Эффективность ингибитора кишечных липаз и бигуанидов в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа с избыточной массой тела и ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Богомолов, Владимир Вячеславович

• Богомолов, Владимир Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Богомолов, Владимир Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У БОЛЬНЫХ С ИЗБЫТОЧНОЙ

МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Раздел 1. Современные представления о патогенезе сахарного диабета типа у тучных больных.

1.2. Патогенетические основы взаимосвязи избыточной массы тела и сахарного диабета.

1.2. Современные представления о патогенезе постпрандиальной гипергликемии и методах ее оценки.

Раздел 2. Современные методы медикаментозной терапии больных СД типа с избыточной массой тела и ожирением.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Раздел 1. Клиническая характеристика больных и план исследования. 40 Раздел 2. Методы обследования.

2.1. Методы оценки изменения массы тела.

2.2. Методы оценки углеводного и липидного обменов.

2.3. Методы математической обработки результатов ПТТГ.

2.4. Статистическая обработка данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 3. ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ ПАРАМЕТРОВ КИНЕТИКИ ГЛЮКОЗЫ

В ПТТГ У БОЛЬНЫХ СД2 И ПУТИ ИХ ПРЕОДОЛЕНИЯ.

Раздел 1. Клиническая характеристика группы наблюдения и теоретическое обоснование методов обработки данных ПТТГ.

Раздел 2. Корреляция абсолютных параметров ПТТГ с уровнем гликированного гемоглобина.

Раздел 3. Корреляция между относительным повышением гликемии в

ПТТГ и уровнем HbAlc.

Раздел 4. Корреляция комплексных интегральных относительных параметров ПТТГ с уровнем HbAlc.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ У АМБУЛАТОРНЫХ БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА С

ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ.

Раздел 1. Клиническая характеристика группы наблюдения.

Раздел 2. Анализ динамики массы тела.

Раздел 3. Анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров

ПТТГ.

Раздел 4. Анализ сердечно-сосудистых показателей.

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ ОРЛИСТАТОМ У АМБУЛАТОРНЫХ БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ

ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ.

Раздел 1. Клиническая характеристика группы наблюдения.

Раздел 2. Анализ динамики массы тела.

Раздел 3. Анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров

ПТТГ.

Раздел 4. Анализ сердечно-сосудистых показателей.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ И ОРЛИСТАТОМ У АМБУЛАТОРНЫХ БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ

ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ.

Раздел 1. Сравнительный анализ динамики массы тела.

Раздел 2. Сравнительный анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров ПТТГ.

Раздел 3. Сравнительный анализ сердечно-сосудистых показателей.

Раздел 4. Метод близнецов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность ингибитора кишечных липаз и бигуанидов в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа с избыточной массой тела и ожирением»

Сахарный диабет 2 типа - гетерогенное заболевание, которое характеризуется комплексом метаболических нарушений, характерными признаками которого являются инсулинорезистентность и недостаточность функции (3-клеток различной степени выраженности [1]. По данным Всемирной организации Здравоохранения (ВОЗ) в 1994 году в мире было 110,4 млн. больных сахарным диабетом (СД), к 2000 году их количество почти удвоилось и составило около 175 млн., к 2025 году в мире будет насчитываться 300 миллионов больных с СД [58]. В настоящее время большинство больных сахарным диабетом (около 90%) приходится на сахарный диабет 2 типа [6]1 Причем у 80-90% лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа, имеется избыточный вес [41]. Более того, по данным National Health Nutrition Examination Survey (NHANES, CILIA), диабет в 2,9 раза встречается чаще у пациентов с ожирением, по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела [165].

В настоящее время избыточный вес определяется в том1, случае, если индекс массы тела (ИМТ, масса тела в кг, разделенная на квадрат роста в м)

2 2 '' составляет 25-29,9 кг/м , а ожирение — при ИМТ более 30 кг/м . Распространенность избыточной массы тела и ожирения неуклонно повышается: так, в Англии в 1980 году 33% мужчин и 24% женщин имели избыточный вес; 6% мужчин и 8% женщин - ожирение. К 1991 году доля избыточной.массы тела составила 40% у мужчин и 28% у женщин, а ожирения - 13% у мужчин и 16% у женщин. В США за период с 1976-1980 по 1988-1994 годы процент лиц с ожирением увеличился с 12,3% до 20% у мужчин и с 16,5% до 24,9% у женщин [53].

Таким образом, ожирение превратилось в глобальную эпидемию и представляет серьезную угрозу состоянию общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний, в частности СД 2 типа, причем рост его частоты совпадает с увеличением распространенности ожирения. Взаимосвязь между ожирением и сахарным диабетом 2 типа хорошо известна. Многочисленные исследования демонстрируют, что лица с избыточной массой тела и ожирением имеют повышенный риск развития этого заболевания [9, 112]. Фактически показано, что избыточная масса тела непосредственно связана с риском возникновения сахарного диабета 2 типа [155]. Согласно данным Nurses' Health Study, риск диабета увеличивается в 5 раз у женщин с ИМТ 25; этот риск повышается в 28 раз при ИМТ 30, и в 93 раза при ИМТ большим, чем 35 кг/м . Мужчины имеют подобный, хотя и-меньший, риск: при ИМТ более 35 кг/м2 риск развития диабета повышается в 42 раза [85].

Потребление гиперкалорийной пищи, по-видимому, является наиболее распространённой причиной возникновения избыточной массы тела и ожирения. Повышенное употребление жира в пищу играет большую роль в развитии ожирения, однако последние исследования показали достоверную корреляцию между повышенным потреблением жира и чувствительностью к инсулину независимо от индекса массы тела. Более того, употребление пищи, содержащей большое количество жира, положительно коррелирует с гипе-ринсулинемией и является маркёром инсулинорезистентности, а также, связано с ухудшением чувствительности к инсулину при проведении теста толерантности к глюкозе.

Снижение веса у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается существенным улучшением компенсации углеводного обмена. Проспективное Британское исследование сахарного диабета (UKPDS) показало, что максимальное снижение уровня глюкозы крови натощак отмечалось у больных, потерявших наибольшее количество килограммов, а нормализация гликемии - у похудевших в среднем на 18 кг. Тем не менее, положительные сдвиги в компенсации углеводного обмена наблюдаются даже при незначительном снижении массы тела. В продолжительном исследовании, включавшим в себя больных СД, похудевших на 5% и более от исходной массы тела с помощью программы по контролю пищевого поведения, достигнуто достоверное улучшение уровня HbAic, глюкозы и инсулина натощак, которое сохранялось на протяжении 12 месяцев наблюдения. Кроме того, снижение массы тела у данной группы больных, позволило уменьшить потребность в сахаросни-жающих препаратах [2].

Помимо положительного влияния на компенсацию диабета, снижение веса у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается улучшением и других факторов риска. В частности, на фоне снижения веса происходит улучшение показателей триглицеридов, холестерина ЛВП и соотношения общий холестерин/холестерин ЛВП. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением похудание также сопровождается снижением показателей систолического и диастолического артериального давления [2].

В настоящее время, препаратом выбора для лечения больных с СД 2 типа и ожирением является метформин, который оказывает положительное влияние не только на углеводный обмен, но и на гиперлипидемию, инсули-норезистентность, избыточную массу тела, артериальную гипертензию. Появление ингибитора кишечных липаз - орлистата - нового препарата для лечения ожирения, позволяет достичь клинически значимого снижения массы тела и достоверного улучшения состояния липидного обмена. Поскольку при СД2 тучных главным патогенетическим механизмом развития диабета является избыток массы тела, то возникает естественный вопрос, не целесообразнее было бы начать лечение СД2 тучных именно с препаратов, снижающих массу тела. В этом отношении препарат орлистат кажется наиболее приемлемым, так как не оказывает на организм больного диабетом системного действия и эффективно снижает поступление жиров. До настоящего времени не было проведено при СД2 тучных ни одного сравнительного исследования монотерапии орлистатом с каким-либо таблетированным сахароснижающим препаратом, в том числе и с метформином. Этому актуальному аспекту лечения СД2 тучных и посвящена данная работа.

В последние годы установлено, что не только препрандиальная, но постпрандиальная гликемия оказывает неблагоприятное влияние на развитие сосудистых осложнений диабета [1]. В связи с этим был предложен целый ряд лекарственных препаратов, направленных на снижение постпрандиальной гликемии, в частности, акарбоза и метиглиниды [2]. Отсюда возникла необходимость использовать пероральный тест толератности к глюкозе (ПТТГ) не только для диагностики диабета, но и как стандартизованный тест для оценки, например, эффективности лечения, направленного на снижение постпрандиальной гипергликемии.

Как известно, для диагностики диабета в ПТТГ достаточно абсолютных значений гликемии натощак и через 2 часа [3]. В случае же оценки гипергли-кемического ответа на прием глюкозы в тесте, необходимы другие подходы, которые до сих пор не стандартизованы. Более того, ряд предложенных на сегодня методов анализа постпрандиальной гликемии в ПТТГ, типа гликеми-ческих индексов и т.п. [6, 7], с нашей точки зрения, все еще требуют обоснования.

В связи с вышесказанным нами проведен сравнительный анализ ранее предложенных и собственных оригинальных методов анализа степени постпрандиальной гипергликемии в ПТТГ у больных СД2.

Цель работы

Сравнение влияния орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления, HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением.

Задачи исследования

1. Разработать методы анализа кинетики глюкозы в стандартном ПТТГ, объективно отражающие состояние углеводного обмена в условиях углеводной нагрузки. Сравнить ранее предложенные и собственные параметры оценки кинетики глюкозы в ПТТГ с интегральным показателем компенсации диабета HbAlc и на этом основании предложить критерии оценки эффективности сахароснижающей терапии СД2 по данным ПТТГ.

2. Сравнить влияния орлистата и метформина на динамику HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемию.

3. Оценить у больных СД2 тучных влияние орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления и выявить преимущество каждого из этих препаратов в плане элиминации факторов риска сосудистых осложнений диабета.

4. Выбрать оптимальный стартовый алгоритм таблетированной сахароснижающей терапии при СД2 тучных.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с параллельными группами по изучению влияния монотерапии ингибитором кишечных липаз (орлистатом) и бигуанидом (метформин) на течение СД2 тучных; дано сравнение влияния обоих препаратов на состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, массу тела, артериальную гипертензию. В результате проведенного исследования получены новые данные, отражающие особенности влияния орлистата и метформина на клинические и метаболические показатели у больных СД2 тучных; разработаны рекомендации по лечению ожирения у больных СД2.

Впервые предложены новые параметры кинетики глюкозы в условиях ПТТГ, отражающие предрасположенность больного СД2 к развитию осложнений сахарного диабета.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан алгоритм стартовой сахароснижающей терапии СД2 тучных, которая дифференцируется в зависимости от ведущей цели лечения: направленной, прежде всего, на (1) устранение гипергликемии (метформин) и/или (2) на снижение массы тела (орли-стат). Издано методическое пособие для эндокринологов и терапевтов по новым направлениям в лечении СД2 и ожирения. Разработаны параметры кинетики глюкозы в ПТТГ, которые могут использоваться как прогностические показатели предрасположенности больного к развитию осложнений сахарного диабета.

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе участников исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и оптимизировать схему лечения больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение.

Реализация результатов работы

Практические рекомендации по лечению больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение внедрены в лечебную работу эндокринологического отделения МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского Министерства здравоохранения Московской области. Результаты, полученные в ходе выполнения научно-исследовательской работы, используются в преподавании на кафедре эндокринологии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ (30 октября 2007 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2003 года), конференции молодых ученых московского региона «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 8 октября 2004 года), I Всероссийском съезде диетологов и нутрицевтов (Москва, ноябрь 2006 г.).

Результаты работы представлены в постерных докладах на 6 Европейском эндокринологическом конгрессе (Лион, 26-30 апреля 2003 года), 18 Конгрессе Международной Диабетологической Федерации (Париж, 24-29 августа 2003 года), 40 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 5-9 сентября 2004 года), 88 Ежегодном Конгрессе Американского эндокринологического общества (Бостон, 24-27 июня 2006 года).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, изданных в отечественной (10) и в зарубежной (6) печати.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Богомолов, Владимир Вячеславович

ВЫВОДЫ;

1. При сравнительной оценке эффективности монотерапии орлистатом и метформином у амбулаторных больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением выявлено их сходное влияние на массу тела, состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, артериальную гипертензию вне зависимости от степени потери массы тела.

2. Только семь из 9 предлагаемых на сегодня параметров анализа глике-мической кривой в ПТТГ коррелируют с уровнем-HbAlc. При этом З из этих 7 параметров эквивалентны (г=1). Следовательно, если целью научного анализа является изучение зависимости осложнений сахарного диабета от параметров ПТТГ, которые коррелируют с HbAlc, то достаточно использовать комплекс из четырех неэквивалентных параметров ПТТГ.

3. Метформин достоверно снижает уровень глюкозы крови натощак у больных СД2, в результате известного подавляющего действия на гиперпродукцию глюкозы печенью. Орлистат существенно снижает уровень HbAlc, но не гликемии натощак. Как метформин, так и орлистат положительно, влияют на постпрандиальную гликемию и, в определенной степени, восстанавливают остаточную секрецию инсулина. В отличие от орлистата, метформин несущественно снижает массу тела у больных СД2. Вместе с тем выявлено однонаправленное положительное влияние метформина и орлистата на элиминацию факторов риска сосудистых осложнений диабета (липидный обмен, артериальное давление).

4. Орлистат, по сравнению с метформином, обладает отличающимся механизмом снижения гликемии при СД2 - специфическое нарушение им всасывания жиров ведет, в результате, и к нарушению всасывания углеводов, что, в конечном счете, приводит к непрямому положительному влиянию орлистата на углеводных обмен у больных СД2. В результате, орлистат, наравне в метформином, может быть включен в стартовый алгоритм таблетиро-ванноЙ сахароснижающей терапии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При научном анализе взаимосвязи тощаковой, постпрандиальной гипергликемии и НвА1с достаточно использовать комплекс из четырех неэквивалентных параметров ПТТГ:

1) S - площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте;

2) S1 - площадь над уровнем гликемии натощак;

3) Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпрандиальную гликемию, превышающую норму гликемии натощак N ммоль/л - OS i/2 = S1/S2 х 100 %;

4) Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л в постпрандиальную гликемию в ПТТГ - OS2/S = S2/Sxl00%.

2. В стартовый алгоритм сахароснижающей терапии СД2 легкого течения у больных с избыточной массой тела или ожирением возможно включение орлистата, как препарата первого выбора.

3. У больных СД2 легкого течения у больных с избыточной массой тела или ожирением , учитывая однонаправленное положительное влияние метформина и орлистата на массу тела, углеводный и липидный обметы, артериальное давление, а также различающиеся механизмы действия, в алгоритме стартовой сахароснижающей терапии возможно использование комбинации данных препаратов.

В результате проведенной работы выпущено учебное пособие для врачей: «Новые подходы к лечению больных сахарным диабетом 2 типа, имеющим избыточную массу тела».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Богомолов, Владимир Вячеславович, 2008 год

1. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С. 2-10.

2. Дедов И.И., Некоторые проблемы сахарного диабета 2 типа // Диабето-логическая образовательная программа (DEP) для врачей-эндокринологов по проблемам Сахарного Диабета 2 типа. Москва. — 1996.-С. 5.

3. Древаль А.В. Степень и скорость всасывания глюкозы из углеводосо-держащих продуктов в пероральном тесте толерантности к глюкозе. // Лабораторное дело. 1988. - № 6. - стр. 33-38.

4. Древаль А.В., Баташова М.Г. Математические методы расчета глике-мического индекса углеводной пищевой нагрузки у больного ИЗСД. // Проблемы эндокринологии. 1993 - т.39. - №3. - стр. 13-18

5. Древаль А.В., Старостина Е.Г. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Москва. Медицина. - 2000.

6. Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2003 году (по данным регистра). Сборник научно-практических материалов. Под редакцией В.Ю. Семенова, А.В. Древа-ля. Москва. Элекс-км. - 2004 год.

7. Abbasi F., Chu J.W., McLaughlin Т. et al. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus //Metabolism. 2004. - Vol.53. - Suppl.2. - P. 159-164

8. Albu J., Pi-Sunyer F. Obesity and diabetes // Handbook of Obesity. Bray G., Bouchard C., James W., eds. New York: Marcel Dekker. 1999.

9. O.Alexander C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M., Haffner S.M. NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes, and Prevalence of Coronary Heart Disease Among NHANES III Participants Age 50 Years and Older // Diabetes. 2003. - 52(5). -P.1210-1214.

10. Allie E.C., Kane M.P., Busch R.S., at all. Orlistat in Obese Patients with Type 2 Diabetes: A Retrospective Assessment of Weight Loss and Metabolic Effects. // Hospital Pharmacy. 2004. - 39(1). - p.37-42.

11. American College of Endocrinology. Consensus statement on guidelines for glycaemic control // Endocr Pract. 2002. - Vol.8, Suppl 1. - P:5 -11.

12. M.American Diabetes Association Implications of the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P.25-27.

13. American Diabetes Association Position Statement. Tests of glycaemia in diabetes // Diabetes Care. 2004. - Vol.27, Suppl 1. - P.91-93.

14. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus //Diabetes Care. 2005. - Vol.28. - P.37-42.

15. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2004. - Vol.27. - P.5-10.

16. American Diabetes Association: Postprandial blood glucose (Consensus Statement) // Diabetes Care. 2001. - 24. - P. 775-778.

17. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes (Position Statement) // Diabetes Care. 2004. - 27. - Suppl. 1. - PI5-35.

18. Avignon A., Radauceanu A., Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes //Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P.l822-1826.

19. Bakris G., Calhoun D., Egan В., et al. Orlistat improves blood pressure control in obese subjects with treated but inadequately controlled hypertension // J Hypertens. 2002. - 20(11). - P.2257-67.

20. Bjorntorp P. Abdominal obesity and the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Metab. Rev. 1988. - 4. - p.615-622.

21. Bloch K.V., Salles G.F., Muxfeldt E.S. Orlistat in hypertensive overweight/obese patients: Results of a randomized clinical trial. // Journal of Hypertension. Vol.21(11). - p.2159-2165.

22. Bonnici F. Effect of orlistat on glycemic control and body weight in overweight or obese South African patients with type 2 diabetes. // Diabetes 2002. Vol. 51 (Suppl 2). - p. 1692.

23. Bonora E., Muggeo M. Postprandial blood glucose as a risk factor for cardiovascular disease in type II diabetes: the epidemiological evidence // Diabetologia. 2001. - 44. - P. 2107-2114.

24. Brand-Miller J. C., Thomas M., Swan V. et al. Physiological Validation of the Concept of Glycemic Load in Lean Young Adults // J. Nutr. 2003. -133.-P. 2728-2732.

25. Bray G.A., Blackburn G.L., Ferguson J.M., et al. Sibutramine produces dose-related weight loss // Obes Res. 1999. - 7. - P. 189.

26. Breda E., Cavaghan M.K., Toffolo G., et al. Oral glucose tolerance test minimal model indexes of beta-cell function and insulin sensitivity // Diabetes. 2001. - 50(1). -P.150-158.

27. Вгеиег H.W. Review of acarbose therapeutic strategies in the long-term treatment and in the prevention of type 2 diabetes // Int J Clin Pharmacol Ther. 2003. - Vol.41, №10. - P.421-440.

28. Burcelin R., Kamohara S., Li J., et al. Acute intravenous leptin infusion increases glucose turnover but not skeletal muscle glucose uptake in ob/ob mice//Diabetes. 1999. -48. - P. 1264-1269.

29. Buse J. Evolution in the American Diabetes Association standards of care // Clinical Diabetes. 2003. - 21. - P. 24 -26.

30. Buse J. Should postprandial glucose be routinely measured and treated to a particular target? No! // Diabetes Care. 2003. - 26. - P. 1615 -1618.

31. Carey V., Walters E., Colditz G., et al. Body fat distribution and risk of non-insulin dependent diabetes mellitus in women: the Nurses' Health Study // Am J Epidemiol. 1997. - 145. - P.614-619.

32. Carroll M., Izard A., Riboni K. et al. Fasting hyperglycemia predicts the magnitude of postprandial hyperglycemia // Diabetes Care. 2002. - 25. -P. 1247-1248.

33. Carstensen M., Thomsen C., Hermansen K. Incremental area under response curve more accurately describes the triglyceride response to an oral fat load in both healthy and type 2 diabetic subjects // Metabolism. 2003. - 52(8). -P.1034-1037.

34. Caumo A., Bergman R.N., Cobelli C. Insulin sensitivity from meal tolerance tests in normal subjects: a minimal model index // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - 85(11). - P.4396-4402

35. Charpentier G., Fleury F., Kabir M. et al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic pa-tients/ZDiabetes Medicine. 2001. - Vol.18, №10. - P.828-834.

36. Chiasson J.L., Nadtich L. The synergistic effect of miglitol plus metformin combination therapy in the treatment of type 2 diabetes/TDiabetes Care. -2001. Vol.24(6). - P.989-994.

37. Colditz G.A., Willet W.C., Rotnitzky A., Manson J.E. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women // Ann Intern Med. 1995. — 122.-P.481.

38. Data on file. F. Hoffman-La Roche Ltd // DIP Base. Disease Segment: Obesity.

39. DeFronzo RA., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group // New England Journal of Medicine. 1995. - Vol.333(9). - P.541-549.

40. Del Prato S., Erkelens D.W., Leutenegger M. Six-month efcacy of ben uo-rex vs. placebo or metformin in diet-failed type 2 diabetic patients//Acta Di-abetologica. 2003. - Vol.40, №1. - P.20-27.

41. Derby L.E., Myers M. W., Jick H. Use of dexfenfluramine, fenfluramine and phentermine and the risk of stroke // Br J Clin Pharmacol. 1999. — 47. -P.565.

42. Despres J. The insulin resistance-dyslipidemic syndrome of visceral obesity: effect on patients' risk // Obes Res. 1998. - 6. - Suppl.l. - P.8-17.

43. Drent M.L., Larsson I., Williamolsson Т., et al. Orlistat (RO 18-0647), a lipase inhibitor, in the treatment of human obesity: a multiple dose study // Int J Obes. 1995. - 19. - P.221-226.

44. Erlinger Т., Brancati F. Postchallenge hyperglycemia in a national sample of U.S. adults with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2001. - 24. - P. 17341738.

45. Fanghanel G., Sanchez-Reyes L., Trujillo C. et al. Metformin's effects on glucose and lipid metabolism in patients with secondary failure to sulfony-lureas//Diabetes Care. 1996. - Vol.19, №11. - P. 1185-1189.

46. Fastens E.J.M., Lobber J.G., Kromhout D. Diet and physical activity as determinants of hyperinsulinaemia: the Zutphen Elderly Study // Am J Epidemiol. 1994. - 140. - P.350-360.

47. Ferrannini E., Camastra S. Relationship between impaired glucose tolerance; non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity // Eur J Clin Invest. -1998.-28.-P.3-6.

48. Flegal K.M., Cfrroll M.D., Kuczmarski R.J., et al. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends 1960-1994 // Int J Obes. 22. -39.-P.1198

49. Flegal K.M., Ezzati T.M., Harris M.I. et al. // Diabetes Care. 1991. - 14. -P. 628-638.

50. Forouhi N.G., Jenkinson G., Thomas E.L. et al. Relation of triglyceride stores in skeletal muscle cells to central obesity and insulin sensitivity in European and South Asian men // Diabetologia. 1999. - 42. - P.932-935.

51. Freedman M.R., King J., Kennedy E. Popular diets: a scientific review // Obes Res. 2001. - 9. - Suppl. 1. - P. 1.

52. Fruhbeck G., Jebb S.A., Prentice A.M. Leptin physiology and pathophysiology // Clin Physiol. 1998. - 18. - P.399-419.

53. Fujimoto W.Y. The importance of insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus // Am J Med. 2000. - 108. - Suppl.6a. - P.9-14

54. Fujioka K., Seaton T.B., Rowe E., et al. Weight loss with sibutramine improves glycemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus // Diab Obes Metabol. 2000. - 2. - P.l.

55. Gabir M.M., Hanson R.L., Dabelea D. et al. The 1997 American Diabetes Association and 1999 World Health Organization criteria for hyperglycemia in the diagnosis and prediction of diabetes // Diabetes Care. 2000. -Vol.23.-P.l 108-1112.

56. Garrow J., Summerbell C. Meta-analysis: Effect of exercise, with or without dieting, on the body composition of overweight subjects // Eur J Clin Nutr. -1995.-49.-P.l.

57. Gokcel A., Gumurdulu Y., Karakose H., et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity // Diabetes Obes Metab. 2002. - 4(1). - P.49-55.

58. Gutt M., Davis C.,L., Spitzer S.,B. et al. Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120)): comparison with other measures // Diabetes Res Clin Pract. 2000. - 47(3). - P.l77-184.

59. Hallsten K., Virtanen K.A., Lonnqvist F. et al. Rosiglitazone but not metformin enhances insulin- and exercise-stimulated skeletal muscle glucoseuptake in patients with newly diagnosed type 2 diabetes//Diabetes. — 2002. -Vol.51, №12. P.3479-3485.

60. Halpern A. Latin-American multicentric study with orlistat in overweight or obese patients with type 2 diabetes. // Diabetes. 2001. - Vol.50 (Suppl 2). - A437.

61. Hanefeld M., Sachse G. The effects of orlistat on body weight and glycae-mic control in overweight patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes //Obesity and Metabolism. 2002. — 4. — p.415-423.

62. Harvey J., McKenna F., Herson P.S. et al. Leptin activates ATP-sensitive potassium channels in the rat insulin secreting cell line CRI GI // J Physiol (Lond). 1997. - 504. -P.527-535.

63. Hermann L.F., Schersten В., Bitzen P.O. et al. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study//Diabetes Care. 1994. -Vol. 17(10). - P.l 100-1109.

64. НШ J.O., Hauptman J., Anderson J.W., et al. Orlistat, a lipase inhibitor, for weight maintenance after conventional dieting: a 1-y study // Am J Clin Nutr. 1999. - 69. - P.l 108-1116.

65. Hoffmann J., Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients: the Essen-II Study//American Journal of Medicine. 1997. - Vol. 103(6). -P.483-490.

66. Hollander P.A., Elbein S.C., Hirsch I.B. et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1-year randomized double-blind study. // Diabetes Care. 1998. - Vol.21(8). - p.1288-1294.

67. Horton E.S., Clinkingbeard С., Gatlin M. et al. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes/ZDiabetes Care. — 2000. Vol.23, №11. - P.1660-1665.

68. Isomaa В., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. 2001. - 24. -P.683-689.

69. Jackson A.S., Stanforth P.R., Gagnon J. et al. The effect of sex, age and race on estimating percentage body fat from body mass index: the Heritage Family Study // Int J Obes Relat Metab Disord. 2002. - 26. - P.789.

70. Jacob S., Machann, Reft K. et al. Association of increased inframyocellular lipid content with insulin resistance in lean non-diabetic offspring of type 2 diabetic subjects // Diabetes. 1999. - 4. - P. 113-119.

71. Jacobs S., Hauer В., Becker R., et al. Lipolysis in skeletal muscle is rapidly regulated by low physiological doses of Insulin // Diabetologia. 1999. -42.-P.l 171-1174.

72. Jacobs S., Hauer В., Becker R., et al. Skeletal muscle insulin resistance of glucose uptake is associated with insulin resistance of antilipolisis // Diabetes.-1999.-4.-P. 98-112.

73. James W.P.T., Avenell A., Bromm J., et al. A one-year trial to assess the value of orlistat in the management of obesity // Int J Obes. 1997. - 21. -Suppl.3. -P.24-30.

74. Janssen I., Katzmarzyk P.T., Ross R. Body mass index, waist circumference, and health risk: evidence in support of current National Institutes of Health guidelines // Arch Intern Med. 2002. - 162. - P.2074.

75. Jung R. Obesity as a disease // Br Med Bull. 1997. - 53. - P.307-321.

76. Kelley D.E., Bray G.A., Pi-Sunyer F.X. et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes. //Diabetes Care. 2002. - Vol.25, -p.1033-1041.

77. Kelley D.E., Kuller L.H., McKolanis T.M. et al. Effects of moderate weight loss and orlistat on insulin resistance, regional adiposity, and fatty acids in type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2004. - Vol.27 (1). - p.33-40.

78. Kieffer T.J., Heller R.S., Leech C.A. et al. Leptin suppression of insulin secretion by the activation of ATP-sensitive K+ channels in pancreatic B-cells // Diabetes. 1997. - 46. - P.1087-1093.

79. Koyama K., Chen G., Wang M. et al. Beta-cell function in normal rats made chronically hyperleptinaemic by adenovirus-leptin gene therapy // Diabetes. 1997. — 46. -P.1276-1280.

80. Krssak M., Petersen K.F., Dresner A. et al. Intramyocellular lipid concentrations are correlated with insulin sensitivity in humans: a 'H NMR spectroscopy study //Diabetologia. 1999. - 2. -P.l 13-116.

81. Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes // Diabetes. 1999. - Vol.48. - P.937-942.

82. Lee A., Morley J.E. Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type II non-insulin-dependent dia-betes//Obesity Research. 1998. - Vol.6, №1. - P.47-53.

83. Lempiainen P., Mykkanen L., Pyorala K. et al. Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly nondiabetic men // Circulation. 1999. - 100. -P.123-128.

84. Lindgarde F. The effect of orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: The Swedish Multimorbidity Study. // Journal of Internal Medicine. 2000. - Vol.248(3). - p.245-254.

85. Ludwig D.S., Peterson K.E., Gortmaker S.L. Relation between consumption of sugar-sweetened drinks and childhood obesity: a prospective, observational analysis // Lancet. 2001. - 357. - P.505.

86. Makimattila S., Nikkila K., Yki-Jarvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with Type II diabetes mellitus // Diabetologia. 1999. - 42(4). - P.406-412.

87. Mather K.J., Verma S., Anderson T.J. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus//Journal of the American College of Cardiology. 2001. -Vol.37, №5. - P.1344-1350.

88. Matthews D.R., Hosker J.P., et al. // Diabetologia. 1985. - V. 28. - P. 412419.

89. Mayer-Davis E.J., Monaco J.H., Hoen H.M. et al. Dietary fat and insulin sensitivity in a triethnic population: the role of obesity The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Am J Clin Nutr. 1997. - 65. - P.79-87.

90. McMahon F.G., Fujioka K., Singh B.N., et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1-year, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial // Arch Intern Med. 2000. - 160. - P.2185.

91. McNulty S.J., Ur E., Williams G. A randomized trial of sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin // Diabetes Care. 2003. - 26(1). - P. 125-131.

92. Meneilly G.S., Elliott T. Metabolic alterations in middle-aged and elderly obese patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 1999. - 22(1). -P.l12-118

93. Metformin Hydrochloride / American Hospital Formulary Service Drug Information. Bethesda, USA. - 1999. - P.2755-2763.

94. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus (Review) // The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. 2005.

95. Miles J.M., Leiter L., Hollander P. et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin. // Diabetes Care. 2002. - Vol.25. - p.l 123-1128.

96. Miller W.C., Koceja D.M., Hamilton E.J. A meta-analysis of the past 25 years of weight loss research using diet, exercise or diet plus exercise intervention // Int J Obes. 1997. - 21. - P.941.

97. Monnier L., Colette C., Rabasa-Lhoret R. et al. Morning hyperglycemic excursions: a constant failure in the metabolic control of non-insulin-using patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. - 25. - P. 737741.

98. Monnier L., Lapinski H., Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetes patients // Diabetes Care. 2003. - Vol.26. - P. 881 -885.

99. Morrison J.A., Cottingham E.M., Barton B.A. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs // Am J Psychiatry. -2002.- 159.-P.655-657.

100. Moses R., Slobodniuk R., Boyages S. et al. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes//Diabetes Care. 1999. - Vol.22, №1. - p.l 19-124.

101. Mott J.W., Wang J., Thornton J.C. et al. Relation between body fat and age in 4 ethnic groups // Am J Clin Nutr. 1999. - 69. - P. 1007.

102. Pan D.A., Lillioja S., Krikctos A.D. et al. Skeletal muscle triglyceride levels are inversely related to insulin action // Diabetologia. 1997. - 46. -P.983-988.

103. Paolisso G., Rizzo M.R., Barbieri M. et al. Cardiovascular risk in type 2 diabetics and pharmacological regulation of mealtime glucose excursions // Diabetes Metab. 2003. - Vol.29, Sep. - P.335-340.

104. Pereira M.A., Jacobs D.R. Jr., Van Horn L. et al. Dairy consumption, obesity, and the insulin resistance syndrome in young adults: the CARDIA Study // JAMA. 2002. - 287. - P.2081.

105. Perseghin G., Scifo P., De Cobelli F. et al. Intramyocellular triglyceride content is a determinant of in vivo insulin resistance in humans. A *H

106. С nuclear magnetic resonance spectroscopy assessment in offspring of type 2 diabetic patients // Diabetes. 1999. - 48. - P. 1600-1606.

107. Phillips P. J, Phillipov G. A1C frequently asked questions //Australian Family Physician.- 2005. - Vol.34, №.8, August. - P.663-667.

108. Poitout V., Rouault C., Guerre-Millo M. et al. Inhibition of insulin secretion b\ leptin in normal ro dent islets of Langerhans // Endocrinology. — 1997.- 139.- P.822-826.

109. Popkin B.M., Horton S., Kim S. et al. Trends in diet, nutritional status, and diet-related noncommunicable diseases in China and India: the economic costs of the nutrition transition //Nutr Rev. 2001. - 59. - P.379 .

110. Rankinen Т., Perusse L., Weisnagel S.J. et al. The human obesity gene map: the 2001 update // Obes Res. 10. - P. 196.

111. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. 37. -P.1595-1607.

112. Rebrin K., Steil G.M., Mittelman S.D., Bergman R.N. Causal linkage between insulin suppression of lipolysis and suppression of liver glucose output in dogs // J Clin Invest. 1996. - 98. - P.741-749.

113. Rimm E.B., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. Body size and fat distribution as predictors of coronary heart disease among middle-aged and older US men // Am J Epidemiol. 1995. - 141. - P.l 117.

114. Rohlfing C., Wiedmeyer H., Little R. et al. Defining the relationship between plasma glucose and HbAic // Diabetes Care. 2002. - 25. - P. 275278.

115. Rolls B.J., Shide D.J., Thorwart M.L., Ulbrecht J.S. Sibutramine reduces food intake in non-dieting women with obesity // Obes Res. 1998. -6.-P.1.

116. Rossetti L., Massillon D., Barzilai N. et al. Short term effects of leptin on hepatic gluconeogenesis and in vivo insulin action // J Biol Chem. — 1997.- 272. -P.758-763.

117. Rossner S. Factors determining the long-term outcome of obesity treatment // Obesity. Bjorntorp P., Brodoff B.N. (Eds), Lipincott, Philadelphia, 1992, p.712.

118. Sari R., Balci M.K., Coban E., Yazicioglu G. Comparison of the effect of orlistat vs orlistat plus metformin on weight loss and insulin resistance in obese women // Int J Obes Relat Metab Disord. 2004. - 28(8). - P. 10591063.

119. Sharma A.M., Golay A. Effect of orlistat-induced weight loss on blood pressure and heart rate in obese patients with hypertension // J Hyper-tens. 2002.-20(9).-P. 1873-1878.

120. Shimabukuro M., Koyama К., Chen G. et al. Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues // Proc Nati Acad Sci USA. 1997. - 94. - P.4637-4641.

121. Sin Т., Castillo Т., Munoz S. et al. Prueba de tolerancia a la insulina. Un metodo util para determinar resistencia insulinica en mujeres hiperandrogenicas obesas // Rev Med Chil. 1996. - 124(8). - P.931-937.

122. Soonthornpun S., Rattarasarn C., Leelawattana R., Setasuban W. Postprandial plasma glucose: a good index of glycemic control in type 2 diabetic patients having near-normal fasting glucose levels // Diabetes Res Clin Pract. 1999. - Vol.46. - P.23-27.

123. Steiner G. Diabetes and atherosclerosis: an overview // Diabetes. -1981. 30. - Suppl.2. -P.l-7.

124. Stock MJ. Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent // Int J Obes Relat Metab Disord. 1997. - 21. - Suppl.l. -P.25.

125. Storlien L.H., Jenkins A.B., Chisholm D.J. et al. Influence of dietary fat composition on development of insulin resistance in rats. Relationship to muscle triglyceride and co-3 fatty acids in muscle phospholipids // Diabetes. 1991.-40.-P. 280-289.

126. Stuart R.B. Behavioral control of overeating // Behav Res Ther. -1967.-5.-P.357.

127. Stumvoll M., Mitrakou A., Pimenta W. et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity // Diabetes Care. 2000. - 23(3). - P.295-301.

128. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G. et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Met. 1995. -31.-333(9).-P.550-554.

129. Temelkova-Kurktschiev T.S., Koehler C., Henkel E., et al. Postchal-lenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAlc level // Diabetes Care. 2000. -Vol.23,№12.-P.1830-1834.

130. Tessier D., Maheux P., Khalil A., Fulop T. Effects of gliclazide versus metformin on the clinical prole and lipid peroxidation markers in type 2 di-abetes//Metabolism: Clinical and Experimental. 1999. - Vol.48, №7. -P.897-903.

131. Teupe В., Bergis K. Prospective randomized two-years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 dia-betes//Diabete et Metabolisme. 1991. - Vol.17. -P.213-217.

132. The Cochrane Library 2006, Issue 1, http://www.thecochranelibrary.com

133. The DECODE Study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria // Lancet. 1999. -354.-P. 617-621.

134. The International PGR Study Group: Resolving a controversy: new findings show that postprandial glucose is an important contributor to HbAic and a major player in moderately controlled diabetes // PGR Update 1. — 2003.-P. 1-5.

135. Tonstad S., Pometta D., Erkelens D.W. et al. The effect of the gastrointestinal lipase inhibitor, orlistat, on serum lipids and lipoproteins in patients with primary hyperlipidemia // Eur J Clin Pharmacol. 1994. - 46 (5). -P.405-410.

136. Tritos N.A., Mantzoros C.S. Leptin: its role in obesity and beyond // Diabetologia. 1997. - 40. - P.1371-1379.

137. Turner R.C., Holman R.R., Stratton I.M. et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)//The Lancet. 1998. -Vol.352(9131). - P.854-865.

138. Uehara M.H., Kohlmann N.E.B., Zanella M.T., Ferreira S.R.G. Metabolic and haemodynamic effects of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension//Diabetes Obesity and Metabolisme. 2001. -Vol.3, №5.-P.319-325.

139. Vague J., Bjontorp P., Guy-Grand B. et al. Health complications of human obesities. Elsevier 1985, Amsterdam.

140. Van Itallie T. Health implications of over-weight and obesity in the United States // Ann Intern Med. 1985. - 103. - P.983-988.

141. Vanhala M., Pitkajarvi Т., Kumpusalo E., et al. Obesity type and clustering of insulin resistance-associated cadiovascular risk factors in middleaged men and women // Int J Obes Relat Metab Disord. — 1998. — 22. — P.369-374.

142. Votruba S.B., Horvitz M.A., Schoeller D.A. The role of exercise in the treatment of obesity // Nutrition. 2000. - 16. - P.179.

143. Wang J., Liu R., Hawkms M. et al. A nutrient sensing pathway regulates leptin gene expression in muscle and fat // Nature. 1998. - 393. -P.684-688.

144. Wang Y., Liu C., Liu Y. Orlistat for adjutant treatment of fatty type 2 diabetes mellitus in 32 patients. // Chinese Journal of New Drugs. 2003. -Vol.22(l 1). - p.651-653.

145. Weinstock R.S., Dai H., Wadden T.A. Diet and exercise in the treatment of obesity. Effects of 3 interventions on insulin resistance // Arch Intern Med. 1998. - 158. - P.2477.

146. WHO. Prevention and management of the global epidemic of obesity. Report of the WHO Consultation on Obesity (Geneva, 3-5 June, 1997). Geneva: WHO.

147. Wiesenthal S.R., Sandhu H., McCall R.H, et al. Free fatty acids impair hepatic insulin extraction in vivo // Diabetes. 1999. - 48. - P.766-774.

148. Wirth A., Krause J. Long-term weight loss with sibutramine: a randomized controlled trial // JAMA. 2001. - 286. -P.1331.

149. Wolever T.M. Effect of blood sampling schedule and method of calculating the area under the curve on validity and precision of glycaemic index values // Br J Nutr. 2004. - 91(2). - P. 295-301.

150. Xavier Pi-Sunyer F. The relationship between obesity and type 2 diabetes // Issue in obesity. Issue 6: September 1998. - P. 2-3.

151. Zavoral J.H. Treatment with orlistat reduces cardiovascular risk in obese patients // J Hypertens. 1998. - 16(12 Pt 2). - P.2013-2017.

152. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. 1994. - 372. - P. 425-432.

153. Zhao A.Z., Bornfeldl K.E., Beavo J.A. Leptin inhibits insulin secretion by activation of phosphodiesterase 3B // J Clin Invest. 1998. - 102. -P.869-873.