Wouters E.F.M. Wesseling et al. Interaction between glucocorticoids and beta-2-agonists: alpha and beta glucocorticoid-receptor mRNA expression in human bronchial epithelial cells.- Biochem. Pharmacol., 1998,Vol.56, P.1561-1569.

112. Kraft M., Hamid Q., Crousos G.P., et al. Decreased steroid responsiveness at night in nocturnal asthma. Is the macrophage responsible?- Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2001,Vol.163, P.1219-1225.

113. Kuchroo V.K., Das M.P., Brown J.A., et al. B7-1 and B7-2 costimulatory molecules activate differentially the Thl/Th2 developmental pathways: application to autoimmune disease therapy.- Cell, 1995, Vol.80, P.707-718.

114. Lahdensuo A., Heahtela T., Herrala J. et al. Randomized comparison of guided self-management and traditional treatment of asthma over one year.- B.M.J., 1996, Vol.312, P.748-752.

115. Lamberts S.W.J., Kioper J.W., de Jong F.H. Familial and iatrogenic Cortisol receptor resistance.- J. S teroid B iochem. Molec. Biol., 1 992, Vol.43, P.385-388.

116. Lane S.J., Adcock I.M., Richards D., et al. Corticosteroid-resistant bronchial asthma is associated with increased c-fos expression in monocytes and T-lymphocytes.- J. Clin. Invest., 1998, Vol.102, P.2156-2164.

117. Lane S.J., Lee T.H. Glucocorticoid receptor characteristics in monocytes of patient with corticosteroid-resistant bronchial asthma.- Am. Rev. Respir. Dis., 1991, Vol.143, P.1020-1024.

118. Lane S.J, Lee.T.H. Mechanisms of corticosteroid resistance in asthmatic patients.- Int. Arch. Allergy Immunol., 1997,Vol.113, P.193-195.

119. Lantero S., Sacco O., Scala C., et al. Eosinophil locomotion and the release of IL-3 and IL-5 by allergen-stimulated mononuclear cells are effectivelydownregulated in vitro by budesonide.- Clin. Exp. Allergy, 1996, Vol.26, P.656-664.

120. Lärche M., Tills J., Haseiden B.M. et al. Costimulation through CD86 is involved in airway antigen-presenting cell and T cell responses to allergen in atopic asthmatics.- J. Immunol., 1998, Vol.161, P.6375-6382.

121. Larsen G.L., Holt P.G. The concept of airway inflammation.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, Vol.162, P.52-56.

122. Lassalle P., Gösset P., Delneste Y., et al. Modulation of adhesion molecule expression on endothelial cells during the late asthmatic reaction: the role of macrophage-derived TNFa.- Clin. Exp. Immunol., 1993, Vol.94, P.105-110.

123. Ledford D.K. Treatment of steroid-resistant asthma.- Immunol. All. Clin. North Am., 1996, Vol.16, P.777-796.

124. Lee G., Foerster J., Lukens J., et al. Mononuclear phagocyte production and kinetics.- Wintrobe's clinical hematology, 1998,10th ed., P.384-386.

125. Lee S .W., Tsou A.P., Chan H., et al. Glucocorticoids selectively inhibit the transcription of the interleukin 1 beta gene and decrease the stability of interleukin 1 beta mRNA.- Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1988, Vol.85, P. 12041208.

126. Lenschow D.J., Walunas T.L., Bluestone J.A. CD28/B7 system of costimulation.- Ann. Rev. Immunol., 1996, Vol.14, P.233-258.

127. Lensmar C., Prieto J., Dahlen B., et al. Airway inflammation and altered alveolar macrophage phenotype pattern after repeated low-dose allergen exposure of atopic asthmatic subjects.- Clin. Exp. Allergy, 1999, Vol 29, P. 1632-1640.

128. Leung D.Y.M., Martin R.J., Szefler S.J. et al. Disregulation of interleukin 4, interleukin 5, and interferon gamma gene expression in steroid-resistant asthma.- J. Exp. Med., 1995, Vol.181, P.33-40.

129. Le Van T.D, Behr F.D., Adkins K.K., et al. Glucocorticoid receptor signaling in a bronchial epithelial cell line.- Amer. J. Physiol., 1 997, Vol.272, P .838843.

130. Little S.A., Chalmers G.W., MacLeod K. J., et al. Non-invasive markers of airway inflammation as predictors of oral steroid responsiveness in asthma.-Thorax, 2000, Vol.55, P.232-234.

131. Liu Z.-G., Hsu D., Goeddel D.V., Karin M. Dissection of TNF receptor I effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis while NF-activation prevents cell death.- Cell, 1996, Vol.87, P.565.

132. Lohmann-Matthes M.L., Steinmuller C., Franke-Ulman G. Pulmonary macrophages.- Eur. Respir. J., 1994, P. 1678-1689.

133. Loms-Ziegler- Heitbrock H.W., Fingerle G., Strobel M., et al. The novel subset of CD14/Cdl6 blood monocytes exhibits features of tissue macrophages.- Eur. J. Immunol., 1993, Vol.23, P.2053-2058.

134. Lukacs N.W., Strieter R.M., Chensue S.W., et al. Activation and regulation of chemokines in allergic airway inflammation.- J. Leuckos. Biol., 1996, Vol.59, P. 13-17.

135. Mak J.C., Nishikawa M., Barnes P.J. Glucocorticoids increase beta 2-adrenergic receptor transcription in human lung.- Am. J. Physiol., 1995, Vol.268, P.41-46.

136. Malo J-L., Cote J., Cartier A. et al. How many times per day should peak expiratory flow rates be assessed when investigating occupational asthma?-Thorax, 1993, Vol.48, P.1211-1217.

137. Mattoli S., Mattoso V.L., Soloperto M., et al. Cellular and biochemical events of BAL in symptomatic non-allergic asthma.- J. Allergy Clin. Immunol., 1991, Vol.87, P.794-802.

138. Maurer D.E., Fiebiger E., Reininger B. Expression of functional high affinity immunoglobulin E receptors (FceRl) on monocytes from atopic individuals.- J. Exp. Med., 1994, Vol.179, P. 745-747.

139. Melewicz F.M., Zeiger R.S., Mellon M.H., et al. Increased peripheral blood monocytes with Fc receptors for IgE in patients with severe allergic disorders. -J. Immunol., 1981, Vol.126, P.1592-1595.

140. Miesfeld R.L. Molecular genetics of corticosteroid action.- Am. Rev. Respir. Dis., 1990, Vol.141, P.l 1-17.

141. Miller M.R., Dickinson S.A., Hitchings D.J. The accuracy of portable peak flow meters.- Thorax, 1992, Vol.47, P.904-909.

142. Murphy E.P., Conneely O.M. Neuroendocrine regulation of the hypothalamic pituitary adrenal axis by the nurrl/nurr77 subfamily of nuclear receptors.- Mol. Endocrinol., 1997, Vol.5, P.1973-1982.

143. Nakamura Y., Ozaki T., Kamei T., et al. Increased granulocyte/macrophage colony-stimulating factor production by mononuclear cells from peripheral blood of patients with bronchial asthma.- Am. Rev. Respir. Dis., 1993, Vol.147, P.87-91.

144. Nasser S.M., Lee T.H. Lipid mediators./ in Kay A.B. Allergy and allergic disease, Vol.1, Oxford, Blackwell Science, 1997, P.380-417.

145. Nathan C.F. Secretory products of macrophages.- J. Clin. Invest., 1987, Vol.79, P.319-326.

146. National Asthma Campaign Australia., Asthma management handbook. Melbourne: National Asthma Campaign, 1998.

147. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma expert panel. Report 2. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1997 (NIH publication No 97-4051, NHLBI).

148. Nelson P.J., Kim H.T., Manning W.C., et al. Genomic organisation and transcriptional regulation of the RANTES chemokine gene.- J. Immunol., 1993, Vol.151, P.2601-2612.

149. Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important?- Thorax, 2000, Vol.55, P.603-613.

150. Newton R., Seybold S.; Liu S.F., et al. Alternate COX-2 transcripts is differentially regulated: implications for post-transcriptional control.-Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, Vol.234, P.85-89.

151. Nicklas R.A. Paradoxical bronchospasm associated with the use of inhaled beta agonists.- J.Allergy Clin. Immunol., 1990, Vol. 85, P.97-101.

152. Nicklaus T.M., Burgin W.W.Jr., Taylor J.R. Spirometrie tests to diagnose suspected asthma.- Am. Rev. Respir. Dis., 1969, Vol.100, P. 153-159.

153. Nielson C.P., Hadjokas N.E. Beta-adrenoceptor agonists block corticosteroid inhibition in eosinophils.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, Vol.157, P.184-191.

154. Oakley R.H., Webster J.C., Sar M., et al. Expression and subcellular distribution of the b-isoform of the human glucocorticoid receptor.-Endocrinology, 1997, Vol.138, P.5028-5038.

155. Oga T., Nishimura K., Tsukino M., Hajiro T., at al. A comparison of the individual best versus the predicted peak expiratory flow in patients with chronic asthma.- J. Asthma, 2001, Vol.38, P.33-40.

156. Page C., Costello J. Why b-agonists should not be used regularly.- Respiratory Med., 1992, Vol.86, P.477-479.

157. Paggiaro P.L., Moscato G., Giannini D. et al. Relationship between peak expiratory flow (PEF) and FEV.- Eur. Respir. J., 1997, Vol.10, P.39-41.

158. Peters J.H., Gieseler R., Thiele B., et al. Dendritic cells: from onthogenetic orphans to myelomonocytic descendents.- Immunol. Today, 1996, Vol.17, P. 273-278.

159. Position statement. From the American Academy of Allergy and Immunology. Inhailed b2-adrenergic agonists in asthma.- J. All. Clin. Immunol., 1993, Vol.91, P. 1234-1237.

160. Poston R.N., Chanez P., Lacoste J.I., et al. Immunohistochemical characterization of the cellular infiltration in asthmatic bronchi.- Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Vol.145, P.918-921.

161. Prieto L., Gutierrez. V., Berto J.M. et al. Relationship between airway responsiveness and peak expiratory flow variability in subjects with allergic rhinitis.- Ann. Allergy Asthma Immunol., 1995, Vol.75, P.273-279.

162. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory asthma. Current Understanding, Recommendations, and Unanswered Questions.- Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2000, Vol.162, P.2341-2351.

163. Reddel H.K., Jenkins C., Woolcock A. Diurnal variability time to change asthma guidelines?- B.M.J., 1999; Vol.319, P.45-47.

164. Reddel H.K., Salome C.M., Peat J.K., Woolcock A.J. Which index of peak expiratory flow is most useful in the management of stable asthma?- Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1995, Vol.151, P.1320-1325.

165. Rivier A., Pene J., Rabesandratana H., et al. Blood monocytes of untreated asthmatics exhibit some features of tissue macrophages.- Clin. Exp. Immunol., 1995, Vol.100., P.314-318.

166. Roca-Ferrer J., Mullol J., Lopez E. et al. Effect of topical anti-inflammatory drugs on epithelial cell induced eosinophil survival and GM-CSF secretion.-Eur. Respir. J., 1997, Vol.10, P.1489-1495.

167. Rosenstreich D.L., Egglston P., Kattan M., Baker D., et al. The role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidityamong inner-city children with asthma.- N. Engl. J. Med., 1997, Vol.336, P.1356-1363.

168. Rosi E., Scano G. Association of sputum parameters with clinical and functional measurements in asthma.- Thorax, 2000, Vol.55, P.235-238.

169. Rubinfeld A.R., Pain M.C.F. How mild is mild asthma?- Thorax, 1977, Vol.32, P.177-181.

170. Ryan G., Latimer K.M., Dolovich J., Hargreave F.E. Bronchial responsiveness to histamine: relationship to diurnal variation of peak flow rate, improvement after bronhodilator, and airway calibre.- Thorax, 1982, Vol.37, P.423-429.

171. Schmidt M., Pauels H.-G., Lugering N. et al. Glucocorticoids induce apoptosis in human monocytes: potential role of IL-lß.- J. Immunol., 1999, Vol.163, P.3484-3490.

172. Schwartz L., Lowell F.C., Melby J.C. Steroid-resistance in bronchial asthma.-Am.J.Int.Med., 1996, Vol.69,P.493-499.

173. Sears M.R., Taylor D.R., Print C.G., et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma.- Lancet, 1990, Vol.337, P. 1391-1396.

174. Shaver J .R., O 'Connor J.J., P ollice M. et a 1. P ulmonary i nflammation a fter segmental ragweed challenge in allergic asthmatic and nonasthmatic subjects.-Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Voll52, P.l 189-1197.

175. Sher I.R., Leung Y.M., Surs W., et al. Steroid-resistant asthma. Cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy. J.Clin.Invest., 1994, Vol.93, P.33-39.

176. Siracusa A., Vechiarelli A., Brugnami G., et al. Changes in interleukin-1 and tumor necrosis factor production by peripheral blood monocytes after specific bronchoprovocation test in occupational asthma.- Am.Rev.Resp.Dis., 1992, Vol.146, P.408-412.

177. Sly P.D., Cahill P., Willet C., Burton P. Accuracy of mini peak flow meters in indicating changes in lung function in children with asthma.- B.M.J., Vol.308, P.572-574.

178. Sousa A.R., Lane S.J., Cidlowski J.A. Glucocorticoid resistance in asthma is associated with elevated in vivo expression of the glucocorticoid receptor b-isoform.- J. All. Clin. Immunol., 2000, Vol.105, P.943-950.

179. Spengler C.M., Shea S.A. Endogenous circadian rhythm of pulmonary function in healthy humans.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, Vol.162, P. 1038-1046.

180. Spiegelberg H.L. Structure and function of Fc receptors for IgE on lymphocytes, monocytes and macrophages.- Adv. Immunol., 1984, Vol.135, P.61-88.

181. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. The use of b-agonists and the risk of death and near death from asthma.- New Engl. J. Med., 1992, Vol.326, P.501-506.

182. Spoelstra J.M., Kauffman H.F., Hovenga H., et al. Effects of budesonide and formoterol on eosinophil activation induced by human lung fibroblasts.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, Vol.162, P.1229-1234.

183. Targonski P.V., Persky V.W., Ramekrishnan V. Effect of environmental molds on risk of death from asthma during the pollen season.- J. Allergy Clin. Immunol., 1995, Vol.95, P.955-961.

184. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The beta-agonist controversy.- Med. Clin. North Am., 1996, Vol.80, P.719-748.

185. Taylor D.R., Hancox R.J. Interaction between corticosteroids and b-agonists.-Thorax, 2000, Vol.55, P.595-602.

186. Taylor I.K., Shaw R.J. The mechanism of action of corticosteroids in asthma.-Respir. Med., 1993, Vol.87, P.261-277.

187. Tiddens H., Silverman M., Bush A. The role of inflammation in airway disease: Remodeling.- Am. Respir. Crit. Care Med., 2000, Vol.162, P.S7-S10.

188. Trigg C.J., Manolitsas N.D., Wang J. et al. Placebo-controlled immunopathologic study of four months of inhaled corticosteroids in asthma.-Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, Vol.150, P. 17-22.

189. Turner-Warwick M. On observing patterns of airflow obstruction in chronic asthma.- Br. J. Dis. Chest, 1977, Vol.71, P.73-86.

190. Vachier J., Damon M., Le Doucen C. et al. Increased oxygen species generation in blood monocytes of asthmatic patients.- Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Vol.145, P.1161-1166.

191. Vanucker N.J., Palmans E., Kips J.C., Pauwels R.A. Fluticason inhibits but does not reverse allergen- induced structural airway changes.- Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, Vol.163, P.674-679.

192. Vassalli P. The pathophysiology of TNF.- Ann. Rev. Immunol., 1992, Vol.10, P.105-110.

193. Vathenen A.S., Knox A.J., Higgins B.G., et al. Rebound increase in bronchial responsiveness after treatment with inhaled terbutaline.- Lancet, 1988, Voll, P. 554-557.

194. Vaughan T.R., Weber R.W., Tipton W.R., Nelson H.S. Comparison of PEFR and FEVi in patient with varying degrees of airway obstruction. Effect of modest altitude.- Chest, 1989, Vol.95, P.558-562.

195. Vechiarelli A., Siracusa A., Cenci E., et al. Effect of glucocorticoid treatment on interleukin-1 and tumor necrosis factor secretion by monocytes from subjects with asthma.- Clin. Exp. Allergy., 1992, Vol.22, P.365-370.

196. Vignola A.M., Chanez P., Campbell A.M., et al. Airway inflammation in mild intermittent and persistent asthma.- Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, Vol. 157, P.403-409.

197. Wang S-Y. Malk H.L., Chen L.Y., at al. Heterogeneity of human blood monocytes: two subpopulations with different sizes, phenotypes and functions.- Immunology, 1992, Vol.77, P.298-303.

198. Webb L.M.C., Feldmann M. Critical role of CD28/B7 costimulation in the developmentof human Th2 cytokine producing cells.- Blood, 1995, Vol.86, P. 3479-3486.

199. Weiss K.B. Breathing better or wheezing worse? The changing epidemiology of asthma morbidity and mortality.- Annu. Rev. Publ. Health, 1993, Vol.14, P.491-513.

200. Weissler J.C. Syndromes of severe asthma.- Am. J. Med. Sei., 2000, Vol.319, P. 166-176.

201. Wensley D.C., Silverman M. The quality of home spirometry in school children with asthma.- Thorax 2001,Vol.56, P. 183-185.

202. Wenzel S.E. Asthma as an inflammatory disease.- Ann. Allergy, 1994, Vol.72, P.261-271.

203. Wiggs B.R., Bosken C., Pare' P.D., et al. A model of airway narrowing in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease.- Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Vol.145, P.1251-1258.

204. Wilkinson J.R., Lane S.J., Lee T.H. Effects of corticosteroids on cytokine generation and expression of activation antigens by monocytes in bronchial asthma.- Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1991, Vol.94, P.220-221.

205. Unanue E.R. Cellular studies on antigen presentation by MHC class II molecules.- Curr. Opin. Immunol., 1992, Vol.4, P.63-69.

206. Yamada G., Makino S. Glucocorticosteroid therapy in bronchial asthma.-Nippon Rinsho., 1994,Vol. 52, P.747-753.

207. Yao X.L., Cowan M.J.,Gladwin M.T., et al. Dexamethasone alters arachidonate release from human epithelial cells by induction of pll protein synthesis and inhibition of phospholipase A2 activity.- J. Biol. Chem., 1999, Vol.274, P. 17202-17208.

208. Yates D.H. Effect of an inhailed glucocorticosteroid on mast cell and smooth muscle beta 2 adrenergic tolerance in mild asthma.- Thorax, 1998, Vol.53, P.110-113.